JP2010527324A - 三環式インドールおよび(4,5−ジヒドロ)インドール - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素原子を表し、またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロシクリルオキシ−アルキルおよびアルコキシカルボニル基から選択される場合によって置換された基を表し;
R2は、水素もしくはハロゲン原子または式−COOR5もしくは−CONHR5の基であり、ここで、R5は、R1について上記に定義された意味の1つ、または場合によって置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基を表し;
R3は、水素原子または式−CHO、−COOR5もしくは−CONHR5の基であり、ここで、R5は上記に定義されたとおりであり;
R4は、水素原子またはNHR6であり、ここで、R6は、水素原子または場合によって置換されたアルキル、アリールもしくはヘテロシクリル基であり;
の化合物またはこの医薬的に許容される塩
(但し、
−R2が水素もしくはハロゲン原子または場合によって置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基である場合、R3は水素原子ではなく、
−環Aが式IIIの縮合複素環であり、R3およびR4が水素原子であり、
−化合物1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボキサルデヒドは除かれる。)を提供する。
1−メチル−1,6−ジヒドロ−1,6,7−トリアザ−as−インダセン−3−カルボン酸(B2);
1−メチル−1,7−ジヒドロ−1,6,7−トリアザ−as−インダセン−3−カルボン酸アミド(B3);
2−クロロ−1−メチル−1,6−ジヒドロ−1,6,7−トリアザ−as−インダセン−3−カルボン酸アミド(C1);
1−メチル−2−フェニル−1,7−ジヒドロ−1,6,7−トリアザ−as−インダセン−3−カルボン酸アミド(C2);
4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸(E6);
1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸(E7);
4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸アミド(E10);
tert−ブチル{(2S)−2−[(4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−イルカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピル}カルバメート(E11);
tert−ブチル[(2S)−3−フェニル−2−({[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]カルバメート(E12);
N−[(1S)−2−アミノ−1−ベンジルエチル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボキサミド(E14);
N−[(1S)−2−アミノ−1−ベンジルエチル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボキサミド(E15);
N−[(1S)−2−アミノ−1−ベンジルエチル]−1−(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボキサミド(E21);
2−ブロモ−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル(F1);
1−メチル−2−o−トリル−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸アミド(F5);
2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸アミド(G3);
2−(4−ブロモ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸(G5);
2−(4−ブロモ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸アミド(G6);
2−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルバルデヒド(G7);
2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸((S)−2−アミノ−1−ベンジル−エチル)−アミド(G9);
2−ピリジン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルバルデヒド(H1);
2−ピリジン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸アミド(H3);
4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−カルボン酸(L2);
N−[(1S)−2−アミノ−1−ベンジルエチル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−カルボキサミド(L6);
N−[(1S)−2−アミノ−1−ベンジルエチル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−カルボキサミド(L9);
8−アミノ−1−メチル−2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−カルボン酸アミド(N4);
8−アミノ−2−フェニル−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−カルボン酸アミド(N9)および
8−アミノ−1−メチル−2−フェニル−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−カルボン酸アミド(N10)。
−式VI:
の保護誘導体を得るために得られた式Iの化合物のピラゾール環の任意の2個の窒素原子を場合によってN保護する段階;
−式Iの化合物または上記の式VIIの保護化合物を酸化する段階;
−得られた式VIIIまたはI:
−式I(式中、Aは上記の式IIaまたは式IIbの縮合複素環を表し、R1は前に定義されたとおりであり、R2は水素原子であり、R3はCONHR5基であり、ここで、R5は上記に定義されたとおりである。)の化合物を得るために、得られた式X:
または、代替として、式I(式中、Aは上記の式IIaまたは式IIbの縮合複素環を表し、R1は前に定義されたとおりであり、R2はCOOHであり、R3はCOOR5であり、ここで、R5は上記に定義されたとおりである。)の化合物を得るために、上記の式VIの化合物を酸化し、得られた式I:
−得られた式Iの化合物を式Iの別の異なる化合物および/またはこの医薬的に許容される塩に場合によって変換する段階
を含む、式Iの化合物(式中、Aは上記の式IIaまたは式IIbの縮合複素環を表し、R1が水素原子でない。)を調製する第1の方法を提供する。
A1:1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6,7−トリアザ−アズ−インダセン−3−カルボン酸エチルエステル;
B1:1−メチル−1,6−ジヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−3−カルボン酸エチルエステル;
B2:1−メチル−1,6−ジヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−3−カルボン酸;
B3:1−メチル−1,7−ジヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−3−カルボン酸アミド;
C3:1−メチル−1,6−ジヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−エチルエステル;
およびC4:1−メチル−1,6−ジヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−2,3−ジカルボン酸3−エチルエステル。
−ピロール環上の式XI
−式I(式中、Aは上記の式IIaまたは式IIbの縮合複素環を表し、R1は前に定義されたとおりであり、R2はハロゲンまたはアリールもしくはヘテロアリール基であり、R3はCONHR5であり、ここで、R5は上記に定義されたとおりである。)の化合物を得るために、上記の式XVまたは式XVIの化合物からN保護基を除去する段階;および
−得られた式Iの得られた化合物を式Iの別の異なる化合物および/またはこの医薬的に許容される塩に場合によって変換する段階
を含む、式I(式中、Aは上記の式IIaまたは式IIbの縮合複素環を表す。)の化合物を調製する第2の方法を提供する。
−式XVII
−式I(式中、Aは上記の式IIaまたは式IIbの縮合複素環を表し、R1は前に記載されたとおりであり、R2はCONHR5であり、ここで、R5は上記に定義されたとおりである。)の化合物を得るために、得られた式I
−得られた式Iの化合物を式Iの別の異なる化合物および/またはこの医薬的に許容される塩に場合によって変換する段階
を含む、式I(式中、Aは上記の式IIaまたは式IIbの縮合複素環を表し、R1は水素原子でない。)の化合物を調製する第3のプロセスを提供する。
A2:1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−2−カルボン酸メチルエステル;
D1:1−メチル−1,6−ジヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−2−カルボン酸メチルエステル;
D2:1−メチル−1,6−ジヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−2−カルボン酸;
およびD3:1−メチル−1,6−ジヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−2−カルボン酸アミド。
−式XIX
−式I(式中、Aは上記の式IIIの縮合複素環を表し、R2は前に定義されたとおりであり、R3はCONHR5であり、ここで、R5は上記に定義されたとおりである。)の化合物を得るために、得られた式I
−得られた式Iの化合物を式Iの別の異なる化合物および/またはその医薬的に許容される塩に場合によって変換する段階
を含む、式I(式中、Aは上記の式IIIの縮合複素環を表し、R1は水素原子を表す。)の化合物を調製する第1の方法を提供する。
G1:2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルバルデヒド;
G2:2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸;
G3:2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸アミド;
G4:2−(4−ブロモ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルバルデヒド;
G5:2−(4−ブロモ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸;
G6:2−(4−ブロモ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸アミド;
G7:2−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルバルデヒド;
G8:{(S)−3−フェニル−2−[(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
G9:2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸((S)−2−アミノ−1−ベンジルエチル)−アミド;
H1:2−ピリジン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルバルデヒド;
H2:2−ピリジン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸;
H3:2−ピリジン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸アミド;
である。
−式Imix:
−式I(式中、Aは上記の式IIIの縮合複素環を表し、R2は水素原子またはCONHR5基のいずれかであり、R3は水素原子またはCONHR5基のいずれかであり、R5は水素原子またはアルキル基である。)の化合物を得るために、アミノ保護基を場合によって含む、得られた式I
−式I[式中、Aは上記の式IIIの縮合複素環を表し、R1は上記に定義されたとおりであり、R2はCONHR5(ここで、R5は水素である。)であり、R3は水素である。]の化合物を得るために、得られた式Iの化合物を式Iの別の異なる化合物および/またはこの医薬的に許容される塩に場合によって変換する段階:
または式I
を含む、式I(式中、Aは上記の式IIIの縮合複素環を表す。)の化合物を調製する第2の方法を提供する。
E1:メチル4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボキシレート;
E3:メチル1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボキシレート;
E4:メチル1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボキシレート;
E5:メチル1−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボキシレート;
E6:4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸;
E7:1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸;
E8:1−(カルボキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸;
E9:1−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸;
E10:4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸アミド;
E11:tert−ブチル{(2S)−2−[(4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−イルカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピル}カルバメート;
E12:tert−ブチル[(2S)−3−フェニル−2−({[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]カルバメート;
E13:tert−ブチル{3−[3−({(1S)−1−ベンジル−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}カルバモイル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−1−イル]プロピル}カルバメート;
E14:N−[(1S)−2−アミノ−1−ベンジルエチル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボキサミド;
E15:N−[(1S)−2−アミノ−1−ベンジルエチル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボキサミド;
E16:N−[(1S)−2−アミノ−1−ベンジルエチル]−1−(3−アミノプロピル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボキサミド;
E17:メチル1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボキシレート;
E18:(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸;
E19:1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸;
E20:tert−ブチル{(2S)−3−フェニル−2−[({1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロピル}カルバメート;
E21:N−[(1S)−2−アミノ−1−ベンジルエチル]−1−(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボキサミド;
L1:メチル4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−カルボキシレート;
L2:4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−カルボン酸;
L3:4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−カルボン酸アミド;
