JP2019518052A - Akt阻害剤としてのジヒドロピラゾロアゼピン系化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
R1はH、ハロゲン、CN、CH3、CH2CH3、CF3、シクロプロピル基、フェニル基およびピリジル基から選ばれる。
YはS、O、NおよびN(CH3)から選ばれる。
ZはC(R21)(R22)、C(=O)、OおよびSから選ばれる。
R21、R22、R61およびR62はそれぞれ独立にH、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、メトキシ基から選ばれる。
R3は、任意に1、2または3個のRで置換されたフェニル基およびピリジル基から選ばれる。
RはF、Cl、CNまたはCF3から選ばれる。)
本発明の一部の形態において、上記R1はF、Cl、Br、I、CN、CH3、CH2CH3、CF3、
本発明の一部の形態において、上記構造単位
本発明の一部の形態において、上記構造単位
本発明の一部の形態において、上記構造単位
本発明の一部の形態において、上記R3は
本発明の一部の形態において、上記R1はF、Cl、Br、I、CN、CH3、CH2CH3、CF3、
本発明の一部の形態において、上記構造単位
本発明の一部の形態において、上記構造単位
本発明の一部の形態において、上記構造単位
本発明の一部の形態において、上記R3は
本発明の一部の形態において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩は、
から選ばれる。
また、本発明は、
本発明の一部の形態において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩は、
また、本発明は、治療有効量の上記の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
本発明の別の一部の技術方案は上記各変量を自由に組み合わせることによって得られる。
本発明の化合物、すなわちAkt阻害剤としてのジヒドロピラゾロアゼピン系化合物は、腫瘍、糖尿病、関節リウマチの治療において非常に応用の将来性がある。特に癌の治療において、Akt1 E17K突然変異の腫瘍に対して精確な治療作用がある。既存技術と比べ、本発明の化合物は活性が良く、Akt1、Akt2、Akt3キナーゼに対して、LNCaP細胞の抑制活性が特に良い。Akt阻害剤としてのジヒドロピラゾロアゼピン系化合物は、同じ種類の製品と比べて治療効果が良く、毒性・副作用が低い新薬として期待されている。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語および連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語または連語は、特別に定義されたいない場合、不確定または不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品またはその活性成分を指す。本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物および/または剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応またはほかの問題または合併症があまりなく、合理的な利益/リスク比に合う。
薬物または薬理学的活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」とは毒性がなく期待の効果が得られる薬物または薬剤の充分な使用量を指す。本発明における経口投与剤形について、組成物における一つの活性物質の「有効量」とは、当該組成物におけるもう一つの活性物質と併用する時、期待の効果に必要な使用量を指す。有効量の確定は人によるが、被投与者の年齢および基本状況、そして具体的な活性物質で決まり、特定のケースにおける適切な有効量は当業者が通常の試験によって決めてもよい。
「任意の」または「任意に」とは後記の事項または状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項または状況が生じる場合およびその事項または状況が生じない場合を含むことを意味する。
そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結する2つの基が直接連結し、たとえばA-L-ZにおけるLが単結合を表す場合、この構造は実際にA-Zになる。
別途に定義しない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子またはヘテロ原子団(すなわちヘテロ原子を含有する原子団)を指し、炭素(C)および水素(H)以外の原子およびこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、たとえば酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、ケイ素(Si)、ゲルマニウム(Ge)、アルミニウム(Al)、ホウ素(B)、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O) 、-S(=O)2-、および任意に置換された-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2N(H)-または-S(=O)N(H)-を含む。
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する。aqは水を、HATUはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを、EDCはN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩を、m-CPBAは3-クロロ過安息香酸を、eqは当量、等量を、CDIはカルボニルジイミダゾールを、DCMはジクロロメタンを、PEは石油エーテルを、DIADはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを、DMSOはジメチルスルホキシドを、EtOAcは酢酸エチルを、EtOHはエタノールを、MeOHはメタノールを、CBzはアミン保護基のベントキシカルボニル基を、BOCはアミン保護基のt-ブチルカルボニル基を、Fmocはアミン保護基のフルオレニルメトキシカルボニル基を、HOAcは酢酸を、NaCNBH3はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、r.t.は室温を、O/Nは一晩行うことを、THFはテトラヒドロフランを、Boc2Oはジカルボン酸ジ-t-ブチルを、TFAはトリフルオロ酢酸を、DIPEAはジイソプロピルエチルアミンを、SOCl2は塩化チオニルを、CS2は二硫化炭素を、TsOHはp-トルエンスルホン酸を、NFSIはN-フルオロ-N-(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホニルアミドを、NCSは1-クロロピロリジン-2,5-ジオンを、n-Bu4NFはテトラブチルアンモニウムフルオリドを、iPrOHは2-プロパノールを、mpは融点を、LDAはリチウムジイソプロピルアミドを表す。
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。
20℃で、窒素の保護下において、5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸エチル(30.00 g, 127.61 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (4.48 g, 6.38 mmol)およびヨウ化第一銅(1.22 g, 6.38 mmol)をトリエチルアミン(109.50 g, 1.08 mol, 150.00 mL)に懸濁させた後、プロパルギルアルコール(15.74 g, 280.74 mmol,16.57 mL)を上記混合物に滴下し、反応液を120℃で3時間反応させ、薄層クロマトグラフィーによる検出では完全に反応した。反応液を室温に冷却し、ジクロロメタン(350 mL)で希釈し、ろ過し、ろ液を2 mol/Lの塩酸で洗浄し(80 mL×2)、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮・乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーにによって精製して中間体1Aを得た(黄色油状液体、23.20 g、収率85.72%)。LCMS (ESI) m/z: 211 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.78 - 1.88 (m, 1 H) 4.30 - 4.42 (m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m, 2 H) 7.13 - 7.20 (m, 1 H) 7.61 - 7.70 (m, 1 H)
中間体1B:5-(3-ヒドロキシプロピル)チオフェン-2-カルボン酸エチル
窒素の保護下において、実施例1A(25.82 g,121.76 mmol)のメタノール(250 mL)溶液に、乾燥パラジウム炭素(3 g,10%)を入れた。懸濁物を水素ガスで3回置換した後、25℃、50psiにおいて4時間水素化させた。ろ過でパラジウム炭素を除去し、有機液を濃縮し、中間体1Bを得(黄色油状液体,23.10 g)、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 215 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.90 - 2.06 (m, 2 H) 2.97 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 3.73 (s, 2 H) 4.34 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 6.81 - 6.89 (m, 1 H) 7.61 - 7.70 (m, 1 H)
中間体1C:4-ブロモ-5-(3-ヒドロキシプロピル)チオフェン-2-カルボン酸エチル
0℃で、窒素の保護下において、撹拌しながら、実施例1B(23 g,88.40 mmol)および三塩化アルミニウム(35.36 g,265.21 mmol)のジクロロメタン(150 mL)懸濁液に液体臭素(14.13 g,88.40 mmol)を滴下した。滴下終了後、25℃で2時間撹拌した後、水(100 mL)を入れてクエンチングし、酢酸エチル(800 mL)で抽出し、有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム(100 mL×2)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体1Cを得た(黄色油状液体,26.01 g,収率97.54%)。 LCMS (ESI) m/z: 295 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.88 - 2.00 (m, 2 H) 2.93 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 3.66 - 3.79 (m, 2 H) 4.33 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 7.57 - 7.66 (s, 1 H)
中間体1D:5-(3-ヒドロキシプロピル)-4-(1H-ピラゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボン酸エチル
中間体1C(18.52 g, 61.40 mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(16.98 g, 73.68 mmol, 塩酸塩)、Pd(dppf)Cl2 (4.49 g, 6.14 mmol)および炭酸セシウム(40.01 g, 122.80 mmol)をDMF(100.00 mL)および水(20.00 mL)の混合溶液で、105℃で4時間撹拌しながら反応させた。反応液を室温に冷却し、2N塩酸でpH=5になるように調整し、酢酸エチルで(150 mL×2)抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で(60 mL×2)洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体1Dを得た(黄色固体,14.30 g,収率67.54%)。LCMS (ESI) m/z: 281 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 - 1.40 (m, 3 H) 1.84 - 1.97 (m, 2 H) 2.78 - 2.93 (m, 2 H) 3.22 - 3.26 (m, 1 H) 3.53 - 3.68 (m, 2 H) 4.19 - 4.34 (m, 2 H) 6.27 - 6.41 (m, 1 H) 7.49 - 7.60 (m, 2 H) 7.72 - 7.98 (m, 1 H)
中間体1E:5-(3-ブロモプロピル)-4-(1H-ピラゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボン酸エチル
0℃で、窒素の保護下において、中間体1D(14.3 g,44.31 mmol)および四臭化炭素(17.63 g,44.31 mmol)のジクロロメタン(100 mL)溶液にトリフェニルホスフィン(15.11 g,57.60 mmol)のジクロロメタン(100 mL)溶液を滴下した。反応物を0〜8℃で3時間撹拌した後、20℃で9時間撹拌した。反応物を濃縮・乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体1Eを得た(黄色固体,15.00 g,収率98.62%)。 LCMS (ESI) m/z: 343 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 2.24 - 2.37 (m, 2 H) 3.23 - 3.33 (m, 2 H) 3.49 (s, 2 H) 4.33 - 4.58 (m, 2 H) 6.49 - 6.58 (m, 1 H) 7.45 - 7.71 (m, 1 H) 7.87 - 7.97 (m, 1 H)
中間体1F:6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
中間体1E(14.42 g,42.01 mmol)のDMF(100.00 mL)溶液に炭酸セシウム(27.38 g,84.02 mmol)およびヨウ化カリウム(10.46 g,63.02 mmol)を入れ、混合物を10〜20℃で12時間撹拌した。水(50 mL)を入れてクエンチングし、酢酸エチル(200 mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水(50 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体1Fを得た(黄色固体,6.10 g,収率53.32%)。LCMS (ESI) m/z: 263 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 2.22 - 2.44 (m, 2 H) 3.16 - 3.31 (m, 2 H) 4.36 (d, J=7.15 Hz, 2 H) 4.46 - 4.61 (m, 2 H) 6.44 - 6.55 (m, 1 H) 7.39 - 7.50 (m, 1 H) 7.82 - 7.93 (s, 1 H)
