KR102351270B1 - Akt 억제제인 디히드로피라졸로아제핀계 화합물 - Google Patents

Akt 억제제인 디히드로피라졸로아제핀계 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 Akt억제제인 디히드로피라졸로아제핀계 화합물을 개시하고, 구체적으로 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개시하였다.

Description

Akt 억제제인 디히드로피라졸로아제핀계 화합물
본 발명은 Akt억제제인 디히드로피라졸로아제핀(dihydropyrazole azepine)계 화합물에 관한 것으로, 구체적으로 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개시하였다.
Akt는 단백질 키나아제B(protein kinase B, PKB)라고도 불리우며, 분자량이 약 60 kDa인 세린(serine)/트레오닌(threonine) 단백질 키나아제이며, 이는 다중 신호 경로의 중요한 교차점에 있고, 사이토카인(cytokine), 생장 인자와 암 유전자 Ras에 의해 활성화된 세포 생존 신호를 조절할 수 있으며, 진핵 생물의 조절 네트워크에 보편적으로 존재한다. Akt 신호 경로는 악성 종양, 당뇨병, 류마티스 관절염 등 다양한 질환의 발생 및 발전과 밀접하게 관련되어 있으며, 이로 인해 더욱 많은 주목을 받고 있다. 근래, 더욱더 깊은 연구로 인해 사람들은 Akt 생물학적 작용에 대하여 더 깊이 이해했을 뿐만 아니라, Akt 신호 경로의 조절 메커니즘에 대한 연구도 많은 혁신을 이루었으며, 인간의 일부 질환에서 발휘된 이의 구체적인 작용 및 이의 분자 조절 메커니즘이 점차 밝혀지고 있다.
Akt는 N 말단의 조절 영역, 중간의 효소 활성 영역, C말단의 조절 영역과 PH 도메인과 키나아제 활성 도메인을 연결하는 경첩 영역 네부분으로 이루어졌다. N말단 조절 영역에는 하나의 혈소판-백혈구c키나아제 상동 도메인 즉 PH 도메인이 있고, 신호 전달 과정에서 이의 정확한 메커니즘은 아직 명확하지 않으며; 중간 효소 활성 영역은 세린/트레오닌 잔기 인산화를 촉진하는 활성이 있고, 가변 펩티드고리(T고리) 중의 ThR308 사이트에 위치한 인산화는 Akt 활성화에 필요한 것이며, C말단에는 하나의 프롤린(proline)이 풍부하게 함유된 소수성 도메인(HM)에 있고, Akt 완전 활성화에 필요되는 2번째 인산화 사이트 SeR473을 함유하고 있다. 근래, 이의 각각의 도메인에 대응되는 결정 구조는 잇따라 해석되고 있으며, 관건적인 인산화 사이트, ATP 결합 사이트와 단백질 기질 결합 사이트에 대하여서도 더 깊이 알게 되었고, Akt/PKB 특이적 소분자 억제제의 개발에 기반을 마련하였다.
현재, 표유 동물에서 적어도 3가지의 Akt 아형: Aktl( PKBα), Akt2(PKBβ) 및 Akt3(PKBγ)을 발견하였고, 각각 염색체 14q32, 19q13 및 1q43에 위치한 3개의 상이한 유전자에 의해 코딩되며, 85 %의 서열 상동성을 갖고 있으며, 같은 AGC 단백질 키나아제 패밀리에 속한다. 마우스 태아 섬유아세포 연구에 따르면, 상이한 Akt 아형 결핍주가 최종적으로 상이한 표현형을 야기하고, Akt1 결핍은 태반 영양 실조, 생장 지연과 체중 저하로 나타나며, Akt2 결핍은 인슐인과 혈당의 이상으로 나타나고, Akt3 결핍은 대뇌 체적의 축소로 나타난다. 인간 질환에서, Akt의 3가지 아형의 발현과 작용도 현저하게 상이하다.
Akt는 호르몬, 생장 인자, 사이토카인, 세포간 기질 등과 같은 세포내 다양한 물질에 의해 자극되어 활성화될 수 있다. Akt는 PI3K/Akt 경로의 중심 부분에 위치하며, PI3K의 직접적인 타겟 유전자이다. 많은 사이토카인, 생장 인자와 물리 자극 등은 모두 PI3K을 활성화시켜 Akt를 인산화시킬 수 있다. 통상적으로, Akt 인산화는 PI3K 활성을 평가하는 지표로 사용될 수 있다.
Akt 생리적 효능에 대한 연구는 이의 기질에 대한 발견이 없어서는 안된다. 지금까지, 100여종류의 Akt의 기질을 발견하였다. Akt의 3가지 아형 및 다양한 기질은 다양한 기능을 발휘하기 위한 구조적 기초이다. 활성화된 Akt는 다양한 신호 경로를 통하여 다운스트림 일련의 효과 분자의 활성화 상태에 영향을 미치고, 세포 내에서 아포토시스를 억제하고, 증식을 촉진시키는 등 생물학적 효과를 발휘한다.
Akt 경로는 수많은 신호 경로와 서로 교차되어 복잡한 신호 네트워크를 형성하고 있다. 특정 경우, Akt 경로는 NF-κB 촉진 생존 신호를 활성화하거나 JNK/p38 아포토시스 신호를 억제할 수 있지만, p38와 Akt 사이의 작용 방식에 대한 정론은 없다. PI3K/Akt 경로와 Ras/MAPK 경로 사이의 상호 작용은 상이한 세포 유형, 상이한 세포 분화 시기, 상이한 실험 조건에 관계 없이 이 두 경로의 상이한 단계에서 명확하게 나타나지만, Akt 경로는 Ras/MAPK 경로에 대하여 양성 조절 작용 또는 음성 조절 작용을 하는지, 및 세포 내에서 어떠한 조절 방식으로 우세를 차지하는지 지금까지 완전히 밝혀지지 않았다. Akt 신호 경로는 종양, 류마티스 관절염 등 질환의 발생 및 발전에 밀접하게 관련되고, 각 경로간의 상호 관련과 영향은 질환의 발생에 대하여 공동으로 중요한 역할을 할 수 있다.
Afuresertib(GSK2110183)는 글락소 스미스클라인 회사가 2008년에 발표한 하나의 AKT 억제제(WO/2008/098104)로, 이는 Akt의 각 아형 및 Akt1-E17K에 대한 억제 능력이 강하다(Ki Akt1/2/3 = 0.08 nM/ 2 nM/ 2.6 nM; Akt1-E17K = 0.2 nM). 상기 화합물은 현재 임상 2기의 연구 단계에 있으며, MTD는 125 mg이다. 상기 화합물은 일부 부작용이 있으며, 주로 메스꺼움(35.6 %), 설사(32.9 %), 소화불량(24.7 %)으로 나타난다. 따라서, 시장에서는 여전히 억제 능력이 강하고, 독성 부작용이 적은 신규 Akt억제제를 필요로 하고 있다.
Figure 112019004993997-pct00001
참조 문헌: WO/2008/098104, WO2009/158371A1.
본 발명은 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고,
Figure 112019004993997-pct00002
상기 식에서,
R1은 H, 할로겐, CN, CH3, CH2CH3, CF3, 시클로프로필기(cyclopropyl group, 페닐기 및 피리딜기(pyridyl group)로부터 선택되며;
X는 C 및 N으로부터 선택되고;
Y는 S, O, N 및 N(CH3)으로부터 선택되며;
Z는 C(R21)(R22), C(=O), O 및 S로부터 선택되고;
W는 C(R61)(R62) 및 C(=O)로부터 선택되며;
Figure 112019004993997-pct00003
는 5원 헤테로아릴기(Heteroaryl group)이고;
R21, R22, R61 및 R62는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실기, 아미노기, 메톡시기로부터 선택되며;
m은0, 1 또는 2이고;
R3은 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 페닐기 및 피리딜기로부터 선택되며;
R4와 R5는 각각 독립적으로 H 및 CH3으로부터 선택되고;
R은 F, Cl, CN 또는 CF3으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R1은 F, Cl, Br, I, CN, CH3, CH2CH3, CF3,
Figure 112019004993997-pct00004
,
Figure 112019004993997-pct00005
,
Figure 112019004993997-pct00006
,
Figure 112019004993997-pct00007
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 구조 단위
Figure 112019004993997-pct00008
는
Figure 112019004993997-pct00009
.
Figure 112019004993997-pct00010
및
Figure 112019004993997-pct00011
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 구조 단위
Figure 112019004993997-pct00012
는
Figure 112019004993997-pct00013
,
Figure 112019004993997-pct00014
,
Figure 112019004993997-pct00015
,
Figure 112019004993997-pct00016
,
Figure 112019004993997-pct00017
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 구조 단위
Figure 112019004993997-pct00018
는
Figure 112019004993997-pct00019
,
Figure 112019004993997-pct00020
,
Figure 112019004993997-pct00021
,
Figure 112019004993997-pct00022
,
Figure 112019004993997-pct00023
,
Figure 112019004993997-pct00024
,
Figure 112019004993997-pct00025
,
Figure 112019004993997-pct00026
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R3은
Figure 112019004993997-pct00027
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R1은 F, Cl, Br, I, CN, CH3, CH2CH3, CF3,
Figure 112019004993997-pct00028
,
Figure 112019004993997-pct00029
,
Figure 112019004993997-pct00030
,
Figure 112019004993997-pct00031
로부터 선택되고, 다른 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 구조 단위
Figure 112019004993997-pct00032
는
Figure 112019004993997-pct00033
,
Figure 112019004993997-pct00034
및
Figure 112019004993997-pct00035
로부터 선택되고, 다른 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 구조 단위
Figure 112019004993997-pct00036
는
Figure 112019004993997-pct00037
,
Figure 112019004993997-pct00038
,
Figure 112019004993997-pct00039
,
Figure 112019004993997-pct00040
,
Figure 112019004993997-pct00041
로부터 선택되고, 다른 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 구조 단위
Figure 112019004993997-pct00042
는
Figure 112019004993997-pct00043
로부터 선택되고, 다른 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 R3은
Figure 112019004993997-pct00044
로부터 선택되고, 다른 변량은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은,
Figure 112019004993997-pct00045
로부터 선택되고,
상기 식에서, R, R1, R4, R5는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 제공하고, 상기 화합물은
Figure 112019004993997-pct00046
Figure 112019004993997-pct00047
Figure 112019004993997-pct00048
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결 수단에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은,
Figure 112019004993997-pct00049
Figure 112019004993997-pct00050
Figure 112019004993997-pct00051
로부터 선택된다.
본 발명은 치료 유효량의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약물 조성물을 더 제공한다.
본 발명은 종양, 당뇨병, 류마티스 관절염을 치료하기 위한 약물 제조에서의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 약물 조성물의 용도를 더 제공한다.
본 발명의 다른 일부 해결 수단은 상기 각 변량을 자유롭게 조합한 것이다.
기술 효과
본 발명의 화합물 Akt억제제인 디히드로피라졸로아제핀계 화합물은 종양, 당뇨병, 류마티스 관절염을 치료하기 위한 약물에서 비교적 큰 전망이 있다. 특히, 암 치료에 있어서, Akt1 E17K 돌연변이된 종양에 대하여 정확한 치료 작용이 있다. 본 발명의 화합물은 선행 기술보다 화합물 활성이 우수하고, Akt1, Akt2, Akt3 키나아제에 대하여, LNCaP 세포 억제 활성이 우수하다. AKT억제제인 디히드로피라졸로아제핀계 화합물은 같은 유형의 제품보다 효과가 좋고 독성 부작용이 적은 새로운 약물로 기대된다.
정의 및 설명
다른 설명이 없는 한, 본문에서 사용된 하기 용어와 문구는 하기와 같은 함의를 갖는다. 하나의 특정된 용어 또는 문구는 특별이 정의되지 않는 상황에서 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 아니되며, 통상적인 함의로 이해되어야 한다. 본문에서 상품 명칭이 나타나면 이는 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 나타낸다. 여기에서 사용되는 용어 “약학적으로 허용 가능한”은 신뢰 가능한 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은 인간과 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 돈느 기타 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 의미한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명 화합물의 염으로, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 지닌 화합물과 상대적인 무독의 산 또는 염으로 제조된다. 본 발명의 화합물에 산성 라디칼가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 염기 부가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염으로 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기산 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성의 라디칼이 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 산과 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 산 부가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염의 구현예로, 예를 들어 염산, 브롬화수소산(hydrobromic acid), 질산(nitric acid), 탄산(carbonic acid), 중탄산기(bicarbonate group), 인산(phosphoric acid), 인산일수소기(monohydrogen phosphate), 인산이수소기(dihydrogen phosphate group), 황산(sulfuric acid), 황산수소기(hydrogen sulfate group), 요오드화수소산(hydroiodic acid), 아인산(phosphoric acid) 등을 포함하는 무기산염; 및 아세트산(acetic acid), 프로피온산(propionic acid), 이소부티르산(Isobutyric acid), 말레산(maleic acid), 말론산(malonic acid), 벤조산(benzoic acid), 숙신산(succinic acid), 수베린산(suberic acid), 푸마르산(fumaric acid), 락트산(lactic acid), 만델린산(mandelic acid), 프탈산(phthalic acid), 벤젠술폰산(benzenesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid), 구연산(citric acid), 타르타르산(tartaric acid) 및 메탄술폰산(methanesulfonic acid)과 같은 유사한 산을 포함하는 유기산염을 포함하고; 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산(glucuronic acid)과 같은 유기산염을 더 포함한다.(Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)을 참조). 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성과 산성 라디칼을 포함하여 임의의 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있다.
바람직하게, 통상적인 방식으로 염을 염기 또는 산과 접촉시켜 모체 화합물을 다시 분리하고, 이로써 화합물의 중성 형식을 재생한다. 화합물의 모체 형식은 극성 용매에서의 용해도가 상이한 것과 같은 일부 물리적 성질에서 이의 각종 염의 형식과 상이하다.
본문에서 사용된 “약학적으로 허용 가능한 염”은 산 부가 염 또는 염기 부가 염의 방식으로 상기 모체 화합물을 수식하는 본 발명 화합물의 유도체에 속한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 구현예로 아민과 같은 염기성기의 무기산 또는 유기산염, 카르복실산(carboxylic acid)과 같은 산기의 알칼리금속 또는 유기염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염으로 무독성의 무기산 또는 유기산으로 형성된 염과 같은 통상적인 무독성의 염 또는 모체 화합물의 4급암모늄염(quaternary ammonium salt)을 포함한다. 통상적인 무독성의 염은 무기산 및 유기산으로 유도된 염을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 상기 무기산 또는 유기산은 2-아세톡시벤조산(2-acetoxybenzoic acid), 2-히드록시에탄술폰산(2-hydroxyethanesulfonic acid), 아세트산, 아스코르빈산(ascorbic acid), 벤젠술폰산, 벤조산, 탄산수소이온, 탄산, 구연산, 에데트산(edetic Acid), 에탄디술폰산(ethane disulfonic acid), 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), 푸마르산(fumaric acid), 글루코헵토오스(glucoheptose), 글루콘산(gluconic acid), 글루타민산(glutamic acid), 글리콜산(glycollic acid), 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산염(hydriodate), 히드록실기(hydroxyl group), 히드록시나프탈렌(hydroxynaphthalene), 이세티온산(isethionic acid), 락트산, 유당, 도데실술폰산(dodecyl sulfonic acid), 말레산, 말산(Malic acid), 만델린산, 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 질산, 옥살산(oxalic acid), 팜산(pamoic acid), 판토텐산(pantothenic acid), 페닐아세트산(phenylacetic acid), 인산, 폴리갈락토스알데히드(polygalactosaldehyde), 프로피온산, 살리실산(Salicylic acid), 스테아린산(stearic acid), 아세트산(acetic acid), 숙신산, 술파민산(sulfamic acid), p-아미노벤젠술폰산(p-aminobenzenesulfonic acid), 황산, 탄닌(tannin), 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산으로부터 선택된다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기 라디칼을 함유한 모체 화합물로 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조 방법은: 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 염기 형식의 이러한 화합물을 화학적 계량된 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 얻는다. 일반적으로, 바람직하게는 에테르(ether), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 에탄올(ethanol), 이소프로판올(isopropanol) 또는 아세토니트릴(acetonitrile) 등 비수성 매질이다.
염의 형식 외에, 본 발명에서 제공되는 화합물은 프로드러그 형식도 존재한다. 본문에서 기술되는 화합물의 프로드러그는 생리적 조건 하에서 용이하게 본 발명의 화합물로 변형된다. 이 외에, 전구체 약물은 체내 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 수화물 형식을 포함하는 비용매화 형식 또는 용매화 형식으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형식과비용매화 형식은 동등하며, 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 일부 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 구비할 수 있다. 라세미체, 부분입체이성질체,
Figure 112019004993997-pct00052
기하적이성질체와 단일 이성질체는 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
다른 설명이 없으면, 쐐기형 실선 결합(
Figure 112019004993997-pct00053
)과 쐐기형 점선 결합(
Figure 112019004993997-pct00054
)으로 하나의 입체 중심의 절대 배열을 나타내고, 물결선(
Figure 112019004993997-pct00055
)으로 쐐기형 실선 결합(
Figure 112019004993997-pct00056
) 또는 쐐기형 점선 결합(
Figure 112019004993997-pct00057
)을 나타내며, 직선 실선 결합(
Figure 112019004993997-pct00058
)과 직선 점선 결합(
Figure 112019004993997-pct00059
)으로 입체 중심의 상대 배열을 나타낸다. 본문에서 서술된 화합물은 올레핀계 이중 결합 또는 기타 기하적 비대칭 중심을 포함하고, 달리 규정되지 않는 한, 이들은 E, Z 기하적 이성질체를 포함한다. 마찬가지로, 모든 호변 이성질체 형식은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하적 또는 입체 이성질체 형식으로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 농축된 혼합물과 같은 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 이의 라세미체 혼합물 및 기타 혼합물을 포함하는 것으로 구성되고, 모든 이러한 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 속한다. 알킬기 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
키랄(Chiral) 합성 또는 키랄 시약 또는 기타 통상적인 기술을 통해 광학 활성의 (R)- 및 (S)-이성질체 및 D 및 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 거울상이성질체를 얻으려면, 비대칭 합성 또는 키랄 보조제를 구비한 유도 작용으로 제조할 수 있으며, 여기서 얻은 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고, 보조 라디칼을 절단하여 순수한 필요되는 거울상이성질체를 제공한다. 또는, 분자에 염기성 라디칼 (예를 들어 아미노기) 또는 산성 라디칼(예를 들어 카르복실기(Carboxyl group))가 함유될 경우, 적합한 광학 활성의 산 또는 염기와 부분입체이성질체의 염을 형성한 후, 본 분야에 공지된 통상적인 방법으로 부분입체이성질체를 분해한 후, 회수하여 순수한 거울상이성질체를 얻는다. 이 외에, 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 분리는 크로마토그래피법(chromatography)으로 완성되고, 상기 크로마토그래피법은 키랄 고정상을 사용하며 선택적으로 화학적 유도법과 결합하였다(예를 들어 아민으로 카바메이트(carbamate)를 생성하였다).
본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자 상에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 트리튬(tritium)(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표식할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 조성된 변화는 방사성이든 아니든 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 담체”는 본 발명의 유효량의 활성 물질을 전달할 수 있고, 활성 물질의 생물학적 활성을 간섭하지 않으며 숙주 또는 환자에 독성이 없고 부작용이 없는 임의의 제제 또는 대표적인 담체로 물, 오일, 채소 및 미네랄, 크림기제, 세제기제, 연고기제 등을 포함하는 담체 매질을 지칭한다. 이러한 기제로 현탁제, 접착제, 경피 촉진제 등을 포함한다. 이들의 제제는 화장품 분야 또는 국소 약물 분야의 기술자들에게 주지된 바와 같다. 담체의 기타 정보에 관련하여 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)를 참조할 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 참조로서 본문에 인용된다.
용어 “부형제”는 통상적으로 유효한 약물 조성물을 제조할때 필요되는 담체, 희석제 및/또는 매질을 지칭한다.