L4:2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−カルボン酸;
L5:tert−ブチル{(2S)−2−[(4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イルカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピル}カルバメート;
L6:N−[(1S)−2−アミノ−1−ベンジルエチル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−カルボキサミド;
L8:tert−ブチル[(2S)−3−フェニル−2−({[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]カルバメート;
L9:N−[(1S)−2−アミノ−1−ベンジルエチル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−カルボキサミド;
およびL10:メチル1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−カルボキシレート。
−式XXI:
−式I(式中、Aは上記の式IIIの縮合複素環を表し、R1およびR2は水素であり、R3はCOOHである。)の化合物を得るために、得られた式I
および
−得られた式Iの化合物を式Iの別の異なる化合物および/またはこの医薬的に許容される塩に場合によって変換する段階;
−または式I(式中、Aは上記の式IIIの縮合複素環を表し、R1は水素であり、R2はアリールまたはヘテロアリール基であり、R3はCOOR5基であり、ここで、R5は上記に定義されたとおりである。)の化合物を得るために、上記の式Iaのハロピロール化合物を(ヘテロ)アリール化する段階;および
−得られた式Iの化合物を式Iの別の異なる化合物および/またはこの医薬的に許容される塩に場合によって変換する段階
を含む、式I(式中、Aは上記の式IIIの縮合複素環を表し、R1は水素である。)の化合物を調製する第3の方法を提供する。
E2:4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル;
E6:4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸;
F1:2−ブロモ−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル臭化水素酸塩;
F2:2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル;
およびF3:2−o−トリル−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル。
−式I
−式I(式中、Aは上記の式IIIの縮合複素環を表し、R1はアルキルであり、R2は上記に記載されたとおりであり、R3はCOOR5であり、ここで、R5は上記に記載されたとおりである。)の化合物を得るために、得られた式XXIII
−式I(式中、Aは上記の式IIIの縮合複素環を表し、R1、R2およびR5は上記に定義されたとおりである。)の化合物を得るために、得られた式XXV
−得られた式Iの化合物を式Iの別の異なる化合物および/またはこの医薬的に許容される塩に場合によって変換する段階
を含む、式I(式中、Aは上記の式IIIの縮合複素環を表し、R1は水素でない。)の化合物を調製する第4の方法を提供する。
F4:1−メチル−2−o−トリル−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル;
F5:1−メチル−2−o−トリル−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸アミド;
およびF6:2−ブロモ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル。
−式XXVI
−得られた式I
−式I(式中、Aは上記の式IVの縮合複素環を表し、R2は水素であり、R1およびR5は上記に定義されたとおりである。)の化合物を得るために、得られた式I
−得られた式Iの化合物を式Iの別の異なる化合物および/またはこの医薬的に許容される塩に場合によって変換する段階
を含む、式I(式中、Aは上記の式IVの縮合複素環を表し、R1は水素でない。)の化合物を調製する第1の方法を提供する。
M1:8−アミノ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−カルボン酸エチルエステル;
M2:8−アミノ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−カルボン酸;
M3:8−アミノ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−カルボン酸アミド;
N1:8−アミノ−2−ヨード−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−カルボン酸エチルエステル;
N5:8−アミノ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2,3−ジカルボン酸ジエチルエステル;
N6:8−アミノ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−エチルエステル;
およびN7:8−アミノ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2,3−ジカルボン酸3−エチルエステル。
−上記のように調製された、式I
−式I(式中、Aは上記の式IVの縮合複素環を表し、Yは二重結合であり、R2はアリールまたはヘテロアリール基であり、R1およびR5は上記に定義されたとおりである。)の化合物を得るために、得られた式I
−得られた式Iの化合物を式Iの別の異なる化合物および/またはこの医薬的に許容される塩に場合によって変換する段階
を含む、式I(式中、Aは上記の式IVの縮合複素環を表し、R1は水素でない。)の化合物を調製する第2の方法を提供する。
N2:8−アミノ−2−ヨード−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−カルボン酸;
N3:8−アミノ−2−ヨード−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−カルボン酸アミド;
N4:8−アミノ−1−メチル−2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−カルボン酸アミド;
およびN10:8−アミノ−1−メチル−2−フェニル−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−カルボン酸アミド。より詳細には、本発明は、
−式XXVII
−式I(式中、Aは上記の式IVの縮合複素環を表し、Yは二重結合であり、R1はアルキルであり、R2およびR3は上記に定義されたとおりである。)の化合物を得るために、式XXVIII
−得られた式Iの化合物を式Iの別の異なる化合物および/またはこの医薬的に許容される塩に場合によって変換する段階
を含む、式I(式中、Aは上記の式IVの縮合複素環を表し、R2はアリールまたはヘテロアリール基である。)の化合物を調製する第3の方法を提供する。
N8:8−アミノ−2−フェニル−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−カルボン酸エチルエステル;
N9:8−アミノ−2−フェニル−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−カルボン酸アミド;
およびN10:8−アミノ−1−メチル−2−フェニル−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−カルボン酸アミド。
式(I)の化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤として活性であり、したがって、例えば、腫瘍細胞の無制御な増殖を制限するために有用である。
推定Cdc7阻害剤の阻害活性および選択された化合物の効力は、Dowex樹脂捕捉技術の使用に基づくアッセイ法によって決定される。
−10μlの試験化合物(用量−反応曲線を生成するためのnMからμMの範囲で増加する10個の濃度)。試験化合物用の溶媒は、3%DMSOを含んだ。(最終濃度1%)
−10μlの基質MCM2(最終濃度6μl)、冷ATP(最終濃度2μM)および放射性ATP(冷ATPとモル比1/5000)の混合物。
−反応を開始した10μlの酵素(Cdc7/Dbf4、最終濃度2nM)。この反応の緩衝液は、15mMのMgCl2、2mMのDTT、3μMのNaVO3、2mMのグリセロリン酸塩および0.2mg/mlのBSAを含む50mMのHEPES(pH7.9)からなった。
−室温で60分間インキュベーション後、150mMのギ酸の存在下で150μlのDoewx樹脂を各ウェルに加えることによって反応を停止させた。さらに60分のインキュベーション後、50μlの懸濁液を抜き取り、150μlのMicroScint40(Packard)を含む96ウェルのOPTIPLATEに移した;5−10分振とう後、これらのプレートをPackard TOP−Count放射能リーダーで1分間読み取った。
y=最低値+(最高値−最低値)/(1+10^((loglC50−x)*傾き))
(式中、xは阻害剤濃度の対数であり、yは応答であり;yは最低値より開始して、シグモイド状に最高値に向かう。)を用いるコンピュータプログラムAssay Explorerによって解析した。
キナーゼ反応:1.5μMのヒストンH1基質、25μMのATP(0.2μCi P33γ−ATP)、30ngのバキュロウイルス同時発現Cdk2/サイクリンA、最終容量100μl緩衝液(10mMのトリスHCl pH7.5、10mMのMgCl2、7.5mMのDTT)中10μMの阻害剤を96U底ウェルプレートの各ウェルに加えた。37℃でインキュベーション10分後に、反応を20μlのEDTA120mMで停止させた。
キナーゼ反応:最終容量100μlの緩衝液(10mMのトリスHCl pH7.5、10mMのMgCl2 、7.5mMのDTT+0.2mg/mlBSA)中1.5μMのヒストンH1(Sigma#H−5505)基質、25μMのATP(0.2μCiP33γ−ATP)、15ngのバキュロウイルス同時発現cdk2/GST−サイクリンE、適切な濃度の阻害剤を96U型底ウェルプレートの各ウェルに添加した。37℃でインキュベーション10分後に、反応を20μlの120mMのEDTAで停止させた。
キナーゼ反応:最終容量100μlの緩衝液(10mMのトリスHCl pH7.5、10mMのMgCl2、7.5mMのDTT+0.2mg/mlBSA)中1.5μMのヒストンH1(Sigma#H−5505)基質、25μMのATP(0.2μCiP33γ−ATP)、30ngのバキュロウイルス同時発現Cdk1/サイクリンB1、適切な濃度の阻害剤を96U型底ウェルプレートの各ウェルに添加した。37℃でインキュベーション10分後に、20μlの120mMのEDTAで反応を停止させた。
キナーゼ反応:最終容量50μlの緩衝液(10mMのトリスHCl pH7.5、10mMのMgCl2、7.5mMのDTT+0.2mg/mlBSA)中0.4μMマウスGST−Rb(769−921)(Santa Cruz製# sc−4112)基質、10μMのATP(0.5μCi P33γ−ATP)、100ngのバキュロウイルス同時発現GST−Cdk4/GST−サイクリンD1、適切な濃度の阻害剤を96U型底ウェルプレートの各ウェルに添加した。37℃でインキュベーション40分後に、20μlの120mMのEDTAにより反応を停止させた。
Cdk5/p25活性の阻害アッセイを以下の手順によって行った。
100×(1−(未知数−バックグラウンド)/(酵素対照−バックグラウンド))
を用いて阻害%として表した。
Y=100/[1+10^((LogEC50−X)*傾き)]
(式中、X=log( M)およびY=阻害%)
の変動を用いて計算した。
キナーゼ阻害アッセイの一般的な原理
特定のペプチドまたはタンパク質基質は、33Pγ−ATPで追跡されたATPの存在下およびこれら自体の最適緩衝液および補助因子の存在下で、これらの特定のセリン−トレオニンまたはチロシンキナーゼによってトランスリン酸化される。
ダウエックス樹脂調製
500gの含水樹脂(SIGMA、注文調製樹脂DOWEX 1×8 200−400メッシュ、2.5kg)を量り分け、150mMのギ酸ナトリウム(pH3.00)中2lに希釈する。
トリス50mM、pH7.5
MgCl2 10mM
DTT 1mM
NaVO3 3 M
BSA 0.2mg/ml
AKT1のアッセイ条件(最終濃度)
酵素濃度(AKT1)=5nM
基質濃度(PRIMM製、Aktide、14残基ペプチド)=30μM
ATP=132μM
33P−γ−ATP=0.88nM
「試験」混合物は、以下からなる:
1)3×酵素混合物(キナーゼ緩衝液3×で行われる)、5μl/ウェル
2)3×基質およびATP混合物(DDH2O中で行われる)、33P−γ−ATPと一緒、5μl/ウェル
3)3×試験化合物(DDH2O−3%DMSO中に希釈される)−5μl/ウェル
試験化合物は以下の指定濃度で100%DMSO溶液として受けいれる。
5μlの化合物希釈(3X)を有して、384−ウェルプレート、V型底(試験プレート)を準備し、次いで、酵素混合物(3X)用の1つの容器およびATP混合物(3X)用の1つの容器と一緒にPlateTrak12ロボット化ステーション(Perkin Elmer;このロボットは、アッセイを開始するための1つの384チップピペット採取ヘッドに加えて樹脂を分注するための1つの96チップヘッドを有する)上に載せる。
AKT2のアッセイ条件(最終濃度)
酵素濃度(AKT2)=10nM
基質濃度(PRIMM製、Aktide、14個の残基ペプチド)=8.5 M
ATP=396μM
33P−γ−ATP=0.88nM
AKT3のアッセイ条件(最終濃度)
酵素濃度(AKT2)=2.5nM
基質濃度(PRIMM製、Aktide、14個の残基ペプチド)=30μM
ATP=180μM
33P−γ−ATP=0.88nM
細胞
MCF7 GFP−Foxo3aDTは、EGFP(このベクターの完全ヌクレオチド配列は、本文書の末尾にテキスト形式で添付する。)のC末端にフレーム単位で融合したヒトFOXO3aのアミノ酸残基1−593個からなる融合タンパク質をコードする哺乳動物発現ベクター(pEGFP−C、Clontech)で安定にトランスフェクトされたMCF−7ヒト乳腺癌細胞(ECACC(欧州細胞カルチャーコレクション)、Cat.#86012803)である。発現蛍光タンパク質は通常、原形質に存在するが、PI−3キナーゼ/AKT経路の阻害剤の存在下で核に転移する。
DAPI:4’,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール、二乳酸塩、Sigma
EMEM:Earle’s修飾Eagle’s培地:Gibco
FBS、ウシ胎仔血清:Euroclone
G418、ジェネティシン:Gibco
Hoechst:Hoechst33342(ビスベンズイミド)、Sigma
レプトマイシンB(Leptomycin B):Sigma
L−グルタミン、200mM(100×溶液):Gibco
LY−294002:Sigma
NP−40、Nonidet P40非イオン性界面活性剤:Sigma
NEAA(非必須アミノ酸、100×溶液):Gibco
ボルトマニン(Wortmannin):Sigma
1)MCF7 GFP−Foxo3aDT細胞のセミコンフルエント/ほぼコンフルエントな培養物をトリプシナイズして、1.5×105個細胞/mlの密度でEMEM/10%FCS/1%NEAA中洗浄細胞ペレットを再懸濁する。96ウエルアッセイプレート(Packard ViewPlate cat.#6005182)に100μl/ウェルの細胞懸濁液をプレーティングして、処理前に24時間インキュベートする(37℃、95%空気/5%CO2、100%相対湿度)。このインキュベーション後に、細胞は指数増殖期になければならない。
細胞をインキュベータに4時間戻す。
場合によって医薬的に許容される塩の形態である、本発明の式(I)の任意の特定の化合物を参照するために、実験の項および特許請求の範囲を参照されたい。以下に続く実施例に関して、本発明の化合物は、本明細書に記載される方法または当分野でよく知られている他の方法を用いて合成された。