中間体1G:1-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
20℃で、中間体1F(3.37 g,12.85 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液にNCS(1.95 g, 14.60mmol)を入れた。 反応物を20℃で4時間撹拌し、水(10 mL)を入れてクエンチングし、酢酸エチル(80 mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体1Gを得た(黄色固体,3.2 g,収率76.16%)。 LCMS (ESI) m/z: 297 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.39 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 3.17 (t, J=6.96 Hz, 2 H) 4.32 - 4.43 (m, 4 H) 7.46 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H)
中間体1H:1-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体1G(2.65 g,8.10 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)および水(10 mL)混合溶液に水酸化リチウム一水和物(3.4 g,81.04 mmol)を入れた後、当該混合物を20〜60℃で2時間反応させた。室温に冷却し、2N塩酸でpH=5になるように酸性化し、酢酸エチル(80 mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、中間体1Hを得た(黄色固体,2.13 g,収率96.98%)が、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 269 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.29 - 2.42 (m, 1 H) 3.23 (s, 1 H) 4.34 - 4.43 (m, 1 H) 7.48 - 7.55 (s, 1 H) 8.22 - 8.26 (s, 1 H)
中間体1I:1-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
0℃で、窒素の保護下において、中間体1H(1.7 g, 5.06 mmol)および2-[(2S)-2-アミノ-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]-1,3-フタルイミド(2.03 g, 6.07 mmol, 塩酸塩)のDMF(50 mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(3.92 g,30.37 mmol,5.3 mL)およびT3P (6.44 g, 10.12 mmol, 6.02 mL, 純度50%酢酸エチル溶液)を入れた。混合物を25℃で2時間反応させ、2N塩酸(80 mL)を入れ、酢酸エチル(150 mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水(50 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体1Iを得た(白色固体,2.2 g,収率74.88%)。 LCMS (ESI) m/z: 549 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.30 - 2.40 (m, 2 H) 2.93 - 3.03 (m, 1 H) 3.17 (t, J=6.96 Hz, 3 H) 3.80 - 3.88 (m, 1 H) 3.89 - 3.96 (m, 1 H) 4.33 - 4.42 (m, 2 H) 4.54 - 4.64 (m, 1 H) 6.86 - 6.91 (m, 1 H) 6.94 - 7.01 (m, 1 H) 7.01 - 7.07 (m, 1 H) 7.09 - 7.14 (m, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 1 H) 7.46 - 7.50 (m, 1 H) 7.72 - 7.76 (m, 2 H) 7.83 - 7.89 (m, 2 H) 7.97 - 8.00 (m, 1 H)
実施例1の製造:
中間体1I(4.60 g,7.96 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液に水加ヒドラジン(11.95 g, 238.79 mmol)を入れ、混合溶液を20〜60℃で3時間撹拌し、真空で溶液を除去し、残留物を分取型HPLCによって精製して実施例1を得た(2.8 g,収率75.25%,ee値100%, ギ酸塩)。 LCMS (ESI) m/z: 419 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.30 - 2.38 (m, 2 H) 2.94 - 3.07 (m, 1 H) 3.09 - 3.24 (m, 3 H) 4.28 - 4.40 (m, 1 H) 4.48 - 4.57 (m, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 1 H) 7.07 (d, J=9.91 Hz, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 7.27 - 7.39 (m, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.48 - 8.60 (s, 1 H)
実施例2
中間体2Aは中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 532 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.16 (d, J=4.64 Hz, 2 H) 2.83 - 3.01 (m, 2 H) 3.08 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 3.79 - 3.89 (m, 2 H) 4.28 - 4.33 (m, 2 H) 4.41 - 4.49 (m, 1 H) 7.26 (dd, J=7.84, 4.83 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.67 - 7.73 (m, 1 H) 7.85 (d, J=3.01 Hz, 3 H) 8.00 (s, 1 H) 8.31 - 8.40 (m, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.53 - 8.58 (m, 1 H) 8.61 - 8.65 (m, 1 H)
実施例2の製造:
実施例1で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 402 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 - 2.39 (m, 2 H) 2.95 - 3.03 (m, 1 H) 3.09 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 3.17 (t, J=6.96 Hz, 3 H) 3.25 - 3.31 (m, 1 H) 4.27 - 4.40 (m, 2 H) 4.56 (br. s., 1 H) 7.39 (dd, J=7.72, 4.96 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.81 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.41 (d, J=4.64 Hz, 3 H) 8.49 (s, 1 H)
実施例3
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 532. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.17 (d, J=4.39 Hz, 2 H) 2.82 - 3.04 (m, 2 H) 3.09 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 3.71 - 4.04 (m, 2 H) 4.18 - 4.40 (m, 2 H) 4.41 - 4.67 (m, 1 H) 7.29 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.85 (d, J=2.64 Hz, 4 H) 7.98 (s, 1 H) 8.41 (d, J=5.40 Hz, 2 H) 8.53 (d, J=9.03 Hz, 1 H)
実施例3の製造:
実施例1で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 402 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.27 - 2.38 (m, 2 H) 2.88 - 3.29 (m, 6 H) 4.33 (t, J=5.40 Hz, 2 H) 4.57 - 4.69 (m, 1 H) 7.40 (d, J=5.14 Hz, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.40 (br. s., 1 H) 8.43 - 8.48 (m, 2 H)
実施例4
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 565.
実施例4の製造:
中間体4A(60 mgの粗製品)のテトラヒドロフラン(5 mL)およびメタノール(5 mL)溶液に水加ヒドラジン(108 mg, 2.12 mmol)を入れ、混合溶液を15℃で12時間撹拌し、真空で溶液を除去し、残留物を分取型HPLCによって精製して実施例4を得た(30 mg,収率64.16%)。 LCMS (ESI) m/z: 435 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.20 (d, J=4.52 Hz, 2 H) 2.91 (br. s., 4 H) 3.11 (t, J=6.78 Hz, 2 H) 4.29 (d, J=4.39 Hz, 1 H) 4.42 - 4.51 (m, 2 H) 7.13 - 7.34 (m, 3 H) 7.36 (s, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.40 (br. s., 1 H) 9.07 (d, J=7.15 Hz, 1 H)
実施例5
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 567.
実施例5の製造:
実施例4で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 437 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 2.68 - 3.06 (m, 5 H) 3.11 (t, J=6.90 Hz, 2 H) 4.27 - 4.31 (m, 2 H) 6.99 (td, J=8.44, 2.32 Hz, 1 H) 7.17 (td, J=9.88, 2.45 Hz, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.37 (br. s., 1 H) 8.79 (d, J=8.28 Hz, 1 H)
実施例6
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 549. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.11 - 2.23 (m, 2 H) 2.82 - 2.97 (m, 1 H) 3.00 - 3.16 (m, 3 H) 3.82 (d, J=6.11 Hz, 2 H) 4.29 (t, J=5.44 Hz, 2 H) 4.43 - 4.69 (m, 1 H) 7.01 - 7.17 (m, 2 H) 7.18 - 7.27 (m, 1 H) 7.37 (t, J=7.09 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.84 (d, J=1.59 Hz, 4 H) 7.99 (s, 1 H) 8.55 (d, J=9.17 Hz, 1 H)
実施例6の製造:
実施例4で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 419 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4)δppm 2.33 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 3.02 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 3.09 (d, J=5.40 Hz, 1 H) 3.14 - 3.23 (m, 3 H) 3.24 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 4.18 - 4.44 (m, 2 H) 4.50 - 4.69 (m, 1 H) 6.97 - 7.17 (m, 2 H) 7.20 - 7.40 (m, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.49 (br. s., 1 H)
実施例7
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 567. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.12 - 2.27 (m, 2 H) 2.88 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 3.00 (dd, J=13.36, 3.95 Hz, 1 H) 3.10 (t, J=6.78 Hz, 2 H) 3.77 - 3.87 (m, 2 H) 4.31 (t, J=5.40 Hz, 2 H) 4.40 - 4.47 (m, 1 H) 7.13 (br. s., 1 H) 7.26 - 7.38 (m, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.85 (d, J=2.38 Hz, 4 H) 7.99 (s, 1 H) 8.48 (d, J=8.91 Hz, 1 H)
実施例7の製造:
実施例4で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 437 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.27 - 2.41 (m, 2 H) 2.87 - 3.06 (m, 2 H) 3.19 (s, 4 H) 4.34 (dd, J=4.45, 1.82 Hz, 2 H) 4.44 - 4.63 (m, 1 H) 7.07 - 7.28 (m, 3 H) 7.51 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.52 (br. s., 1 H)
実施例8
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 565.