약물 또는 약리학적 활성제에 대하여, 용어 “유효량” 또는 “치료 유효량”은 독성이 없지만 충분히 예기된 효과에 도달할 수 있는 약물 또는 약제의 충분한 용량을 지칭한다. 본 발명에서의 경구 투여 형태에 있어서, 조성물에서 활성 물질의 “유효량”은 상기 조성물에서 다른 활성 물질과 병용될 경우 예기된 효과에 도달하기 위한 량을 지칭한다. 유효량의 확정은 사람에 따라 다르고, 수용체의 연령과 일반적인 상황에 따라 다르며, 구체적인 활성 물질에 따라서도 다르므로, 사례에서 적합한 유효량은 당업자에 의해 통상적인 시험으로 확정될 수 있다.
어 “활성 성분”, “치료제”, “활성 물질” 또는 “활성제”는 표적의 문란, 질환 또는 병증을 효과적으로 치료할 수 있는 화학적 실체이다.
“선택적” 또는 “선택적으로”는 후술되는 상기 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함하는 사건 또는 상황이 나타날 수 있는지만 무조건 나타나는 것은 아닌 것을 지칭한다.
용어 “치환된”은 특정 원자에서의 임의의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며, 단지 특정 원자의 원자가가 정상적이고 치환된 후의 화합물이 안정적이면 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있다. 치환기가 산소(즉=O)일 경우, 두개의 수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 산소 치환은 아릴기에서 발생되지 않는다. 용어 “선택적으로 치환된”은 치환되거나 치환되지 않을 수도 있는 것을 의미하고, 다른 설명이 없으면, 치환기의 종류와 개수는 화학적으로 실현 가능한 기초 상에서 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 R)이 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서에의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 0 내지 2개의 R에 의해 치환되면, 상기 라디칼은 선택적으로 두개이하의 R에 의해 치환 될 수 있고, 각각의 경우에서의 R은 모두 독립적인 선택항이다. 이 외에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
-(CRR)0-와 같이 하나의 연결기의 개수가 0일 경우, 상기 연결기는 단일 결합을 나타낸다.
그 중에서의 하나의 변량이 단일 결합으로부터 선택될 경우, 연결된 두개의 라디칼이 직접적으로 연결된 것을 나타내며, 예를 들어 A-L-Z에서 L이 단일 결합을 나타낼 경우 상기 결합은 실제적으로 A-Z임을 나타낸다.
하나의 치환기가 비어 있을 경우, 상기 치환기는 존재하지 않음을 나타내며, 예를 들어 A-X에서 X가 비어 있을 경우 상기 구조는 실제적으로 A임을 나타낸다. 하나의 치환기가 하나의 고리의 하나 이상의 원자에 연결될 수 있을 경우, 이러한 치환기는 그 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있으며, 예를 들어, 구조 단위
Figure 112019004993997-pct00060
또는
Figure 112019004993997-pct00061
는 치환기 R은 시클로헥실기(Cyclohexyl group) 또는 시클로헥사디엔기(Cyclohexadiene group) 상의 임의의 하나의 위치에서 치환될 수 있다. 예를 들어, 치환기에서 어느 원자에 의해 치환되는 치환기에 연결되는 것을 명시하지 않을 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자에 의해 결합될 수 있으며, 예를 들어 피리딜기(Pyridyl group)를 치환기로 하여 피리딘 고리 상의 임의의 탄소 원자에 의해 치환된 라디칼 상에 연결될 수 있다. 예를 들어, 연결기에서 연결 방향을 명시하지 않은 경우, 연결 방향은 임의적이고, 예를 들어,
Figure 112019004993997-pct00062
에서 연결기 L은 -M-W-이며, 이때 -M-W-는 왼쪽에서 오른쪽으로의 리딩 순서와 동일한 방향에 따라 고리A와 고리B를 연결하여
Figure 112019004993997-pct00063
를 구성할 수도 있고, 왼쪽에서 오른쪽으로의 리딩 순서와 반대되는 방향에 따라 고리A와 고리B를 연결하여
Figure 112019004993997-pct00064
를 구성할 수도 있다. 상기 연결기, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.
다른 설명이 없으면, 용어 “헤테로”는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단(즉 헤테로 원자를 함유한 원자단)을 나타내고, 탄소(C)와 수소(H) 외의 원자 및 이러한 헤테로 원자를 함유한 원자단을 포함하며, 예를 들어 산소(O), 질소(N), 유황(S), 규소(Si), 게르마늄 (Ge), 알루미늄 (Al), 붕소(B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O) , -S(=O)2-, 및 선택적으로 치환된 -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2, N(H)- 또는 -S(=O)N(H)-를 포함한다.
다른 설명이 없으면, “시클로”는 치환 또는 비치환된 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 시클로알케닐기(cycloalkenyl group), 헤테로시클로알케닐기(heterocycloalkenyl group), 시클로알키닐기(cycloalkynyl group), 헤테로시클로알키닐기(heterocycloalkynyl group), 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다. 이른바 고리는 단일 고리, 병합 고리, 스피로 고리(spiro ring), 앤드 고리(and ring) 또는 브릿지 고리(bridge ring)이다. 고리 상의 원자의 개수는 통상적으로 고리의 원수로 정의되고, 예를 들어, “5 내지 7원 고리”는 5 내지 7개의 원자가 에둘러 배열된 것을 의미한다. 다른 설명이 없으면, 상기 고리는 선택적으로1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 따라서, “5 내지 7원 고리”는 예를 들어 페닐기, 피리딘과 피페리디닐기(Piperidinyl group)를 포함하고; 한편, 용어 “5 내지 7원 헤테로시클로알킬기 고리”는 피리딜기와 피페리디닐기를 포함하지만 페닐기를 포함하지 않는다. 용어 “고리”는 적어도 하나의 고리를 함유하는 고리계를 포함하고, 여기서의 각각의 “고리”는 모두 독립적으로 상기 정의에 부합된다.
다른 설명이 없으면, 용어 “헤테로시클로” 또는 “헤테로시클로기”는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 함유한 안정적인 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리를 의미하고, 이들은 포화, 부분 불포화 또는 불포화된(방향족의) 것일 수 있으며, 이들은 탄소원자와 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 시클로헤테로 원자를 포함하고, 여기서 상기 임의의 헤테로시클로 고리는 하나의 벤젠 고리에 축합되어 이중 고리를 형성할 수 있다. 질소와 유황 헤테로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다.(즉 NO 및 S(O) p, p는 1 또는 2). 질소 원자는 치환 또는 비치환된것일 수 있다(즉 N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 본문에서 정의된 기타 치환기). 상기 헤테로시클로 고리는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자의 측쇄에 부착되어 안정적인 구조를 형성할 수 있다. 만약 생성된 화합물이 안정적이면, 본문에서 서술되는 헤테로시클로는 탄소 부위 또는 질소 부위에서 치환될 수 있다. 헤테로시클로에서의 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화된다. 하나의 바람직한 해결수단에 있어서, 헤테로시클로에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과할 경우, 이들 헤테로 원자는 서로 인접되지 않는다. 다른 하나의 바람직한 수단에 있어서, 헤테로시클로에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하지 않는다. 본문에서 사용된 바와 같이, 용어 “방향족헤테로시클로기” 또는 “헤테로아릴기”는 안정적인 5원, 6원, 7원 단일 고리 또는 이중 고리 또는 7원, 8원, 9원 또는 10원 이중 고리 헤테로시클로기의 방향족 고리를 의미하고, 이는 탄소 원자와 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 시클로헤테로 원자를 포함한다. 질소 원자는 치환 또는 비치환된것일 수 있다(즉 N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 본문에서 정의된 기타 치환기). 질소와 유황 헤테로 원자는 선택적으로 산화 될 수 있다(즉 NO 및 S (O) p, p는 1 또는 2). 방향족 헤테로시클로 상의 S와 O 원자의 총수는 1을 초과하지 않는다는 것을 주목할 필요가 있다. 브릿지 고리도 헤테로시클로의 정의에 포함될 수도 있다. 하나 또는 다수의 원자(즉C, O, N 또는 S)가 두개의 인접되지 않은 탄소 원자 또는 질소 원자에 연결될 경우 브릿지 고리를 형성한다. 바람직한 브릿지 고리로 하나의 탄소 원자, 두개의 탄소 원자, 하나의 질소 원자, 두개의 질소 원자와 하나의 탄소-질소기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 하나의 브릿지는 단일 고리를 삼중 고리로 항상 전환시킨다는 것을 주목할 필요가 있다. 브릿지 고리에서 고리 상의 치환기는 브릿지 상에 나타날 수도 있다.
헤테로시클로 화합물의 구현예로 아크리디닐기(acridinyl group), 아조시닐기(azocinel group), 벤지미다졸릴기(benzimidazolel group), 벤조푸라닐기(benzofuranyl group), 벤조메르캅토푸라닐기(benzomercaptofuranyl group),벤조메르캅토페닐기(benzomercaptophenyl group), 벤조옥사졸릴기(benzoxazolyl group), 벤조옥사졸릴닐기(benzoxazolinyl group), 벤조티아졸릴기(benzothiazolyl group), 벤조트리아졸기(benzotriazole group), 벤조테트라졸릴기(benzotetrazolyl group), 벤조이소옥사졸릴기(benzoisooxazolyl group), 벤조이소티아졸릴기(benzoisothiazolyl group), 벤조이미다졸릴기(benzoimidazolyl group), 카르바졸릴기(carbazolyl group), 4aH-카르바졸릴기, 카르볼리닐기(carbolinyl group), 벤조디히드로피라닐기(benzodihydropyranyl group), 크로멘(chromene), 신놀리닐기, 데칼히드로퀴놀릴기, 2H, 6H-1, 5,2-디티아지닐기(2H, 6H-1, 5,2-Dithiazinyl group), 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸라닐기(dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuranyl group), 푸라닐기(furanyl group), 푸라자닐기(furazanyl group), 이미다졸리디닐기(imidazolidinyl group), 이미다졸리디닐기(imidazolinyl group), 이미다졸릴기(imidazolyl group), 1H-인다졸릴기, 인돌알케닐기(indolealkenyl group), 디히드로인돌릴기(dihydroindolyl group), 인돌리진닐기(indolizininyl group), 인돌릴기(indolyl group), 3H-인돌릴기, 이소벤조푸라닐기(isobenzofuranyl group), 이소인돌릴기(isoindolyl group), 이소디히드로인돌릴기(isodihydroindolyl group), 이소퀴놀릴기(isoquinoline group), 이소티아졸릴기(isothiazolyl group), 이소옥사졸릴기(isosazolyl group), 메틸렌디옥시페닐기(methylene dioxyphenyl group), 모르폴리닐기(Morpholinyl group), 나프티리디닐기(naphthyridinyl group), 옥타히드로이소퀴놀리닐기(octahydroisoquinoline group), 옥사디아졸릴기(oxadiazolyl group), 1,2,3-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,2,5-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 옥사졸리디닐기(oxazolidinyl group), 옥사졸릴기(oxazolyl group), 옥시인돌릴기(oxyindolyl group), 피리미디닐기(pyrimidinyl group), 페난트리닐기(phenanthridinyl group), 페난트롤리닐기(phenanthrolinyl group), 페나진(phenazine group), 페노티아진(phenothiazine group), 벤조크산틴기(benzoxanthin group), 페녹사지닐기(phenoxazinyl group), 프탈라지닐기(phthalazinyl group), 피페라지닐기(piperazinyl group), 피페리디닐기, 피페리디노닐기(piperidinonyl group), 4-피페리디노닐기, 피페로닐기(piperonyl group), 프테리디닐기(pteridinyl group), 푸리닐기(purinyl group), 피라닐기(pyranyl group), 피라지닐기(pyrazinyl group), 피라졸리디닐기(pyrazolidinyl group), 피라졸리닐기(pyrazolinyl group), 피라졸릴기(pyrazolyl group), 피리다지닐기(pyridazinyl group), 피리도옥사졸릴기(pyridooxazolyl group), 피리도이미다졸릴기(pyridoimidazolyl group), 피리도티아졸릴기(pyridothiazolyl group), 피리딜기, 피롤리디닐기(pyrrolidinyl group), 피롤리닐기(pyrrolinyl group), 2H-피롤릴기(2H-pyrrolyl group), 피롤릴기(pyrrolyl group), 퀴나졸리닐기(quinazolinyl group), 퀴놀릴기(Quinolyl group), 4H-퀴놀리지닐기(4H-quinolizinyl group), 퀴녹살리닐기(Quinoxalinyl group), 퀴누클리디닐기(quinuclidinyl group), 테트라히드로푸라닐기(tetrahydrofuranyl group), 테트라히드로이소퀴놀릴기(tetrahydroisoquinolyl group), 테트라히드로퀴놀릴기, 테트라졸릴기(Tetrazolyl group), 6H-1,2,5-티아디아지닐기(6H-1,2,5-thiadiazinyl group), 1,2,3-티아디아졸릴기(1,2,3-thiadiazolyl group), 1,2,4-티아디아졸릴기(1,2,4-thiadiazolyl group), 1,2,5-티아디아졸릴기(1,2,5-thiadiazolyl group), 1,3,4-티아디아졸릴기(1,3,4-thiadiazolyl group), 티안트레닐기(thianthrenyl group), 티아졸릴기(thiazolyl group), 이소티아졸릴티오페닐기(isothiazolylthiophenyl group), 티에노옥사졸릴기(thienooxazolyl group), 티에노티아졸릴기(thienothiazolyl group), 티에노이미다졸릴기(thienoimidazolyl group), 티에닐기(thienyl group), 트리아지닐기(triazinyl group), 1H-1,2,3-트리아졸릴기(1H-1,2,3-Triazolyl group), 2H-1,2,3-트리아졸릴기(2H-1,2,3-triazolyl group), 1H-1,2,4-트리아졸릴기(1H-1,2,4-triazolyl group), 4H-1,2,4-트리아졸릴기(4H-1,2,4-triazolyl group) 및 크산테닐기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 축합 고리와 스피로고리 화합물을 더 포함한다.
다른 설명이 없으면, 용어 “탄화수소기(hydrocarbon group)” 또는 하위 개념(예를 들어 알킬기, 알케닐기(alkenyl group), 알키닐기(alkynyl group), 아릴기 등등) 자체 또는 다른 하나의 치환기의 일부분으로서 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 탄화수소 라디칼 또는 이들의 조합을 나타내고, 완전 포화된(예를 들어 알킬기), 일가 또는 다가 불포화된 것일 수 있으며(예를 들어 알케닐기, 알키닐기, 아릴기), 일 치환 또는 이치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기(methine group))일 수 있으며, 2가 또는 다가 라디칼을 포함할 수 있고, 지정된 개수의 탄소 원자 (예를 들어, C1-C12는 1개 내지 12개의 탄소를 나타내고, C1-12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12으로부터 선택되며; C3-12는 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12로부터 선택된다)를 구비한다. “탄화수소기”는 지방족탄화수소기와 방향족 탄화수소기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 지방족탄화수소기 사슬형과 고리형을 포함하며, 구체적으로 알킬기, 알케닐기, 알키닐기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 방향족 탄화수소기는 페닐, 나프탈렌과 같은 6-12원의 방향족 탄화수소기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, 용어 “탄화수소기”는 직쇄 또는 분지쇄의 라디칼 또는 이들의 조합을 나타내고, 완전 포화된, 일가 또는 다가 불포된 것일 수 있으며, 2가 및 다가 원자단을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 라디칼의 구현예로 메틸기, 에틸기, n-프로필기(n-propyl group), 이소프로필기(isopropyl group), n-부틸기(n-butyl group), tert-부틸기(tert-butyl group), 이소부틸기(Isobutyl group), Sec-부틸기(Sec-butyl group), 이소부틸기, 시클로헥실기, (시클로헥실)메틸기, 시클로프로필메틸기(cyclopropylmethyl group), 및n-펜틸기(n-pentyl group), n-헥실기(n-hexyl group), n-헵틸기(n-heptyl group), n-옥틸기(n-octyl group) 등 원자단의 동족체 또는 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 불포화 탄화수소기는 하나 또는 다수의 이중 결합 또는 삼중 결합을 구비하고, 이의 구현예로 비닐기(vinyl group), 2-프로페닐기(2-propenyl group), 부테닐기(butenyl group), 크로틸기(Crotyl group), 2-이소펜테닐기(2-isopentenyl group), 2-(부타디에닐)기(2- (butadienyl group)),2,4-펜타디에닐기(2,4-pentadienyl group), 3-(1,4-펜타디에닐기)(3-(1,4-pentadienyl group)), 에티닐기(ethynyl group), 1-로피닐기(1-propinyl group) 및 3-프로피닐기(3-propinyl group), 3-부티닐기(3-Butynyl group), 및 더욱 높은 동족체 및 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 “헤테로탄화수소기” 또는 하위 개념(예를 들어 헤테로알킬기, 헤테로알케닐기(heteroalkenyl group), 헤테로알키닐기(heteroalkynyl group), 헤테로아릴기 등등) 자체 또는 다른 용어와 함께 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 일정 개수의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어진다. 일부 실시예에서, 용어 “헤테로알킬기”는 자체 또는 다른 용어와 함께 안정적인 직쇄, 분지쇄의 탄화수소 라디칼 또는 이의 조합을 나타내고, 일정 개수의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어진다. 하나의 전형적인 실시예에서, 헤테로 원자는 B, O, N 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소헤테로 원자는 선택적으로 4차 암모늄화된다. 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 상기 탄화수소기가 부착되는 분자의 나머지 부분의 위치를 포함하는 헤테로탄화수소기의 임의의 내부 위치에 위치될 수 있지만, 용어 "알콕시기(alkoxy group)”, “알킬아미노기(alkylamino group)”및 “알킬티오기(Alkylthio group)”(또는 티오알킬기(thioalkyl group))는 통상적인 표현에 속하는 것으로, 각각 하나의 산소 원자, 아미노기 또는 유황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 알킬기를 지칭한다. 구현예로 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. -CH2-NH-OCH3와 같이 적어도 두개의 헤테로 원자는 연속적일 수 있다.
다른 설명이 없으면, 용어 “시클로탄화수소기(cyclohydrocarbon group)”, “헤테로시클로탄화수소기(heterocyclohydrocarbon group)” 또는 이의 하위 개념(예를 들어 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 시클로알케닐기, 헤테로시클로알케닐기, 시클로알키닐기, 헤테로시클로알키닐기 등등)은 단독적으로 또는 기타 용어와 함께 시클로화된 “탄화수소기”, “헤테로탄화수소기”를 나타낸다. 이 외에, 헤테로탄화수소기 또는 헤테로시클로탄화수소기(예를 들어 헤테로알킬기, 헤테로시클로알킬기)에 대하여, 헤테로 원자는 상기 헤테로시클로에 부착된 분자의 나머지 부분의 위치를 차지할 수 있다. 시클로탄화수소기의 구현예로 시클로펜틸기(cyclopentyl group), 시클로헥실기, 1-시클로헥세닐기(1-cyclohexenyl group), 3-시클로헥세닐기(3-cyclohexenyl group), 시클로헵틸기(cycloheptyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 헤테로시클로기의 비제한적인 구현예로 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜기)(1- (1,2,5,6-tetrahydropyridyl group)), 1-피페리디닐기, 2-피페리디닐기, 3-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 3-모르폴리닐기, 테트라히드로푸란-2-일(tetrahydrofuran-2-yl), 테트라히드로푸릴인돌-3-일(tetrahydrofuryl indol-3-yl), 테트라히드로티오펜-2-일(tetrahydrothiophen-2-yl), 테트라히드로티오펜-3-일(tetrahydrothiophen-3-yl), 1-피페라지닐기 및 2-피페라지닐기를 포함한다.