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル(Merck 等級9395、60A)で行った。特定された場合、クロマトグラフィー分離は、Biotage Horizonシステム上で行った。マイクロ波補助反応は、Biotage/PersonalChemistyrSmithCreator(商標)を用いて行った。HPLCは、996Waters PDA検出器および電子スプレー(ESI)イオン源を備えたMicromass mod.ZQシングル4重極質量分析計を備えたWaters 2790HPLCシステムを用いてWaters X Terra RP18(4.6×50mm、3.5 m)カラム上で行った。移動相Aは、酢酸アンモニウム5mM緩衝液(酢酸/アセトニトリル95:5でpH5.5)であり、移動相Bは、H2O/アセトニトリル(5:95)であった。8分で10から90%Bの勾配、90%Bで2分保持。220nmおよび254nmにおけるUV検出。流量1mL/分。注入容量10 L。フルスキャン、100から800amuの質量範囲。キャピラリー電圧は2.5KVであった;発生源温度は120℃であった;コーン電圧は10Vであった。保持時間(HPLC r.t.)は、220nmまたは254nmで、分で与えられる。質量はm/z比として与えられる。化合物は、必要に応じて、996Waters PDA検出器およびMicromass mod.ZMDシングル4重極質量分析計、電子スプレーイオン化、正モードを備えた、Waters分取HPLC600を用いてWaters Symmetry C18(19×50mm、5 m)カラム上で分取HPLCにより精製した。移動相Aは水0.01%TFAであり、移動相Bはアセトニトリルであった。8分で10から90%Bの勾配、90%Bで2分保持。流量20mL/分。異なって報告されない限り、1H−NMR分光分析は、特に指定しない限り、5mm二重共鳴プローブ[1H(15N−31P)ID_PFG Varian]を備えた、400.45MHzで作動するMercury VX400上で行った。化学シフトはδ(ppm)として表し、結合定数(J)はHertzで表し、溶媒はDMSO−d6である。
AcOH=氷酢酸
aq=水性
AN=アセトニトリル
bd=ブロード二重項
BINAP=(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
BnBr=臭化ベンジル
Boc=tert−ブトキシカルボニル
bs=ブロード一重項
bt=ブロード三重項
conc=濃
DCM=ジクロロメタン
DDQ=o−ジクロロジシアノベンゾキノン
DIEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMF=N,N’−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
DMSO−D6=重水素化ジメチルスルホキシド
EDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
塩酸塩
eq=当量
ES=電子スプレーイオン化
Et=エチル
h=時間
HOBT=ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOBT・NH3=ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩
HPLC=高性能液体クロマトグラフィー
Me=メチル
Meldrum’s acid=2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン
min=分
mL=ミリリットル
mmol=ミリモル
mol=モル
MW=マイクロ波照射
NaH=鉱油中水素化ナトリウム、60%
Na2SO4=硫酸ナトリウム水溶液
NBS=N−ブロモ−スクシニミド
NCS=N−クロロ−スクシニミド
NIS=N−ヨード−スクシニミド
rt=室温
TBAB=臭化テトラブチルアンモニウム
TBTU=O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
Tr=トリチル=トリフェニルメチル
pTSA=p−トルエンスルホン酸一水和物
μL=マイクロリットル
μMまたはuM=マイクロモル
オキソ−(4−オキソ−2−トリチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル)−酢酸エチルエステル(2.09mmol)の乾燥トルエン(15mL)中溶液に、テトラロジウムドデカカルボニル(0.02mmol)およびt−ブチルイソシアノアセテート(2.50mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で4時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン/AcOEt 8:2)により精製した。表題化合物を40%収率で得た。ESI(+)MS:m/z 574(MH+)。1H NMR:1.27(t,J=7.02,3H)、1.46(s,9H)、2.78(bs,4H)、4.20(q,J=7.02,2H)、7.06−7.16(m,6H)、7.33−7.44(m,9H)、7.66(s,1H)、13.43(s,1H)。
7−トリチル−1,4,5,7−テトラヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−エチルエステルV(0.784mmol)の乾燥DMF(15mL)中溶液に、炭酸セシウム(1.57mmol)およびヨウ化メチル(2.34mmol)を加えた。この反応混合物を密封管中、70℃で3時間加熱し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣をDCMに懸濁させ、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、表題化合物を得た(98%収率)。ESI(+)MS:m/z 588(MH+)。1H NMR:1.28(t,J=7.07,3H)、1.48(s,9H)、2.78(bs,4H)、3.68(s,3H)、4.20(q,J=7.07,2H)、7.06−7.21(m,6H)、7.32−7.45(m,9H)、7.59(s,1H)。
1−メチル−7−トリチル−1,4,5,7−テトラヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−エチルエステルVI(2.4mmol)のEtOH(60mL)中混合物に、2N HCl(6mL)を加え、この反応物を80℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCM/ヘキサンで2回洗浄した。表題化合物を固体(98%収率)として得た。ESI(+)MS:m/z 246(MH+)。1H NMR:1.27(t,3H)、2.78(t,2H)、2.97(dt,2H)、3.74(s,3H)、4.18(q,2H)、7.32(s,1H)、7.82(s,1H)。
1−メチル−7−トリチル−1,4,5,7−テトラヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−エチルエステルVI(1.05mmol)の乾燥ジオキサン(20mL)中溶液にアルゴン下、DDQ(1.26mmol)を加えた。この暗色溶液を100℃で4時間加熱し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣をDCMに溶解させ、水で、および20%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/AcOEt 7:3)により精製して、66%収率で表題化合物を得た。ESI(+)MS:m/z 344(MH+)。1H NMR:1.34(t,J=7.09,3H)、1.59(s,9H)、4.12(s,3H)、4.33(q,J=7.09,2H)、7.44(d,J=9.02,1H)、7.90(d,J=9.02,1H)、8.47(s,1H)、13.43(bs,1H)。
1−メチル−1,6−ジヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−エチルエステルC3(0.68mmol)のDCM(10mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。この溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、反応混合物を蒸発乾固させて、表題化合物を定量的収率で得た。ESI(+)MS:m/z 288(MH+);MS(ES−)286。1H NMR:1.35(t,J=7.07,3H)、4.18(s,3H)、4.33(q,J=7.07,2H)、7.47(d,J=9.02,1H)、7.91(d,J=9.02,1H)、8.51(s,1H)、13.46(bs,2H)。
1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−3−カルボン酸エチルエステルA1(1.65mmol)のジオキサン(45mL)中混合物にアルゴン下、DDQ(1.2eq)を加え、この反応物を100℃で2時間維持した。溶媒蒸発後に得た残渣をAcOEtで溶解し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、粗生成物を得て、Biotage Horizonシステム(AcOEt/ヘキサン 2:8)を用いて精製した。表題化合物を固体(30%収率)として得た。ESI(+)MS:m/z 244(MH+)。1H NMR:1.34(t,3H)、4.13(s,3H)、4.28(q,2H)、7.40(d,1H)、7.96(s,1H)、8.00(d,1H)、8.41(s,1H)、13.28(bs,1H)。
1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−3−カルボン酸エチルエステルA1(2.85mmol)のDMF(35mL)中溶液に、炭酸セシウム(3.14mmol)および臭化ベンジル(3.14mmol)を加えた。この懸濁液を室温で24時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。この粗生成物をDCMに懸濁させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この位置異性体の混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:AcOEt/ヘキサン 3:7)にかけて、表題生成物を得た(83%収率)。
ESI(+)MS:m/z 336(MH+);1H NMR:1.25(t,J=7.07,3H)、2.72(t,J=7.80,2H)、2.94(t,J=7.80,2H)、3.71(s,3H)、4.15(q,J=7.07,2H)、5.26(s,2H)、7.25−7.39(m,6H)、7.97(s,1H)。
ESI(+)MS:m/z 336(MH+)。
ベンジル−1−メチル−テトラヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−3−カルボン酸エチルエステルVII(2.35mmol)の位置異性体混合物の乾燥ジオキサン(20mL)中溶液にアルゴン下、DDQ(2.83mmol)を加えた。この暗色溶液を100℃で30分間加熱し、次いで、溶媒を蒸発させた。固体残渣をDCMに溶解させ、水でおよび20%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮乾固した。位置異性体混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/AcOEt 7:3)により精製して、表題化合物を得た(89%収率)。
ESI(+)MS:m/z 334(MH+);1H NMR:1.33(t,J=7.07,3H)、4.06(s,3H)、5.66(s,2H)、4.27(q,J=7.07,2H)、7.27−7.40(m,6H)、7.90(s,1H)、7.90(d,J=9.27,1H)、8.84(s,1H)。
ESI(+)MS:m/z 334(MH+)。
ベンジル−1−メチル−テトラヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−3−カルボン酸エチルエステルVIII(2.05mmol)の位置異性体混合物の95%EtOH(20mL)中溶液に、KOH(5eq)を加えた。この溶液を加熱して12時間還流させ、次いで、室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を20mLの水に溶解させ、溶液を2N HClでpH2に酸性にした。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、混合物として表題位置異性体を得た(95%収率)。ESI(+)MS:m/z 306(MH+);MS(ES−)304。
1−メチル−1,6−ジヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−3−カルボン酸(B2)
ESI(+)MS:m/z 216(MH+);MS(ES−)214。1H NMR:4.12(s,3H)、7.35(d,J=8.90,1H)、7.89(s,1H)、8.03(d,J=8.90,1H)、8.40(s,1H)、11.94(bs,1H)、13.25(bs,1H)。
ベンジル−1−メチル−ジヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−3−カルボン酸IX(1.74mmol)の位置異性体混合物の乾燥DMF(20mL)中溶液に、HOBT・NH3(3.48mmol)、TBTU(3.48mmol)およびDIEA(1.1mL)を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌し、濃縮し、20mLの10%Na2CO3水溶液に懸濁させ、DCMで抽出した。有機層を集め、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH 20:1)により表題化合物を得た(85%収率)。
ESI(+)MS:m/z 305(MH+);1H NMR:4.08(s,3H)、5.72(s,2H)、6.82(bs,2H)、7.18−7.31(m,5H)、7.43(d,J=9.0,1H)、7.86(s,1H)、8.18(d,J=9.0,1H)、8.44(s,1H)。
ESI(+)MS:m/z 305(MH+)。
ベンジル−1−メチル−ジヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−3−カルボン酸アミドX(1.64mmol)の位置異性体混合物の乾燥DMSO(1mL)中溶液に、THF中1Mカリウムtert−ブトキシド(11.5mmol)を加えた。この溶液を乾燥空気で5時間泡立てた。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH 20:1)により表題化合物を得た(70%収率)。ESI(+)MS:m/z 215(MH+)。1H NMR:4.08(s,3H)、7.05(bs,2H)、7.28(d,J=8.90,1H)、7.83(s,1H)、8.17(d,J=8.90,1H)、8.38(s,1H)、13.19(bs,1H)。
1−メチル−1,6−ジヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−3−カルボン酸B2(0.232mmol)の乾燥DMF(2mL)中溶液に、HOBT・NH3(0.464mmol)、TBTU(0.464mmol)およびDIEA(0.08mL)を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ(溶離液:DCM/MeOH 20:1)にかけた。表題化合物を60%収率で得た。
トリチル誘導体として場合によって保護した、2,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−4−オン(5.28mmol)のEt2O(20mL)およびAcOH(15mL)中溶液に0℃で、Br2(10.56mmol)のAcOH(20mL)中溶液をゆっくり滴下した。次いで、この溶液を60℃で1時間加熱し、次いで、有機溶媒を蒸発させて、白色沈殿物をEt2O中に懸濁させ、ろ過し、乾燥させた。表題化合物を80%収率で得た。ESI(+)MS:m/z 216(MH+)。
5−ブロモ−2,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−4−オン2B(9.8mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド(20mL)中溶液にアルゴン下、炭酸セシウム(14.7mmol)および臭化ベンジル(14.7mmol)を加えた。この反応混合物を12時間撹拌し、次いで、白色固体をろ過により除去し、得られた溶液を精製することなく次の工程で使用した。ESI(+)MS:m/z 216(MH+)。
ベンジル−5−ブロモ−テトラヒドロ−インダゾール−4−オン2C(9.8mmol)のDMF(20mL)中溶液に、エチルシアノアセテート(78.4mmol)および炭酸カリウム(19.6mmol)を加えた。この反応混合物を50℃で3時間加熱し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、20%NaH2PO4水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発乾固させた。クロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/AcOEt 3:7)により精製して、2gの表題化合物を得た(60%収率)。ESI(+)MS:m/z 338(MH+)。
(ベンジル−4−オキソ−テトラヒドロ−インダゾール−5−イル)−シアノ−酢酸エチルエステル2D(5.9mmol)の乾燥ジオキサン(5mL)中溶液に、20mLのジオキサン中4M HClを加えた。この反応混合物を8時間撹拌した。次いで、窒素を混合物中に泡立て、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発乾固させた。クロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/AcOEt 1:1)により精製して、表題化合物を48%収率で得た。ESI(+)MS:m/z 356(MH+)。