実施例8の製造:
実施例4で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 435 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.34 (t, J=6.34 Hz, 2 H) 2.89 - 3.05 (m, 2 H) 3.19 (t, J=7.03 Hz, 4 H) 4.34 (dt, J=6.21, 3.92 Hz, 2 H) 4.45 - 4.56 (m, 1 H) 7.11 - 7.43 (m, 4 H) 7.51 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.43 - 8.63 (m, 1 H)
実施例9
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 599. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13 - 2.21 (m, 2 H) 2.83 - 2.90 (m, 1 H) 3.00 (d, J=4.16 Hz, 1 H) 3.06 - 3.14 (m, 2 H) 3.75 - 3.88 (m, 2 H) 4.31 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 4.44 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.25 - 7.30 (m, 1 H) 7.48 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.84 (d, J=2.57 Hz, 4 H) 7.99 (s, 1 H) 8.50 (d, J=9.05 Hz, 1 H)
実施例9の製造:
実施例4で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 469 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.29 - 2.39 (m, 2 H) 2.94 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 2.98 - 3.06 (m, 1 H) 3.11 - 3.28 (m, 4 H) 4.34 (ddd, J=7.53, 3.58, 2.45 Hz, 2 H) 4.46 - 4.56 (m, 1 H) 7.23 (dd, J=8.16, 1.63 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=1.63 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H)
実施例10
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 599. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.17 (d, J=6.15 Hz, 2 H) 3.04 - 3.19 (m, 4 H) 3.77 - 3.86 (m, 2 H) 4.31 (t, J=5.40 Hz, 2 H) 4.51 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.53 (d, J=10.92 Hz, 2 H) 7.62 (s, 1 H) 7.66 - 7.70 (m, 1 H) 7.82 - 7.88 (m, 4 H) 8.06 (s, 1 H) 8.62 (d, J=9.29 Hz, 1 H)
実施例10の製造:
実施例1で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 469 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.21 - 2.52 (m, 2 H) 3.06 - 3.29 (m, 6 H) 4.34 (d, J=5.75 Hz, 2 H) 4.64 (br. s., 1 H) 7.35 - 7.47 (m, 1 H) 7.47 - 7.65 (m, 3 H) 7.66 - 7.77 (m, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.52 (br. s., 1 H)
実施例11
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 599. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 - 2.23 (m, 2 H) 2.92 - 3.03 (m, 1 H) 3.09 (t, J=6.84 Hz, 3 H) 3.72 - 3.96 (m, 2 H) 4.30 (t, J=5.52 Hz, 2 H) 4.48 (d, J=4.39 Hz, 1 H) 7.42 - 7.54 (m, 2 H) 7.54 - 7.64 (m, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 7.80 - 7.91 (m, 4 H) 7.99 (s, 1 H) 8.47 - 8.61 (m, 1 H)
実施例11の製造:
実施例1で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 469 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.15 - 2.54 (m, 2 H) 2.99 - 3.30 (m, 6 H) 4.20 - 4.41 (m, 2 H) 4.49 - 4.62 (m, 1 H) 7.29 - 7.80 (m, 5 H) 8.13 (s, 1 H) 8.44 - 8.60 (m, 1 H)
実施例12
実施例1で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 447 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.34 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 2.40 (s, 6 H) 2.57 (br. s., 1 H) 2.76 (d, J=10.42 Hz, 1 H) 2.85 (dd, J=13.80, 8.66 Hz, 1 H) 2.96 - 3.03 (m, 1 H) 3.18 (t, J=6.96 Hz, 2 H) 4.25 - 4.40 (m, 2 H) 4.46 - 4.56 (m, 1 H) 6.89 - 6.96 (m, 1 H) 7.03 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.28 (td, J=7.87, 6.21 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H)
実施例13
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 517. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.22 - 2.46 (m, 2 H) 3.16 (t, J=6.90 Hz, 2 H) 4.07 - 4.20 (m, 2 H) 4.37 (dd, J=12.55, 6.27 Hz, 2 H) 5.33 - 5.49 (m, 1 H) 7.30 - 7.61 (m, 7 H) 7.72 - 7.81 (m, 2 H) 7.88 (dd, J=5.27, 3.01 Hz, 2 H) 8.12 (s, 1 H)
実施例13の製造:
実施例1で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 371 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.26 - 2.44 (m, 2 H) 3.19 (t, J= 6.96 Hz, 2 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 4.24 - 4.43 (m, 2 H) 5.38 (dd, J=9.47, 5.21 Hz, 1 H) 7.34 - 7.49 (m, 5 H) 7.51 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.54 (br. s., 1 H)
実施例14
中間体1F(50 mg,190.65 μmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液にNBS(36 mg, 200.13 μmol)を入れた。反応物を15℃で16時間撹拌した後、酢酸エチル(15 mL)を入れ、有機相を飽和食塩水(20 mL×3)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題の化合物を得た(白色固体の粗製品,63 mg)。LCMS (ESI) m/z: 341 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 2.34 - 2.46 (m, 2 H) 3.10 (s, 2 H) 4.30 - 4.35 (m, 2 H) 4.35 - 4.42 (m, 2 H) 7.49 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H)
中間体14B:1-ブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14A(66 mg,184.63 μmol)のメタノール(3 mL)および水(1 mL)混合溶液に水酸化ナトリウム(30 mg,738.52 μmol)を入れた後、当該混合物を50℃で16時間反応させた。減圧でメタノールを蒸留で除去し、残留物を1N塩酸でpH=4〜5になるように酸性化した後、酢酸エチル(20 mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題の化合物を得た(黄色固体,80 mg)が、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 313 (M+1).
中間体14C:1-ブロモ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
-20℃で、窒素の保護下において、中間体14B(80 mg, 255.45μmol)のDMF(5 mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(99 mg,766.35μmol)、TBTU (123 mg, 383.18μmol)および2-[(2S)-2-アミノ-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]-1,3-フタルイミド(94 mg,281μmol)を入れた。 混合物を-20〜15℃で2時間反応させ、酢酸エチル(20 mL)を入れ、飽和塩化アンモニウム(50 mL×3)、食塩水(50 mL×3)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題の化合物を得た(白色固体,131 mg)。LCMS (ESI) m/z: 593 (M+1).
実施例14の製造:
中間体14C(131 mgの粗製品)のテトラヒドロフラン(3 mL)およびメタノール(3 mL)混合溶液に水加ヒドラジン(226 mg, 4.41 mmol)を入れ、混合溶液を15℃で16時間撹拌し、真空で溶液を除去し、残留物を分取型HPLCによって精製して標題の化合物を得た(44 mg,収率39.1%, ee値100%)。 LCMS (ESI) m/z: 463 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.30 - 2.44 (m, 2 H) 2.93 - 3.07 (m, 2 H) 3.08 - 3.27 (m, 4 H) 4.23 - 4.41 (m, 2 H) 4.47 - 4.60 (m, 1 H) 6.92 - 7.02 (m, 1 H) 7.04 - 7.17 (m, 2 H) 7.27 - 7.39 (m, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 8.09 - 8.17 (m, 1 H) 8.48 - 8.52 (m, 1 H)
実施例15
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 629 (M+1).
実施例15の製造:
中間体15A(210 mgの粗製品)のメタノール(10 mL)溶液に水加ヒドラジン(210 mg, 219.41 μmol)を入れ、混合溶液を25〜60℃で15分間撹拌し、真空で溶液を除去し、残留物を分取型HPLCによって精製して標題の化合物を得た(44.1 mg,収率39.1%, ee値100%)。 LCMS (ESI) m/z: 463 (M+1). 1H NMR (METHANOL-d4) δ ppm 8.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.99-7.19 (m, 2H), 4.51-4.81 (m, 1H), 4.23-4.39 (m, 2H), 3.12-3.32 (m, 3H), 2.92-3.04 (m, 1H), 2.31-2.43 (m, 2H)
実施例16
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 611 (M+1).
実施例16の製造:
実施例15で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 481 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.31 - 2.45 (m,2 H) 2.97 - 3.31 (m, 6 H) 4.23 - 4.36 (m, 2 H) 4.52 - 4.73 (m, 1 H) 7.02 - 7.25 (m, 3 H) 7.54 (s, 1 H) 8.06 - 8.19 (m, 1 H) 8.41 - 8.61 (m, 1 H)
実施例17
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 611 (M+1).
実施例17の製造:
実施例15で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 481 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.26 - 2.46 (m, 2 H) 2.92 - 3.03 (m, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 3.15 - 3.31 (m, 2 H) 4.23 - 4.38 (m, 2 H) 4.52 - 4.71 (m, 1 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.05 - 7.17 (m, 2 H) 7.54 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.36 - 8.64 (m, 1 H)
実施例18
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 611 (M+1).
実施例18の製造:
実施例15で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 481 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.32 - 2.43 (m, 2 H) 2.88 - 3.06 (m, 2 H) 3.09 - 3.16 (m, 3 H) 3.20 - 3.31 (m, 1 H) 4.25 - 4.37 (m, 2 H) 4.46 - 4.56 (m, 1 H) 7.07 - 7.28 (m, 3 H) 7.54 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H)
実施例19
中間体14Cについて記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 611 (M+1).
実施例19の製造:
実施例14で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 481 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.23-2.25 (m, 7.07 Hz, 2 H) 2.88 - 2.96 (m,4 H)3.04-3.07 (t, J=7.09 Hz, 2 H) 4.23 - 4.29 (m, 3 H) 7.70 - 7.07 (m, 3 H) 7.63 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.84-8.36 (br d, J=8.19 Hz, 1 H)
実施例20
中間体14Cについて記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 576 (M+1).