다른 설명이 없으면, 용어 “알킬기”는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 나타내고, 단일 치환(예를 들어 -CH2F) 또는 다중 치환된 것일 수 있으며(예를 들어 -CF3), 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. 알킬기의 예로 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기), 부틸기(예를 들어, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기), 펜틸기(예를 들어, n-펜틸기, 이소펜틸기(isopentyl group), 네오펜틸기(neopentyl group)) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, “알케닐기”는 사슬의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬기를 의미하고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 알케닐기의 예로 비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기(pentenyl group), 헥세닐기(hexenyl group), 부타디에닐기(butadienyl group), 펜타디에닐기(pentadienyl group), 헥사디에닐기(hexadienyl group) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, “알키닐기”는 사슬의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬기를 의미하고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 알키닐기의 예로 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기(pentynyl group) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, 시클로알킬기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 임의의 탄소 원자는 전부 포화된 것이며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 이러한 시클로알킬기의 구현예로 시클로프로필기(cyclopropyl group), 노르보닐기(norbornyl group), [2.2.2]디시클로옥탄([2.2.2]dicyclooctane), [4.4.0]비시클로데칸([4.4.0]bicyclodecane) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 시클로알케닐기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 상기 탄화수소기는 고리의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 불포화의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 이러한 시클로알케닐기의 구현예로 시클로펜테닐기(cyclopentenyl group), 시클로헥세닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 시클로알키닐기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 상기 탄화수소기는 고리의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 불포화의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다.
다른 설명이 없으면, 용어 “할로겐화” 또는 “할로겐”은 자체 또는 다른 치환기의 일부분으로서 불소,염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다. 이 외에, 용어 “할로겐화 알킬기”는 모노할로겐화 알킬기와 폴리할로겐화 알킬기를 포함한다. 예를 들어, 용어 “할로겐화 (C1-C4)알킬기”는 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl group), 2,2,2-트리플루오로에틸기(2,2,2-trifluoroethyl group), 4-클로로부틸기(4-chlorobutyl group) 및 3-브로모프로필기(3-bromopropyl group) 등등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 설명이 없으면, 할로겐화 알킬기의 구현예로 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl group), 트리클로로메틸기(trichloromethyl group), 펜타플루오로에틸기(pentafluoroethyl group), 및 펜타클로로에틸기(pentachloroethyl group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
“알콕시기”는 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 산소 가교를통해 결합된 상기 알킬기를 나타내며, 다른 설명이 없으면, C1-6알콕시기는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6의 알콕시기를 포함한다. 알콕시기의 예로 메톡시기, 에톡시기(ethoxy group), n-프로폭시기(n-propoxy group), 이소프로폭시기(Isopropoxy group), n-부톡시기(n-butoxy group), Sec-부톡시기(sec-butoxy group), Tert-부톡시기(tert-butoxy group), n-펜틸옥시기(n-pentyloxy group) 및 s-펜틸옥시기(s-pentyloxy group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 “아릴기”는 다가 불포화된 방향족 탄화수소 치환기를 나타내고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있고, 단일 고리 또는 다중 고리 (예를 들어 1개 내지 3개 고리이며; 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족임)일 수 있으며, 이들은 함께 축합되거나 공유 결합되어 있다. 용어 “헤테로아릴기”는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 아릴기(또는 고리)를 지칭한다. 하나의 전형적인 구현예에서, 헤테로 원자는 B, N, O 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화된다. 헤테로아릴기는 헤테로 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 아릴기 또는 헤테로아릴기의 비제한적인 실시예로 페닐기, 나프틸기(naphthyl group), 비페닐기(biphenyl group), 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 피라지닐기, 옥사졸릴기, 페닐기-옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 벤조이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기, 퀴놀릴기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 4-비페닐기, 1-피롤릴기, 2-피롤릴기, 3-피롤릴기, 3-피라졸릴기, 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기, 피라지닐기, 2-옥사졸릴기, 4-옥사졸릴기, 2-페닐-4-옥사졸릴기, 5-옥사졸릴기, 3 -이소옥사졸릴기, 4-이소옥사졸릴기, 5-이소옥사졸릴기, 2-티아졸릴기, 4-티아졸릴기, 5-티아졸릴기, 2-푸라닐기, 3-푸라닐기, 2-티에닐기, 3-티에닐기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-피리미디닐기, 4-피리미디닐기, 5-벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 2-벤조이미다졸릴기, 5-인돌릴기, 1-이소퀴놀릴기, 5-이소퀴놀릴기, 2-퀴녹살리닐기, 5-퀴녹살리닐기, 3-퀴놀릴기 및 6-퀴놀릴기를 포함한다. 상기 임의의 하나의 아릴기와 헤테로아릴기 고리계의 치환기는 하기에서 서술되는 허용 가능한 치환기로부터 선택된다.
다른 설명이 없으면, 아릴기를 기타 용어와 함께 사용할 경우(예를 들어 아릴옥시기(aryloxy group), 아릴티오기(arylthio group), 아랄킬기) 상기에서 정의된 아릴기와 헤테로아릴기 고리를 포함한다. 따라서, 용어 “아랄킬기”는 아릴기를 포함하는 알킬기에 부착된 원자단을 의미하고(예를 들어 벤질기(benzyl group), 페닐에틸기(phenylethyl group), 피리딜기메틸기 등), 그 중의 탄소 원자(예를 들어 메틸렌기)가 예를 들어 산소 원자에 의해 대체된 페녹시메틸기(phenoxymethyl group), 2-피리딜옥시메틸3-(1-나프틸옥시)프로필기(2-pyridyloxymethyl 3- (1-naphthyloxy) propyl group)와 같은 그러한 알킬기를 포함한다.
용어 “이탈기”는 다른 관능기 또는 원자에 의해 치환 반응(예를 들어 친핵성 치환 반응)을 통해 치환된 관능기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기로 트리플루오로메탄술포네이트(trifluoroMethanesulfonate); 염소, 브롬, 요오드; 메탄술포네이트(methane sulfonate), 토실레이트(tosylate), p-브로모벤젠술포네이트(p-bromobenzenesulfonate), p-톨루엔술포네이트(p-toluenesulfonate)과 같은 술포네이트기(sulfonate group); 아세톡시기(acetoxy group), 트리플루오로아세톡시기(trifluoroacetoxy group)와 같은 아실옥시기(acyloxy group) 등을 포함한다.
용어 “보호기”는 “아미노기 보호기”, “히드록실기 보호기” 또는 “메르캅토기(mercapto group) 보호기”를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 “아미노기 보호기”는 아미노기 질소 위치에서 부반응을 방지하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노기 보호기로 포르밀기(formyl group); 알카노일기(alkanoyl)(예를 들어 아세틸기(acetyl group), 트리클로로아세틸기(trichloroacetyl group) 또는 트리플푸오로아세틸기(triple fluoroacetyl group))와 같은 아실기(acyl group); tert-부톡시카르보닐기(tert-butoxycarbonyl group)(Boc)와 같은 알콕시카르보닐기(alkoxycarbonyl group); 벤질옥시카르보닐기(benzyloxycarbonyl group)(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐기(9-fluorenylmethoxycarbonyl group)(Fmoc)와 같은 아릴메톡시카르보닐기(aryl methoxycarbonyl group); 벤질기(Bn), 트리페닐메틸기(triphenylmethyl group)(Tr), 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸기(1,1-bis- (4'-methoxyphenyl) methyl group)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(trimethylsilyl group)(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(tert-butyldimethylsilyl group)(TBS)와 같은 실릴기(silyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 “히드록실기 보호기”는 히드록실기 부반응을 억제하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록실기 보호기로 메틸기, 에틸기 및 tert-부틸기와 같은 알킬기; 알카노일기(예를 들어 아세틸기)와 같은 아실기; 벤질기(Bn), p-메톡시벤질기(p-methoxybenzyl group)(PMB), 9-플루오레닐메틸기(9-fluorenylmethyl group)(Fm) 및 디페닐메틸기(diphenylmethyl group)(디페닐메틸기, DPM)와 같은 아릴메틸기; 트리메틸실릴기(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용매는 시중에서 구매할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용매는 시중에서 구매할 수 있다. 본 발명에서 하기와 같은 약칭을 사용한다. aq는 물을 대표하고; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphate)를 대표하며; EDC는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드염산염(N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride)을 대표하고; m-CPBA은 3-클로로과산화벤조산(3-chloroperoxybenzoic acid)을 대표하며; eq는 당량, 동등한 량을 대표하고; CDI는 카르보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole)을 대표하며; DCM는 디클로로메탄(dichloromethane)을 대표하고; PE는 석유에테르(petroleum ether)를 대표하며; DIAD는 디이소프로필아조디카복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate)를 대표하고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)를 대표하며; DMSO는 디메틸술폭시드(dimethyl sulfoxide)를 대표하고; EtOAc는 에틸아세테이트를 대표하며; EtOH는 에탄올을 대표하고; MeOH는 메탄올(methanol)을 대표하며; CBz는 벤질옥시카르보닐기를 대표하고, 아민 보호기이며; BOC는 tert-부틸카르보닐기(tert-butylcarbonyl group)를 대표하며, 이는 아민 보호기이고; HOAc는 아세트산을 대표하며; NaCNBH3는 나트륨시아노보로하이드라이드(sodium cyanoborohydride)을 대표하고; r.t.는 실온을 대표하며; O/N는 하룻밤을 경과하는 것을 대표하고; THF는 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)을 대표하며; Boc2O는 디-tert-부틸디카보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)를 대표하고; TFA는 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid )를 대표하며; DIPEA는 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)를 대표하고; SOCl2는 염화티오닐(thionyl chloride)을 대표하며; CS2는 이황화탄소(carbon disulfide)를 대표하고; TsOH는 p-톨루엔술폰산을 대표하며; NFSI는 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드(N-fluoro-N-(phenylsulfonyl)benzenesulfonamide)를 대표하고; NCS를 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(1-chloropyrrolidine-2,5-dione)을 대표하며; n-Bu4NF는 불화테트라부틸암모늄(tetrabutylammonium fluoride)을 대표하고; iPrOH는 2-프로판올(2-propanol)을 대표하며; mp는 용점을 대표하고; LDA는 리튬 디아소프로필아마이드(diisopropylamino lithium)을 대표한다.
화합물은 수공 또는 ChemDraw® 소프트웨어로 명명되고, 시중에서 판매되는 화합물은 업체에서의 목록 명칭을 사용하였다.
아래, 본 발명은 실시예를 통하여 본 상세하게 설명되지만, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본문에서 본 발명을 상세히 설명하였고, 이의 구체적인 실시 형태도 개시하였으며, 당업자는 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않는 범위에서 본 발명의 구체적인 실시 형태를 다양하게 변화 및 개선하는 것은 자명한 것이다.
실시예1
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Figure 112019004993997-pct00066
중간체1A: 에틸5-(3-히드록시-1-프로핀-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(Ethyl 5-(3-hydroxy-1-propyn-1-yl)thiophene-2-carboxylate)
20 ℃의 질소 기체 보호 하에서, 에틸5-브로모티오펜-2-카르복실레이트(Ethyl 5-bromothiophene-2-carboxylate)(30.00 g, 127.61 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(4.48 g, 6.38 mmol)와 요오드화구리(Cuprous iodide)(1.22 g, 6.38 mmol)를 트리에틸아민(Triethylamine)(109.50 g, 1.08 mol, 150.00 ml)에 현탁시켰다. 다음, 프로파질알코올(Propargyl alcohol) (15.74 g, 280.74 mmol, 16.57 ml)을 상기 혼합물에 적가하였다. 반응액을 120℃의 온도 하에서 3시간 동안 반응시키고, 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 검출하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 디클로로메탄(Dichloromethane)(350 ml)으로 희석하며, 여과하고, 여액을 2 mol/L의 염산(80 mlХ2)으로 세척하며, 무수 황산마그네슘(Magnesium sulfate)으로 건조하고, 여과하며, 스핀 증발기로 농축 건조하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체1A(황색 오일상 액체, 23.20 g, 수율은 85.72 %임)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 211 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.78 - 1.88 (m, 1 H) 4.30 - 4.42 (m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m, 2 H) 7.13 - 7.20 (m, 1 H) 7.61 - 7.70 (m, 1 H)
중간체1B: 에틸5-(3-히드록시프로필)티오펜-2-카르복실레이트(Ethyl 5-(3-hydroxypropyl)thiophene-2-carboxylate)
질소 기체 보호 하에서, 실시예1A(25.82 g, 121.76 mmol)의 메탄올(250 ml) 용액에 건조한 팔라듐탄소(Palladium carbon)(3 g, 10 %)을 넣었다. 현탁물을 수소 기체로 3번 치환한 후, 25℃, 50 psi하에서 4시간 동안 수소화시켰다. 여과하여 팔라듐탄소를 제거하고, 유기 용액을 농축시켜 중간체1B(황색 오일상 액체, 23.10 g)를 얻으며, 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 215 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.90 - 2.06 (m, 2 H) 2.97 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 3.73 (s, 2 H) 4.34 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 6.81 - 6.89 (m, 1 H) 7.61 - 7.70 (m, 1 H)
중간체1C: 에틸4-브로모-5-(3-히드록시프로필)티오펜-2-카르복실레이트(Ethyl 4-bromo-5-(3-hydroxypropyl)thiophene-2-carboxylate)
0 ℃의 온도에서 질소 기체 보호, 교반 하에서, 실시예1B (23 g, 88.40 mmol)와 알루미늄트리클로라이드(Aluminum trichloride)(35.36 g, 265.21 mmol)의 디클로로메탄(150 ml) 현탁액에 액체 브롬(14.13 g, 88.40 mmol)을 적가하였다. 적가 완료 후 25℃의 온도 하에서 2시간 동안 교반하고, 다음 물(100 ml)을 넣어 퀀칭시키며, 에틸아세테이트(800 ml)로 추출하고, 유기상을 포화 티오황산나트륨(sodium thiosulfate)(100 mlХ2)으로 세척하며, 유기층을 무수 황산나트륨(sodium sulfate)으로 건조하고 여과하며 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체1C(황색 오일상 액체, 26.01 g, 수율은 97.54 %임)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 295 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.88 - 2.00 (m, 2 H) 2.93 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 3.66 - 3.79 (m, 2 H) 4.33 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 7.57 - 7.66 (s, 1 H)
중간체1D: 에틸5-(3-히드록시프로필)-4-(1H-피라졸-3-일)티오펜-2-카르복실레이트(Ethyl 5-(3-hydroxypropyl)-4-(1H-pyrazol-3-yl)thiophene-2-carboxylate)
DMF(100.00 ml)와 물(20.00 ml)의 혼합 용액에서 중간체1C(18.52 g, 61.40 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole)(16.98 g, 73.68 mmol, 염산염), Pd(dppf)Cl2(4.49 g, 6.14 mmol)와 탄산세슘 (40.01 g, 122.80 mmol)를 105℃의 온도 하에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 2N의 염산으로 pH =5로 조절하며, 에틸아세테이트(150 mlХ2)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화 식염수(60 mlХ2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체1D(황색 고체, 14.30 g, 수율은 67.54 %임)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 281 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 - 1.40 (m, 3 H) 1.84 - 1.97 (m, 2 H) 2.78 - 2.93 (m, 2 H) 3.22 - 3.26 (m, 1 H) 3.53 - 3.68 (m, 2 H) 4.19 - 4.34 (m, 2 H) 6.27 - 6.41 (m, 1 H) 7.49 - 7.60 (m, 2 H) 7.72 - 7.98 (m, 1 H)
중간체1E: 에틸5-(3-브로모프로필)-4-(1H-피라졸-3-일)티오펜-2-카르복실레이트(Ethyl 5-(3-bromopropyl)-4-(1H-pyrazol-3-yl)thiophene-2-carboxylate)
0 ℃ 질소 기체 보호 하에서, 중간체1D(14.3 g, 44.31 mmol)와 사브롬화탄소(carbon tetrabromide)(17.63 g, 44.31 mmol)의 디클로로메탄(100 ml) 용액에 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)(15.11 g, 57.60 mmol)의 디클로로메탄(100 mL) 용액을 적가하였다. 반응물을 0 내지 8 ℃의 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 20 ℃의 온도에서 9시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 건조하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체1E(황색 고체, 15.00 g, 수율은 98.62 %임)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 343 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 2.24 - 2.37 (m, 2 H) 3.23 - 3.33 (m, 2 H) 3.49 (s, 2 H) 4.33 - 4.58 (m, 2 H) 6.49 - 6.58 (m, 1 H) 7.45 - 7.71 (m, 1 H) 7.87 - 7.97 (m, 1 H)
중간체1F: 에틸6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복실레이트((Ethyl 6,7-dihydro-5-hydro-pyrazolo[1,5-a]thiophene[3,2-c]azepine-9-carboxylate)
중간체1E(14.42 g, 42.01 mmol)의 DMF(100.00 ml) 용액에 탄산세슘(27.38 g, 84.02 mmol)과 요오드화칼륨(Potassium iodide)(10.46 g, 63.02 mmol)을 넣고, 혼합물을 10 내지 20℃의 온도 하에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50 ml)을 넣어 퀀칭시키고, 에틸아세테이트(200 mlХ2)로 추출하며, 유기상을 포화 식염수(50 mlХ2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하여 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체1F(황색 고체, 6.10 g, 수율은 53.32 %임)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 263 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 2.22 - 2.44 (m, 2 H) 3.16 - 3.31 (m, 2 H) 4.36 (d, J=7.15 Hz, 2 H) 4.46 - 4.61 (m, 2 H) 6.44 - 6.55 (m, 1 H) 7.39 - 7.50 (m, 1 H) 7.82 - 7.93 (s, 1 H)
중간체1G: 에틸1-클로로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복실레이트(Ethyl 1-chloro-6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxylate)
20 ℃의 온도 하에서, 중간체1F(3.37 g, 12.85 mmol)의 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)(50 ml) 용액에 NCS(1.95 g, 14.60mmol)를 넣는다. 반응물을 20℃의 온도 하에서 4시간 동안 교반하고, 물(10 ml)을 넣어 퀀칭시키며, 에틸아세테이트(80 mlХ2)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(10 mlХ2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 증발시키며, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체1G(황색 고체, 3.2 g, 수율은 76.16 %임)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 297 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.39 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 3.17 (t, J=6.96 Hz, 2 H) 4.32 - 4.43 (m, 4 H) 7.46 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H)
중간체1H: 1-클로로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르본산(1-chloro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxylic acid)
중간체1G( 2.65 g, 8.10 mmol)의 테트라히드로푸란(10 ml)과 물(10 ml)의 혼합 용액에 일수화 수산화리튬(Lithium hydroxide monohydrate)(3.4 g, 81.04 mmol)을 넣은 후, 상기 혼합물을 20 내지 60℃의 온도 하에서 2시간 동안 반응시켰다. 실온까지 냉각시키고, 2N의 염산으로 pH=5로 산성화시키며, 에틸아세테이트(80 mlХ2)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(10 mlХ2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며 농축하여, 중간체1H(황색 고체, 2.13 g, 수율은 96.98 %임)를 얻으며 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 269 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.29 - 2.42 (m, 1 H) 3.23 (s, 1 H) 4.34 - 4.43 (m, 1 H) 7.48 - 7.55 (s, 1 H) 8.22 - 8.26 (s, 1 H)
중간체1I: 1-클로로-N-((S)-1-(1,3-프탈이미도-2-일)-3-(3-플루오로페닐)프로판-2-일)6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카복사미드(1-chloro-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-3-(3-fluorophenyl)propane-2-yl)6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxamide)
0 ℃의 질소 기체 보호 하에서, 중간체1H(1.7 g, 5.06 mmol)와 2-[(2S)-2-아미노-3-(3-플루오로페닐)프로필]-1,3-프탈이미드(2-[(2S)-2-amino-3-(3-fluorophenyl)propyl]-1,3-phthalimide)(2.03 g, 6.07 mmol, 염산염)의 DMF(50 ml) 용액에 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)(3.92 g, 30.37 mmol, 5.3 ml)과 T3P(6.44 g, 10.12 mmol, 6.02 ml, 50 %의 순수한(purity) 에틸아세테이트 용액)를 넣었다. 혼합물을 25℃의 온도 하에서 2시간 동안 반응시키고, 2N의 염산(80 ml)을 넣으며, 에틸아세테이트(150 mlХ2)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(50 mlХ2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시키며, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체1I(백색 고체, 2.2 g, 수율은 74.88％임)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 549 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.30 - 2.40 (m, 2 H) 2.93 - 3.03 (m, 1 H) 3.17 (t, J=6.96 Hz, 3 H) 3.80 - 3.88 (m, 1 H) 3.89 - 3.96 (m, 1 H) 4.33 - 4.42 (m, 2 H) 4.54 - 4.64 (m, 1 H) 6.86 - 6.91 (m, 1 H) 6.94 - 7.01 (m, 1 H) 7.01 - 7.07 (m, 1 H) 7.09 - 7.14 (m, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 1 H) 7.46 - 7.50 (m, 1 H) 7.72 - 7.76 (m, 2 H) 7.83 - 7.89 (m, 2 H) 7.97 - 8.00 (m, 1 H)
실시예1의 제조:
중간체1I(4.60 g, 7.96 mmol)의 테트라히드로푸란(50 mL) 용액에 히드라진 수화물(hydrazine hydrate)(11.95 g, 238.79 mmol)을 넣어, 혼합 용액을 20 내지 60 ℃의 온도에서 3시간 동안 교반하고, 진공으로 용액을 제거하며, 잔여물을 제조형 HPLC로 정제하여 실시예1(2.8 g , 수율은 75.25 %이고, 100 % ee값, 포름산염(formate))을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 419 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.30 - 2.38 (m, 2 H) 2.94 - 3.07 (m, 1 H) 3.09 - 3.24 (m, 3 H) 4.28 - 4.40 (m, 1 H) 4.48 - 4.57 (m, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 1 H) 7.07 (d, J=9.91 Hz, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 7.27 - 7.39 (m, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.48 - 8.60 (s, 1 H)
실시예 2
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Figure 112019004993997-pct00068
중간체2A: 1-클로로-N-((S)-1-(1,3-프탈이미도-2-일)-3-(피리딘-3-일)프로판-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(1-chloro-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-3-(pyridin-3-yl)propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepin-9-carboxamide)
중간체2A는 중간체1I에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 532 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.16 (d, J=4.64 Hz, 2 H) 2.83 - 3.01 (m, 2 H) 3.08 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 3.79 - 3.89 (m, 2 H) 4.28 - 4.33 (m, 2 H) 4.41 - 4.49 (m, 1 H) 7.26 (dd, J=7.84, 4.83 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.67 - 7.73 (m, 1 H) 7.85 (d, J=3.01 Hz, 3 H) 8.00 (s, 1 H) 8.31 - 8.40 (m, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.53 - 8.58 (m, 1 H) 8.61 - 8.65 (m, 1 H)
실시예 2의 제조:
실시예 1에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 402 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 - 2.39 (m, 2 H) 2.95 - 3.03 (m, 1 H) 3.09 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 3.17 (t, J=6.96 Hz, 3 H) 3.25 - 3.31 (m, 1 H) 4.27 - 4.40 (m, 2 H) 4.56 (br. s., 1 H) 7.39 (dd, J=7.72, 4.96 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.81 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.41 (d, J=4.64 Hz, 3 H) 8.49 (s, 1 H)
실시예 3
Figure 112019004993997-pct00069
Figure 112019004993997-pct00070
중간체3A:1-클로로-N-((S)-1-(1,3-프탈이미도-2-일)-3-(피리딘-4-일)프로판-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(1-chloro-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-3-(pyridin-4-yl)propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepin-9-carboxamide)
중간체1I에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 532. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.17 (d, J=4.39 Hz, 2 H) 2.82 - 3.04 (m, 2 H) 3.09 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 3.71 - 4.04 (m, 2 H) 4.18 - 4.40 (m, 2 H) 4.41 - 4.67 (m, 1 H) 7.29 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.85 (d, J=2.64 Hz, 4 H) 7.98 (s, 1 H) 8.41 (d, J=5.40 Hz, 2 H) 8.53 (d, J=9.03 Hz, 1 H)
실시예 3의 제조:
실시예 1에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 402 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.27 - 2.38 (m, 2 H) 2.88 - 3.29 (m, 6 H) 4.33 (t, J=5.40 Hz, 2 H) 4.57 - 4.69 (m, 1 H) 7.40 (d, J=5.14 Hz, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.40 (br. s., 1 H) 8.43 - 8.48 (m, 2 H).