ベンジル−2−クロロ−テトラヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−3−カルボン酸エチルエステルXI(1.4mmol)の乾燥THF(10mL)中溶液に、炭酸セシウム(4.2mmol)およびヨウ化メチル(2.1mmol)を加えた。この反応混合物を密封管中60℃で3時間加熱し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣をAcOEtに懸濁させ、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、表題化合物を得た(収率:定量的)。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/AcOEt 4:1)により位置異性体の混合物を精製して、表題化合物を得た。
ESI(+)MS:m/z 370(MH+);1H NMR:1.28(t,J=7.07,3H)、2.74(t,J=7.80,2H)、2.95(t,J=7.80,2H)、3.67(s,3H)、4.20(q,J=7.07,2H)、5.26(s,2H)、7.24−7.38(m,5H)、8.07(s,1H)。
ESI(+)MS:m/z 370(MH+);1H NMR:1.27(t,J=7.07,3H)、2.84(t,J=7.80,2H)、2.97(t,J=7.80,2H)、3.72(s,3H)、4.19(q,J=7.07,2H)、5.34(s,2H)、7.13−7.36(m,5H)、7.74(s,1H)。
ベンジル−2−クロロ−1−メチル−テトラヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−3−カルボン酸エチルエステルXII(0.42mmol)の位置異性体混合物の乾燥ジオキサン(10mL)中溶液にアルゴン下、DDQ(0.50mmol)を加えた。この溶液を100℃で30分間加熱し、次いで、溶媒を蒸発させた。固体残渣をAcOEtに溶解させ、水でおよび20%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/AcOEt 8:2)により位置異性体の混合物を精製して、表題化合物を得た(71%収率)。
ESI(+)MS:m/z 368(MH+);1H NMR:1.37(t,J=7.07,3H)、4.03(s,3H)、4.33(q,J=7.07,2H)、5.66(s,2H)、7.21−7.39(m,5H)、7.43(d,J=9.15,1H)、7.93(d,J=9.15,1H)、8.95(s,1H)。
ESI(+)MS:m/z 368(MH+);1H NMR:1.37(t,J=7.07,3H)、4.09(s,3H)、4.33(q,J=7.07,2H)、5.74(s,2H)、7.19−7.32(m,5H)、7.59(d,J=9.02,1H)、8.04(d,J=9.02,1H)、8.53(s,1H)。
ベンジル−2−クロロ−1−メチル−ジヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−3−カルボン酸エチルエステルXIII(2.11mmol)の95%EtOH(20mL)中溶液に、KOH(3.89mmol)を加えた。この溶液を加熱して18時間還流させ、次いで、室温に冷却させ、溶媒を蒸発させた。残渣を20mLの水に溶解させ、この溶液をジクロロメタンで洗浄した。この水溶液を2N HClでpH2に酸性にした。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た(60%収率)。ESI(+)MS:m/z 340(MH+);MS(ES−)338。
ベンジル−2−クロロ−1−メチル−ジヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−3−カルボン酸XIV(0.29mmol)の乾燥DMF(10mL)中溶液に、HOBT・NH3(0.59mmol)、TBTU(0.59mmol)およびDIEA(0.2mL)を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンに懸濁させ、Na2CO3溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発乾固させ、表題化合物を得た(92%収率)。クロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/AcOEt 8:2)により表題化合物を得た(78%収率)。
ESI(+)MS:m/z 339。
ESI(+)MS:m/z 339;1H NMR:4.06(s,3H)、5.73(s,2H)、7.18−7.31(m,5H)、7.37(bs,2H)、7.50(d,J=8.96,1H)、7.97(d,J=8.96,1H)、8.51(s,1H)。
ベンジル−2−クロロ−1−メチル−1−ジヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−3−カルボン酸アミドXV(0.9mmol)の乾燥DMSO(0.2mL)中溶液に、THF中1Mカリウムtert−ブトキシド(1.85mmol)を加えた。この溶液を乾燥空気で2時間泡立てた。クロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH 23:2)により表題化合物を得た(78%収率)。ESI(+)MS:m/z 249(MH+)。1H NMR:4.07(s,3H)、7.20(bs,2H)、7.36(d,J=8.90,1H)、7.90(d,J=8.90,1H)、8.47(s,1H)、13.31(bs,1H)。
ベンジル−2−クロロ−1−メチル−ジヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−3−カルボン酸アミドXV(0.41mmol)、Na2CO3(1.52mmol)、5%Pd/C(0.041mmol)、TBAB(0.41mmol)およびフェニルボロン酸(0.54mmol)の水(4mL)中懸濁液を、マイクロ波照射を用いて120℃で(同時に冷却して)40分間加熱した。蒸発乾固後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH 98:2)により精製して、表題化合物を得た(36%収率)。ESI(+)MS:m/z 381(MH+)。1H NMR:3.74(s,3H)、5.5(s,2H)6.00(bs,1H)6.80(bs,1H)、7.30−7.80(m,10H)、8.77(s,1H)。
ベンジル−1−メチル−2−フェニル−ジヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−3−カルボン酸アミドXVI(0.118mmol)の乾燥DMSO(0.1mL)中溶液に、THF中1Mカリウムtert−ブトキシド(0.83mmol)を加えた。この溶液を乾燥空気で10分間泡立てた。揮発物を除去し、残渣をDCMに懸濁させ、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH 95:5)により所望の化合物を得た(70%収率)。ESI(+)MS:m/z 291(MH+)。1H NMR:3.82(s,3H)、6.02(bs,1H)、6.95(bs,1H)、7.34(dd,J=8.90,0.73,1H)、7.51−7.65(m,5H)、8.03(d,J=8.90,1H)、8.41(s,1H)、13.24(bs,1H)。
2−トリチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−4−オン(1.32mmol)のエタノール(5mL)およびピリジン(0.16mL)中溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(1.2eq)を加え、この混合物を55℃で1.5時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、ろ過した。固形物を水で洗浄し、乾燥させた。表題化合物が90%収率で得られた。ESI(+)MS:m/z 394(MH+)。1H NMR:1.69−1.88(m,2H)、2.07−2.25(m,2H)、2.59−2.67(m,1H)、2.77−2.86(m,1H)、6.99(s,1H)、7.19−7.31(m,15H)、9.94(s,1H)。
2−トリチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−4−オン オキシム3B(0.51mmol)の乾燥DMSO(1mL)および触媒量のピリジン中溶液に、プロピオール酸メチル(1.1eq)を加え、この反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、スラリーをAcOEtで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、表題化合物を得た(94%)。ESI(+)MS:m/z 478(MH+)。1H NMR:1.73−1.93(m,2H)、2.10−2.28(m,2H)、2.52−2.60(m,1H)、2.71−2.79(m,1H)、3.83(s,3H)、5.40(d,J=12,1H)、7.03(s,1H)、7.20−7.31(m,15H)、8.50(d,J=12,1H)。
3−[2−トリチル−2,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−(4E)−イリデンアミノオキシル]−アクリル酸メチルエステル3C(6.8mmol)をアルゴン下撹拌しながら150℃で15時間加熱した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフ(溶離液:ヘキサン/AcOEt 7:3)にかけて、表題化合物を20%収率で得た。ESI(+)MS:m/z 460(MH+)。1H NMR(300MHz):2.50−2.92(m,4H)、3.80(s,3H)、6.53(s,1H)、7.11−7.31(m,15H)、7.83(s,1H)、11.82(s,1H)。
7−トリチル−1,4,5,7−テトラヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−2−カルボン酸メチルエステルXVII(1.1mmol)の乾燥DMF(5mL)中溶液に、NaH(2eq)を加え、この混合物を室温で15分撹拌し、次いで、ヨウ化メチル(2eq)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和NaH2PO4水溶液中に注ぎ入れ、AcOEtで抽出し、有機層を水で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この粗物質をエタノールと一緒に粉砕し、ろ過した。表題化合物が得られた(76%収率)。ESI(+)MS:m/z 474(MH+)。1H NMR(300MHz):2.48−2.59(m,1H)、2.62−2.92(m,3H)、3.79(s,3H)、3.89(s,3H)、6.44(s,1H)、7.11−7.31(m,15H)、7.61(s,1H)。
1−メチル−7−トリチル−1,4,5,7−テトラヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−2−カルボン酸メチルエステルXVIII(0.74mmol)を3%HClのMeOH(7mL)中に懸濁させ、この混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒除去後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフ(溶離液:AcOEt/ヘキサン 1:1、次いでAcOEtおよびAcOEt/MeOH 4:1)にかけた。表題化合物が80%収率で得られた。ESI(+)MS:m/z 232(MH+)。1H NMR:2.80(m,2H)、2.94(m,2H)、3.79(s,3H)、3.88(s,3H)、6.82(s,1H)、7.76(s,1H)。
1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−2−カルボン酸メチルエステルA2(1.03mmol)およびDDQ(1eq)の乾燥ジオキサン(15mL)中混合物を撹拌しながら1.5時間還流させた。溶媒除去後、スラリーを激しい撹拌下、水で処理した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。表題化合物が得られた(67%)。ESI(+)MS:m/z 230(MH+)。1H NMR(300MHz):3.89(s,3H)、4.34(s,3H)、7.17(d,J=8.71,1H)、7.26(s,1H)、7.28(d,J=8.71,1H)、8.38(s,1H)、13.32(s,1H)。
1−メチル−1,6−ジヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−2−カルボン酸メチルエステルD1(0.67mmol)を2N水酸化ナトリウムのMeOH中に溶解させ、2.5時間還流させた。溶媒除去後、スラリーを激しい撹拌下、過剰の2N塩酸で処理した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。表題化合物が得られた(97%)。ESI(+)MS:m/z 216(MH+);MS(ES−)214。1H NMR:4.35(s,3H)、7.30(d,J=9.75,1H)、7.34(s,1H)、7.58(d,J=8.90,1H)、8.49(s,1H)、12.61(bs,1H)、13.36(bs,1H)。
1−メチル−1,6−ジヒドロ−1,6,7−トリアザ−アス−インダセン−2−カルボン酸D2(0.46mmol)の乾燥アセトニトリル(6mL)およびトリエチルアミン(0.13mL)中溶液に、最初にTBTU(2eq)、10分後に30%水酸化アンモニウム水溶液(2eq)を激しい撹拌下、室温で加えた。室温で2時間後に、この混合物を水中に注ぎ入れ、スラリーをAcOEtで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:MeOH/DCM 1:9)により精製した。表題化合物を得た(10%)。ESI(+)MS:m/z 215(MH+)。1H NMR:4.36(s,3H)、6.95(bs,2H)、7.29(s,1H)、7.31(d,J=8.73,1H)、7.58(d,J=8.73,1H)、8.73(s,1H)、13.32(s,1H)。
5−ブロモイソキノリン(32mmol)、ベンゾフェノンヒドラゾン(32mmol)、BINAP(0.32mmol)および酢酸パラジウム(0.32mmol)の乾燥および脱気トルエン(15mL)中懸濁液に、16mLの乾燥、脱気トルエンと一緒にナトリウムtert−ブトキシド(44.9mmol)を加えた。この混合物を80℃で4時間加熱し、室温に冷却し、セライトパッドを通してろ過し、ジエチルエーテルですすぎ洗いした。粗生成物を半自動シリカゲル液体クロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/AcOEt 7:3)により精製して、表題化合物を得た(65%収率)。ESI(+)MS:m/z 324(MH+)。1H NMR:7.36(d,J=6.10,1H)、7.38−7.45(m,2H)、7.48−7.53(m,2H)、7.58(m,8H)、7.88(d,J=6.34,1H)、8.39(d,J=5.97,1H)、8.76(s,1H)、9.24(s,1H)。
N−ベンズヒドリリデン−N’−イソキノリン−5−イル−ヒドラジン4A(1.4mmol)およびアセトフェノン(2.1mmol)のEtOH(7mL)中溶液に、pTSA(5.6mmol)を加え、この混合物を120℃で1時間マイクロ波にかけた。溶媒を除去し、残渣をDCMに溶解させ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。次いで、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/AcOEt 4:6)により精製して、表題化合物を得た(58%収率)。ESI(+)MS:m/z 245(MH+)。1H NMR(500MHz):7.16(d,J=2.20,1H)、7.37(t,J=7.45,1H)、7.53(t,J=7.81,2H)、7.63(d,J=8.79,1H)、7.83(d,J=8.79,1H)、8.00(d,J=7.32,2H)、8.44(d,J=5.62,1H)、8.56(d,J=5.62,1H)、9.22(bs,1H)、12.40(bs,1H)。
2−(4−ブロモ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン(XIXB、R2=4−ブロモ−フェニル)
ESI(+)MS:m/z 324(MH+)。1H NMR:7.43(d,J=2.07,1H)、7.78−7.83(m,2H)、8.00−8.05(m,2H)、8.17(d,J=8.66,1H)、8.74(d,J=6.58,1H)、8.91(d,J=6.58,1H)、9.68(s,1H)、13.02(s,1H)。