実施例20の製造:
実施例14で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 446 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 (q, J=6.79 Hz, 2 H) 2.88 (br d, J=5.99 Hz, 2 H) 3.02 - 3.07 (m, 4 H) 4.23 - 4.32 (m, 2 H) 4.36 - 4.50 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=6.85, 5.14 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.70 (td, J=7.58, 1.59 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.49 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 8.79 (br d, J=7.82 Hz, 1 H)
実施例21
5-ブロモフラン-2-カルボン酸(8.00 g, 41.89 mmol)のメタノール溶液に濃硫酸(14.72 g,150.08 mmol,8 mL)を入れた。その後、90℃で24時間還流させ、室温に冷却し、減圧で蒸留で溶媒のメタノールを除去し、酢酸エチル(150 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50 mL×3)、飽和食塩水(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮・乾燥して標題の化合物を得た(白色固体,8.12 g,収率94.55%)が、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 6.43 - 6.49 (m, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H)
中間体21B:5-(3-ヒドロキシ-1-プロピン-1-イル)フラン-2-カルボン酸メチル
20℃で、窒素の保護下において、撹拌しながら、中間体21A(3.8 g, 18.54 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(650.51 mg, 926.78 μmol)およびヨウ化第一銅(176.51 mg, 926.78 μmol)をトリエチルアミン(18.83 g, 186.10 mmol, 25.80 mL)およびアセトニトリル(12.50 mL)に懸濁させた後、プロパルギルアルコール(2.08 g, 37.07 mmol,2.19 mL)を上記混合物に滴下し、反応液を100℃で3時間反応させ、薄層クロマトグラフィーによる検出では完全に反応した。反応液を室温に冷却し、ジクロロメタン(150 mL)で希釈し、ろ過し、ろ液を2N塩酸で洗浄し(100 mL×2)、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮・乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーにによって精製して標題の化合物を得た(黄色油状液体、2.2 g、収率63.18%)。 LCMS (ESI) m/z: 181 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.69 - 1.79 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 4.53 (d, J=6.27 Hz, 2 H) 6.62 - 6.72 (m, 1 H) 7.13 - 7.21 (m, 1 H)
中間体21C:5-(3-ヒドロキシプロピル)フラン-2-カルボン酸メチル
窒素の保護下において、中間体21B(2.2 g,10.94 mmol)のメタノール(100 mL)溶液に、乾燥パラジウム炭素(0.3 g,10%)を入れた。懸濁物を水素ガスで3回置換した後、25℃、50psiにおいて4時間水素化させた。ろ過でパラジウム炭素を除去し、有機液を濃縮し、標題の化合物を得(黄色油状液体,2.0 g, 収率84.30%)、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。 LCMS (ESI) m/z: 185 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.91 - 2.04 (m, 2 H) 2.78 - 2.88 (m, 2 H) 3.67 - 3.77 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 6.15 - 6.21 (m, 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 1 H)
中間体21D:4-ブロモ-5-(3-ヒドロキシプロピル)フラン-2-カルボン酸メチル
0℃で、窒素の保護下において、中間体21C(2.0 g,9.22 mmol)、三塩化アルミニウム(3.69 g,27.67 mmol)のジクロロメタン(50 mL)混合物に液体臭素(2.21 g,13.83 mmol)を滴下した。滴下終了後、25 ℃で2時間撹拌した後、水(30 mL)を入れてクエンチングし、酢酸エチル(80 mL)で抽出し、有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム(30 mL×2)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た(黄色油状液体,2.10 g,収率85.22%)。 LCMS (ESI) m/z: 263 (M+1). 1H NMR 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.95 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 2.85 (s, 2 H) 3.68 (s, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 7.08 - 7.17 (s, 1 H)
中間体21E:5-(3-ヒドロキシプロピル)-4-(1H-ピラゾール-3-イル)フラン-2-カルボン酸メチル
中間体21D(700 mg, 2.62 mmol)、1H-ピラゾール-3-イルボロン酸(586.19 mg, 5.24 mmol, 塩酸塩)、Pd(dppf)Cl2(191.67 mg, 261.95 μmol)および炭酸水素ナトリウム(1.32 g, 15.72 mmol)をDMF(5 mL)および水(1 mL)の混合液で、105℃で窒素の保護下において4時間撹拌しながら反応させた。室温に冷却し、2N塩酸でpH=5になるように調整し、水層を酢酸エチル(50 mL×2)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た(黄色固体,142 mg,収率19.46%)。LCMS (ESI) m/z: 251 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.92 - 2.12 (m, 2 H) 2.78 - 3.24 (m, 2 H) 3.58 - 3.77 (m, 2 H) 3.85 - 4.00 (m, 3 H) 6.16 - 6.51 (m, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 7.29 - 7.45 (m, 1 H) 7.12- 7.66 (m, 1 H)
中間体21F:6,7-ジヒドロ-5H-フロ[3,2-c]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-9-カルボン酸メチル
0℃で、窒素の保護下において、中間体19E(133.55 mg,479.52 μmol)および四臭化炭素(17.63 g,44.31 mmol)のテトラヒドロフラン(3 mL)溶液にトリフェニルホスフィン(125.77 mg,479.52 μmol)を入れた。反応物を60℃で2時間撹拌した後、濃縮・乾燥した。炭酸セシウム(156.24 mg,479.52 μmol)およびヨウ化カリウム(79.60 mg,479.52 μmol)およびDMF (3 mL)を上記混合物に入れ、続いて20℃で2時間撹拌した。減圧で乾燥するまで濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た(黄色固体,101 mg,収率85.79%)。 LCMS (ESI) m/z: 233 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.22 - 2.31 (m, 2 H) 3.15 - 3.22 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.43 - 4.51 (m, 2 H) 6.56 - 6.61 (m, 1 H) 7.43 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H)
中間体21G:1-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-フロ[3,2-c]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-9-カルボン酸メチル
20℃で、中間体21F(98 mg,399.16 μmol)のテトラヒドロフラン(8 mL)溶液にNCS(63.96 mg, 478.99 μmol)を入れた。 反応物を20 ℃で4時間撹拌した後、水(10 mL)を入れてクエンチングし、酢酸エチル(80 mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させ、残留物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物1Gを得た(黄色固体,72 mg,収率51.71%)。LCMS (ESI) m/z: 267 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.08 - 2.27 (m, 2 H) 3.11 (s, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.35 (d, J=9.66 Hz, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H)
中間体21H:1-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-フロ[3,2-c]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-9-カルボン酸
中間体21G(72 mg,206.27 μmol)のテトラヒドロフラン(3 mL)および水(3 mL)の混合溶液に水酸化リチウム一水和物(87 mg,2.06 mmol)を入れた後、当該混合物を10〜20℃で12時間反応させた。反応終了後、2N塩酸でpH=5になるように酸性化し、酢酸エチル(80 mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題の化合物を得た(黄色固体,78 mg,収率89.21%)が、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 253 (M+1).
中間体21I:1-クロロ-N-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(1,3-フタルイミド-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-フロ[3,2-c]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-9-カルバミド
0℃で、窒素の保護下において、中間体21H(78 mg,184.02 μmol)および2-[(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピル]-1,3-フタルイミド(116 mg, 368.03 μmol, 塩酸塩)のDMF(2 mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(143 mg,1.1 mmol)およびT3P(234 mg, 368.03 μmol, 218.88 μL, 純度50%酢酸エチル溶液)を入れた。混合物を25℃で2時間反応させ、2N塩酸(10 mL)を入れ、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物を薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た(白色固体,98 mg,収率73.57%)。LCMS (ESI) m/z: 551 (M+1).
実施例21の製造:
20℃で、中間体21I(98 mg, 135.38 μmol)のメタノール(5 mL)溶液に水加ヒドラジン(203 mg, 4.06 mmol)を入れ、混合溶液を60℃で0.5時間撹拌し、真空で溶液を除去し、残留物を分取型HPLCによって精製して標題の化合物を得た(19.38 mg,収率33.93%, ee値100%)。 LCMS (ESI) m/z: 421 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.16 - 2.32 (m, 2 H) 2.86 - 3.06 (m, 2 H) 3.07 - 3.29 (m, 4 H) 4.37 - 4.48 (m, 2 H) 4.49 - 4.62 (m, 1 H) 7.04 - 7.13 (m, 1 H) 7.13 - 7.29 (m, 2 H) 7.44 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H)
実施例22
中間体14A (100 mg, 289.35 μmol)およびメチルボロン酸(139 mg, 2.31 mmol)のDMF(12 mL)溶液にPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(47 mg, 57.87 μmol)および炭酸カリウム(240mg, 1.74 mmol)を入れた。反応液を窒素の保護下において110℃で撹拌しながら7時間反応させた。その後、酢酸エチル(25 mL)で希釈し、飽和食塩水(40 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題の化合物を得た(赤色固体,100 mgの粗製品)が、そのまま次の工程に使用した。 LCMS (ESI) m/z: 277 (M+1).
中間体22B:1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、中間体20Bを得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。 LCMS (ESI) m/z: 249 (M+1).
中間体22C:1-メチル-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。 LCMS (ESI) m/z: 529 (M+1). 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.31 (s, 5 H) 2.92 - 3.23 (m, 4 H) 3.77 - 4.00 (m, 2 H) 4.22 - 4.42 (m, 2 H) 4.55 - 4.63 (m, 1 H) 6.87 - 6.92 (m, 1 H) 6.95 - 7.06 (m, 2 H) 7.09 - 7.14 (m, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 2 H) 7.59 (s, 1 H) 7.70 - 7.79 (m, 2 H) 7.81- 7.90 (m, 2 H)
実施例22の製造:
実施例14で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 399 (M+1). 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.28 - 2.38 (m, 2 H) 2.95 - 3.17 (m, 5 H) 3.18 - 3.26 (m, 1 H) 4.17 - 4.34 (m, 2 H) 4.45 - 4.61 (m, 1 H) 6.97 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.04 - 7.17 (m, 2 H) 7.26 - 7.36 (m, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H)
実施例23
中間体14A (80 mg, 234.45 μmol)およびフェニルボロン酸(34 mg, 281.34 μmol)の1,4-ジオキサン(4 mL)および水(0.8 mL)の溶液にPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(28.72 mg, 35.17 μmol)および炭酸水素ナトリウム(30 mg, 351.67 μmol)を入れた。反応液を窒素の保護下において110℃で撹拌しながら16時間反応させた。反応終了後、まず反応液をろ過し、さらにろ液を酢酸エチル(10 mL)で希釈し、飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物を薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た(透明の油状液体,61 mg,収率73.96%)。 LCMS (ESI) m/z: 339 (M+1)
中間体23B:1-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、標題の化合物を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。 LCMS (ESI) m/z: 591 (M+1). 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.35 - 2.49 (m, 2 H) 2.79 - 2.90 (m, 1 H) 2.95 - 3.09 (m, 3 H) 3.77 - 3.89 (m, 2 H) 4.16 - 4.30 (m, 2 H) 4.59 - 4.70 (m, 1 H) 6.86 - 7.07 (m, 3 H) 7.20 - 7.40 (m, 7 H) 7.64 - 7.70 (m, 1 H) 7.74 - 7.85 (m, 1 H)
実施例23の製造:
実施例14で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 461 (M+1). 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.39 - 2.54 (m, 2 H) 2.78 - 3.03 (m, 3 H) 3.06 - 3.17 (m, 3 H) 4.13 - 4.35 (m, 2 H) 4.38 - 4.50 (m, 1 H) 6.91 - 7.09 (m, 3 H) 7.37 (d, J=4.14 Hz, 7 H) 7.68 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H).