실시예 4
Figure 112019004993997-pct00071
Figure 112019004993997-pct00072
중간체4A:1-클로로-N-((S)-1-(1,3-프탈이미도-2-일)-3-(3-클로로페닐)프로판-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(1-chloro-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-3-(-3-chlorophenyl)propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepin-9-carboxamide)
중간체1I에 서술되는 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 565.
실시예 4의 제조:
중간체4A(60 mg의 조품)의 테트라히드로푸란(5 mL)과 메탄올(5 mL) 용액에 히드라진 수화물(108 mg, 2.12 mmol)을 넣어, 혼합 용액을 15℃의 온도 하에서 12시간 동안 교반하고, 진공으로 용액을 제거하며, 잔여물을 제조형 HPLC로 정제하여 실시예4(30 mg, 수율은 64.16 %임)를 얻는다. LCMS (ESI) m/z: 435 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.20 (d, J=4.52 Hz, 2 H) 2.91 (br. s., 4 H) 3.11 (t, J=6.78 Hz, 2 H) 4.29 (d, J=4.39 Hz, 1 H) 4.42 - 4.51 (m, 2 H) 7.13 - 7.34 (m, 3 H) 7.36 (s, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.40 (br. s., 1 H) 9.07 (d, J=7.15 Hz, 1 H)
실시예 5
Figure 112019004993997-pct00073
Figure 112019004993997-pct00074
중간체5A:1-클로로-N-((S)-1-(1,3-프탈이미도-2-일)-3-(2,4-디플루오로페닐)프로판-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티오펜[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(1-chloro-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-3-(2,4-difluorophenyl)propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepin-9-carboxamide)
중간체1I에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 567.
실시예 5의 제조:
실시예 4에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 437 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 2.68 - 3.06 (m, 5 H) 3.11 (t, J=6.90 Hz, 2 H) 4.27 - 4.31 (m, 2 H) 6.99 (td, J=8.44, 2.32 Hz, 1 H) 7.17 (td, J=9.88, 2.45 Hz, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.37 (br. s., 1 H) 8.79 (d, J=8.28 Hz, 1 H)
실시예 6
Figure 112019004993997-pct00075
Figure 112019004993997-pct00076
중간체6A:1-클로로-N-((S)-1-(1,3-프탈이미도-2-일)-3-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(1-chloro-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-3-(2-fluorophenyl)propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepin-9-carboxamide)
중간체1I에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 549. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.11 - 2.23 (m, 2 H) 2.82 - 2.97 (m, 1 H) 3.00 - 3.16 (m, 3 H) 3.82 (d, J=6.11 Hz, 2 H) 4.29 (t, J=5.44 Hz, 2 H) 4.43 - 4.69 (m, 1 H) 7.01 - 7.17 (m, 2 H) 7.18 - 7.27 (m, 1 H) 7.37 (t, J=7.09 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.84 (d, J=1.59 Hz, 4 H) 7.99 (s, 1 H) 8.55 (d, J=9.17 Hz, 1 H)
실시예 6의 제조:
실시예 4에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 419 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4)δppm 2.33 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 3.02 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 3.09 (d, J=5.40 Hz, 1 H) 3.14 - 3.23 (m, 3 H) 3.24 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 4.18 - 4.44 (m, 2 H) 4.50 - 4.69 (m, 1 H) 6.97 - 7.17 (m, 2 H) 7.20 - 7.40 (m, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.49 (br. s., 1 H)
실시예 7
Figure 112019004993997-pct00077
Figure 112019004993997-pct00078
중간체7A:1-클로로-N-((S)-1-(1,3-프탈이미도-2-일)-3-(3,4-디플루오로페닐)프로판-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(1-chloro-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-3-(3,4-difluorophenyl)propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepin-9-carboxamide)
중간체1I에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 567. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.12 - 2.27 (m, 2 H) 2.88 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 3.00 (dd, J=13.36, 3.95 Hz, 1 H) 3.10 (t, J=6.78 Hz, 2 H) 3.77 - 3.87 (m, 2 H) 4.31 (t, J=5.40 Hz, 2 H) 4.40 - 4.47 (m, 1 H) 7.13 (br. s., 1 H) 7.26 - 7.38 (m, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.85 (d, J=2.38 Hz, 4 H) 7.99 (s, 1 H) 8.48 (d, J=8.91 Hz, 1 H)
실시예 7의 제조:
실시예 4에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 437 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.27 - 2.41 (m, 2 H) 2.87 - 3.06 (m, 2 H) 3.19 (s, 4 H) 4.34 (dd, J=4.45, 1.82 Hz, 2 H) 4.44 - 4.63 (m, 1 H) 7.07 - 7.28 (m, 3 H) 7.51 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.52 (br. s., 1 H)
실시예 8
Figure 112019004993997-pct00079
Figure 112019004993997-pct00080
중간체8A:1-클로로-N-((S)-1-(1,3-프탈이미도-2-일)-3-(4-클로로페닐)프로판-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(1-chloro-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-3-(4-chlorophenyl)propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepin-9-carboxamide)
중간체1I에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 565.
실시예 8의 제조:
실시예 4에서 서술하는 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 435 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.34 (t, J=6.34 Hz, 2 H) 2.89 - 3.05 (m, 2 H) 3.19 (t, J=7.03 Hz, 4 H) 4.34 (dt, J=6.21, 3.92 Hz, 2 H) 4.45 - 4.56 (m, 1 H) 7.11 - 7.43 (m, 4 H) 7.51 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.43 - 8.63 (m, 1 H)
실시예 9
Figure 112019004993997-pct00081
Figure 112019004993997-pct00082
중간체9A: 1-클로로-N-((S)-1-(1,3-프탈이미도-2-일)-3-(3,4-디클로로페닐)프로판-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(1-chloro-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-3-(3,4-dichlorophenyl)propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepin-9-carboxamide)
중간체1I에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 599. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13 - 2.21 (m, 2 H) 2.83 - 2.90 (m, 1 H) 3.00 (d, J=4.16 Hz, 1 H) 3.06 - 3.14 (m, 2 H) 3.75 - 3.88 (m, 2 H) 4.31 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 4.44 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.25 - 7.30 (m, 1 H) 7.48 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.84 (d, J=2.57 Hz, 4 H) 7.99 (s, 1 H) 8.50 (d, J=9.05 Hz, 1 H)
실시예 9의 제조:
실시예 4에서 서술하는 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 469 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.29 - 2.39 (m, 2 H) 2.94 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 2.98 - 3.06 (m, 1 H) 3.11 - 3.28 (m, 4 H) 4.34 (ddd, J=7.53, 3.58, 2.45 Hz, 2 H) 4.46 - 4.56 (m, 1 H) 7.23 (dd, J=8.16, 1.63 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=1.63 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H)
실시예 10
Figure 112019004993997-pct00083
Figure 112019004993997-pct00084
중간체10A: 1-클로로-N-((S)-1-(1,3-프탈이미도-2-일)-3-(2-트리플루오로메틸페닐)프로판-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(1-chloro-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-3-(2-trifluoromethylphenyl)propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepin-9-carboxamide)
중간체1I에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 599. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.17 (d, J=6.15 Hz, 2 H) 3.04 - 3.19 (m, 4 H) 3.77 - 3.86 (m, 2 H) 4.31 (t, J=5.40 Hz, 2 H) 4.51 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.53 (d, J=10.92 Hz, 2 H) 7.62 (s, 1 H) 7.66 - 7.70 (m, 1 H) 7.82 - 7.88 (m, 4 H) 8.06 (s, 1 H) 8.62 (d, J=9.29 Hz, 1 H)
실시예 10의 제조:
실시예1에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 469 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.21 - 2.52 (m, 2 H) 3.06 - 3.29 (m,　6 H) 4.34 (d, J=5.75 Hz, 2 H) 4.64 (br. s., 1 H) 7.35 - 7.47 (m, 1 H) 7.47 - 7.65 (m, 3 H) 7.66 - 7.77 (m, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.52 (br. s., 1 H)
실시예 11
Figure 112019004993997-pct00085
Figure 112019004993997-pct00086
중간체11A: 1-클로로-N-((S)-1-(1,3-프탈이미도-2-일)-3-(3-트리플루오로메틸페닐)프로판-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(1-chloro-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-3-(3-trifluoromethylphenyl)propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepin-9-carboxamide)
중간체1I에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 599. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 - 2.23 (m, 2 H) 2.92 - 3.03 (m, 1 H) 3.09 (t, J=6.84 Hz, 3 H) 3.72 - 3.96 (m, 2 H) 4.30 (t, J=5.52 Hz, 2 H) 4.48 (d, J=4.39 Hz, 1 H) 7.42 - 7.54 (m, 2 H) 7.54 - 7.64 (m, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 7.80 - 7.91 (m, 4 H) 7.99 (s, 1 H) 8.47 - 8.61 (m, 1 H)
실시예 11의 제조:
실시예 1에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 469 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.15 - 2.54 (m, 2 H) 2.99 - 3.30 (m, 6 H) 4.20 - 4.41 (m, 2 H) 4.49 - 4.62 (m, 1 H) 7.29 - 7.80 (m, 5 H) 8.13 (s, 1 H) 8.44 - 8.60 (m, 1 H)
실시예 12
Figure 112019004993997-pct00087
Figure 112019004993997-pct00088
실시예 12의 제조:
실시예 1에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 447 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.34 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 2.40 (s, 6 H) 2.57 (br. s., 1 H) 2.76 (d, J=10.42 Hz, 1 H) 2.85 (dd, J=13.80, 8.66 Hz, 1 H) 2.96 - 3.03 (m, 1 H) 3.18 (t, J=6.96 Hz, 2 H) 4.25 - 4.40 (m, 2 H) 4.46 - 4.56 (m, 1 H) 6.89 - 6.96 (m, 1 H) 7.03 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.28 (td, J=7.87, 6.21 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H)
실시예 13
Figure 112019004993997-pct00089
Figure 112019004993997-pct00090
중간체13A: 1-클로로-N-((S)-2-(1,3-프탈이미도-2-일)-1-페닐에틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(1-chloro-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-1-(1-phenylethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepin-9-carboxamide)
중간체1I에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 517. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.22 - 2.46 (m, 2 H) 3.16 (t, J=6.90 Hz, 2 H) 4.07 - 4.20 (m, 2 H) 4.37 (dd, J=12.55, 6.27 Hz, 2 H) 5.33 - 5.49 (m, 1 H) 7.30 - 7.61 (m, 7 H) 7.72 - 7.81 (m, 2 H) 7.88 (dd, J=5.27, 3.01 Hz, 2 H) 8.12 (s, 1 H)
실시예 13의 제조:
실시예 1에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 371 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.26 - 2.44 (m, 2 H) 3.19 (t, J= 6.96 Hz, 2 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 4.24 - 4.43 (m, 2 H) 5.38 (dd, J=9.47, 5.21 Hz, 1 H) 7.34 - 7.49 (m, 5 H) 7.51 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.54 (br. s., 1 H)
실시예 14
Figure 112019004993997-pct00091
Figure 112019004993997-pct00092
중간체14A: 에틸1-브로모-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복실레이트(Ethyl 1-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[l,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxylate)
중간체1F(50 mg, 190.65 μmol)의 테트라히드로푸란(5 ml) 용액에 NBS(36 mg, 200.13 μmol)를 넣었다. 반응물을 15℃의 온도 하에서 16시간 동안 교반한 후, 에틸아세테이트(15 ml)를 넣고, 유기상을 포화 식염수( 20 mlХ3)로 세척하며, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며 농축시켜, 표제 화합물(백색 고체조품, 63 mg)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 341 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 2.34 - 2.46 (m, 2 H) 3.10 (s, 2 H) 4.30 - 4.35 (m, 2 H) 4.35 - 4.42 (m, 2 H) 7.49 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H)
중간체14B: 1-브로모-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복실레이트(1-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxylate)
중간체14A(66 mg, 184.63 μmol)의 메탄올(3 ml)과 물(1 ml)의 혼합 용액에 수산화나트륨(Sodium hydroxide)(30 mg, 738.52 μmol)을 넣은 후, 상기 혼합물을 50℃의 온도 하에서 16시간 동안 반응시켰다. 감압 증류하여 메탄올을 제거하고, 잔여물을 1N의 염산으로 pH = 4 내지 5로 산성화 시킨한 후, 에틸아세테이트(20 mlХ2)로 추출하며, 유기상을 포화 식염수(10 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고 농축시켜, 표제 화합물(황색 고체, 80 mg)을 얻었으며, 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 313 (M+1).
중간체14C: 1-브로모-N-((S)-1-(1,3-프탈이미도-2-일)-3-(3-플루오로페닐)프로판-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(1-bromo-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-3-(3-fluorophenyl)propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxamide)
-20 ℃의 질소 기체 보호 하에서, 중간체14B(80 mg, 255.45 μmol)의 DMF(5 ml) 용액에 디이소프로필에틸아민(99 mg, 766.35 μmol), TBTU(123 mg, 383.18 μmol)와 2-[(2S)-2-아미노-3-(3-플루오로페닐)프로필]-1,3-프탈이미드(2-[(2S)-2-amino-3-(3-fluorophenyl)propyl]-1,3-phthalimide)(94 mg, 281 μmol)를 넣었다. 혼합물을 -20 내지 15 ℃의 온도 하에서 2시간 동안 반응시키고, 에틸아세테이트(20 ml)를 넣으며, 포화 염화암모늄(Ammonium chloride)(50 mlХ3), 식염수( 50 mlХ3)로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고 농축시켜 표제 화합물(백색 고체, 131 mg)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 593 (M+1).
실시예 14의 제조:
중간체14C(131 mg의 조품)의 테트라히드로푸란(3 mL)과 메탄올(3 mL) 혼합 용액에 히드라진 수화물(226 mg, 4.41 mmol)을 넣어, 혼합 용액을 15 ℃의 온도 하에서 16시간 동안 교반하고, 진공으로 용액으로 제거하며, 잔여물을 제조형 HPLC로 정제하여 표제 화합물(44 mg, 수율은 39.1 %이고, ee값은 100 %임)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 463 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.30 - 2.44 (m, 2 H) 2.93 - 3.07 (m, 2 H) 3.08 - 3.27 (m, 4 H) 4.23 - 4.41 (m, 2 H) 4.47 - 4.60 (m, 1 H) 6.92 - 7.02 (m, 1 H) 7.04 - 7.17 (m, 2 H) 7.27 - 7.39 (m, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 8.09 - 8.17 (m, 1 H) 8.48 - 8.52 (m, 1 H)
실시예 15
Figure 112019004993997-pct00093
Figure 112019004993997-pct00094
중간체15A: 1-브로모-N-((S)-1-(1,3-프탈이미도-2-일)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)프로판-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(1-bromo-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-3-(2,3,4-trifluorophenyl)propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxamide)
중간체1I에 서술된 방법으로 제조한다. LCMS (ESI) m/z: 629 (M+1).
실시예 15의 제조:
중간체15A(210 mg의 조품)의 메탄올(10 mL) 용액에 히드라진 수화물(210 mg, 219.41 μmol)을 넣고, 혼합 용액을 25 내지 60 ℃의 온도 하에서 16분 동안 교반하며, 진공에서 용액을 제거하고, 잔여물을 제조형 HPLC로 정제하여 표제 화합물(44.1 mg, 수율은 39.1 %이고, ee값은 100 %임)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 463 (M+1). 1H NMR (METHANOL-d4) δ ppm 8.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.99-7.19 (m, 2H), 4.51-4.81 (m, 1H), 4.23-4.39 (m, 2H), 3.12-3.32 (m, 3H), 2.92-3.04 (m, 1H), 2.31-2.43 (m, 2H).
실시예 16
Figure 112019004993997-pct00095
Figure 112019004993997-pct00096
중간체16A: 1-브로모-N-((S)-1-(1,3-프탈이미도-2-일)-3-(2,3-디플루오로페닐)프로판-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(1-bromo-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-3-(2,3-difluorophenyl)propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxamide)
중간체1I에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 611 (M+1).
실시예 16의 제조:
실시예 15에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 481 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.31 - 2.45 (m,　2 H) 2.97 - 3.31 (m, 6 H) 4.23 - 4.36 (m, 2 H) 4.52 - 4.73 (m, 1 H) 7.02 - 7.25 (m, 3 H) 7.54 (s, 1 H) 8.06 - 8.19 (m, 1 H) 8.41 - 8.61 (m, 1 H)
실시예 17
Figure 112019004993997-pct00097
Figure 112019004993997-pct00098
중간체17A: 1-브로모-N-((S)-1-(1,3-프탈이미도-2-일)-3-(2,5-디플루오로페닐)프로판-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(1-bromo-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-3-(2,5-difluorophenyl)propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxamide)
중간체1I에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 611 (M+1).