ESI(+)MS:m/z 246(MH+)。1H NMR:7.42(s,1H)、7.65(d,J=8.66,1H)、7.86(d,J=8.66,1H)、7.99(d,J=6.10,2H)、8.48(d,J=5.73,1H)、8.60(d,J=5.73,1H)、8.67(d,J=6.22,2H)、9.25(s,1H)、12.82(bs,1H)。
2−(4−ブロモ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリンXIXB(1.54mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(0.154mmol)、酢酸パラジウム(0.154mmol)および1−メチルピペラジン(15.46mmol)に、脱気DMF(5mL)およびナトリウムtert−ブトキシド(4.62mmol)を加えた。この混合物をマイクロ波に150℃で15分間かけ、溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH/30%NH3水溶液 92:8:1)により精製して、表題化合物を得た(79%収率)。ESI(+)MS:m/z 343(MH+)。1H NMR:2.24(s,3H)、2.45−2.50(m,4H)、3.20−3.26(m,4H)、6.96(d,J=1.46,1H)、7.07(d,J=8.90,2H)、7.58(d,J=8.54,1H)、7.78(d,J=8.54,1H)、7.85(d,J=8.90,2H)、8.43(d,J=5.85,1H)、8.50(d,J=5.73,1H)、9.18(s,1H)、12.33(s,1H)。
2−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン(XXB、R2=4−モルホリン−4−イル−フェニル)
ESI(+)MS:m/z 330(MH+)。1H NMR:3.20−3.25(m,4H)、3.75−3.80(m,4H)、7.06(d,J=2.07,1H)、7.10(d,J=8.90,2H)、7.71(d,J=8.66,1H)、7.89(d,J=8.90,3H)、8.52−8.61(m,2H)、9.33(s,1H)、12.41(s,1H)。
0℃に冷却した、2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリンXIXA(2.75mmol)のDCM(13mL)およびニトロメタン(13mL)中溶液に、塩化アルミニウム(8.25mmol)およびジクロロメチルメチルエーテル(5.5mmol)を滴下した。この混合物を一晩4℃に維持し、撹拌された氷冷水中に一滴ずつ注いだ。固体生成物をろ過し、層を分離した。水層をDCMおよびAcOEtで抽出した。有機層を合わせて、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、前に記載した固体と一緒にさせて、51%収率で表題化合物を得た。ESI(+)MS:m/z 273(MH+)。1H NMR:7.66−7.71(m,3H)、7.91−7.96(m,2H)、8.19(d,J=8.79,1H)、8.71(d,J=8.55,1H)、8.79(d,J=6.35,1H)、8.93(d,J=6.35,1H)、9.77(s,1H)、10.12(s,1H)、13.80(bs,1H)。
2−(4−ブロモ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルバルデヒド(G4)
ESI(+)MS:m/z 352(MH+)。1H NMR:7.89(s,4H)、8.16(d,J=8.79,1H)、8.68(d,J=8.79,1H)、8.78(d,J=6.15,1H)、8.83(d,J=6.45,1H)、9.71(s,1H)、10.12(s,1H)、13.72(s,1H)。
ESI(+)MS:m/z 358(MH+)。1H NMR:3.25−3.34(m,4H)、3.73−3.83(m,4H)、7.18(d,J=8.90,2H)、7.75(d,J=8.78,2H)、7.85(d,J=8.66,1H)、8.45(d,J=8.66,1H)、8.46(d,J=5.49,1H)、8.59(d,J=5.85,1H)、9.31(s,1H)、10.06(s,1H)、13.09(bs,1H)。
ESI(+)MS:m/z 274(MH+)。1H NMR:7.90(d,J=5.98,2H)、7.92(d,J=8.40,1H)、8.43(d,J=5.73,1H)、8.48(d,J=8.78,1H)、8.66(d,J=5.73,1H)、8.84(d,J=5.73,2H)、9.36(s,1H)、10.16(s,1H)、13.45(bs,1H)。
2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルバルデヒドG1(0.55mmol)のジオキサン(6.8mL)および水(2.4mL)中懸濁液に、スルファミン酸(0.9mmol)およびリン酸二水素ナトリウム(2.33mmol)を加えた。この混合物を0℃に冷却し、亜塩素酸ナトリウム(0.95mmol、最少量の水に溶解)を加えた。撹拌24時間の間に、eqの酸化剤を他に2回加え、次いで、反応物をろ過し、固体生成物を水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を94%収率で得た。ESI(+)MS:m/z 289(MH+);MS(ES−)287。1H NMR:7.35−7.41(m,1H)、7.45−7.56(m,4H)、7.96(d,J=9.00,1H)、8.58(d,J=9.00,1H)、8.68(d,J=5.17,1H)、8.78(d,J=5.17,1H)、9.57(s,1H)、11.47(bs,1H)、13.54(bs,1H)。
2−(4−ブロモ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸(G5)
ESI(+)MS:m/z 368(MH+);MS(ES−)366。1H NMR:7.74−7.83(m,4H)、8.13(d,J=8.90,1H)、8.63(d,J=8.90,1H)、8.77(d,J=6.46,1H)、8.86(d,J=6.46,1H)、9.74(s,1H)、13.53(s,1H)。
ESI(+)MS:m/z 290(MH+);MS(ES−)288。1H NMR:7.59(d,J=5.51,2H)、7.96(d,J=9.00,1H)、8.58(d,J=9.00,1H)、8.60(d,J=5.51,2H)、8.68(d,J=5.17,1H)、8.78(d,J=5.17,1H)、9.57(s,1H)、11.47(bs,1H)、13.54(bs,1H)。
2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸G2(0.25mmol)のTHF(3mL)中懸濁液に、DIEA(0.75mmol)を加えた。この混合物を0℃に冷却し、EDCl塩酸塩(0.38mmol)およびHOBT・NH3(0.38mmol)を加え、室温での撹拌を一晩維持した。酢酸エチルおよび水を加え、層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水でおよび1NNaOHで洗浄した。次いで、これらを乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、蒸発させた。少量のメタノールで処理して生成物の沈殿を生じさせ、これをろ過して表題化合物を得た。このアミドをメタノール中に懸濁させ、pHが1になるまで4M HClのジオキサン中で処理した。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで処理し、得られた固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を得た(43%収率)。ESI(+)MS:m/z 288(MH+)。1H NMR:7.36(bd,J=39.63,2H)、7.50−7.55(m,1H)、7.56−7.62(m,2H)、7.82−7.87(m,2H)、7.96(d,J=8.78,1H)、8.24(d,J=8.78,1H)、8.69(d,J=6.34,1H)、8.77(d,J=6.34,1H)、9.59(s,1H)、13.07(s,1H)。
2−(4−ブロモ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸アミド(G6)
ESI(+)MS:m/z 367(MH+)。1H NMR:7.53(bs,2H)、7.75−7.86(m,4H)、8.06(d,J=8.90,1H)、8.29(d,J=8.78,1H)、8.76(d,J=6.46,1H)、8.96(t,J=6.22,1H)、9.73(s,1H)、13.34(bs,1H)。
ESI(+)MS:m/z 289(MH+)。1H NMR:7.80(bd,J=74.50,2H)、8.10(d,J=8.90,1H)、8.19(d,J=5.49,2H)、8.27(d,J=8.78,1H)、8.82(d,J=6.46,1H)、8.89(d,J=6.34,2H)、9.26(d,J=6.58,1H)、9.79(s,1H)、13.99(bs,1H)。
2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸G2(0.087mmol)のDMF(1mL)中懸濁液に、DIEA(0.26mmol)および((S)−2−アミノ−3−フェニル−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.13mmol)を加えた。この混合物を0℃まで冷却し、EDCl塩酸塩(0.13mmol)およびHOBT(0.13mmol)を加え、撹拌を室温で一晩維持した。懸濁液をろ過し、固体を飽和NaHCO3水溶液でおよび水で洗浄した。乾燥後、表題化合物を43%収率で単離した。ESI(+)MS:m/z 521(MH+)。1H NMR:1.40(s,9H)2.80−2.89(m,1H)3.00−3.11(m,2H)3.12−3.21(m,1H)4.18−4.30(m,1H)6.91−6.97(m,1H)7.00−7.06(m,1H)7.16−7.23(m,1H)7.25−7.34(m,4H)7.37−7.43(m,1H)7.49−7.56(m,2H)7.88(d,J=7.62,2H)8.00(d,J=9.00,1H)8.31(d,J=9.00,1H)8.72(s,2H)9.51(s,1H)11.72(bs,1H)。
{(S)−3−フェニル−2−[(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(G8)(0.03mmol)を1:1混合物TFA/DCMと一緒に溶解させた。20分撹拌後、溶媒を除去し、残渣を対イオン交換のためにMeOHおよびメタノール中1.25M HClで処理した。濃縮後、ジエチルエーテルを加え、得られた固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を得た(95%収率)。ESI(+)MS:m/z 421(MH+)。1H NMR:2.82−3.15(m,4H)、4.53−4.66(m,1H)、7.26−7.40(m,7H)、7.66−7.71(m,3H)、7.89(d,J=7.90,1H)、7.97(d,J=7.90,1H)、8.10(bs,3H)、8.21(d,J=8.41,1H)、8.41(bd,J=35.97,1H)、8.74(d,J=6.58,1H)、9.01(d,J=6.10,1H)、9.70(s,1H)、13.37(bs,1H)。
N−ベンズヒドリリデン−N’−イソキノリン−5−イル−ヒドラジン4A(0.12mmol)およびピルビン酸エチル(0.27mmol)のEtOH(1mL)中溶液に、96%硫酸3滴を加え、この混合物をマイクロ波に150℃で15分かけた。溶媒を除去し、残渣をAcOEtおよび1NNaOHで処理した。層を分離させ、水層をAcOEtで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH/アセトン 95:2.5:2.5)により精製して、表題化合物を得た(35%収率)。ESI(+)MS:m/z 241(MH+)。1H NMR:1.38(t,J=7.03,3H)、4.40(q,J=7.03,2H)、7.37(s,1H)、7.67(d,J=8.79,1H)、7.87(d,J=8.50,1H)、8.61(d,J=1.17,2H)、9.27(s,1H)、13.10(bs,1H)。
カリウムtert−ブトキシド(20mmol)を乾燥THF(20mL)に加え、この混合物を透明溶液が得られるまで撹拌した。5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン(10mmol)のTHF(25mL)中溶液を急速に加え、この混合物を15時間撹拌した。次いで、反応物を氷浴中で冷却し、亜硝酸tert−ブチル(30mmol)を30分で滴下した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で20時間撹拌した。ブラインを加え(10mL)、この混合物をAcOEtで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、結晶性残渣をトルエンと一緒に粉砕した。ろ過により粗生成物を得て、50%EtOH水溶液から再結晶させて、表題化合物を得た(83%収率)。ESI(+)MS:m/z 164(MH+)。1H−NMR:1.7−1.9(m,2H)、2.6−2.8(m,4H)、7.7(d,1H)、8.45(s,1H)、11.65(s,1H)。
7,8−ジヒドロイソキノリン−5(6H)−オン、オキシム5B(0.62mmol)の、数滴のTEAを含む乾燥DMSO(5mL)中溶液に、プロピオール酸メチル(1.23mmol)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を粉砕氷中に注ぎ入れ、水層をDCMで抽出した。有機相を集め、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、茶色の残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/AcOEt 8:2)により精製して、(E,E)および(Z,E)異性体の混合物として表題化合物を得た(80%収率)。ESI(+)MS:m/z 247(MH+)。1H−NMR:1.86(tt,J=5.97,6.58,2H)、2.81(t,J=5.97,2H)、2.89(t,J=6.58,2H)、3.63(s,3H,Z)、3.68(s,3H,E)、5.80(d,J=12.56,1H)、7.86(d,J=5.24,1H)、8.05(d,J=12.56,1H)、8.48(d,J=5.24,1H)、8.58(s,1H)。
メチル(2E,E)−3−{[(5Z,E)−7,8−ジヒドロイソキノリン−5(6H)−イリデンアミノ]オキシ}アクリレート5C(1.87mmol)を30mLのトルエンに溶解させ、得られた溶液を撹拌下150℃で16時間加熱した。pTSA(0.1mmol)を加え、この反応混合物を同じ状態に4時間維持した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMで溶解させ、希NH3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、XXIを得た。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH 50:1)により分離して、E1(0.5mmol)およびL1(0.27mmol)を得た。ESI(+)MS:m/z 229(MH+)。
E1−1H NMR:2.88(m,2H)、2.94(M,2H)、3.72(s,3H)、7.40(d,J=5.00,1H)、7.61(s,1H)、8.35(d,J=5.00,1H)、8.35(s,1H)、12.96(bs,1H)。
L1−1H NMR:2.71(t,J=7.58,2H)、2.86(t,J=7.58,2H)、3.80(s,3H)、6.72(d,J=1.83,1H)、7.77(d,J=5.01,1H)、8.38(d,J=5.01,1H)、8.39(bs,1H)、12.47(s,1H)。
メチル4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−カルボキシレートL1(0.44mmol)のDMF(5mL)中溶液に、MeOH(5ml)および30%NH3水溶液(10mL)を密封容器中80℃で8時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMで溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、ジエチルエーテルと一緒の粉砕後、表題化合物を得た(50%収率)。ESI(+)MS:m/z 214(MH+)。1H NMR:2.69(m,2H)、2.84(m,2H)、6.72(d,J=2.19,1H)、7.08(bs,1H)、7.74(d,J=5.12,1H)、8.33−8.44(2m,2H)、12.01(s,1H)。