実施例24
中間体14A (80 mg, 234.45 μmol)およびピリジン-3-ボロン酸(35 mg, 281.34 μmol)の1,4-ジオキサン(4 mL)および水(0.8 mL)の溶液にPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(29 mg, 35.17 μmol)および炭酸水素ナトリウム(30 mg, 351.67 μmol)を入れた。反応液を窒素の保護下において100℃で撹拌しながら16時間反応させた。まず反応液をろ過し、さらに酢酸エチル(10 mL)で希釈し、飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物を薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た(透明の油状液体,56 mg,収率69.46%)。 LCMS (ESI) m/z: 340 (M+1).
中間体24B:1-(ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、標題の化合物の粗製品を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。LCMS (ESI) m/z: 592 (M+1). 1HNMR(400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.38 - 2.52 (m, 2 H) 2.84 - 2.89 (m, 1 H) 2.97 - 3.11 (m, 3 H) 3.79 - 3.89 (m, 2 H) 4.19 - 4.35 (m, 2 H) 4.56 - 4.69 (m, 1 H) 6.86 - 7.08 (m, 3 H) 7.30 (s, 2 H) 7.44 - 7.52 (m, 1 H) 7.72 - 7.89 (m, 6 H) 8.46 - 8.51 (m, 1 H) 8.58 - 8.63 (m, 1 H)
実施例24の製造:
実施例14で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 462 (M+1). 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.42 - 2.55 (m, 2 H) 2.82 - 3.08 (m, 3 H) 3.14 (s, 3 H) 4.19 - 4.36 (m, 2 H) 4.42 - 4.55 (m, 1 H) 6.93 - 7.07 (m, 3 H) 7.25 - 7.35 (m, 1 H) 7.41 (s, 2 H) 7.80 (s, 2 H) 8.41 - 8.59 (m, 3 H)
実施例25
中間体14A (80 mg, 289.35 μmol)および中間体23-1(72 mg, 468.9 μmol)の1,4-ジオキサン(4 mL)および水(1 mL)の溶液にPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(29 mg, 35.17 μmol)および炭酸水素ナトリウム(30 mg, 351.67 μmol)を入れた。反応液を窒素の保護下において100℃で撹拌しながら16時間反応させた。まず反応液をろ過し、さらに酢酸エチル(10 mL)で希釈し、飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物を薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た(透明の油状液体,50 mg,収率69.06%)。 LCMS (ESI) m/z: 289 (M+1).
中間体25B:1-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
窒素の保護下において、中間体25A(50 mg,161.91 μmol)のエタノール(10 mL)溶液に、乾燥パラジウム炭素(50 mg,10%)を入れた。懸濁物を水素ガスで3回置換した後、15℃、1atmにおいて1時間水素化させた。ろ過でパラジウム炭素を除去し、有機液を濃縮し、標題の化合物を得(黄色油状液体,50 mg, 収率97.41%)、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 291 (M+1). 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.18 - 1.21 (m, 3 H) 1.28 - 1.36 (m, 4 H) 2.26 - 2.36 (m, 2 H) 2.49 - 2.59 (m, 2 H) 2.90 - 3.00 (m, 2 H) 4.15 - 4.22 (m, 2 H) 4.30 (d, J=7.21 Hz, 2 H) 7.30 (s, 1 H) 7.71 - 7.77 (m, 1 H)
中間体25C:1-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、標題の化合物の粗製品を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。 LCMS (ESI) m/z: 543 (M+1). 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (s, 3 H) 2.23 - 2.33 (m, 2 H) 2.55 - 2.66 (m, 2 H) 2.82 - 2.99 (m, 3 H) 3.02 - 3.12 (m, 1 H) 3.66 - 3.89 (m, 2 H) 4.13 - 4.27 (m, 2 H) 4.41 - 4.58 (m, 1 H) 6.75 - 6.83 (m, 1 H) 6.84 - 6.91 (m, 1 H) 6.92 - 6.98 (m, 1 H) 7.00 - 7.06 (m, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.67 (s, 2 H) 7.72 - 7.80 (m, 2 H)
実施例25の製造:
実施例14で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 413 (M+1). 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.140 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 2.186 - 2.303 (m, 2 H) 2.460 - 2.590 (m, 2 H) 2.918 (s, 6 H) 4.010 - 4.186 (m, 2 H) 4.315 - 4.478 (m, 1 H) 6.813 - 6.891 (m, 1 H) 6.916 - 7.032 (m, 2 H) 7.152 - 7.239 (m, 1 H) 7.284 (s, 1 H) 7.618 - 7.672 (m, 1 H) 8.373 - 8.442 (m, 1 H)
実施例26
中間体14A (80 mg, 234.45 μmol)のDMF(5 mL)溶液にPd2(dba)3(32 mg, 35.17 μmol)、DPPF(26 mg, 46.89 μmol)、シアン化亜鉛(55 mg, 468.90 μmol)およびZn(31 mg, 468.90 μmol)を入れた。反応液を窒素の保護下において130℃で撹拌しながら16時間反応させた。 まず反応液をろ過し、ろ液を酢酸エチル(10 mL)で希釈し、飽和食塩水(15 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た(無色透明の油状液体,61 mg,収率89.24%)。
中間体26B:1-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、標題の化合物を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。 LCMS (ESI) m/z: 540 (M+1). 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.22 - 2.40 (m, 2 H) 2.92 - 3.12 (m, 4 H) 3.87 - 3.97 (m, 2 H) 4.39 - 4.55 (m, 2 H) 4.61 - 4.67 (m, 1 H) 6.85 - 6.94 (m, 1 H) 7.05 - 7.10 (m, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 1 H) 7.75 - 7.87 (m, 4 H) 7.88 - 7.93 (m, 1 H) 7.98 - 8.04 (m, 1 H)
実施例26の製造:
実施例14で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 399 (M+1). 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.28 - 2.41 (m, 2 H) 2.91 - 3.07 (m, 2 H) 3.09 - 3.18 (m, 1 H) 3.20 - 3.31 (m, 3 H) 4.41 - 4.60 (m, 3 H) 6.91 - 7.00 (m, 1 H) 7.02 - 7.19 (m, 2 H) 7.33 (d, J=6.27 Hz, 1 H) 7.87 - 7.95 (m, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.42 - 8.54 (m, 1 H)
実施例27
中間体1F(200 mg,762.40 μmol)のTHF(5 mL)溶液にNIS(180 mg, 800 μmol)を入れた。 反応液を15〜50℃で32時間撹拌しながら反応させた。反応液をそのまま濃縮して標題の化合物を得た(赤色固体の粗製品,500 mg)。
中間体27A(110 mg, 283.34 μmol)のDMF(5 mL)溶液にヨウ化第一銅(108 mg, 566.68 μmol)、2,2-ジフルオロ-2-フルオロスルホニル酢酸メチル(272.16 mg, 1.42 mmol)を入れた。反応液を70℃で16時間撹拌しながら反応させた。まず反応液をろ過し、ろ液を酢酸エチル(15 mL)で希釈し、飽和食塩水(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た(白色固体,70 mg,収率72.42%)。 LCMS (ESI) m/z: 331 (M+1).
中間体27C:1-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、標題の化合物を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。LCMS (ESI) m/z: 583 (M+1).
実施例27の製造:
実施例14で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 453 (M+1). 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.43 - 2.53 (m, 2 H) 2.94 - 3.07 (m, 4 H) 3.10 - 3.25 (m, 2 H) 4.19 - 4.34 (m, 2 H) 4.48 - 4.59 (m, 1 H) 6.92 - 7.01 (m, 1 H) 7.03 - 7.17 (m, 2 H) 7.25 - 7.38 (m, 1 H) 7.77 - 7.81 (m, 1 H) 7.81 - 7.86 (m, 1 H) 8.41 - 8.56 (m, 1 H)
実施例28
中間体1F(60 mg, 228.72 μmol)のTHF(5 mL)および水(0.35 mL)溶液にSelect F(243 mg, 686.16 μmol)を入れ、反応液を70℃で40時間撹拌しながら反応させた。反応液をそのまま濃縮し、残留物を薄層分取クロマトグラフィーによって標題の化合物を得た(白色製品,45 mg, 収率68.07%)。 LCMS (ESI) m/z: 281 (M+1).
中間体28B:1-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、標題の化合物を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。LCMS (ESI) m/z: 533 (M+1).
実施例28の製造:
実施例14で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 403 (M+1). 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.22 - 2.34 (m, 2 H) 2.93 - 3.05 (m, 2 H) 3.08 - 3.29 (m, 4 H) 4.40 - 4.57 (m, 3 H) 6.93 - 7.01 (m, 1 H) 7.03 - 7.15 (m, 2 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.43 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.41 - 8.58 (m, 1 H).
実施例29
中間体1Iについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。 LCMS (ESI) m/z: 545 (M+1).
実施例29の製造:
実施例14で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 415 (M+1). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.87 (d, J=6.90 Hz, 2 H) 2.19 - 2.27 (m, 2 H) 2.54 - 2.69 (m, 2 H) 2.91 (br. s., 2 H) 3.11 - 3.17 (m, 2 H) 4.09 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 4.28 - 4.32 (m, 2 H) 7.16 - 7.31 (m, 5 H) 7.61 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.96 (d, J=7.91 Hz, 1 H).