실시예 17의 제조:
실시예 15에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 481 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.26 - 2.46 (m, 2 H) 2.92 - 3.03 (m, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 3.15 - 3.31 (m, 2 H) 4.23 - 4.38 (m, 2 H)　 4.52 - 4.71 (m, 1 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.05 - 7.17 (m, 2 H) 7.54 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.36 - 8.64 (m, 1 H)
실시예18
Figure 112019004993997-pct00099
Figure 112019004993997-pct00100
중간체18A: 1-브로모-N-((S)-1-(1,3-프탈이미도-2-일)-3-(3,4-디플루오로페닐)프로판-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(1-bromo-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-3-(3,4-difluorophenyl)propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxamide)
중간체1I에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 611 (M+1).
실시예 18의 제조:
실시예 15에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 481 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.32 - 2.43 (m, 2 H) 2.88 - 3.06 (m, 2 H) 3.09 - 3.16 (m, 3 H) 3.20 - 3.31 (m, 1 H) 4.25 - 4.37 (m, 2 H) 4.46 - 4.56 (m, 1 H) 7.07 - 7.28 (m, 3 H) 7.54 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H)
실시예19
Figure 112019004993997-pct00101
Figure 112019004993997-pct00102
중간체19A: 1-브로모-N-((S)-1-(1,3-프탈이미도-2-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(1-bromo-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-3-(3,5-difluorophenyl)propan-2-yl)-6,7-dihydro-5hydro-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxamide)
중간체14C에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 611 (M+1).
실시예 19의 제조:
실시예14에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 481 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.23-2.25 (m, 7.07 Hz, 2 H) 2.88 - 2.96 (m,　4 H)　3.04-3.07 (t, J=7.09 Hz, 2 H) 4.23 - 4.29 (m, 3 H) 7.70 - 7.07 (m, 3 H) 7.63 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.84-8.36 (br d, J=8.19 Hz, 1 H)
실시예 20
Figure 112019004993997-pct00103
Figure 112019004993997-pct00104
중간체20A: 1-브로모-N-((S)-1-(1,3-프탈이미도-2-일)-3-(피리딘-2-일)프로판-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(1-bromo-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-3-(pyridin-2-yl)propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxamide)
중간체14C에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 576 (M+1).
실시예 20의 제조:
실시예 14에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 446 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 (q, J=6.79 Hz, 2 H) 2.88 (br d, J=5.99 Hz, 2 H) 3.02 - 3.07 (m, 4 H) 4.23 - 4.32 (m, 2 H) 4.36 - 4.50 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=6.85, 5.14 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.70 (td, J=7.58, 1.59 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.49 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 8.79 (br d, J=7.82 Hz, 1 H)
실시예21
Figure 112019004993997-pct00105
Figure 112019004993997-pct00106
중간체21A: 메틸5-브로모푸란-2-카르복실레이트(Methyl 5-bromofuran-2carboxylate)
5-브로모푸란-2-카복실산(8.00 g, 41.89 mmol)의 메탄올 용액에 진한 황산(14.72 g, 150.08 mmol, 8 ml)을 넣었다. 다음, 90℃의 온도에서 24시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키며, 감압하여 용매 메탄올을 증발시키고, 에틸아세테이트(150 ml)로 희석하였으며, 포화 탄산수소나트륨 (Sodium bicarbonate) 용액(50 mlХ3), 포화 식염수(20 mlХ2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 스핀 증발기로 농축 건조하여 표제 화합물(백색 고체, 8.12 g, 수율은 94.55 %임)을 얻었으며 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 6.43 - 6.49 (m, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H)
중간체21B: 메틸5-(3-히드록시-1-프로핀-1-일)푸란-2-카복실레이트(Methyl 5-(3-hydroxy-1-propyn-1-yl)furan-2-carboxylate)
20 ℃의 질소 기체 보호 교반 하에서, 중간체21A (3.8 g, 18.54 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(650.51 mg, 926.78 μmol)와 요오드화구리(176.51 mg, 926.78 μmol)를 트리에틸아민(18.83 g, 186.10 mmol, 25.80 ml)과 아세토니트릴(12.50 ml)에 현탁시킨 후, 프로파질알코올(2.08 g, 37.07 mmol, 2.19 ml)을 상기 혼합물에 적가하였다. 반응액을 100℃의 온도 하에서 3시간 동안 반응시켜, 박층 크로마토그래피 반응 완료를 검출하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 디클로로메탄(150 ml)으로 희석하며, 여과하고, 여액을 2N의 염산(100 mlХ2)으로 세척하며, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하며, 스핀 증발기로 농축 건조하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(황색 오일상 액체, 2.2 g, 수율은 63.18 %임)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 181 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.69 - 1.79 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 4.53 (d, J=6.27 Hz, 2 H) 6.62 - 6.72 (m, 1 H) 7.13 - 7.21 (m, 1 H)
중간체21C: 메틸5-(3-히드록시프로필)푸란-2-카르복실레이트(Methyl 5-(3-hydroxypropyl)furan-2-carboxylate)
질소 기체 보호 하에서, 중간체21B(2.2 g, 10.94 mmol)의 메탄올(100 ml) 용액에, 건조한 팔라듐탄소(0.3 g, 10 %)를 넣었다. 현탁물을 수소 기체로 3번 치환한 후, 25℃, 50psi 하에서 4시간 동안 수소화시켰다. 여과하여 팔라듐탄소를 제거하고,유기액을 농축시켜 표제 화합물(황색 오일상 액체, 2.0 g, 수율은 84.30 %임)을 얻었으며, 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 185 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.91 - 2.04 (m, 2 H) 2.78 - 2.88 (m, 2 H) 3.67 - 3.77 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 6.15 - 6.21 (m, 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 1 H)
중간체21D: 메틸4-브로모-5-(3-히드록시프로필)푸란-2-카르복실레이트(Methyl 4-bromo-5-(3-hydroxypropyl)furan-2-carboxylate)
0 ℃질소 기체 보호 하에서, 중간체21C(2.0 g, 9.22 mmol), 알루미늄트리클로라이드(3.69 g, 27.67 mmol)의 디클로로메탄( 50 ml) 혼합물에 액체 브롬(2.21 g, 13.83 mmol)을 적가하였다. 적가 완료 후 25 ℃의 온도 하에서 2시간 동안 교반한 후, 물(30 ml)을 넣어 퀀칭시키고, 에틸아세테이트(80 ml)로 추출하며, 유기상을 포화 티오황산나트륨(30 mlХ2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고 증발시키며, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(황색 오일상 액체, 2.10 g, 수율은 85.22 %임)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 263 (M+1). 1H NMR 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.95 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 2.85 (s, 2 H) 3.68 (s, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 7.08 - 7.17 (s, 1 H)
중간체21E: 메틸 5-(3-히드록시프로필)-4-(1H-피라졸-3-일)푸란-2-카복실레이트(Methyl 5-(3-hydroxypropyl)-4-(1H-pyrazol-3-yl)furan-2-carboxylate)
중간체21D(700 mg, 2.62 mmol), 1H-피라졸-3일보론산(1hydro-pyrazol-3-ylboronic acid)(586.19 mg, 5.24 mmol, 염산염), Pd(dppf)Cl2 (191.67 mg, 261.95 μmol)과 탄산수소나트륨(1.32 g, 15.72 mmol)을 DMF(5 ml)와 물(1 ml)의 혼합액에서 105℃의 온도, 질소 기체 보호 하에서 4시간 동안 교반하여 반응시켰다. 실온까지 냉각시키고, 2N의 염산으로 pH = 5로 조절하며, 수층을 에틸아세테이트(50 mlХ2)로 추출하고, 유기층을 합병하며 포화 식염수(10 mlХ2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고 농축시키며, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(황색 고체, 142 mg, 수율은 19.46％임)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 251 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.92 - 2.12 (m, 2 H) 2.78 - 3.24 (m, 2 H) 3.58 - 3.77 (m, 2 H) 3.85 - 4.00 (m, 3 H) 6.16 - 6.51 (m, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 7.29 - 7.45 (m, 1 H) 7.12- 7.66 (m, 1 H)
중간체21F: 메틸6,7-디히드로-5H-푸로[3,2-c]피라졸로[1,5-a]아제핀-9-카르복실레이트(Methyl 6,7-dihydro-5H-furo[3,2-c]pyrazolo[1,5-a]azepine-9-carboxylate)
0℃의 질소 기체 보호 하에서, 중간체19E(133.55 mg, 479.52 μmol)와 사브롬화탄소(17.63 g, 44.31 mmol)의 테트라히드로푸란(3 ml) 용액에 트리페닐포스핀(125.77 mg, 479.52 μmol)을 넣었다. 반응물을 60℃의 온도에서 2시간 동안 교반한 후 농축하여 건조시켰다. 탄산세슘(156.24 mg, 479.52 μmol) 및 요오드화칼륨(79.60 mg, 479.52 μmol)과 DMF(3 ml)를 상기 혼합물에 넣고, 계속하여 20 ℃의 온도 하에서 2시간 동안 교반하였다. 건조될때 까지 감압 농축시키고, 잔여물을 제조 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(황색 고체, 101 mg, 수율은 85.79 %임)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 233 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.22 - 2.31 (m, 2 H) 3.15 - 3.22 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.43 - 4.51 (m, 2 H) 6.56 - 6.61 (m, 1 H) 7.43 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H)
중간체21G : 메틸1-클로로-6,7-디히드로-5H-푸로[3,2-c]피라졸로[1,5-a]아제핀-9-카르복실레이트(Methyl 1-chloro-6,7-dihydro-5H-furo[3,2-c]pyrazolo[1,5-a]azepine-9-carboxylate)
20 ℃의 온도 하에서, 중간체21F(98 mg, 399.16 μmol)의 테트라히드로푸란(8 ml) 용액에 NCS(63.96 mg, 478.99 μmol)를 넣었다. 반응물을 20℃의 온도 하에서 4시간 동안 교반한 후 물(10 ml)을 넣어 퀀칭시키고, 에틸아세테이트(80 mlХ2)로 추출하였으며, 유기상을 포화 식염수(10 mlХ2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고 증발시키고, 잔여물을 조제 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(황색 고체, 72 mg, 수율은 51.71 %임)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 267 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.08 - 2.27 (m, 2 H) 3.11 (s, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.35 (d, J=9.66 Hz, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H)
중간체21H: 1-클로로-6,7-디히드로-5H-푸로[3,2-c]피라졸로[1,5-a]아제핀-9-카르복실산(1-chloro-6,7-dihydro-5H-furo[3,2-c]pyrazolo[1,5-a]azepine-9-carboxylic acid)
중간체21G( 72 mg, 206.27 μmol)의 테트라히드로푸란(3 ml)과 물(3 ml)의 혼합 용액에 일수화 수산화리튬(87 mg, 2.06 mmol)을 넣은 후, 상기 혼합물을 10 내지 20 ℃의 온도에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 2N의 염산으로 pH = 5로 산성화시키고, 에틸아세테이트(80 mlХ2)로 추출하며, 유기상을 포화 식염수(10 mlХ2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고 농축시켜 표제 화합물(황색 고체, 78 mg, 수율은 89.21 %임)을 얻었으며 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 253 (M+1).
중간체21I: 1-클로로-N-((S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3- (1,3-프탈이미도-2-일) -6,7-디히드로-5H-푸로[3,2-c]피라졸로[1,5-a]아제핀-9-카르복사미드(1-chloro-N-((S)-1-(3,4-difluorophenyl)-3-(1,3-phthalimido-2-yl)-6,7-dihydrogen-5H-furo[3,2-c]pyrazolo[1,5-a]azepine-9-carboxamide)
0 ℃의 질소 기체 보호 하에서, 중간체21H(78 mg, 184.02 μmol)와 2-[(2S)-2-아미노-3-(3,4-디플루오로페닐)프로필]-1,3-프탈이미드(2-[(2S)-2-amino-3-(3,4-difluorophenyl)propyl]-1,3-phthalimide)(116 mg, 368.03 μmol, 염산염)의 DMF(2 ml) 용액에, 디이소프로필에틸아민(143 mg, 1.1 mmol)과 T3P(234 mg, 368.03 μmol, 218.88 μL, 50 %의 순수한 에틸아세테이트 용액)를 넣는다. 혼합물을 25 ℃의 온도 하에서 2시간 동안 반응시키고, 2N의 염산(10 ml)을 넣으며, 에틸아세테이트(50 mlХ2)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(10 mlХ2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며 농축하고, 잔여물을 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(백색 고체, 98 mg, 수율은 73.57 %임)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 551 (M+1).
실시예 21의 제조:
20 ℃의 온도 하에서, 중간체21I(98 mg, 135.38 μmol)의 메탄올(5 mL) 용액에 히드라진 수화물(203 mg, 4.06 mmol)을 넣고, 혼합 용액을 60℃의 온도 하에서 0.5시간 동안 교반하며, 진공에서 용액을 제거하고, 잔여물을 제조형 HPLC로 정제하여 표제 화합물(19.38 mg, 수율은 33.93 %이고, ee값은 100 %임)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 421 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.16 - 2.32 (m, 2 H) 2.86 - 3.06 (m, 2 H) 3.07 - 3.29 (m, 4 H) 4.37 - 4.48 (m, 2 H) 4.49 - 4.62 (m, 1 H) 7.04 - 7.13 (m, 1 H) 7.13 - 7.29 (m, 2 H) 7.44 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H)
실시예 22
Figure 112019004993997-pct00107
Figure 112019004993997-pct00108
중간체22A: 에틸1-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복실레이트(Ethyl 1-methyl-6,7-dihydro-5-hydroxy-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c] azepine-9-carboxylate)
중간체14A(100 mg, 289.35 μmol)와 메틸보론산(Methylboronic acid)(139 mg, 2.31 mmol)의 DMF(12 ml) 용액에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(47 mg, 57.87 μmol)와 탄산칼륨(Potassium carbonate)(240 mg, 1.74 mmol)을 넣었다. 반응액을 질소 기체 보호 110℃의 온도 하에서 7시간 동안 교반하여 반응시켰다. 다음, 에틸아세테이트(25 ml)로 희석하고, 포화 식염수(40 mlХ3)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며 농축시켜, 표제 화합물(적색 고체, 100 mg의 조품)을 얻었으며, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 277 (M+1).
중간체22B: 1-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복실산(1-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno [3,2-c]azepine-9-carboxylic acid)
중간체14B에 서술된 방법으로 제조하여, 중간체20B를 얻었으며 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 249 (M+1).
중간체22C : 1-메틸-N-((S)-1-(1,3-프탈이미도-2-일)-3-(3-플루오로페닐)프로판-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(1-methyl-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-3-(3-fluorophenyl)propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxamide)
중간체14C에 서술된 방법으로 제조하고, 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 529 (M+1). 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.31 (s, 5 H) 2.92 - 3.23 (m, 4 H) 3.77 - 4.00 (m, 2 H) 4.22 - 4.42 (m, 2 H) 4.55 - 4.63 (m, 1 H) 6.87 - 6.92 (m, 1 H) 6.95 - 7.06 (m, 2 H) 7.09 - 7.14 (m, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 2 H) 7.59 (s, 1 H) 7.70 - 7.79 (m, 2 H) 7.81- 7.90 (m, 2 H)
실시예 22의 제조:
실시예 14에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 399 (M+1). 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.28 - 2.38 (m, 2 H) 2.95 - 3.17 (m, 5 H) 3.18 - 3.26 (m, 1 H) 4.17 - 4.34 (m, 2 H) 4.45 - 4.61 (m, 1 H) 6.97 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.04 - 7.17 (m, 2 H) 7.26 - 7.36 (m, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H)
실시예 23
Figure 112019004993997-pct00109
Figure 112019004993997-pct00110
중간체23A: 에틸1-페닐-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복실레이트(Ethyl 1-phenyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxylate)
중간체14A(80 mg, 234.45 μmol)와 페닐보론산(Phenylboric acid)(34 mg, 281.34 μmol)의 1,4-디옥산(1,4-dioxane)(4 ml)과 물(0.8 ml) 용액에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(28.72 mg, 35.17 μmol)와 탄산수소나트륨(30 mg, 351.67 μmol)을 넣었다. 반응액을 질소 기체 보호 110℃의 온도 하에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 우선, 반응액을 여과하고, 다음 여액을 에틸아세테이트(10 ml)로 희석하며, 포화 식염수(10 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고 농축시키며, 잔여물을 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(투명한 오일상 액체, 61 mg, 수율은 73.96 %임)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 339 (M+1)
중간체23B: 1-페닐-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복실산(1-phenyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[l,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxylic acid)
중간체14B에 서술된 방법으로 제조하여, 표제 화합물을 얻었으며 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
중간체23C: 1-페닐-N-((S)-1-(1,3-프탈이미도-2-일)-3-(3-플루오로페닐)프로판-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(1-phenyl-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-3-(3-fluorophenyl)propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxamide)
중간체14C에 서술된 방법으로 제조하고, 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 591 (M+1). 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.35 - 2.49 (m, 2 H) 2.79 - 2.90 (m, 1 H) 2.95 - 3.09 (m, 3 H) 3.77 - 3.89 (m, 2 H) 4.16 - 4.30 (m, 2 H) 4.59 - 4.70 (m, 1 H) 6.86 - 7.07 (m, 3 H) 7.20 - 7.40 (m, 7 H) 7.64 - 7.70 (m, 1 H) 7.74 - 7.85 (m, 1 H)
실시예 23의 제조:
실시예 14에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 461 (M+1). 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.39 - 2.54 (m, 2 H) 2.78 - 3.03 (m, 3 H) 3.06 - 3.17 (m, 3 H) 4.13 - 4.35 (m, 2 H) 4.38 - 4.50 (m, 1 H) 6.91 - 7.09 (m, 3 H) 7.37 (d, J=4.14 Hz, 7 H) 7.68 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H)
실시예 24
Figure 112019004993997-pct00111
Figure 112019004993997-pct00112
중간체24A: 에틸1-(피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복실레이트(Ethyl 1-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxylate)
중간체14A(80 mg, 234.45 μmol)와 3-피리딘보론산(3-pyridineboronic acid)(35 mg, 281.34 μmol)의1,4-디옥산(4 ml)과 물(0.8 ml) 용액에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(29 mg, 35.17 μmol)와 탄산수소나트륨(30 mg, 351.67 μmol)을 넣었다. 반응액을 질소 기체 보호 100℃의 온도 하에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 우선, 반응액을 여과한 후, 에틸아세테이트(10 ml)로 희석하고, 포화 식염수(10 ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며 농축시켜, 잔여물을 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(투명한 오일상 액체, 56 mg, 수율은 69.46 %임)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 340 (M+1).
중간체24B: 1-(피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복실산(1-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxylic acid)
중간체14B에 서술되는 방법으로 제조하여, 표제 화합물의 조품을 얻었으며, 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
중간체224: 1-(피리딘-3-일)-N-((S)-1-(1,3-프탈이미도-2-일)-3-(3-플루오로페닐)프로판-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(1-(pyridin-3-yl)-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-3-(3-fluorophenyl)propane-2-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxamide)
중간체14C에 서술된 방법으로 제조하고, 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 592 (M+1). 1HNMR　(400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.38 - 2.52 (m, 2 H) 2.84 - 2.89 (m, 1 H) 2.97 - 3.11 (m, 3 H) 3.79 - 3.89 (m, 2 H) 4.19 - 4.35 (m, 2 H) 4.56 - 4.69 (m, 1 H) 6.86 - 7.08 (m, 3 H) 7.30 (s, 2 H) 7.44 - 7.52 (m, 1 H) 7.72 - 7.89 (m, 6 H) 8.46 - 8.51 (m, 1 H) 8.58 - 8.63 (m, 1 H)
실시예24의 제조:
실시예 14에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 462 (M+1). 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.42 - 2.55 (m, 2 H) 2.82 - 3.08 (m, 3 H) 3.14 (s, 3 H) 4.19 - 4.36 (m, 2 H) 4.42 - 4.55 (m, 1 H) 6.93 - 7.07 (m, 3 H) 7.25 - 7.35 (m, 1 H) 7.41 (s, 2 H) 7.80 (s, 2 H) 8.41 - 8.59 (m, 3 H)
실시예 25
Figure 112019004993997-pct00113
Figure 112019004993997-pct00114
중간체25A: 에틸1-비닐-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복실레이트(Ethyl 1-vinyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxylate)
중간체14A(80 mg, 289.35 μmol)와 중간체23-1(72 mg, 468.9 μmol)의 1,4-디옥산(4 ml)과 물(1 ml) 용액에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(29 mg, 35.17 μmol)와 탄산수소나트륨(30 mg, 351.67 μmol)을 넣었다. 반응액을 질소 기체 보호 100℃의 온도 하에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 우선, 반응액을 여과하고, 다음, 에틸아세테이트(10 ml)로 희석하며, 포화 식염수(10 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축시키고, 잔여물을 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(투명한 오일상 액체, 50 mg, 수율은 69.06 %임)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 289 (M+1).