メチル4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボキシレートE1(0.44mmol)の乾燥DMF(5mL)中溶液に、NaH(0.52mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。0℃に冷却後、DMF(5mL)中トリフルオロエチルトリフラート(0.52mmol)を滴下した。混合物を室温で一晩維持し、次いで、氷水中へ注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:DCM/アセトン 9:1)により精製して、表題化合物を得た(65%収率)。ESI(+)MS:m/z 311(MH+)。1H NMR:2.82(t,J=7.70,2H)、2.92(t,J=7.70,2H)、3.76(s,3H)、5.41(q,J=8.90,2H)、7.56(d,J=5.24,1H)、7.75(s,1H)、8.41(d,J=5.24,1H)、8.44(s,1H)。
メチル1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボキシレート(E4)
ESI(+)MS:m/z 286(MH+)。1H NMR:2.80(m,2H)、2.92(m,2H)、3.73(s,3H)、4.94(s,2H)、7.17(d,J=5.24,1H)、7.38(bs,1H)、7.68(bs,1H)、8.36(d,J=5.24,1H)、8.40(s,1H)。
ESI(+)MS:m/z 386(MH+)。1H NMR:1.83(tt,J=6.71,6.71,2H)、2.81(m,2H)、2.85−2.95(m,4H)、3.72(s,3H)、4.31(t,J=6.95,2H)、6.95(t,J=5.37,1H)、7.39(d,J=5.30,1H)、7.67(s,1H)、8.37(d,J=5.39,1H)、8.40(s,1H)。
ESI(+)MS:m/z 357(MH+)。1H NMR:2.76−2.83(m,2H)、2.86−2.94(m,2H)、3.68−3.73(m,1H)、3.74(s,3H)、3.84−3.97(m,1H)、4.49−4.57(m,3H)、7.55(d,J=5.24,1H)、7.68(s,1H)、8.39(d,J=5.37,1H)、8.42(s,1H)。
ESI(+)MS:m/z 311(MH+)。1H NMR:2.67(m,2H)、2.83(m,2H)、3.74(s,3H)、5.49(bs,2H)、7.03(s,1H)、7.48(d,J=5.13,1H)、8.54(s,1H)、8.62(d,J=4.95,1H)。
メチル1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボキシレートE3(0.13mmol)のTHF/水/MeOH 8:1:1中溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.39mmol)を加えた。この反応混合物を8時間還流させ、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水に溶解させ、溶液を希硫酸水素カリウム水溶液で中和し、DCM/水9:1で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発乾固させた。ジエチルエーテルと一緒の粉砕により表題化合物を得た。水層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ(溶離液:DCM/MeOH/30%NH3 90:9:1)にかけた。表題化合物を60%全収率で単離した。ESI(+)MS:m/z 297(MH+)。MS(ES−)295。1H NMR:5.43(q,J=8.98,2H)、7.70(d,J=5.73,1H)、7.76(s,1H)、8.48(d,J=5.61,1H)、8.51(s,1H)、12.32(s,1H)。
4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸(E6)
ESI(+)MS:m/z 215(MH+);MS(ES−)213。1H NMR:2.86(m,2H)、2.94(m,2H)、7.21(bs,1H)、7.42(d,J=5.24,1H)、7.52(d,J=2.56,1H)、8.34(s,1H)、8.36(d,J=5.24,1H)、12.96(bs,1H)。
ESI(+)MS:m/z 215(MH+);MS(ES−)213。1H NMR:2.70(dd,J=8.00,7.00,2H)、2.85(t,J=7.56,2H)、6.65(d,J=2.07,1H)、7.76(d,J=5.00,1H)、8.37(d,J=5.00,1H)、8.38(bs,1H)。
ESI(+)MS:m/z 299(MH+);MS(ES−)297。1H NMR:2.64(m,2H)、2.80(m,2H)、5.81(bs,2H)、6.96(s,1H)、7.69(d,J=5.24,1H)、8.46(d,J=4.75,1H)、8.49(s,1H)、12.84(bs,1H)。
ESI(+)MS:m/z 259(MH+);MS(ES−)257。1H NMR:2.82−2.89(m,2H)、2.90−2.97(m,2H)、3.72−3.79(m,2H)、4.36(t,J=5.55Hz,2H)、5.07(bs,1H)、7.64−7.70(m,2H)、8.46(d,J=5.85Hz,1H)、8.49(s,1H)、12.08(bs,1H)。
ESI(+)MS:m/z 273(MH+);MS(ES−)271。1H NMR:2.82(t,2H,J=7.56,2H)、2.94(t,J=7.56,2H)、5.18(s,2H)、7.19(m,1H)、7.62(s,1H)、8.42(m,2H)。
ESI(+)MS:m/z 372(MH+);MS(ES−)370。1H NMR:1.37(s,9H)、1.83(qd,J=6.79,6.58,2H)、2.78(t,J=7.50,2H)、2,90(t,J=7.50,2H)、2.94(q,J=6.10,2H)、4.29(t,J=7.01,2H)、6.96(t,J=5.06,1H)、7.37(d,J=5.24,1H)、7.59(s,1H)、11.94(bs,1H)。
メチル1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボキシレートE17(1.4mmol)の、30mL混合物THF/MeOH/H2O 8:1:1中溶液に、水酸化リチウム一水和物(2.8mmol)を加えた。得られた溶液を還流で6時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水に再溶解させ、KH2PO4水溶液で中和した。所望の生成物をDCM/メタノール 9:1で抽出し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、ジエチルエーテルと一緒の粉砕後、表題化合物を得た(63%収率)。ESI(+)MS:m/z 343(MH+);MS(ES−)341。1H NMR:1.30−1.55(m,6H)、2.79−2.86(m,2H)、2.87−2.97(m,2H)、3.31−3.51(m,2H)、3.68−3.75(m,1H)、3.86−3.94(m,1H)、4.49−4.57(m,3H)、7.63−7.67(m,1H)、7.68(s,1H)、8.44(d,J=5.61,1H)、8.47(s,1H)、12.06(bs,1H)。
4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸E6(0.093mmol)、HOBT・NH3(0.374mmol)、TBTU(0.186mmol)およびDIEA(0.374mmol)のDMF(5mL)中混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗残渣を分取HPLC(相A:0.05%NH4OH pH10/AN 95/5、相B:AN;勾配相B0−50% 8分、収率30%)により精製した。ESI(+)MS:m/z 214(MH+)。1H NMR:2.83(t,J=7.93,2H)、2.98(t,J=8.05,2H)、6.61−7.28(m,2H)、7.33(d,J=5.00,1H)、7.56(d,J=2.80,1H)、8.28−8.38(m,2H)、11.85(bs,1H)。
4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−カルボン酸アミド(L3)
ESI(+)MS:m/z 214(MH+)。1H NMR:2.69(m,2H)、2.84(m,2H)、6.72(d,J=2.19,1H)、7.08(bs,1H)、7.74(d,J=5.12,1H)、8.33−8.44(2m,2H)、12.01(s,1H)。
1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸E7(0.34mmol)の乾燥DMF(20mL)中溶液に、N−ジメチルアミノプロピル−N’−エチルアミン塩酸塩(0.51mmol)およびTBTU(0.51mmol)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCMに溶解させ、有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH 98:2)により精製して、表題化合物を得た(65%収率)。ESI(+)MS:m/z 529(MH+)。1H NMR:1.35(s,9H)、3.09(m,4H)、4.18(m,1H)、5.31(q,J=9.15,2H)、6.86(t,J=5.12,1H)、7.16(m,1H)、7.23−7.24(m,4H)、7.48(d,J=5.24,1H)、7.51(bs,1H)、7.61(d,J=8.29,1H)、8.39(m,2H)。
tert−ブチル{(2S)−2−[(4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−イルカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピル}カルバメート(E11)
ESI(+)MS:m/z 447(MH+)。1H NMR:4.17(m,1H)、6.86(t,J=5.55,1H)、7.31(d,J=5.00,1H)、7.40(d,J=8.29,1H)、7.47(d,J=2.80,1H)、8.30(s,1H)、8.32(d,J=5.12,1H)、11.84(bs,1H)。
ESI(+)MS:m/z 447(MH+)。1H NMR:1.36(s,9H)、2.68(m,2H)、2.83(m,2H)、4.20(m,1H)、6.89(t,J=5.55,1H)、7.69(d,J=5.00,1H)、7.82(d,J=8.78,1H)、8.31(d,J=5.12,1H)、8.33(s,1H)、11.97(s,1H)。
ESI(+)MS:m/z 529(MH+)。1H NMR:1.36(s,9H)、2.61(m,2H)、3.10(m,2H)、4.21(m,1H)、5.75(m,2H)、7.60(d,J=5.37,1H)、8.09(d,J=8.66,1H)、8.40(d,J=5.24,1H)、8.45(s,1H)。
ESI(+)MS:m/z 604(MH+)。1H NMR:1.35(s,1H)、1.37(s,1H)、1.84(tt,J=7.30,7.30,2H)、2.98(m,2H)、3.07(t,J=6.34,2H)、4.13(m,1H)、4.21(t,J=7.44,2H)、6.84(t,J=6.34,1H)、6.95(t,J=5.97,1H)、7.15(m,1H)、7.20−7.28(m,4H)、7.39(d,J=8.54,1H)、7.45(s,1H)、8.33(d,J=5.61,1H)、8.35。
ESI(+)MS:m/z 575(MH+)。1H NMR:1.36(s,9H)、3.08(t,J=5.79,2H)、3.65−3.74(m,1H)、3.86−3.94(m,1H)、4.15(tq,J=6.93,1H)、6.84(q,J=5.24,1H)、7.43(d,J=8.29,1H)、7.46(d,J=5.24,1H)、7.50(s,1H)、8.34(d,J=5.37,1H)、8.36(s,1H)。
tert−ブチル[(2S)−3−フェニル−2−({[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]カルバメートL8(0.38mmol)の乾燥ジオキサン(20mL)中溶液に、ジオキサン(5mL)中4M HClを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をDCMに溶解させ、NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH 19:1)により精製して、ジエチルエーテルと一緒の粉砕後、表題化合物を得た(75%収率)。ESI(+)MS:m/z 429(MH+)。1H−NMR:4.06−4.18(m,1H)、5.32(q,J=8.98,2H)、7.18(m,1H)、7.48(d,J=5.24,1H)、7.57(s,1H)、7.71(d,J=8.41,1H)、8.38(d,J=5.24,1H)、8.40(s,1H)。
N−[(1S)−2−アミノ−1−ベンジルエチル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボキサミド(E15)
ESI(+)MS:m/z 347(MH+)。1H NMR:4.36(M,1H)、7.15−7.30(m,5H)、7.97(bs,3H)、7.84(m,1H)、8.53(s,1H)、8.58(d,J=6.22,1H)、12.72(bs,1H)。
ESI(+)MS:m/z 347(MH+)。1H NMR:2.73(d,J=4.27,2H)、2.81(m,2H)、3.01(m,2H)、4.43(m,1H)、6.87(s,1H)、7.15−7.35(m,5H)、8.04(bs,3H)、8.20(d,J=6.22,1H)、8.38(bs,1H)、8.5−8.7(m,3H)、12.74(s,1H)。
ESI(+)MS:m/z 429(MH+)。1H NMR:4.03(m,1H)、5.75(m,2H)、6.81(bs,1H)、7.1−7.3(m,5H)、7.60(d,J=5.30,1H)、8.12(d,J=8.41,1H)、8.40(d,J=5.30,1H)、8.45(s,1H)。
ESI(+)MS:m/z 391(MH+)。1H NMR:3.79(t,J=5.37,2H)、4.37(t,J=5.43,2H)、5.20(bs,1H)、7.91(s,1H)、7.93(d,J=6.46,1H)、7.99(bs,1H)、8.06(d,J=8.41,1H)、8.55(d,J=6.34,1H)、8.58(s,1H)、14.97(bs,1H)。
ESI(+)MS:m/z 404(MH+)。1H NMR:2.08(m,2H)、4.46(t,J=7.19,2H)、7.15−7.35(m,5H)、7.88(d,J=6.46,1H)、8.00−8.20(3 bs,7H)、8.23(d,J=8.41,1H)、8.57(d,J=6.46,1H)、8.60(s,1H)。
7,8−ジヒドロ−6H−イソキノリン−5−オンオキシム(50mmol)のアセトン(400mL)および6N HCl(160mL)中溶液を加熱して15時間還流させた。溶媒を除去し、残渣をエタノールに溶解させた。得られた固体をろ過し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。表題化合物を95%収率で回収した。ESI(+)MS:m/z 148(MH+)。1H NMR:2.10(q,J=12.53,6.23,1H)、2.70(d,J=6.19,1H)、2.98(t,J=6.10,2H)、7.75(d,J=5.12,1H)、8.65(d,J=5.12,1H)、8.78(s,1H)。
7,8−ジヒドロ−6H−イソキノリン−5−オン8A(13.3mmol)およびピリジニウムブロマイドペルブロマイド(13.3mmol)の懸濁液を氷酢酸(15mL)中に懸濁させ、マイクロ波照射を用いて100℃に15分間加熱した。形成された固体をろ過して、83%収率で黄色固体として表題化合物を得た。ESI(+)MS:m/z 227(MH+)。1H NMR:2.39−2.62(m,2H)、3.00−3.15(m,2H)、4.43(dd,J=12.50,4.94,1H)、7.72−7.83(m,1H)、8.61−8.74(m,1H)、8.75−8.85(m,1H)。
エチルシアノアセテート(52.2mmol)および6−ブロモ−7,8−ジヒドロ−6H−イソキノリン−5−オン8B(6.5mmol)のDMF(10mL)中撹拌した冷(4℃)溶液に、DIEA(19.5mmol)を加えた。この混合物を室温にさせて、4時間撹拌した。溶媒を除去し、DCMに溶解させた残渣を水で繰り返して洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH 98:2)により精製して、95%収率で表題化合物を得た。ESI(+)MS:m/z 259(MH+)。1H NMR:1.15−1.32(m,3H)、1.98−2.44(m,2H)、3.59−3.82(m,3H)、4.20−4.28(m,2H)、4.70(s,1H)、7.67−7.73(m,1H)、8.64−8.68(m,1H)、8.75−8.78(m,1H)。
撹拌した、冷(4℃)の、33%HBrの酢酸(27mL)中に、酢酸(22mL)およびジエチルエーテル(22mL)中に溶解させたシアノ−(5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル)−酢酸エチルエステル8C(7mmol)を滴下した。この混合物を室温で15時間撹拌した。黄色沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで繰り返して洗浄して、89%収率で表題生成物を得た。ESI(+)MS:m/z 322(MH+)。1H NMR:1.32(t,J=7.19,3H)、3.02−3.33(m,4H)、4.17−4.31(m,2H)、7.89(d,J=6.22,1H)、8.61−8.64(m,1H)、8.65−8.70(m,1H)、13.49(bs,1H)。