実施例30
中間体1G (700 mg, 2.14 mmol)の水(10mL)および氷酢酸(10 mL)の混合溶液にCAN(4.69 g, 8.56 mmol)を入れた。 反応液を15℃で1時間撹拌しながら反応させた。反応液を酢酸エチル(30 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50 mL×3)、食塩水(30 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題の化合物の粗製品を得(630 mg)、そのまま次の工程の反応に使用した。 LCMS (ESI) m/z: 311 (M+1).
中間体30B:1-クロロ-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
0℃で、中間体30A(350 mg, 1.13 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(85.5 mg, 2.26 mmol)を入れ、反応液を0℃で5分間撹拌しながら反応させた。反応液に水(20 mL)を入れてクエンチングした後、減圧で蒸発でメタノールを除去し、酢酸エチル(20 mL×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た(白色固体,245 mg,収率69.32%)。 LCMS (ESI) m/z: 313 (M+1).
中間体30C:1-クロロ-7-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
0℃で、中間体30B(75 mg,239.79 μmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に水素化ナトリウム(10 mg, 239.79 μmol)およびヨードメタン(41 mg, 287.75 μmol)を入れた。反応液を0℃で1時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム(20 mL)を入れてクエンチングし、酢酸エチル(10 mL×2)で抽出し、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、薄層クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た(白色固体,40 mg,収率46.80%)。 LCMS (ESI) m/z: 327 (M+1).
中間体30D:1-クロロ-7-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、標題の化合物の粗製品を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。LCMS (ESI) m/z: 579 (M+1).
実施例30の製造:
実施例14で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 449 (M+1). 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.36 - 2.67 (m, 2 H) 2.93 - 3.20 (m, 4 H) 3.45 (d, J=1.63 Hz, 3 H) 4.28 - 4.44 (m, 2 H) 4.47 - 4.61 (m, 1 H) 4.72 - 4.77 (m, 1 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 7.04 - 7.18 (m, 2 H) 7.28 - 7.37 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 8.17 - 8.23 (m, 1 H) 8.48 - 8.57 (m, 1 H)
実施例31
中間体14Bで記載された方法のように製造し、標題の化合物の粗製品を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。 LCMS (ESI) m/z: 283 (M+1).
中間体31B:1-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。LCMS (ESI) m/z: 563 (M+1).
実施例31の製造:
実施例14で記載された方法のように製造して実施例31を得た。 LCMS (ESI) m/z: 433(M+1). 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.91 - 3.01 (m, 1 H) 3.14 (d, J=10.54 Hz, 5 H) 4.48 - 4.58 (m, 1 H) 4.63 - 4.68 (m, 2 H) 6.94 - 7.01 (m, 1 H) 7.05 - 7.15 (m, 2 H) 7.27 - 7.38 (m, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 8.31 - 8.37 (m, 1 H) 8.52 - 8.54 (m, 1 H)
実施例32
実施例33
中間体30A(60 mg,188.05 μmol)のトルエン(3 mL)にエタンジチオール(27 mg, 282.08 μmol)およびp-トルエンスルホン酸(32 mg, 188.05 μmol)を入れた。反応液を100℃で1時間反応させた後、反応液を濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製して白色固体の標題の化合物を得た。 LCMS (ESI) m/z: 387 (M+1).
中間体33B:1-クロロ-7,7-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
-78℃で、窒素の保護下において、ヨードスクシンイミド(260 mg, 1.16 mmol)のジクロロメタン(8 mL)溶液にフッ化水素ピリジン(287 mg, 2.89 mmol)および中間体33A(59 mg,144.73 μmol)を入れ、反応液を-78℃〜15℃で3時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタン(20 mL×2)で抽出し、2Mの塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して乾燥し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製して白色固体の標題の化合物を得た(35 mg,収率72.68%)。 LCMS (ESI) m/z: 333 (M+1).
中間体33C:1-クロロ-7,7-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、標題の化合物の粗製品を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。 LCMS (ESI) m/z: 305 (M+1).
中間体33D:1-クロロ-7,7-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。LCMS (ESI) m/z: 585 (M+1).
実施例33の製造:
実施例14で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 455 (M+1). 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.78 - 2.92 (m, 2 H) 2.94 - 3.09 (m, 2 H) 3.12 - 3.20 (m, 1 H) 3.21 - 3.28 (m, 1 H) 4.48 - 4.62 (m, 3 H) 6.92 - 7.03 (m, 1 H) 7.04 - 7.17 (m, 2 H) 7.27 - 7.39 (m, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 8.26 - 8.37 (m, 1 H) 8.44 - 8.60 (m, 1 H)
実施例34
中間体1Iで記載された方法のように製造し、標題の化合物の粗製品を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。 LCMS (ESI) m/z: 655 (M+1).
実施例34の製造:
中間体34A(50 mg,65.02 μmol)およびジエチルアミン(24 mg, 325.10 μmol)をDMF(2 mL)溶液で室温で12時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル(20 mL)を入れて希釈し、飽和塩化アンモニウム(10 mL×2)、飽和食塩水(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー(ギ酸系)によって精製して実施例32を得た(5 mg,収率16.87%)。LCMS (ESI) m/z: 433 (M+1).1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.34 (br. s., 2 H) 2.75 (s, 3 H) 2.93 - 3.07 (m, 2 H) 3.19 (t, J=6.91 Hz, 2 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 4.25 - 4.38 (m, 2 H) 4.58 - 4.63 (m, 1 H) 6.89 - 7.01 (m, 1 H) 7.01 - 7.21 (m, 2 H) 7.22 - 7.37 (m, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.42 - 8.91 (m, 1 H)
実施例35
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。LCMS (ESI) m/z: 547 (M+1).
実施例35の製造:
実施例14で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 417 (M+1). 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.29 - 2.39 (m, 2 H) 2.88 - 3.05 (m, 2 H) 3.09 (s, 3 H) 3.19 - 3.27 (m, 1 H) 4.19 - 4.30 (m, 2 H) 4.45 - 4.57 (m, 1 H) 7.05 - 7.13 (m, 1 H) 7.14 - 7.28 (m, 2 H) 7.32 - 7.37 (m, 1 H) 7.79 - 7.84 (m, 1 H) 8.47 - 8.53 (m, 1 H)
実施例36
ナトリウム塊(571 mg, 24.84 mmol)をエタノール(30.00 mL)に懸濁させた後、シュウ酸ジエチル(3.63 g, 24.84 mmol)および1-[2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール-3-イル]エタノン(3.00 g, 12.42 mmol)をそれに入れた。反応液を15℃で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムでクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮・乾燥して標題の化合物の粗製品(4.2 g)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。 LCMS (ESI) m/z: 341 (M+1). 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.04 - 0.03 (m, 9 H) 1.37 - 1.41 (m, 5 H) 3.55 - 3.68 (m, 2 H) 4.36 - 4.43 (m, 4 H) 5.52 (s, 2 H) 6.93 - 7.00 (m, 1 H) 7.27 - 7.28 (m, 1 H) 7.57 - 7.70 (m, 1 H)
中間体36B:2-(3-ヒドロキシプロピル)-2'-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H,2'H-[3,3'-ビピラゾール]-5-ギ酸エチル
中間体36A(3.60 g,8.72 mmol)および3-ヒドラジニルプロパン-1-オール(3.31 g,26.16 mmol)のエタノール(50.00 mL)溶液にトリエチルアミン(4.41 g,43.60 mmol)を入れた後、当該混合物を78℃で0.5時間撹拌しながら反応させた。減圧で蒸発でエタノールを除去し、残留物を飽和塩化アンモニウム(200 mL)に入れ、酢酸エチルで抽出し(50 mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮・乾燥して黄色油状の標題の化合物の粗製品(3.32 g)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。LCMS (ESI) m/z: 395 (M+1).
中間体36C:2-(3-ブロモプロピル)-2'-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H,2'H-[3,3'-ビピラゾール]-5-ギ酸エチル
中間体1Eについて記載された方法のように製造し、カラムクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。 LCMS (ESI) m/z: 459 (M+1).
中間体36D:2-(3-ブロモプロピル)-2H,2'H-[3,3'-ビピラゾール]-5-ギ酸エチル
中間体36C(2.48 g, 4.71 mmol)のジクロロメタン(8 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(7 mL, 94.19 mmol)を入れ、反応液を15℃で16時間撹拌し、濃縮して直接に標題の化合物の粗製品(1.54 g)を得た。LCMS (ESI) m/z: 327 (M+1).