중간체25B: 에틸1-에틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복실레이트(Ethyl 1-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxylate)
질소 기체 보호 하에서, 중간체25A(50 mg, 161.91 μmol)의에탄올(10 ml) 용액에 건조한 팔라듐탄소(50 mg, 10 %)을 넣었다. 현탁물을 수소 기체로 3번 치환한 후, 15℃의 온도에, 1atm 하에서 1시간 동안 수소화시켰다. 여과하여 팔라듐탄소를 제거하고, 유기액을 농축시켜, 표제 화합물(황색 오일상 액체, 50 mg, 수율은 97.41 %임)을 제공하며 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용한다. LCMS (ESI) m/z: 291 (M+1). 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.18 - 1.21 (m, 3 H) 1.28 - 1.36 (m, 4 H) 2.26 - 2.36 (m, 2 H) 2.49 - 2.59 (m, 2 H) 2.90 - 3.00 (m, 2 H) 4.15 - 4.22 (m, 2 H) 4.30 (d, J=7.21 Hz, 2 H) 7.30 (s, 1 H) 7.71 - 7.77 (m, 1 H)
중간체25C: 1-에틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복실산(1-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxylic acid)
중간체14B에 서술된 방법으로 제조하여, 표제 화합물의 조품을 얻었으며 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
중간체25D: 1-에틸-N-((S)-1-(1,3-프탈이미도-2-일)-3-(3-플루오로페닐)프로판-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(1-ethyl-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-3-(3-fluorophenyl)propan-2-yl)-6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxamide)
중간체14C에 서술된 방법으로 제조하고, 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 543 (M+1). 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (s, 3 H) 2.23 - 2.33 (m, 2 H) 2.55 - 2.66 (m, 2 H) 2.82 - 2.99 (m, 3 H) 3.02 - 3.12 (m, 1 H) 3.66 - 3.89 (m, 2 H) 4.13 - 4.27 (m, 2 H) 4.41 - 4.58 (m, 1 H) 6.75 - 6.83 (m, 1 H) 6.84 - 6.91 (m, 1 H) 6.92 - 6.98 (m, 1 H) 7.00 - 7.06 (m, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.67 (s, 2 H) 7.72 - 7.80 (m, 2 H)
실시예 25의 제조:
실시예 14에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 413 (M+1). 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.140 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 2.186 - 2.303 (m, 2 H) 2.460 - 2.590 (m, 2 H) 2.918 (s, 6 H) 4.010 - 4.186 (m, 2 H) 4.315 - 4.478 (m, 1 H) 6.813 - 6.891 (m, 1 H) 6.916 - 7.032 (m, 2 H) 7.152 - 7.239 (m, 1 H) 7.284 (s, 1 H) 7.618 - 7.672 (m, 1 H) 8.373 - 8.442 (m, 1 H)
실시예 26
Figure 112019004993997-pct00115
Figure 112019004993997-pct00116
중간체26A: 에틸1-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복실레이트(Ethyl 1-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxylate)
중간체14A(80 mg, 234.45 μmol)의 DMF(5 ml) 용액에 Pd2(dba)3(32 mg, 35.17 μmol), DPPF(26 mg, 46.89 μmol), 시안화아연(Zinc cyanide)(55 mg, 468.90 μmol)과 Zn(31 mg, 468.90 μmol)을 넣었다. 반응액을 질소 기체 보호 130 ℃의 온도 하에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 우선, 반응액을 여과하고, 다음, 여액을 에틸아세테이트(10 ml)로 희석하며, 포화 식염수(15 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고 농축시키고, 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(무색 투명한 오일상 액체, 61 mg, 수율은 89.24 ％임)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 288 (M+1). 1HNMR　(400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.39 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.29 - 2.40 (m, 2 H) 3.34 - 3.38 (m, 2 H) 4.33 - 4.41 (m, 2 H) 4.49 - 4.57 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 8.29 - 8.41 (m, 1 H)
중간체26B: 1-시아노-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복실산(1-cyano-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxylic acid)
중간체14B에 서술된 방법으로 제조하여 표제 화합물을 얻고 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
중간체26C: 1-시아노-N-((S)-1-(1,3-프탈이미도-2-일)-3-(3-플루오로페닐)프로판-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(1-cyano-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-3-(3-fluorophenyl)propan-2-yl)-6, 7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxamide)
중간체14C에 서술된 방법으로 제조하고, 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 540 (M+1). 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.22 - 2.40 (m, 2 H) 2.92 - 3.12 (m, 4 H) 3.87 - 3.97 (m, 2 H) 4.39 - 4.55 (m, 2 H) 4.61 - 4.67 (m, 1 H) 6.85 - 6.94 (m, 1 H) 7.05 - 7.10 (m, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 1 H) 7.75 - 7.87 (m, 4 H) 7.88 - 7.93 (m, 1 H) 7.98 - 8.04 (m, 1 H)
실시예 26의 제조:
실시예 14에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 399 (M+1). 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.28 - 2.41 (m, 2 H) 2.91 - 3.07 (m, 2 H) 3.09 - 3.18 (m, 1 H) 3.20 - 3.31 (m, 3 H) 4.41 - 4.60 (m, 3 H) 6.91 - 7.00 (m, 1 H) 7.02 - 7.19 (m, 2 H) 7.33 (d, J=6.27 Hz, 1 H) 7.87 - 7.95 (m, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.42 - 8.54 (m, 1 H)
실시예 27
Figure 112019004993997-pct00117
Figure 112019004993997-pct00118
중간체27A: 에틸1-요오드-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복실레이트(Ethyl 1-iodo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxylate)
중간체1F(200 mg, 762.40 μmol)의 THF(5 ml) 용액에 NIS(180 mg, 800 μmol)를 넣었다. 반응액을 15 내지 50℃의 온도 하에서 32시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응액을 직접 농축하여 표제 화합물(적색 고체조품, 500 mg)을 얻었다.
중간체27B: 에틸1-트리플루오로메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복실레이트(Ethyl 1-trifluoromethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxylate)
중간체27A(110 mg, 283.34 μmol)의 DMF(5 ml) 용액에 요오드화구리(108 mg, 566.68 μmol), 메틸2,2-디플루오로-2-플루오로술포닐-아세테이트(Mthyl 2,2-difluoro-2-fluorosulfonyl-acetate)(272.16 mg, 1.42 mmol)를 넣었다. 반응액을 70℃의 온도 하에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 우선, 반응액을 여과하고, 다음, 에틸아세테이트(15 ml)로 희석하며, 포화 식염수(10 mlХ2)로 희석하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고 농축시켜, 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(백색 고체, 70 mg, 수율은 72.42％임)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 331 (M+1).
중간체27C: 1-트리플루오로메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복실산(1-trifluoromethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thioeno[3,2-c]azepine-9-carboxylic acid)
중간체14B에 서술된 방법으로 제조하여, 표제 화합물정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
중간체27D: 1-트리플루오로메틸-N-((S)-1-(1,3-프탈이미도-2-일)-3-(3-플루오로페닐)프로판-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(1-trifluoromethyl-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-3-(3-fluorophenyl)propan-2-yl)-6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxamide)
중간체14C에 서술된 방법으로 제조하고, 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 583 (M+1).
실시예 27의 제조:
실시예 14에 서술된 방법으로 제조한다. LCMS (ESI) m/z: 453 (M+1). 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.43 - 2.53 (m, 2 H) 2.94 - 3.07 (m, 4 H) 3.10 - 3.25 (m, 2 H) 4.19 - 4.34 (m, 2 H) 4.48 - 4.59 (m, 1 H) 6.92 - 7.01 (m, 1 H) 7.03 - 7.17 (m, 2 H) 7.25 - 7.38 (m, 1 H) 7.77 - 7.81 (m, 1 H) 7.81 - 7.86 (m, 1 H) 8.41 - 8.56 (m, 1 H)
실시예 28
Figure 112019004993997-pct00119
Figure 112019004993997-pct00120
중간체28A: 에틸1-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복실레이트(Ethyl 1-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxylate)
중간체1F(60 mg, 228.72 μmol)의 THF(5 ml)와 물(0.35 ml) 용액에 선택된(Select) F(243 mg, 686.16 μmol)를 넣었다. 반응액을 70℃의 온도 하에서 40시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응액을 직접 농축하고, 잔여물을 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(백색 산물, 45 mg, 수율은 68.07 %임)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 281 (M+1).
중간체28B: 1-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복실산(1-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxylic acid)
중간체14B에 서술된 방법으로 제조하여, 표제 화합물을 얻었으며, 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
중간체28C: 1-플루오로-N-((S)-1-(1,3-프탈이미도-2-일)-3-(3-플루오로페닐)프로판-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(1-fluoro-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-3-(3-fluorophenyl)propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxamide)
중간체14C에 서술된 방법으로 제조하고, 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 533 (M+1).
실시예 28의 제조:
실시예14에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 403 (M+1). 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.22 - 2.34 (m, 2 H) 2.93 - 3.05 (m, 2 H) 3.08 - 3.29 (m, 4 H) 4.40 - 4.57 (m, 3 H) 6.93 - 7.01 (m, 1 H) 7.03 - 7.15 (m, 2 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.43 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.41 - 8.58 (m, 1 H)
실시예 29
Figure 112019004993997-pct00121
Figure 112019004993997-pct00122
중간체29A: 1-클로로-N-(1-(1,3-프탈이미도-2-일)-4-페닐부틸-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(1-chloro-N-(1-(1,3-phthalimido-2-yl)-4-phenylbutyl-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxamide)
중간체1I에 서술된 방법으로 제조하고, 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 545 (M+1).
실시예 29의 제조:
실시예 14에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 415 (M+1). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.87 (d, J=6.90 Hz, 2 H) 2.19 - 2.27 (m, 2 H) 2.54 - 2.69 (m, 2 H) 2.91 (br. s., 2 H) 3.11 - 3.17 (m, 2 H) 4.09 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 4.28 - 4.32 (m, 2 H) 7.16 - 7.31 (m, 5 H) 7.61 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.96 (d, J=7.91 Hz, 1 H)　
실시예 30
Figure 112019004993997-pct00123
Figure 112019004993997-pct00124
중간체30A: 에틸1-클로로-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복실레이트(Ethyl 1-chloro-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxylate)
중간체1G(700 mg, 2.14 mmol)의 물(10mL)과 빙초산 (10 mL)의 혼합 용액에 CAN(4.69 g, 8.56 mmol)을 넣었다. 반응액을 15℃의 온도 하에서 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응액을 에틸아세테이트(30 ml)로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액(50 mlХ3),식염수(30 mlХ2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며 농축하여 표제 화합물 조품(630 mg)을 얻었으며, 직접 다음 단계 반응에 사용한다. LCMS (ESI) m/z: 311 (M+1).
중간체30B: 에틸1-클로로-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복실레이트(Ethyl 1-chloro-7-hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxylate)
0℃의 온도 하에서, 중간체30A(350 mg, 1.13 mmol)의 메탄올(20 ml) 용액에 수소화붕소나트륨(Sodium borohydride)(85.5 mg, 2.26 mmol)을 넣었다. 반응액을 0 ℃의 온도 하에서 5분 동안 교반하여 반응시켰다. 반응액에 물(20 ml)을 넣어서 퀀칭시킨, 감압하에 메탄올을 증발시키고, 에틸아세테이트(20 mlХ2)로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며 농축시켜, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(백색 고체, 245 mg, 수율은 69.32 %임)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 313 (M+1).
중간체30C: 에틸1-클로로-7-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복실레이트(Ethyl 1-chloro-7-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxylate)
0℃의 온도 하에서, 중간체30B(75 mg, 239.79 μmol)의 테트라히드로푸란(5 ml) 용액에 수소화나트륨(Sodium hydride)(10 mg, 239.79 μmol)과 요오드메탄(iodomethane)(41 mg, 287.75 μmol)을 넣었다. 반응액을 0℃의 온도 하에서 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 포화 염화암모늄(20 ml)을 넣어 퀀칭시키고, 에틸아세테이트(10 mlХ2)로 추출하며, 포화 식염수(20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고 농축시키고, 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(백색 고체, 40 mg, 수율은 46.80 %임)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 327 (M+1).
중간체30D: 1-클로로-7-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복실산(1-chloro-7-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazole[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxylic acid)
중간체14B에 서술된 방법으로 제조하여, 표제 화합물의 조품을 얻었으며 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
중간체30E: 1-클로로-N-((S)-1-(1,3-프탈이미도-2-일)-3-(3-플루오로페닐)프로판-2-일)-7-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(1-Chloro-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-3-(3-fluorophenyl)propan-2-yl)-7-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxamide)
중간체14C에 서술된 방법으로 제조하고, 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 579 (M+1).
실시예 30의 제조:
실시예 14에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 449 (M+1). 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.36 - 2.67 (m, 2 H) 2.93 - 3.20 (m, 4 H) 3.45 (d, J=1.63 Hz, 3 H) 4.28 - 4.44 (m, 2 H) 4.47 - 4.61 (m, 1 H) 4.72 - 4.77 (m, 1 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 7.04 - 7.18 (m, 2 H) 7.28 - 7.37 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 8.17 - 8.23 (m, 1 H) 8.48 - 8.57 (m, 1 H)
실시예 31
Figure 112019004993997-pct00125
Figure 112019004993997-pct00126
중간체31A: 1-클로로-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복실산(1-chloro-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxylic acid)
중간체14B에 서술된 방법으로 제조하여, 표제 화합물을 얻었으며 조품을 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 283 (M+1).
중간체31B: 1-클로로-N-((S)-1-(1,3-프탈이미도-2-일)-3-(3-플루오로페닐)프로판-2-일)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(1-Chloro-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-3-(3-fluorophenyl)propan-2-yl)-7-oxo-6,7-dihydro-5-hydro-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxamide)
중간체14C에 서술된 방법으로 제조하고, 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 563 (M+1).
실시예 31의 제조:
실시예 14에 서술된 방법으로 제조하는 동시에 실시예 31을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 433(M+1). 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.91 - 3.01 (m, 1 H) 3.14 (d, J=10.54 Hz, 5 H) 4.48 - 4.58 (m, 1 H) 4.63 - 4.68 (m, 2 H) 6.94 - 7.01 (m, 1 H) 7.05 - 7.15 (m, 2 H) 7.27 - 7.38 (m, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 8.31 - 8.37 (m, 1 H) 8.52 - 8.54 (m, 1 H)
실시예 32
Figure 112019004993997-pct00127
실시예 32는 실시예 31의 제조방법을 참조하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 435 (M+1). 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.24 - 2.40 (m, 1 H) 2.46 - 2.61 (m, 1 H) 2.90 - 2.98 (m, 1 H) 3.05 - 3.13 (m, 1 H) 3.14- 3.29 (m, 2 H) 4.38 - 4.42 (m, 2 H) 4.55 - 4.58 (m, 1 H) 5.14 - 5.17 (m, 1 H) 6.92 - 7.01 (m, 1 H) 7.05 - 7.16 (m, 2 H) 7.26 - 7.36 (m, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 8.13 - 8.23(m, 1 H) 8.50 - 8.51 (m, 1 H)
실시예 33
Figure 112019004993997-pct00128
Figure 112019004993997-pct00129
중간체33A: 에틸1'-클로로-5',6'-디히드로스피로[[1,3]디티올-2,7'-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀]-9'-카르복실레이트(1'-Chloro-5',6'-dihydrospiro[[1,3]dithiol-2,7'-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxylate)
중간체30A(60 mg, 188.05 μmol)의 톨루엔(3 ml)에 에테인렌디티올(Ethylenedithiol)(27 mg, 282.08 μmol)과 P-톨루엔술폰산(32 mg, 188.05 μmol)을 넣었다. 반응액을 100℃의 온도에서 1시간 동안 반응시킨 후, 반응액을 농축하고, 제조 박층 크로마토그래피로 정제하여 백색의 표제 화합물 고체를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 387 (M+1).
중간체33B: 에틸1-클로로-7,7-디플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복실레이트(Ethyl 1-Chloro-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxylate)
-78 ℃의 질소 기체 보호 하에서, 요오드숙신이미드(Iodosuccinimide)(260 mg, 1.16 mmol)의 디클로로메탄(8 ml) 용액에 피리딘히드로플루오라이드(Pyridine hydrofluoride)(287 mg, 2.89 mmol)와 중간체33A(59 mg, 144.73 μmol)를 넣는다. 반응액을 -78℃ 내지 15℃의 온도 하에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화하고, 디클로로메탄(20 mlХ2)으로 추출하며, 2M의 염산, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고 농축하여 건조시키며, 잔여물을 제조 박층 크로마토그래피로 정제하여 백색의 표제 화합물 고체(35 mg, 수율은 72.68 %임)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 333 (M+1).
중간체33C: 1-클로로-7,7-디플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복실산(1-Chloro-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxylic acid)
중간체14B에 서술된 방법으로 제조하여, 표제 화합물 조품을 얻었으며, 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 305 (M+1).
중간체33D: 에틸1-클로로-7,7-디플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복실레이트(Ethyl 1-Chloro-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-pyrazole[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxylate)
중간체14C에 서술된 방법으로 제조하고, 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 585 (M+1).
실시예 33의 제조:
실시예14에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 455 (M+1). 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.78 - 2.92 (m, 2 H) 2.94 - 3.09 (m, 2 H) 3.12 - 3.20 (m, 1 H) 3.21 - 3.28 (m, 1 H) 4.48 - 4.62 (m, 3 H) 6.92 - 7.03 (m, 1 H) 7.04 - 7.17 (m, 2 H) 7.27 - 7.39 (m, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 8.26 - 8.37 (m, 1 H) 8.44 - 8.60 (m, 1 H)
실시예 34
Figure 112019004993997-pct00130
Figure 112019004993997-pct00131
중간체34A: (9H-플루오렌-9-일)메틸 ((2S)-2-(1-클로로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드)-3-(3-플루오로페닐)프로필)메틸)카바메이트((9H-fluoren-9-yl)methyl ((2S)-2-(1-chloro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c] 9-carboxamide)-3-(3-fluorophenyl)propyl)methyl)carbamate)
중간체1I에 서술된 방법으로 제조하여, 표제 화합물의 조품을 얻었으며, 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 655 (M+1).
실시예 34의 제조:
실온 하에서, 중간체34A(50 mg, 65.02 μmol)와 디에틸아민(Diethylamine)(24 mg, 325.10 μmol)을 DMF(2 ml) 용액에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 에틸아세테이트(20 ml)를 넣어 희석하고, 포화 염화암모늄 용액(10 mlХ2), 포화 식염수(10 mlХ2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하며 농축하고, 잔여물을 제조 고속액체 크로마토그래피(포름산계)로 정제하여 실시예 32(5 mg, 수율은 16.87 %임)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 433 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.34 (br. s., 2 H) 2.75 (s, 3 H) 2.93 - 3.07 (m, 2 H) 3.19 (t, J=6.91 Hz, 2 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 4.25 - 4.38 (m, 2 H) 4.58 - 4.63 (m, 1 H) 6.89 - 7.01 (m, 1 H) 7.01 - 7.21 (m, 2 H) 7.22 - 7.37 (m, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.42 - 8.91 (m, 1 H)
실시예 35
Figure 112019004993997-pct00132
Figure 112019004993997-pct00133
중간체35A: N-((S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-(1,3-프탈이미도-2-일)프로필-2-일)-1-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]티에노[3,2-c]아제핀-9-카르복사미드(N-((S)-1-(3,4-difluorophenyl)-3-(1,3-phthalimido-2-yl)propyl-2-yl)-1-methyl Base-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,5-a]thieno[3,2-c]azepine-9-carboxamide)
중간체14C에 서술된 방법으로 제조하고, 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 547 (M+1).