2−ブロモ−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステルF1(0.497mmol)のトルエン(4mL)およびエタノール(4mL)中懸濁液に、o−トリルボロン酸(0.75mmol)、LiCl(1.49mmol)、Na2CO3・10H2O(1.74mmol)および(PPh3)2PdCl2(3.5mg)を加えた。この混合物を、マイクロ波照射を用いて150℃で15分間加熱し、次いで、蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH 95:5)により表題化合物(85%収率)を得た。ESI(+)MS:m/z 333(MH+)。1H NMR:1.03(d,J=7.07,3H)、2.18(s,3H)、2.93(t,J=7.40,2H)、3.03(t,J=7.30,2H)、4.00(q,J=7.07,2H)、7.22−7.39(m,4H)、7.45(d,J=5.12,1H)、8.34(d,J=5.00,1H)、8.36(s,1H)、12.18(bs,1H)。
2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル(F2)
ESI(+)MS:m/z 319(MH+)。1H NMR:1.15(t,J=7.07,3H)、2.84−2.94(m,2H)、2.95−3.03(m,2H)、4.11(q,J=7.07,2H)、7.39−7.48(m,3H)、7.52−7.60(m,3H)、8.33−8.38(m,2H)、12.13(bs,1H)。
2−ブロモ−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステルF1(0.5mmol)、LiCl(1.49mmol)、Na2CO3・10H2O(1.74mmol)および(Ph3P)2PdCl2(0.005mmol)のEtOH(4mL)およびトルエン(4mL)中混合物を、マイクロ波照射を用いて150℃に20分間加熱した。溶媒を除去し、DCMを加え、混合物を水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH 95:5)により精製した。表題化合物を50%収率で得た。ESI(+)MS:m/z 243(MH+)。1H NMR:1.29(t,J=7.07,3H)、2.83−3.00(m,4H)、4.20(q,J=7.07,2H)、7.42(d,J=5.00,1H)、7.59(d,J=3.17,1H)、8.29−8.42(m,2H)、12.22(bs,1H)。
4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステルE2(0.165mmol)のエタノール(3mL)中溶液に、2N KOH(20eq)を加え、この混合物を60℃で4時間加熱した。溶媒を除去後、溶液を1N HClで中和し、沈殿物をろ過し、乾燥させて、56%収率で表題化合物を得た。
2−o−トリル−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステルF3(0.33mmol)および臭化ベンジル(0.27mmol)のTHF(5mL)中溶液を、マイクロ波照射を用いて120℃に30分間加熱した。揮発物を除去し、この混合物にジエチルエーテルを加えて、表題化合物を78%収率で固体として単離した。ESI(+)MS:m/z 424(MH+)。
2−ブロモ−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル(XXIIB、R2=ブロモ、R5=エチル)
ESI(+)MS:m/z 413(MH+)。
7−ベンジル−3−エトキシカルボニル−2−o−トリル−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−7−イウム;ブロマイドXXIIA(0.32mmol)、Cs2CO3(0.99mmol)およびヨウ化メチル(0.99mmol)のTHF(15mL)中混合物を室温で48時間撹拌した。得られた粗表題化合物をいかなるさらなる精製もなしにそのようなものとして使用した。ESI(+)MS:m/z 437(MH+)。
2−ブロモ−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステルXXIIB(1.6mmol)、NaH(3.2mmol)および臭化ベンジル(2.4mmol)のTHF(15mL)中混合物を室温で48時間撹拌した。得られた粗反応生成物[9A、ESI(+)MS:m/z 413(MH+)]を次の工程でそのようなものとして使用し、したがって、NaH(1.6mmol)およびヨウ化メチル(1.6mmol)で処理し、15時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMに溶解させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、粗表題化合物(1.64mmol)を得た。ESI(+)MS:m/z 427(MH+)。
7−ベンジル−3−エトキシカルボニル−1−メチル−2−o−トリル−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−7−イウム;ブロマイドXXIIIA(1.64mmol)の乾燥DMSO(1mL)中溶液に、THF中1Mカリウムtert−ブトキシド(11.5mmol)を加えた。溶液を乾燥空気で一晩泡立てた。揮発物を除去し、残渣をDCMに懸濁させ、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過して、溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH 20:1)により表題化合物を得た。ESI(+)MS:m/z 347(MH+)。1H NMR:1.1(t,J=7.1,3H)、2.15(s,3H)、2.9(m,2H)、3.02(m,2H)、4.05(q,J=7.1,2H)、4.2(s,3H)、7.2−7.4(m,4H)、7.48(d,J=5.1,1H)、8.36(d,J=5.1,1H)、8.4(s,1H)。
2−ブロモ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル(F6)
ESI(+)MS:m/z 336(MH+)。1H NMR:1.32(t,J=7.19,3H)、3.02−3.33(m,4H)、4.1(s,3H)、4.17−4.31(m,2H)、7.89(d,J=6.22,1H)、8.61−8.64(m,1H)、8.65−8.70(m,1H)。
7−ベンジル−3−エトキシカルボニル−1−メチル−2−o−トリル−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−7−イウム;ブロマイドXXIIIA(0.4mmol)の95%EtOH(20mL)中溶液に、水(0.6mL)中25%NaOH溶液を加えた。この溶液を60℃で3時間加熱し、次いで、室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を20mLの水に溶解させ、溶液を2N HClでpH6に酸性にした。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた(53%収率)。ESI(+)MS:m/z 409(MH+)。
7−ベンジル−3−カルボキシ−1−メチル−2−o−トリル−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−7−イウム;ブロマイドXXIV(0.2mmol)の乾燥DMF(20mL)中溶液に、HOBT・NH3(0.816mmol)、TBTU(0.41mmol)およびDIEA(0.14mL)を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌し、濃縮し、DCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を集め、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発乾固させた。得られた粗生成物をさらに精製することなくそのようなものとして使用した。ESI(+)MS:m/z 408(MH+)。
7−ベンジル−3−カルバモイル−1−メチル−2−o−トリル−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−7−イウム;ブロマイドXXV(1.64mmol)の乾燥DMSO(1mL)中溶液に、THF中1Mカリウムtert−ブトキシド(11.5mmol)を加えた。溶液を乾燥空気で一晩泡立てた。揮発物を除去し、残渣をDCMに懸濁させ、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH 20:1)により所望の化合物を得た。ESI(+)MS:m/z 318(MH+);1H NMR:2.15(s,3H)、2.85(m,2H)、3.0(m,2H)、4.1(s,3H)、6.1(bs,1H)、6.95(bs,1H)、7.1−7.3(m,4H)、7.5(d,J=5.3,1H)、8.4(d,J=5.3,1H)、8.6(s,1H)。
(3−エトキシ−2−オキソ−シクロヘックス−3−エニル)−オキソ−酢酸エチルエステル(20.8mmol)の乾燥トルエン(100mL)中溶液に、テトラロジウムドデカカルボニル(0.32mmol)およびt−ブチルイソシアノアセテート(25mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で4時間加熱した。溶媒を蒸発させ、30mLのジクロロメタンに溶解させた残渣に1mLの氷酢酸を加えた。この溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、有機溶媒を蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/AcOEt 8:2)により24%収率で表題化合物を得た。ESI(+)MS:m/z 308(MH+)。
7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2,3−ジカルボン酸ジエチルエステル(12D、R2=COOEt、R5=エチル)
ESI(+)MS:m/z 280(MH+)。
7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−エチルエステル12B(0.72mmol)の乾燥DMF(10mL)中溶液に、炭酸セシウム(1.44mmol)およびヨウ化メチル(2.16mmol)を加えた。この反応混合物を密封管中60℃で1時間加熱し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣をDCMに溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、定量的収率で表題化合物を得た。ESI(+)MS:m/z 322(MH+)。
1−メチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2,3−ジカルボン酸ジエチルエステル(XXVIB、R1=メチル、R2=COOEt、R5=エチル)
ESI(+)MS:m/z 294(MH+)。
1−メチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−エチルエステルXXVIA(4.67mmol)のDMF(20mL)中溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタール(2mL)を加え、この溶液を100℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、塩酸グアニジン(14mmol)およびK2CO3(14mmol)を加え、この混合物を100℃で24時間加熱した。有機溶媒を蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン 1:1)により表題化合物(80%収率)を得た。ESI(+)MS:m/z 373(MH+)。1H NMR:1.28(t,J=7.07,3H)、1.55(s,9H)、2.68(t,J=7.80,2H)、2.79(t,J=7.80,2H)、4.18(s,3H)、4.23(q,J=7.07,2H)、6.40(bs,2H)、7.97(s,1H)。
8−アミノ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2,3−ジカルボン酸ジエチルエステル(N5)
ESI(+)MS:m/z 345(MH+)。1H NMR:1.26(t,J=7.07,3H)、1.30(t,J=7.07,3H)、2.69(t,J=7.80,2H)、2.80(t,J=7.80,2H)、4.20(s,3H)、4.21(q,J=7.07,2H)、4.32(q,J=7.07,2H)、6.42(bs,2H)、8.08(s,1H)。
8−アミノ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−エチルエステルN6(3.76mmol)のEtOH(20mL)中溶液に、2N HCl(2mL)を加えた。この溶液を還流で5時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させて、定量的収率で表題化合物を得た。ESI(+)MS:m/z 317(MH+)。MS(ES−)315。1H NMR:1.27(t,J=7.08,3H)、2.79(t,J=7.68,2H)、2.93(t,J=7.68,2H)、4.15(s,3H)、4.23(q,J=7.08,2H)、7.96(bs,1H)、8.11(s,1H)、8.38(bs,1H)。
8−アミノ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2,3−ジカルボン酸3−エチルエステルN7(3.16mmol)のDCM(10mL)および水(10mL)の混合物中溶液に、激しい撹拌下50℃で、NaHCO3(9.48mmol)ならびにヨウ素(4.1mmol)およびヨウ化カリウム(7.58mmol)の水溶液(4mL)を加えた。この混合物を50℃で3時間加熱し、室温に冷却し、有機層を分離し、NaHSO3水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:AcOEt/ヘキサン 7:3)により表題化合物を得た(30%収率)。ESI(+)MS:m/z 399(MH+)。1H NMR:1.32(t,J=7.07,3H)、2.65(t,J=7.68,2H)、2.91(t,J=7.68,2H)、4.21(s,3H)、4.24(q,J=7.07,2H)、6.34(bs,2H)、8.02(s,1H)。
8−アミノ−2−ヨード−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−カルボン酸エチルエステルN1(0.62mmol)のDMF(5mL)中溶液にアルゴン下、HCOONa(1.4mmol)およびPd(Ph3P)4(0.04mmol)を加え、この混合物を100℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:AcOEt/ヘキサン 1:1)により表題化合物を得た(83%収率)。ESI(+)MS:m/z 273(MH+)。1H NMR:1.32(t,J=7.07,3H)、2.70(t,J=7.70,2H)、2.90(t,J=7.70,2H)、4.18(s,3H)、4.25(q,J=7.07,2H)、6.35(bs,2H)、7.73(s,1H)、8.01(s,1H)。
8−アミノ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−カルボン酸エチルエステルM1(0.51mmol)の95%EtOH(10mL)中溶液に、KOH(1.54mmol)を加えた。この混合物を加熱して10時間還流させて、次いで、冷却し、蒸発乾固させた。残渣を30mLの水に溶解させ、氷AcOHで酸性にし、沈殿物をろ過し、水で洗浄した。生成物を乾燥させて、表題化合物を得た(75%収率)。ESI(+)MS:m/z 245(MH+)。1H NMR:2.65(t,J=7.80,2H)、2.92(t,J=7.80,2H)、4.15(s,3H)、6.39(bs,2H)、7.78(s,1H)、8.01(s,1H)、12.30(bs,1H)。
8−アミノ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−カルボン酸M2(0.08mmol)の乾燥DMF(4mL)中溶液に、HOBT・NH3(0.164mmol)、TBTU(0.164mmol)およびDIEA(0.328mmol)を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を10mLの水に懸濁させ、ろ過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物を得た(55%収率)。ESI(+)MS:m/z 244(MH+)。1H NMR:2.73(t,J=7.44,2H)、3.00(t,J=7.44,2H)、4.04(s,3H)、6.94(bs,1H)、7.35(bs,1H)、7.73(s,1H)、7.96(s,1H)、7.76(bs,3H)。