中間体36E:6,7-ジヒドロ-5H-ビピラゾロ[1,5-a:5',1'-c][1,4]ジアゼピン-2-カルボン酸エチル
中間体36D(1.54 g, 4.71 mmol)のエタノール(20 mL)溶液に炭酸セシウム(4.60 g, 14.13 mmol)を入れた。反応液を15℃で0.5時間撹拌した。減圧で蒸発でエタノールを除去し、残留物を酢酸エチル(30 mL)に入れて希釈し、水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮・乾燥して黄色油状の標題の化合物の粗製品を得、粗製品を薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た(168 mg,収率13.21%)。LCMS (ESI) m/z: 247 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 (s, 3 H) 2.47 - 2.58 (m, 2 H) 4.38 - 4.49 (m, 2 H) 4.54 - 4.70 (m, 4 H) 6.52 - 6.64 (m, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.47 - 7.57 (m, 1 H)
中間体36F:11-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-ビピラゾロ[1,5-a:5',1'-c][1,4]ジアゼピン-2-カルボン酸エチル
中間体36E(156 mg, 577.86 μmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液にNCS (77 mg, 577.86 μmol)および氷酢酸HOAc(35 mg, 577.86 μmol)を入れた。反応液を60℃で24時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル(10 mL)に入れて希釈し、飽和食塩水(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色油状の標題の化合物の粗製品(130 mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。LCMS (ESI) m/z: 281 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.33 - 1.38 (m, 3 H) 2.39 - 2.51 (m, 2 H) 4.34 - 4.41 (m, 2 H) 4.41 - 4.46 (m, 2 H) 4.51 - 4.57 (m, 2 H) 7.43 (s, 1 H) 7.45 - 7.47 (m, 1 H)
中間体36G:11-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-ビピラゾロ[1,5-a:5',1'-c][1,4]ジアゼピン-2-カルボン酸
中間体36F(130 mg,463.11 μmol)のメタノール(2 mL)、テトラヒドロフラン(2 mL)および水(2 mL)の混合溶液に水酸化ナトリウム(74 mg,1.85 mmol)を入れた。反応液を15℃で0.5時間撹拌した。減圧でメタノールおよびテトラヒドロフランを蒸留で除去し、残留物を希塩酸(1N)でpHが3〜4になるように調整し、酢酸エチル(10 mL×2)で抽出し、飽和食塩水(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色油状の標題の化合物の粗製品を得(130 mg)、そのまま次の工程の反応に使用した。 LCMS (ESI) m/z: 253 (M+1)
中間体36H:11-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ビピラゾロ[1,5-a:5',1'-c][1,4]ジアゼピン-2-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。 LCMS (ESI) m/z: 533 (M+1).1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.45 - 2.59 (m, 2 H) 2.93 - 3.12 (m, 2 H) 3.83 - 3.90 (m, 2 H) 4.47 - 4.57 (m, 4 H) 4.71 - 4.85 (m, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 1 H) 6.99 - 7.05 (m, 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 2 H) 7.27 - 7.31 (m, 1 H) 7.36 - 7.40 (m, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 2 H) 7.78 - 7.86 (m, 2 H)
実施例36の製造:
実施例14で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 403 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.45 - 2.58 (m, 2 H) 2.98 - 3.05 (m, 2 H) 3.11 - 3.25 (m, 2 H) 4.55 - 4.66 (m, 5 H) 6.93 - 7.01 (m, 1 H) 7.05 - 7.16 (m, 2 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 1 H) 7.57 - 7.62 (m, 1 H) 8.41 - 8.57 (m, 1 H)
実施例37
0℃で5-クロロチオフェン-2-ギ酸(5.80 g, 35.67 mmol)のジクロロエタン(60.00 mL)溶液に塩化オキサリル(5.43 g, 42.80 mmol, 3.74 mL)を滴下した後、DMF(100.00 μL)を入れ、反応液を20℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮して乾燥した。 残留物をテトラヒドロフラン(30 mL)に再溶解させた後、0℃で2-t-ブトキシエタノール(4.22 g, 35.67 mmol, 4.68 mL)およびトリエチルアミン(10.83 g, 107.01 mmol, 14.83 mL)のテトラヒドロフラン(50.00 mL)を滴下し、反応液を20℃で2時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーによる検出で完全に反応したら、反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル(50 mL)に再溶解させ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して無色油状の標題の化合物を得た(9.16 mg,収率95.56%)。LCMS (ESI) m/z: 263 (M+1). 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 (s, 9 H) 3.56 - 3.71 (m, 2 H) 4.29 - 4.43 (m, 2 H) 6.95 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=4.14 Hz, 1 H)
中間体37B:5-(2-t-ブトキシエトキシ)チオフェン-2-カルボン酸 2-t-ブトキシエチル
20℃で、2-t-ブトキシエタノール(660 mg, 5.58 mmol)のDMF(10.00 mL)溶液に水素化ナトリウム(223 mg, 5.58 mmol, 純度60%)を入れた。その後、中間体37B(1.00 g, 3.72 mmol)を入れた。反応液を20〜65℃で窒素の保護下において1.5時間撹拌しながら反応させた。薄層クロマトグラフィーによる検出で完全に反応したら、反応液を氷酢酸(1 mL)でクエンチングし、酢酸エチル(30 mL)で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30 mL)、飽和食塩水(30 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して白色固体の標題の化合物を得た(813 mg, 収率62.27%)。 LCMS (ESI) m/z: 345 (M+1). 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.2 - 1.3 (m, 18 H) 3.6 - 3.7 (m, 2 H) 3.71 - 3.76 (m, 2 H) 4.17 - 4.26 (m, 2 H) 4.30 - 4.39 (m, 2 H) 6.27 (d, J=4.14 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=4.14 Hz, 1 H)
中間体37C:5-(2-t-ブトキシエトキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル
中間体37B(813 mg,2.32 mmol)のメタノール(10.00 mL)溶液にナトリウムメトキシド(138 mg, 2.55 mmol)を入れた。反応液を65℃で窒素の保護下において1時間撹拌しながら反応させた。薄層クロマトグラフィーによる検出で完全に反応したら、反応液を氷酢酸(0.2 mL)でクエンチングし、濃縮してメタノールを除去し、残留物を酢酸エチル(20 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10 mL)、飽和食塩水(30 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して白色固体の標題の化合物を得た(600 mg, 粗製品)。 LCMS (ESI) m/z: 259 (M+1). 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.25 (s, 9 H) 3.72 - 3.76 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.18 - 4.25 (m, 2 H) 6.27 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=4.27 Hz, 1 H)
中間体37D:4-ブロモ-5-(2-t-ブトキシエトキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル
中間体37C(600 mg,2.32 mmol)のテトラヒドロフラン(10.00 mL)溶液にNBS(496 mg, 2.79 mmol)を入れた。反応液を20℃で窒素の保護下において1時間撹拌しながら反応させた。薄層クロマトグラフィーによる検出で完全に反応したら、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して無色透明の油状の標題の化合物を得た(700 mg,収率88.69%)。 LCMS (ESI) m/z: 337 (M+1). 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.16 (s, 9 H) 3.68 (t, J=5.01 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.10 - 4.27 (m, 2 H) 7.47(s, 1 H)
中間体37E:5-(2-t-ブトキシエトキシ)-4-(1H-ピラゾール-5-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチル
中間体37D(500 mg, 1.47 mmol)および中間体1-2(378 mg, 1.62 mmol, 塩酸塩)の1,4-ジオキサン(3 mL)および水(0.7 mL)の混合溶液に炭酸水素ナトリウム(310 mg, 3.69 mmol)およびビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(113 mg, 221.10 μmol)を入れた。反応液を110℃で窒素の保護下において0.5時間反応させた。薄層クロマトグラフィーによる検出で完全に反応したら、反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル(15 mL)で希釈し、水(10 mL)、飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して無色透明の油状の標題の化合物を得た(610 mg,収率91.37%)。
中間体37E(610 mg,1.88 mmol)のメタノール(5 mL)溶液に塩酸-メタノール溶液(5 mL, 4 mol/L)を入れた。反応液を50℃で0.5時間反応させた。薄層クロマトグラフィーによる検出で完全に反応したら、反応液を濃縮し、残留物をジクロロメタン(10 mL)で洗浄して白色固体の標題の化合物を得た(396 mg,収率74.14%)。LCMS (ESI) m/z: 269 (M+1). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.87 (s, 5 H) 4.33 (br s, 2 H) 5.03 - 5.36 (m, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 7.58 (br s, 1 H) 7.93 - 8.32 (m, 1 H) 12.64 - 13.17 (m, 1 H)
中間体37G:5-(2-クロロエトキシ)-4-(1H-ピラゾール-5-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチル
-40℃で、中間体37F(50 mg,175.98 μmol)のクロロホルム(5 mL)溶液にピリジン(14 mg, 175.98 μmol)および塩化チオニル(23 mg, 193.58 μmol)を入れた。反応液を-40〜60℃で1時間反応させた。完全に反応したら、反応液をジクロロメタン(10 mL)で希釈し、水(10 mL)、1N塩酸(10 mL)、飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して白色固体の標題の化合物を得た(50 mg, 粗製品)。
実施例1Fで記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 251 (M+1). 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 4.59 - 4.65 (m, 2 H) 4.71 - 4.78 (m, 2 H) 6.44 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H)
中間体37I:10-ブロモ-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2,-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸メチル
実施例14Aで記載された方法のように製造した。 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.81 (s, 3 H) 4.49 - 4.54 (m, 2 H) 4.59 - 4.64 (m, 2 H) 7.39 (s, 1 H) 8.38 (s, 1 H)
中間体37J:10-ブロモ-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2,-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸
実施例36Gで記載された方法のように製造した。
実施例14Cで記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 613 (M+1). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.92 - 3.02 (m,2 H) 3.83-3.91 (m, 2 H)4.39 - 4.81 (m, 5 H) 7.19 (br d, J=4.65 Hz, 1 H) 7.29- 7.49 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.85 - 7.98 (m, 4 H) 8.09 (s, 1 H) 8.49 (d, J=9.05 Hz, 1 H).
実施例37の製造:
実施例14で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 483 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.86 - 2.96 (m, 1 H) 2.96 - 3.05 (m, 1 H) 3.06 - 3.15 (m, 1 H) 3.17 - 3.25 (m, 1 H) 4.42 - 4.53 (m, 1 H) 4.56 - 4.66 (m, 2 H) 4.66 - 4.73 (m, 2 H) 7.10 (br d, J=2.13 Hz, 1 H) 7.14 - 7.29 (m, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.54 (br s, 1 H)
実施例38
中間体37H(60 mg,239.74 μmol, 粗製品)のテトラヒドロフラン(3 mL)溶液にNCS(35 mg,263.71 μmol)を入れた後、当該混合物を40℃で1時間撹拌しながら反応させた。薄層クロマトグラフィーによる検出で完全に反応したら、反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル(10 mL)で希釈し、飽和食塩水(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して白色固体の標題の化合物を得(70 mg, 粗製品)、そのまま次の工程の反応に使用した。LCMS (ESI) m/z: 285 (M+1).
中間体38B:10-クロロ-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2,-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸
実施例14Bで記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 271 (M+1).
中間体38C:10-クロロ-N-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(1,3-フタルイミド-2-イル)プロパン-2-イル)-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2-f][1,4]オキサゼピン-2-カルバミド
実施例14Cで記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 569 (M+1).