실시예 35의 제조:
실시예 14에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 417 (M+1). 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.29 - 2.39 (m, 2 H) 2.88 - 3.05 (m, 2 H) 3.09 (s, 3 H) 3.19 - 3.27 (m, 1 H) 4.19 - 4.30 (m, 2 H) 4.45 - 4.57 (m, 1 H) 7.05 - 7.13 (m, 1 H) 7.14 - 7.28 (m, 2 H) 7.32 - 7.37 (m, 1 H) 7.79 - 7.84 (m, 1 H) 8.47 - 8.53 (m, 1 H)
실시예 36
Figure 112019004993997-pct00134
Figure 112019004993997-pct00135
중간체36A: 에틸2,4-디옥소-4-(1-((2(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)부타노에이트(Ethyl 2,4-dione-4-(1-((2(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazol-5-yl)butanoate)
나트륨 덩어리(571 mg, 24.84 mmol)를 에탄올(30.00 mL)에 현탁시킨 후, 여기에 디에틸옥살레이트(Diethyl oxalate)(3.63 g, 24.84 mmol)와 1-[2-(2-트리메틸실릴옥시메틸)피라졸-3-일]에타논(1-[2-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazol-3-yl]ethanone)(3.00 g, 12.42 mmol)을 넣었다. 반응액을 15 ℃의 온도 하에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄으로 퀀칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하며 농축시켜, 표제 화합물조품(4.2 g)을 얻고, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 341 (M+1). 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.04 - 0.03 (m, 9 H) 1.37 - 1.41 (m, 5 H) 3.55 - 3.68 (m, 2 H) 4.36 - 4.43 (m, 4 H) 5.52 (s, 2 H) 6.93 - 7.00 (m, 1 H) 7.27 - 7.28 (m, 1 H) 7.57 - 7.70 (m, 1 H)
중간체36B: 에틸2-(3-히드록시프로필)-2'-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H,2'H-[3,3'-비피라졸]-5-카르복실레이트(2-(3-Hydroxypropyl)-2'-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-2H,2'H-[3,3'-bipyrazole]-5-carboxylate)
중간체36A(3.60 g, 8.72 mmol)와 3-히드라지노프로판-1-올(3-mercaptopropan-1-ol)(3.31 g, 26.16 mmol)의 에탄올(50.00 ml) 용액에 트리에틸아민(4.41 g, 43.60 mmol)을 넣었다. 다음 상기 혼합물을 78 ℃의 온도 하에서 0.5시간 동안 교반하였다. 감압하여 에탄올을 증발시키고, 잔여물에 포화 염화암모늄(200 ml)을 넣어, 에틸아세테이트(50 mlХ2)로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하며 농축하여, 황색 오일상의 표제 화합물 조품(3.32 g)을 얻었으며, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 395 (M+1).
중간체36C: 에틸2-(3-브로모프로필-2'-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H,2'H-[3,3'-비피라졸]-5-카르복실레이트(Ethyl 2-(3-Bromopropyl)-2'-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-2H,2'H-[3,3'-bipyrazol]-5-carboxylate)
중간체1E에 서술된 방법으로 제조하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 459 (M+1).
중간체36D: 에틸2-(3-브로모프로필-2H,2'H-[3,3'-비피라졸]-5-카르복실레이트(Ethyl 2-(3-bromopropyl)-2H,2'H-[3,3'-bipyrazole]-5-carboxylate)
중간체36C(2.48 g, 4.71 mmol)의 디클로로메탄(8 ml) 용액에 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetate)(7 ml, 94.19 mmol)을 넣었다. 반응액을 15 ℃의 온도 하에서 16시간 동안 교반하고, 농축하여 직접 표제 화합물 조품(1.54 g)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 327 (M+1).
중간체36E: 에틸6,7-디히드로-5H-비피라졸로[1,5-a:5',1'-c][1,4]디아제핀-2-카르복실레이트(Ethyl 6,7-Dihydro-5H-bipyrazol[1,5-a:5',1'-c][1,4]diazepine-2-carboxylate))
중간체36D(1.54 g, 4.71 mmol)의 에탄올(20 ml) 용액에 탄산세슘(4.60 g, 14.13 mmol)을 넣었다. 반응액을 15℃의 온도 하에서 0.5시간 동안 교반하였다. 감압하여 에탄올을 증발시키고, 잔여물에 에틸아세테이트(30 ml)를 넣어 희석하며, 물(20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며 여과하고 농축하여, 황색 오일상의 표제 화합물 조품을 얻었으며, 조품을 박층 제조 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(168 mg, 수율은 13.21 %임)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 247 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 (s, 3 H) 2.47 - 2.58 (m, 2 H) 4.38 - 4.49 (m, 2 H) 4.54 - 4.70 (m, 4 H) 6.52 - 6.64 (m, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.47 - 7.57 (m, 1 H)
중간체36F: 에틸11-클로로-6,7-디히드로-5H-비피라졸로[1,5-a:5',1'-c][1,4]디아제핀-2-카르복실레이트(Ethyl 11-Chloro-6,7-dihydro-5H-bipyrazolo[1,5-a:5',1'-c][1,4]diazepine-2-carboxylate))
중간체36E(156 mg, 577.86 μmol)의 테트라히드로푸란(5 ml) 용액에 NCS(77 mg, 577.86 μmol)와 빙초산HOAc(35 mg, 577.86 μmol)을 넣었다. 반응액을 60 ℃의 온도 하에서 24시간 동안 교반하였다. 감압하여 농축하고, 잔여물에 에틸아세테이트(10 ml)를 넣어 희석하며, 포화 식염수(20 mlХ2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고 농축하여, 황색 오일상의 표제 화합물조품(130 mg)을 얻었으며, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 281 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.33 - 1.38 (m, 3 H) 2.39 - 2.51 (m, 2 H) 4.34 - 4.41 (m, 2 H) 4.41 - 4.46 (m, 2 H) 4.51 - 4.57 (m, 2 H) 7.43 (s, 1 H) 7.45 - 7.47 (m, 1 H)
중간체36G: 11-클로로-6,7-디히드로-5H-비피라졸로[1,5-a:5',1'-c][1,4]디아제핀-2-카르복실산(11-chloro-6,7-dihydro-5H-bipyrazole[1,5-a:5',1'-c][1,4]diazepine-2-carboxylic acid)
중간체36F(130 mg, 463.11 μmol)의 메탄올(2 ml), 테트라히드로푸란(2 ml)과 물(2 ml)의 혼합 용액에 수산화나트륨(74 mg, 1.85 mmol)을 넣었다. 반응액을 15 ℃의 온도 하에서 0.5시간 동안 교반하였다. 감압하여 메탄올과 테트라히드로푸란을 증발시키고, 잔여물을 희염산(1N)으로 pH를 3 내지 4로 조절하며, 에틸아세테이트(10 mlХ2)를 넣어 추출하고, 포화 식염수(20 mlХ2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며 농축하여, 황색 오일상의 표제 화합물 조품(130 mg)을 얻었으며, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 253 (M+1)
중간체36H: 11-클로로-N-((S)-1-(1,3-프탈이미도-2-일)-3-(3-플루오로페닐)프로판-2-일)-6,7-디히드로-5H-비피라졸로[1,5-a:5',1'-c][1,4]디아제핀-2-카르복사미드(11-Chloro-N-((S)-1-(1,3-phthalimido-2-yl)-3-(3-fluorophenyl)propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-bipyrazolo[1,5-a:5',1'-c][1,4]diazepine-2-carboxamide)
중간체14C에 서술된 방법으로 제조하고, 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 533 (M+1).　1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.45 - 2.59 (m, 2 H) 2.93 - 3.12 (m, 2 H) 3.83 - 3.90 (m, 2 H) 4.47 - 4.57 (m, 4 H) 4.71 - 4.85 (m, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 1 H) 6.99 - 7.05 (m, 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 2 H) 7.27 - 7.31 (m, 1 H) 7.36 - 7.40 (m, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 2 H) 7.78 - 7.86 (m, 2 H)
실시예 36의 제조:
실시예 14에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 403 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.45 - 2.58 (m, 2 H) 2.98 - 3.05 (m, 2 H) 3.11 - 3.25 (m, 2 H) 4.55 - 4.66 (m, 5 H) 6.93 - 7.01 (m, 1 H) 7.05 - 7.16 (m, 2 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 1 H) 7.57 - 7.62 (m, 1 H) 8.41 - 8.57 (m, 1 H)
실시예 37
Figure 112019004993997-pct00136
Figure 112019004993997-pct00137
중간체37A: 5-클로로-티오펜-2-카르복실산2-(tert-부톡시)에틸에스테르(2-Chloro-thiophene-2-carboxylic acid 2-(tert-butoxy)ethyl ester)
0 ℃의 온도 하에서, 5-클로로티오펜-2-카복실산(5-chlorothiophene-2-carboxylic acid)(5.80 g, 35.67 mmol)의 디클로로에탄(60.00 ml) 용액에 옥살릴클로라이드(Oxalyl chloride)(5.43 g, 42.80 mmol, 3.74 ml)를 적가한 후, DMF(100.00 μL)를 넣어 반응액을 20℃의 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하여 건조시켰다. 잔여물을 테트라히드로푸란(30 ml)에 다시 용해시킨 후, 0℃의 온도 하에서 2-tert-부틸옥시에틸알콜(2-tert-butyloxyethyl alcohol)(4.22 g, 35.67 mmol, 4.68 ml)과 트리에틸아민(10.83 g, 107.01 mmol, 14.83 ml)의 테트라히드로푸란(50.00 ml)을 적가하고, 반응액을 20℃의 온도 하에서 2시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 검출하고, 반응액을 농축하며, 잔여물을 에틸아세테이트(50 ml)에 다시 용해시키고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며 농축하여, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일상의 표제 화합물(9.16 g, 수율은 95.56 %임)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 263 (M+1). 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 (s, 9 H) 3.56 - 3.71 (m, 2 H) 4.29 - 4.43 (m, 2 H) 6.95 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=4.14 Hz, 1 H)
중간체37B: 5-(2-tert-부톡시에틸옥시)티오펜-2-카르복실산2-tert-부톡시에틸에스테르(5-(2-tert-butoxyethyloxy)thiophene-2-carboxylic acid 2-tert-butoxyethyl ester)
20℃의 온도 하에서, 2-tert-부틸옥시에틸알콜(660 mg, 5.58 mmol)의 DMF(10.00 ml) 용액에 수소화나트륨(223 mg, 5.58 mmol, 60 % 순도)을 넣었다. 다음, 중간체37B(1.00 g, 3.72 mmol)를 넣었다. 반응액을 20 내지 65 ℃의 온도, 질소 기체 보호 하에서 1.5시간 동안 교반하여 반응시켰다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 검출하고, 반응액을 빙초산(1 ml)으로 퀀칭시키며, 에틸아세테이트(30 ml)로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 용액(30 ml), 포화 식염수(30 mlХ2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하며 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(813 mg, 수율은 62.27 %임)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 345 (M+1). 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.2 - 1.3 (m, 18 H) 3.6 - 3.7 (m, 2 H) 3.71 - 3.76 (m, 2 H) 4.17 - 4.26 (m, 2 H) 4.30 - 4.39 (m, 2 H) 6.27 (d, J=4.14 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=4.14 Hz, 1 H)
중간체37C: 메틸5-(2-tert-부톡시에톡시)티오펜-2-카르복실레이트(Methyl 5-(2-tert-butoxyethoxy)thiophene-2-carboxylate)
중간체37B(813 mg, 2.32 mmol)의 메탄올(10.00 ml) 용액에 메톡시드나트륨(Sodium methoxide)(138 mg, 2.55 mmol)을 넣었다. 반응액을 65 ℃의 온도, 질소 기체 보호 하에서 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 검출하고, 반응액을 빙초산(0.2 ml)으로 퀀칭시키며, 농축시켜 메탄올을 제거하였으며, 잔여물을 에틸아세테이트(20 ml)로 희석하며, 포화 탄산수소나트륨 용액(10 ml), 포화 식염수(30 mlХ2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고 농축하여, 백색 고체의 표제 화합물(600 mg, 조품)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 259 (M+1). 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.25 (s, 9 H) 3.72 - 3.76 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.18 - 4.25 (m, 2 H) 6.27 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=4.27 Hz, 1 H)
중간체37D: 메틸4-브로모-5-(2-tert-부톡시에톡시)티오펜-2-카르복실레이트(Methyl 4-bromo-5-(2-tert-butoxyethoxy)thiophene-2-carboxylate)
중간체37C(600 mg, 2.32 mmol)의 테트라히드로푸란(10.00 ml) 용액에 NBS(496 mg, 2.79 mmol)을 넣었다. 반응액을 20 ℃의 온도, 질소기체 보호 하에서 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 검출하고, 반응액을 농축하며, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 투명한 오일상의 표제 화합물(700 mg, 수율은 88.69%임)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 337 (M+1). 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.16 (s, 9 H) 3.68 (t, J=5.01 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.10 - 4.27 (m, 2 H) 7.47(s, 1 H)
중간체37E: 메틸5-(2-tert-부톡시에톡시)-4-(1H-피라졸-5-일)티오펜-2-카르복실레이트(Methyl 5-(2-tert-butoxyethoxy)-4-(1H-pyrazol-5-yl)thiophene-2-carboxylate)
중간체37D(500 mg, 1.47 mmol)와 중간체1-2(378 mg, 1.62 mmol, 염산염)의 1,4-디옥산(3 ml)과 물(0.7 ml)의 혼합 용액에 탄산수소나트륨(310 mg, 3.69 mmol)과 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(Bis(tri-tert-butylphosphine)palladium)(113 mg, 221.10 μmol)을 넣었다. 반응액을 110 ℃의 온도, 질소기체 보호 하에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 검출하고, 반응액을 농축하며, 잔여물을 에틸아세테이트(15 ml)로 희석하고, 물(10 ml), 포화 식염수(10 ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하며, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 투명한 오일상의 표제 화합물(610 mg, 수율은 91.37%임)을 얻었다.
중간체37F: 5-(2-히드록시에톡시)-4-(1H-피라졸-5-일)티오펜-2-카르복실레이트(Methyl 5-(2-hydroxyethoxy)-4-(1H-pyrazol-5-yl)thiophene-2-carboxylate)
중간체37E(610 mg, 1.88 mmol)의 메탄올(5 ml)의 용액에 염산-메탄올 용액(5 ml, 4 mol/L)을 넣었다. 반응액을 50 ℃의 온도 하에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 박층 크로마토그래피로 반응 완료를 검출하고, 반응액을 농축하며, 잔여물을 디클로로메탄(10 ml)으로 세척하여 백색의 표제 화합물 고체(396 mg, 수율은 74.14%)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 269 (M+1). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.87 (s, 5 H) 4.33 (br s, 2 H) 5.03 - 5.36 (m, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 7.58 (br s, 1 H) 7.93 - 8.32 (m, 1 H) 12.64 - 13.17 (m, 1 H)
중간체37G: 메틸5-(2-클로로에톡시)-4-(1H-피라졸-5-일)티오펜-2-카르복실레이트(Methyl 5-(2-chloroethoxy)-4-(1H-pyrazol-5-yl)thiophene-2-carboxylate)
-40 ℃의 온도 하에서, 중간체37F(50 mg, 175.98 μmol)의 클로로포름(Chloroform)(5 ml) 용액에 피리딘(14 mg, 175.98 μmol)과 염화티오닐(23 mg, 193.58 μmol)를 넣었다. 반응액을 -40 내지 60 ℃의 온도 하에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 디클로로메탄(10 ml)으로 희석하고, 물(10 ml), 1N의 염산(10 ml), 포화 식염수(10 ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며 농축하여, 백색의 표제 화합물 고체(50 mg, 조품)를 얻었다.
중간체37H: 메틸5, 6-디히드로피라졸로[1,5-d]티에노[3,2,-f][1,4]옥사제핀-2-카르복실레이트(Methyl 5,6-Dihydropyrazolo[1,5-d]thieno[3,2,-f][1,4]oxazepin-2-carboxylate)
실시예 1F에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 251 (M+1). 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 4.59 - 4.65 (m, 2 H) 4.71 - 4.78 (m, 2 H) 6.44 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H)
중간체37I: 메틸10-브로모-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]티에노[3,2,-f][1,4]옥사제핀-2-카르복실레이트(Methyl 10-bromo-5,6-dihydropyrazolo[1,5-d]thieno[3,2,-f][1,4]oxazepin-2-carboxylate)
실시예 14A에 서술된 방법으로 제조하였다. 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.81 (s, 3 H) 4.49 - 4.54 (m, 2 H) 4.59 - 4.64 (m, 2 H) 7.39 (s, 1 H) 8.38 (s, 1 H)
중간체37J: 10-브로모-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]티에노[3,2,-f][1,4]옥사제핀-2-카르복실산(10-bromo-5,6-dihydropyrazolo[1,5-d]thieno[3,2,-f][1,4]oxazepine-2-carboxylic acid)
실시예 36G에 서술된 방법으로 제조하였다.
중간체37K: 10-브로모-N-((S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-(1,3-프탈이미도-2-일)프로판-2-일)-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]티에노[3,2-f][1,4]옥사제핀-2-카르복사미드(10-bromo-N-((S)-1-(3,4-difluorophenyl)-3-(1,3-phthalimido-2-yl)propan-2-yl)-5,6-dihydropyrazolo[1,5-d]thieno[3,2-f][1,4]oxazepine-2-carboxamide)
실시예14C에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 613 (M+1). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.92 - 3.02 (m,　2 H) 3.83-3.91 (m, 2 H)　4.39 - 4.81 (m, 5 H) 7.19 (br d, J=4.65 Hz, 1 H) 7.29- 7.49 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.85 - 7.98 (m, 4 H) 8.09 (s, 1 H) 8.49 (d, J=9.05 Hz, 1 H)
실시예 37의 제조:
실시예 14에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 483 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.86 - 2.96 (m, 1 H) 2.96 - 3.05 (m, 1 H) 3.06 - 3.15 (m, 1 H) 3.17 - 3.25 (m, 1 H) 4.42 - 4.53 (m, 1 H) 4.56 - 4.66 (m, 2 H) 4.66 - 4.73 (m, 2 H) 7.10 (br d, J=2.13 Hz, 1 H) 7.14 - 7.29 (m, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.54 (br s, 1 H)
실시예 38
Figure 112019004993997-pct00138
Figure 112019004993997-pct00139
중간체38A: 메틸10-클로로-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]티에노[3,2,-f][1,4]옥사제핀-2-카르복실레이트(Methyl 10-chloro-5,6-dihydropyrazolo[1,5-d]thieno[3,2,-f][1,4]oxazepin-2-carboxylate)
중간체37H(60 mg, 239.74 μmol, 조품)의 테트라히드로푸란(3 ml) 용액에 NCS(35 mg, 263.71 μmol)를 넣은 후, 상기 혼합물을 40 ℃의 온도 하에서 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 박층 크로마토그래피로 검출 결과, 반응이 완료된 것으로 나타나면, 반응액을 농축하고, 잔여물을 에틸아세테이트(10 ml)로 희석하며, 포화 식염수(10 mlХ2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고 농축시켜 백색의 표제 화합물 고체(70 mg, 조품)를 얻었으며, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 285 (M+1).
중간체38B: 10-클로로-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]티에노[3,2,-f][1,4]옥사제핀-2-카르복실산(10-chloro-5,6-dihydropyrazole[1,5-d]thieno[3,2,-f][1,4]oxazepine-2-carboxylic acid)
실시예 14B에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 271 (M+1).
중간체38C: 10-클로로-N-((S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-(1,3-프탈이미도-2-일)프로판-2-일)-5,6-디히드로피라졸 [1,5-d]티에노[3,2-f][1,4]옥사제핀-2-카르복사미드(10-chloro-N-((S)-1-(3,4-difluorophenyl)-3-(1,3-phthalimido-2-yl)propan-2-yl)-5,6-dihydropyrazolo[1,5-d]thieno[3,2-f][1,4]oxazepine-2-carboxamide)
실시예 14C에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 569 (M+1).