8−アミノ−2−ヨード−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−カルボン酸エチルエステルN1(1.28mmol)の95%EtOH(30mL)中溶液に、4M NaOH(1.2mL)を加えた。この混合物を加熱して10時間還流させ、次いで、冷却し、蒸発乾固させた。残渣を30mLの水に溶解させ、氷AcOHで酸性にし、沈殿物をろ過し、水で洗浄した。生成物を乾燥させて、表題化合物を得た(95%収率)。ESI(+)MS:m/z 371(MH+)。1H NMR:2.63(t,J=7.80,2H)、2.90(t,J=7.80,2H)、4.18(s,3H)、6.33(bs,2H)、8.00(s,1H)、12.26(bs,1H)。
8−アミノ−2−ヨード−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−カルボン酸N2(0.6mmol)の乾燥DMF(10mL)中溶液に、HOBT・NH3(1.19mmol)、TBTU(1.19mmol)およびDIEA(0.4mL)を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を20mLの水に懸濁させ、ろ過し、水で洗浄し、次いで、乾燥させて、表題化合物を得た(60%収率)。ESI(+)MS:m/z 370(MH+)。1H NMR:2.62(t,J=7.60,2H)、2.75(t,J=7.60,2H)、4.13(s,3H)、6.28(bs,2H)、7.07(bs,1H)、7.18(bs,1H)、7.98(s,1H)。
8−アミノ−2−ヨード−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−カルボン酸アミドN3(0.34mmol)のDMF(15mL)中懸濁液にアルゴン下、フェニルボロン酸(0.5mmol)、LiCl(1mmol)、Na2CO3(0.85mmol)、水(1mL)および(Ph3)2PdCl2(7mg)を加えた。この混合物を100℃で10時間加熱し、次いで、蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH 20:1)により表題化合物を得た(74%収率)。ESI(+)MS:m/z 320(MH+)。1H NMR:2.68(t,J=7.80,2H)、2.84(t,J=7.80,2H)、3.86(s,3H)、6.21(bs,2H)、6.27(bs,1H)、6.91(bs,1H)、7.41−7.54(m,5H)、7.99(s,1H)。
8−アミノ−1−メチル−2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−カルボン酸アミドN4(0.25mmol)および炭素上10%Pd(50mg)のキシレン(10mL)中懸濁液を加熱して、15時間還流させた。この混合物を、セライトパッドを通してろ過し、溶媒を蒸発乾固させて、表題化合物を得た(85%収率)。ESI(+)MS:m/z 318(MH+)。1H NMR:4.21(s,3H)、6.15(bs,1H)、6.76(bs,2H)、7.08(bs,1H)、7.42(d,J=8.50,1H)、7.52−7.65(m,5H)、7.83(d,J=8.50,1H)、9.03(s,1H)。
5−(2−アミノ−5−ブロモ−ピリミジン−4−イル)−4−ヨード−2−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル(XXVIIA、R2=フェニル、R3=COOEt、0.099mmol)のジオキサン(4mL)中溶液にアルゴン下、ビニルトリブチル錫(0.099ミルモル)、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール(0.0045mmol)およびPd(Ph3P)4(0.01mmol)を加えた。この反応混合物を110℃で3時間加熱し、室温に冷却し、沈殿物を、セライトパッドを通してろ過し、得られた溶液を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフ(溶離液:AcOEt/ヘキサン 4:1)にかけ、表題化合物(0.03mmol、30%収率)、ESI(+)MS:m/z 333(MH+)。1H NMR:1.20(t,J=7.03,3H)、4.19(q,J=7.03,2H)、6.55(bs,2H)、7.50(d,J=8.60,1H)、7.53−7.70(m.,5H)、7.90(d,J=8.60,1H)、9.07(s,1H)、12.93(s,1H)、および5−アミノ−8−メチレン−2−フェニル−3,8−ジヒドロ−3,4,6−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−1−カルボン酸エチルエステル(0.024mmol)(XXVIII、R2=フェニル、R3=COOEt)を得た。ESI(+)MS:m/z 333(MH+)。1H NMR:1.14(t,J=7.07Hz,3H)、4.16(q,J=7.07Hz,2H)、6.02(d,J=1.32,1H)、6.43(d,J=1.32,1H)、6.57(bs,2H)、7.40−7.46(m,2H)、7.52−7.66(m,3H)、8.44(s,1H)、12.74(s,1H)。
8−アミノ−2−フェニル−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−カルボン酸アミド(N9)、
ESI(+)MS:m/z 304(MH+)。1H NMR:6.50(bs,2H)、7.20(bs,2H)、7.40−7.52(m,5H)、7.47(d,J=8.50,1H)、7.62(d,J=8.50,1H)、9.04(s,1H)、11.40(s,1H)、および
5−アミノ−8−メチレン−2−フェニル−3,8−ジヒドロ−3,4,6−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−1−カルボン酸アミド(XXVIII、R2=フェニル、R3=CONH2)。
ESI(+)MS:m/z 304(MH+)。1H NMR:5.87(s,1H)、5.97(s,1H)、6.53(bs,2H)、7.25(bs,2H)、7.35(t,J=7.35,1H)、7.43(bt,J=7.35,2H)、7.65(bd,J=7.35,2H)、8.38(s,1H)、12.38(s,1H)。
8−アミノ−2−フェニル−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−カルボン酸アミドN9(0.16mmol)の乾燥DMF(15mL)中溶液に、炭酸セシウム(0.7mmol)およびヨウ化メチル(0.7mmol)を加えた。この反応混合物を密封管中70℃で1時間加熱し、次いで、溶媒を蒸発させた。固体残渣を水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た(78%収率)。ESI(+)MS:m/z 391(MH+)。1H NMR:4.21(s,3H)、6.15(bs,1H)、6.76(bs,2H)、7.08(bs,1H)、7.42(d,J=8.50,1H)、7.52−7.65(m,5H)、7.83(d,J=8.50,1H)、9.03(s,1H)。
Claims (17)
- 式(I)
R1は、水素原子を表し、またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロシクリルオキシ−アルキルおよびアルコキシカルボニル基から選択される場合によって置換された基を表し;
R2は、水素もしくはハロゲン原子または式−COOR5もしくは−CONHR5の基であり、ここで、R5は、R1について上記に定義された意味の1つ、または場合によって置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基を表し;
R3は、水素原子または式−CHO、−COOR5もしくは−CONHR5の基であり、ここで、R5は上記に定義されたとおりであり;
R4は、水素原子またはNHR6であり、ここで、R6は、水素原子または場合によって置換されたアルキル、アリールもしくはヘテロシクリル基であり;
の化合物またはこの医薬的に許容される塩
(但し、
−R2が水素もしくはハロゲン原子または場合によって置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基である場合、R3は水素原子でなく、
−環Aが式IIIの縮合環であり、R3およびR4は水素原子であり、
−化合物1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボキサルデヒドは除かれる。)。 - R2が水素もしくはハロゲン原子または場合によって置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基または−C(O)NHR5基を表し、R3は水素原子または−CONHR5基を表し、ここで、R5は請求項1に記載である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R1が水素原子または場合によって置換されたアルキルを表し;R2が水素原子または場合によって置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基または−CONHR5基(ここで、R5は(S)−3−フェニル−プロパン−1−アミノ−2−イル基を表す。)を表し;R3は水素原子または−CONHR5基(ここで、R5は水素原子または(S)−3−フェニル−プロパン−1−アミノ−2−イル基を表す)を表し;R4は水素原子またはNH2を表す、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
- 1−メチル−1,6−ジヒドロ−1,6,7−トリアザ−as−インダセン−3−カルボン酸;
1−メチル−1,7−ジヒドロ−1,6,7−トリアザ−as−インダセン−3−カルボン酸アミド;
2−クロロ−1−メチル−1,6−ジヒドロ−1,6,7−トリアザ−as−インダセン−3−カルボン酸アミド;
1−メチル−2−フェニル−1,7−ジヒドロ−1,6,7−トリアザ−as−インダセン−3−カルボン酸アミド;
4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸;
1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸;
4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸アミド;
tert−ブチル{(2S)−2−[(4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−イルカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピル}カルバメート;
tert−ブチル[(2S)−3−フェニル−2−({[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]カルバメート;
N−[(1S)−2−アミノ−1−ベンジルエチル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−ベンジルエチル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−ベンジルエチル]−1−(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボキサミド;
2−ブロモ−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル;
1−メチル−2−o−トリル−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸アミド;
2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸アミド;
2−(4−ブロモ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸;
2−(4−ブロモ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸アミド;
2−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルバルデヒド;
2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸((S)−2−アミノ−1−ベンジル−エチル)−アミド;
2−ピリジン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルバルデヒド;
2−ピリジン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−3−カルボン酸アミド;
4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−カルボン酸;
N−[(1S)−2−アミノ−1−ベンジルエチル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−カルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−ベンジルエチル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−f]イソキノリン−2−カルボキサミド;
8−アミノ−1−メチル−2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−カルボン酸アミド;
8−アミノ−2−フェニル−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−カルボン酸アミド;および
8−アミノ−1−メチル−2−フェニル−1H−1,7,9−トリアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−3−カルボン酸アミド
からなる群から選択される、請求項1から3のいずれかに記載の式(I)の化合物またはこの医薬的に許容される塩。 - 容易に入手できる出発物質から出発する段階、一般的に知られている方法および手順を用いる段階、望ましくない反応を防止するために特定の官能基を必要に応じて従来通り保護し、次いで脱保護する段階、および得られた式Iの化合物を別の異なる式Iの化合物および/またはこの医薬的に許容される塩によく知られている反応により場合によって変換する段階を含む、請求項1に記載の式(I)の化合物およびこの医薬的に許容される塩を調製する方法。
- 有効量の請求項1に記載の式Iの化合物を、下記の治療を必要とする哺乳動物に投与する段階を含む、プロテインキナーゼ活性の変化に起因および/または関連する細胞増殖性障害を治療する方法。
- Cdc7またはAKTキナーゼの変化に起因および/または関連する細胞増殖性障害を治療する、請求項6に記載の方法。
- 細胞増殖性障害が、癌腫、リンパ球系の造血器腫瘍、骨髄性系の造血器腫瘍;間葉由来の腫瘍;中枢および末梢神経系の腫瘍;黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺小胞癌およびカポジ肉腫から選択される癌である、請求項6または7に記載の方法。
- 細胞増殖性障害が、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄から選択される、請求項6または7に記載の方法。
- 少なくとも1種の細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒性薬と組み合わせて、放射線療法または化学療法レジメンを、これを必要とする哺乳動物に施す段階をさらに含む、請求項6に記載の方法。
- これを必要とする哺乳動物がヒトである、請求項6に記載の方法。
- 前記キナーゼを有効量の請求項1に記載の化合物と接触させる段階を含む、Cdc7またはAKTキナーゼ活性を阻害する方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物またはこの医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも1種の医薬的に許容される賦形剤、担体および/または希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物もしくはこの医薬的に許容される塩、または請求項13に記載のこの医薬組成物、および抗癌療法における同時、別個または順次の使用のための併用製剤としての1種または複数の化学療法薬を含む製品またはキット。
- 医薬品として使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
- プロテインキナーゼ活性の変化に起因および/または関連する細胞増殖性障害を治療するための医薬品として使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
- 抗腫瘍活性を有する医薬品の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用。
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