実施例38の製造:
実施例14で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 439 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.85 - 2.95 (m, 1 H) 2.96 - 3.03 (m, 1 H) 3.05 - 3.14 (m, 1 H) 3.16 - 3.25 (m, 1 H) 4.42 - 4.51 (m, 1 H) 4.61 - 4.64 (m, 2 H) 4.67 - 4.72 (m, 2 H) 7.08 (ddd, J=6.12, 4.11, 2.32 Hz, 1 H) 7.13 - 7.28 (m, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.53 (br s, 1 H)
実施例39
20℃で、窒素の保護下において、中間体37I(339 mg, 1.03 mmol)のDMF(6.00 mL)溶液にメチルボロン酸(493 mg, 8.24 mmol)、炭酸カリウム(854 mg, 6.18 mmol)およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(168 mg,206.00 μmol)を入れ、反応液を100℃で12時間反応させた。層クロマトグラフィーによる検出で、完全に反応したと示された。反応液をろ過し、ろ液に水(50 mL)を入れ、酢酸エチルで(30 mL×3)抽出し、飽和食塩水で(25 mL×2)洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を薄層分取クロマトグラフィーによって黄色固体の標題の化合物を得た(180 mg)。LCMS (ESI) m/z: 265 (M+1).
中間体39B:10-メチル-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2,-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸
実施例36Gで記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 251 (M+1).
中間体39C:10-メチル-N-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(1,3-フタルイミド-2-イル)プロパン-2-イル)-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2-f][1,4]オキサゼピン-2-カルバミド
実施例14Cで記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 549 (M+1).
実施例39の製造:
実施例14で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 419 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 2.88 - 3.04 (m, 2 H) 3.12 (br d, J=9.90 Hz, 1 H) 3.19 (br d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.45 (br s, 1 H) 4.56 - 4.67 (m, 4 H) 7.09 (br d, J=1.59 Hz, 1 H) 7.15 - 7.26 (m, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 8.49 - 8.60 (m, 1 H)
実施例40
20℃で、窒素の保護下において、中間体39B(90 mg, 251.73 μmol)のDMF(5 mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(99 mg,766.35 μmol)、TBTU (121 mg, 377.59 μmol)および2-[(2S)-2-アミノ-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロピル]-1,3-フタルイミド(100 mg,276.9 μmol)を入れた。混合物を20℃で20分間反応させた。LC-MSによる検出で完全に反応したら、酢酸エチル(100 mL)を入れ、飽和食塩水(50 mL×3)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をメタノール(30 mL)で洗浄して白色固体の標題の化合物を得た(50 mg)。LCMS (ESI) m/z: 549(M+1).
実施例40の製造:
実施例4で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 419 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 2.96 (br d, J=9.41 Hz, 1 H) 3.01 - 3.13 (m, 2 H) 3.17 - 3.24 (m, 1 H) 4.44 - 4.52 (m, 1 H) 4.56 - 4.66 (m, 4 H) 6.83 (s, 1 H) 6.93 (br d, J=6.24 Hz, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 8.54 (br s, 1 H)
実施例41
0℃で、窒素の保護下において、中間体37J(50 mg,158.66 μmol)および2-[(2S)-2-アミノ-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロピル]-1,3-フタルイミド(62 mg, 174.53 μmol)のDMF(2 mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(103 mg,766.35 μmol)およびTBTU(76 mg, 237.99 μmol)を入れた。混合物を25℃で2時間反応させた。LC-MSによる検出で完全に反応したら、水(10 mL)を入れてクエンチングし、酢酸エチル(10 mL×2)で抽出し、飽和食塩水(10 mL×2)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過・濃縮して白色固体の標題の化合物を得た(90 mg, 粗製品)。LCMS (ESI) m/z: 613(M+1).
実施例41の製造:
中間体41A(90 mgの粗製品)のメタノール(5 mL)溶液に水加ヒドラジン(147 mg, 2.93 mmol)を入れ、混合溶液を25℃で2時間撹拌し、LC-MSによる検出で完全に反応したら、真空で溶液を除去し、残留物を分取型HPLCによって精製して標題の化合物を得た(36 mg,収率46.35%)。 LCMS (ESI) m/z: 483 (M+1). 1H NMR (METHANOL-d4) δ ppm 2.88 - 2.97 (m, 1 H) 3.00 - 3.12 (m, 2 H) 3.16 - 3.24 (m, 1 H) 4.61 (s, 3 H) 4.68 - 4.74 (m, 2 H) 6.79 - 6.86 (m, 1 H) 6.93 (br d, J=6.15 Hz, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H)
実施例42
実施例26Aで記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 276 (M+1).
中間体42B:10-シアノ-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2,-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸
実施例14Bで記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 262 (M+1).
中間体42C:10-シアノ-N-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(1,3-フタルイミド-2-イル)プロパン-2-イル)-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2-f][1,4]オキサゼピン-2-カルバミド
実施例41Aで記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 560 (M+1).
実施例42の製造:
実施例15で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 430 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.89 - 2.97 (m, 1 H) 3.00 - 3.12 (m, 2 H) 3.16 - 3.22 (m, 1 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H) 4.68 (dd, J=5.08, 2.20 Hz, 2 H) 4.79 (dd, J=5.08, 1.94 Hz, 2 H) 6.77 - 6.85 (m, 1 H) 6.93 (dd, J=8.22, 2.20 Hz, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.54 (br s, 1 H)
実施例43
実施例41Aで記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 560 (M+1).
実施例43の製造:
実施例15で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 430 (M+1). 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.83 - 2.92 (m, 1 H) 2.98 - 3.10 (m, 2 H) 3.16 - 3.23 (m, 1 H) 4.43 (br dd, J=5.52, 4.27 Hz, 1 H) 4.65 - 4.72 (m, 2 H) 4.75 - 4.82 (m, 2 H) 7.09 - 7.14 (m, 1 H) 7.16 - 7.25 (m, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.54 (br s, 1 H)
生物活性テスト:
研究内容1: Akt1、Akt2、Akt3酵素活性に対する化合物の抑制効果
試薬と資材:
ULight-CREBtide (PerkinElmer # TRF0107-M, lot2035700)
Europium-Anti-P-CREB(Ser-133)(PerkinElmer # TRF0200-M,lot2002391)
LANCE Detection Buffer, 10* (PerkinElmer #CR97-100)
ATP (Invitrogen #PV3227)
Akt1 protein (life technology# lot11629928C)
Akt2 protein (life technology# lot 28870GG)
Akt3 protein (life technology# lot 1715050B)
384ウェルプレート検出プレート(PerkinElmer #6007299)
実験原理:
本実験はホモジニアス時間分解の蛍光共鳴エネルギー転移(LANCE TR-FRET<登録商標>)方法を利用し、検出プレートにおいて、酵素、ビオチンで標識されたポリペプチド基質および被験化合物を混合し、ATPを入れて反応を開始してインキュベートした。反応後、EDTAを入れて反応を停止させ、同時にEuで標識された抗体を入れて反応させて検出した。検出プレートをPE社のEnvisionで分析し、分析モードはTR-FRETで、データはそれぞれ蛍光信号の665 nmと615 nmの読取り値で表示した。ここで、665 nm/615 nmの比が高いと、活性が高いことを示すが、665 nm/615 nmの比が低いと、活性が抑制されることを示す。
化合物の調製:被験化合物と参照化合物を100% DMSOで希釈し、化合物の初期濃度は10 μMで、3倍の勾配で10個の濃度に希釈した。化合物を細胞プレートに移し、2つの重複ウェルの実験を設けた。
結論:実施例の化合物はAkt1、Akt2、Akt3に強い抑制活性を有する。
試薬と資材:
1.細胞培養:RPMI-1640培地、牛胎児血清、Accutase、DPBS
2.細胞系:LNCaP
3.検出試薬:生存細胞検出キットCellTiter-Glo
4.ほかの主な資材および試薬:化合物希釈プレート、中間プレート、検出プレート、DMSO
実験原理:
ATPの含有量は直接に細胞の数および細胞の状態を反映し、ATPに対して定量的な測定を行うことによって生存細胞の数を検出することができる。生存細胞検出キットはルシフェラーゼおよびその基質を含み、ATPの関与によって、ルシフェラーゼが基質を触媒し、安定した光学信号を放出し、信号の強度を検出することによって細胞におけるATPの数量を測定する。ここで、光信号は細胞におけるATP量に正比例し、またATPは生存細胞数に正相関することで、細胞の増殖状況を検出することができる。検出プレートをPE社のEnvisionによって分析した。
1.細胞プレートの調製
LNCaP細胞をそれぞれ384ウェルプレートに接種し、各ウェルに1000細胞が含まれた。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで一晩培養した。
Bravoで10個の化合物濃度に3倍希釈し、2つの重複ウェルの実験を設けた。
3.化合物による細胞の処理
化合物を細胞プレートに移し、化合物の初期濃度は10 μMであった。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで3日培養した。
細胞プレートにPromega CellTiter-Glo試薬を入れ、室温で10分間インキュベートすることによって発光信号を安定させた。PerkinElmer Envision多標識分析計によって数値を読み取った。
結論:実施例の化合物はLNCaP細胞に対して優れた抑制活性を示した。
Claims (11)
R1はH、ハロゲン、CN、CH3、CH2CH3、CF3、シクロプロピル基、フェニル基およびピリジル基から選ばれ、
XはCおよびNから選ばれ、
YはS、O、NおよびN(CH3)から選ばれ、
ZはC(R21)(R22)、C(=O)、OおよびSから選ばれ、
WはC(R61)(R62)およびC(=O)から選ばれ、
R21、R22、R61およびR62はそれぞれ独立にH、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、メトキシ基から選ばれ、
mは0、1または2であり、
R3は、任意に1、2または3個のRで置換されたフェニル基およびピリジル基から選ばれ、
R4およびR5はそれぞれ独立にHおよびCH3から選ばれ、
RはF、Cl、CNまたはCF3から選ばれる。)
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