실시예 38의 제조:
실시예 14에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 439 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.85 - 2.95 (m, 1 H) 2.96 - 3.03 (m, 1 H) 3.05 - 3.14 (m, 1 H) 3.16 - 3.25 (m, 1 H) 4.42 - 4.51 (m, 1 H) 4.61 - 4.64 (m, 2 H) 4.67 - 4.72 (m, 2 H) 7.08 (ddd, J=6.12, 4.11, 2.32 Hz, 1 H) 7.13 - 7.28 (m, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.53 (br s, 1 H)
실시예 39
Figure 112019004993997-pct00140
Figure 112019004993997-pct00141
중간체39A: 메틸10-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]티에노[3,2,-f][1,4]옥사제핀-2-카르복실레이트(Methyl 10-methyl-5,6-dihydropyrazolo[1,5-d]thieno[3,2,-f][1,4]oxazepin-2-carboxylate)
20 ℃의 질소 기체 보호 하에서, 중간체37I(339 mg, 1.03 mmol)의 DMF(6.00 ml) 용액에 메틸보론산(493 mg, 8.24 mmol), 탄산칼륨(854 mg, 6.18 mmol)과 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(168 mg, 206.00 μmol)를 넣었다. 반응액을 100 ℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시켰다. 박층 크로마토그래피 검출 결과, 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응액을 여과하고, 여액에 물(50 ml)을 넣어, 에틸아세테이트(30 mlХ3)로 추출하며, 포화 식염수(25 mlХ2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 박층으로 제조하여 황색의 표제 화합물 고체(180 mg)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 265 (M+1).
중간체39B: 10-메틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]티에노[3,2,-f][1,4]옥사제핀-2-카르복실레이트(10-methyl-5,6-dihydropyrazolo[1,5-d]thieno[3,2,-f][1,4]oxazepine-2-carboxylic acid)
실시예 36G에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 251 (M+1).
중간체39C: 10-메틸-N-((S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-(1,3-프탈이미도-2-일)프로판-2-일)-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]티에노[3,2-f][1,4]옥사제핀-2-카르복사미드(10-methyl-N-((S)-1-(3,4-difluorophenyl)-3-(1,3-phthalimido-2-yl)propan-2-yl)-5,6-dihydropyrazolo[1,5-d]thieno[3,2-f][1,4]oxazepine-2-carboxamide)
실시예 14C에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 549 (M+1).
실시예 39의 제조:
실시예 14에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 419 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 2.88 - 3.04 (m, 2 H) 3.12 (br d, J=9.90 Hz, 1 H) 3.19 (br d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.45 (br s, 1 H) 4.56 - 4.67 (m, 4 H) 7.09 (br d, J=1.59 Hz, 1 H) 7.15 - 7.26 (m, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 8.49 - 8.60 (m, 1 H)
실시예 40
Figure 112019004993997-pct00142
Figure 112019004993997-pct00143
중간체40A: 10-메틸-N-((S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(1,3-프탈이미도-2-일)프로판-2-일)-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]티에노[3,2-f][1,4]옥사제핀-2-카르복사미드(10-methyl-N-((S)-1-(3,5-difluorophenyl)-3-(1,3-phthalimido-2-yl)propan-2-yl)-5,6-dihydropyrazolo[1,5-d]thieno[3,2-f][1,4]oxazepine-2-carboxamide)
20 ℃의 질소 기체 보호 하에서, 중간체39B(90 mg, 251.73 μmol)의 DMF(5 ml) 용액에 디이소프로필에틸아민(99 mg, 766.35 μmol), TBTU(121 mg, 377.59 μmol)와 2-[(2S)-2-아미노-3-(3,5-디플루오로페닐)프로필]-1,3-프탈이미드(100 mg, 276.9 μmol)를 넣었다. 혼합물을 20℃의 온도 하에서 20분 동안 반응시켰다. LC-MS 로 반응 완료를 검출하고, 에틸아세테이트(100 ml)를 넣으며, 포화 식염수(50 mlХ3)로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 메탄올(30 ml)으로 세척하여 백색의 표제 화합물 고체(50 mg)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 549(M+1).
실시예 40의 제조:
실시예 4에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 419 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 2.96 (br d, J=9.41 Hz, 1 H) 3.01 - 3.13 (m, 2 H) 3.17 - 3.24 (m, 1 H) 4.44 - 4.52 (m, 1 H) 4.56 - 4.66 (m, 4 H) 6.83 (s, 1 H) 6.93 (br d, J=6.24 Hz, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 8.54 (br s, 1 H)
실시예 41
Figure 112019004993997-pct00144
Figure 112019004993997-pct00145
중간체41A: 10-브로모-N-((S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(1,3-프탈이미도-2-일)프로판-2-일)-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]티에노[3,2-f][1,4]옥사제핀-2-카르복사미드(10-bromo-N-((S)-1-(3,5-difluorophenyl)-3-(1,3-phthalimido-2-yl)propan-2-yl)-5,6-dihydropyrazolo[1,5-d]thieno[3,2-f][1,4]oxazepine-2-carboxamide)
0 ℃의 질소 기체 보호 하에서, 중간체37J(50 mg, 158.66 μmol)와 2-[(2S)-2-아미노-3-(3,5-디플루오로페닐)프로필]-1,3-프탈이미드(62 mg, 174.53 μmol)의 DMF(2 ml) 용액에 디이소프로필에틸아민(103 mg, 766.35 μmol)과 TBTU(76 mg, 237.99 μmol)를 넣었다. 혼합물을 25 ℃의 온도 하에서 2시간 동안 반응시켰다. LC-MS 로 반응 완료를 검출하고, 물(10 ml)을 넣어 퀀칭시키며, 에틸아세테이트(10 mlХ2)로 추출하고, 포화 식염수(10 mlХ2)로 세척하며, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며 농축하여, 백색의 표제 화합물 고체(90 mg, 조품)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 613(M+1).
실시예 41의 제조:
중간체41A(90 mg의 조품)의 메탄올(5 mL) 용액에 히드라진 수화물(147 mg, 2.93 mmol)을 넣고, 혼합 용액을 25 ℃의 온도 하에서 2시간 동안 교반하였으며, LC-MS로 반응 완료를 검출하고, 진공으로 용액을 제거하고, 잔여물을 제조형 HPLC로 정제하여 표제 화합물(36 mg, 수율은 46.35 %임)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 483 (M+1). 1H NMR (METHANOL-d4) δ ppm 2.88 - 2.97 (m, 1 H) 3.00 - 3.12 (m, 2 H) 3.16 - 3.24 (m, 1 H) 4.61 (s, 3 H) 4.68 - 4.74 (m, 2 H) 6.79 - 6.86 (m, 1 H) 6.93 (br d, J=6.15 Hz, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H)
실시예42
Figure 112019004993997-pct00146
Figure 112019004993997-pct00147
중간체42A: 메틸10-시아노-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]티에노[3,2,-f][1,4]옥사제핀-2-카르복실레이트(Methyl 10-cyano-5,6-dihydropyrazolo[1,5-d]thieno[3,2,-f][1,4]oxazepin-2-carboxylate)
실시예26A에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 276 (M+1).
중간체42B: 10-시아노-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]티에노[3,2,-f][1,4]옥사제핀-2-카르복실산(10-cyano-5,6-dihydropyrazole[1,5-d]thieno[3,2,-f][1,4]oxazepine-2-carboxylic acid)
실시예14B에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 262 (M+1).
중간체42C: 10-시아노-N-((S)-1-(3,4-디플루오로페닐)-3-(1,3-프탈이미도-2-일)프로판-2-일)-5,6-디히드로피라졸로[1,5-d]티에노[3,2-f][1,4]옥사제핀-2-카르복사미드(10-cyano-N-((S)-1-(3,4-difluorophenyl)-3-(1,3-phthalimido-2-yl)propan-2-yl)-5,6-dihydropyrazolo[1,5-d]thieno[3,2-f][1,4]oxazepine-2-carboxamide)
실시예41A에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 560 (M+1).
실시예42의 제조:
실시예15에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 430 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.89 - 2.97 (m, 1 H) 3.00 - 3.12 (m, 2 H) 3.16 - 3.22 (m, 1 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H) 4.68 (dd, J=5.08, 2.20 Hz, 2 H) 4.79 (dd, J=5.08, 1.94 Hz, 2 H) 6.77 - 6.85 (m, 1 H) 6.93 (dd, J=8.22, 2.20 Hz, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.54 (br s, 1 H)
실시예 43
Figure 112019004993997-pct00148
Figure 112019004993997-pct00149
중간체43A: 10-시아노-N-((S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(1,3-프탈이미도-2-일)프로판-2-일)-5,6-디히드로피라졸[1,5-d]티에노[3,2-f][1,4]옥사제핀-2-카르복사미드(10-cyano-N-((S)-1-(3,5-difluorophenyl)-3-(1,3-phthalimido-2-yl)propan-2-yl)-5,6-dihydropyrazolo[1,5-d]thieno[3,2-f][1,4]oxazepine-2-carboxamide)
실시예 41A에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 560 (M+1).
실시예 43의 제조:
실시예 15에 서술된 방법으로 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 430 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.83 - 2.92 (m, 1 H) 2.98 - 3.10 (m, 2 H) 3.16 - 3.23 (m, 1 H) 4.43 (br dd, J=5.52, 4.27 Hz, 1 H) 4.65 - 4.72 (m, 2 H) 4.75 - 4.82 (m, 2 H) 7.09 - 7.14 (m, 1 H) 7.16 - 7.25 (m, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.54 (br s, 1 H)
생물 활성 테스트:
연구 내용1: Akt1, Akt2, Akt3 효소 활성에 대한 화합물의 억제 효과를 검출
시약 및 재료:
ULight-CREBtide (PerkinElmer # TRF0107-M, lot2035700)
Europium-Anti-P-CREB(Ser-133)(PerkinElmer # TRF0200-M,lot2002391)
LANCE Detection Buffer, 10* (PerkinElmer #CR97-100)
ATP (Invitrogen #PV3227)
Akt1 protein (life technology# lot11629928C)
Akt2 protein (life technology# lot 28870GG)
Akt3 protein (life technology# lot 1715050B)
384웰 플레이트 검출 플레이트(PerkinElmer #6007299)
실험 원리:
본 실험은 균질 시간 분해의 형광 공액 에너지 전이(LANCE TR-FRET®)방법을 이용하여, 검출 플레이트에서, 효소, 비오틴으로 표식된 폴리펩티드 기질 및 검출 화합물을 혼합하고, ATP를 넣어 반응을 시작하고 배양하였다. 반응시킨 후, EDTA를 넣어 반응을 종료시키고, 동시에 Eu로 표식된 항체를 넣어 반응시켜 검출하였다. 검출 플레이트는 PE 회사의 Envision로 분석하고, 분석 모드는 TR-FRET이며, 데이터는 각각 형광 신호 665 nm와 615 nm의 리딩으로 표시하였다. 여기서, 665 nm/615 nm의 높은 비값은 활성이 높은 것을 나타내고, 665 nm/615 nm의 낮은 비값은 활성이 억제된 것을 나타낸다.
실험 방법:
화합물 조제: 피시험 화합물 및 참조 화합물을100 %의 DMSO로 희석하고, 화합물의 시작 농도는 10 uM이며, 3배 구배로 10개 농도를 희석하였다. 화합물을 세포 플레이트에 옮겨, 2개의 웰 중복 실험을 설정하였다.
키나아제 검출: 효소와 기질을 Akt1, Akt2, Akt3 키나아제의 최종 농도가 각각 1.25 nM, 2 nM 및 2 nM가 되도록 먼저 희석하여 배합한 상이한 농도의 화합물과 혼합하였다. 실온에 15분 동안 방치하고, 각각의 농도를 2개의 웰로 중복하였다. ATP를 넣고, Akt1, Akt2, Akt3 키나아제 반응에서, 최종 농도는 각각 36 uM, 360 uM및160 uM이며, 실온에서 90분 동안 반응시켰다(여기서, 음성 대조와 양성 대조를 설정하였다). 반응 완료 후 항체를 넣어 검출하고, 실온에서 60분 동안 배양한 후 Evnvision로 검출하여 데이터를 수집하였다. *Lfit5 소프트웨어에 따라 데이터를 분석하고 그래피드(graphoid)하였다.
실험 결과: 표1에 나타낸 바와 같다.
결론: 실시예 화합물은 Akt1, Akt2, Akt3에 대하여 비교적 강한 억제 활성을 갖고 있다.
피시험 화합물 Akt1 IC50(nM) Akt2 IC50(nM) Akt3 IC50(nM)
실시예1 0.36 24 21
실시예2 6.64 266 294
실시예3 39 163 1133
실시예4 0.6 32 40
실시예5 2.54 77 77
실시예6 3.78 101 95
실시예7 0.71 19 24
실시예8 3.62 107 69
실시예9 1.39 25 44
실시예10 0.63 17 29
실시예11 2.28 66 80
실시예12 116 4826 867
실시예13 11 188 189
실시예14 0.33 11 34
실시예15 0.67 20 16
실시예16 0.85 45 45
실시예17 0.68 38 41
실시예18 0.27 8 10
실시예19 0.03 8.0 8.7
실시예20 11 428 374
실시예21 13.3 312 98
실시예22 2.18 26 60
실시예23 8.84 372 52
실시예24 67.36 1859 398
실시예25 5.22 143 83
실시예26 18.53 219 93
실시예27 14.71 304 119
실시예28 33.31 589 286
실시예29 35.99 1096 783
실시예30 12.43 281 485
실시예31 124 3131 819
실시예32 117 2929 814
실시예33 13 490 108
실시예34 36 983 513
실시예35 0.43 22 34
실시예36 9.78 235 195
실시예37 1.73 35 29
실시예38 0.36 57 68
실시예39 1.5 76 122
실시예40 0.87 66 170
실시예41 1.45 39 57
실시예42 27.5 900 416
실시예43 36 856 627
연구 내용2: LNCaP 세포 활성에 대한 화합물의 세포 활성의 억제 효과를 검출
시약 및 재료:
1. 세포 배양: RPMI-1640 배지, 소태아 혈청, Accutase, DPBS
2. 세포주: LNCaP
3. 검출 시약: 생세포 검출 키트CellTiter-Glo
4. 기타 주요 재료 및 시약: 화합물 희석 플레이트, 중간 플레이트, 검출 플레이트, DMSO
실험 원리:
ATP의 함량은 세포의 수량과 세포 상태를 직접적으로 반영하였고, ATP에 대한 정량 검출을 통해 생세포의 수량을 검출할 수 있다. 생세포 검출 키트에는 루시페라제(Luciferase)와 이의 기질이 포함되고, ATP의 관여에 의해, 루시페라제는 기질에 촉매 작용을 일으켜 안정적인 광학 신호를 방출할 수 있으며, 검출 신호의 강도에 따라 세포에서의 ATP 수량을 검출한다. 여기서, 광 신호는 세포에서의 ATP량과 정비례되고, ATP 또한 생세포 수량과 정상관 관계가 있으므로, 세포의 증식 상황을 검출할 수 있다. 검출 플레이트는 PE회사의 Envision를 사용하여 분석하였다.
실험 방법:
1. 세포 플레이트의 제조
LNCaP 세포를 각각 384웰 플레이트에 접종하고, 각각의 웰에는 1000개의 세포가 포함되었다. 세포 플레이트를 이산화탄소의 인큐베이터에 넣어 하룻밤 배양하였다.
2. 화합물의 준비
Bravo로 3배 희석하여 10개의 화합물 농도로 하며, 이중 웰 중복 실험을 설정하였다.
3. 화합물로 세포를 처리
화합물를 세포 플레이트에 옮기며, 화?d물의 시작 농도는 10 μM였다. 세포 플레이트를 이산화탄소의 인큐베이터에 넣어 3일 동안 배양하였다.
4. 검출
세포 플레이트에 Promega CellTiter-Glo 시약을 넣고, 발광 신호가 안정되도록 실온에서 10분 동안 배양하였다. PerkinElmer Envision 멀티 마커 분석기로 리딩하였다.
실험 결과: 표2에 나타낸 바와 같다.
결론: 실시예 화합물은 LNCaP 세포에 대하여 비교적 우수한 억제 활성이 있음을 나타냈다.
피시험 화합물 LNcap 세포 IC50(nM) 피시험 화합물 LNcap 세포 IC50(nM)
실시예1 58 실시예23 1339
실시예2 666 실시예24 3556
실시예3 2010 실시예25 389
실시예4 182 실시예26 613
실시예5 199 실시예27 971
실시예6 297 실시예28 1422
실시예7 59 실시예29 2615
실시예8 534 실시예30 654
실시예9 236 실시예31 5711
실시예10 159 실시예32 >10000
실시예11 287 실시예33 1748
실시예12 4890 실시예34 2356
실시예13 514 실시예35 150
실시예14 36 실시예36 902
실시예15 85 실시예37 98
실시예16 233 실시예38 118
실시예17 230 실시예39 144
실시예18 77 실시예40 87
실시예19 23 실시예41 62
실시예20 487 실시예42 663
실시예21 615 실시예43 792
실시예22 61

Claims (11)

  1. 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
    Figure 112019004993997-pct00150

    상기 식에서,
    R1은 H, 할로겐, CN, CH3, CH2CH3, CF3, 시클로프로필기(Cyclopropyl group), 페닐기 및 피리딜기(Pyridyl group)로부터 선택되고;
    X는 C 및 N으로부터 선택되며;
    Y는 S, O, N 및 N(CH3)으로부터 선택되고;
    Z는 C(R21)(R22), C(=O), O 및 S로부터 선택되며;
    W는 C(R61)(R62) 및 C(=O)로부터 선택되고;
    Figure 112019004993997-pct00151
    는 5원 헤테로아릴기(Heteroaryl group)이며;
    R21, R22, R61 및 R62는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실기, 아미노기, 메톡시기로부터 선택되고;
    m은0, 1 또는 2이며;
    R3은 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환되는 페닐기 및 피리딜기로부터 선택되고;
    R4와 R5는 각각 독립적으로 H 및 CH3으로부터 선택되며;
    R은 F, Cl, CN 또는 CF3으로부터 선택되는 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 F, Cl, Br, I, CN, CH3, CH2CH3, CF3,
    Figure 112019004993997-pct00152
    ,
    Figure 112019004993997-pct00153
    ,
    Figure 112019004993997-pct00154
    ,
    Figure 112019004993997-pct00155
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    구조 단위
    Figure 112019004993997-pct00156
    는
    Figure 112019004993997-pct00157
    ,
    Figure 112019004993997-pct00158
    및
    Figure 112019004993997-pct00159
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    구조 단위
    Figure 112019004993997-pct00160
    는
    Figure 112019004993997-pct00161
    ,
    Figure 112019004993997-pct00162
    ,
    Figure 112019004993997-pct00163
    ,
    Figure 112019004993997-pct00164
    ,
    Figure 112019004993997-pct00165
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    구조 단위
    Figure 112019004993997-pct00166
    는
    Figure 112019004993997-pct00167
    ,
    Figure 112019004993997-pct00168
    ,
    Figure 112019004993997-pct00169
    ,
    Figure 112019004993997-pct00170
    ,
    Figure 112019004993997-pct00171
    ,
    Figure 112019004993997-pct00172
    ,
    Figure 112019004993997-pct00173
    ,
    Figure 112019004993997-pct00174
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R3은
    Figure 112021088913006-pct00184

    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    Figure 112021088913006-pct00176

    로부터 선택되고,
    상기 식에서, R, R1, R4, R5는 제1항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
    Figure 112019004993997-pct00177

    Figure 112019004993997-pct00178

    Figure 112019004993997-pct00179

    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제8항에 있어서,
    Figure 112019004993997-pct00180

    Figure 112019004993997-pct00181

    Figure 112019004993997-pct00182

    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 종양, 당뇨병 및 류마티스 관절염 중 적어도 하나를 치료하기 위한 용도의 약물 조성물로서,
    치료 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약물 조성물.
  11. 종양, 당뇨병 및 류마티스 관절염 중 적어도 하나를 치료하기 위한 약물을 제조하는 용도의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
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