BR112016022342B1

BR112016022342B1 - Derivados de (5,6-di-hidro)pirimido[4,5-e] indolizinas, suas composições farmacêuticas, e seus usos

Info

Publication number: BR112016022342B1
Application number: BR112016022342-0A
Authority: BR
Inventors: Adrianus Petrus Antonius De Man; Rogier Christian Buijsman; Jan Gerard Sterrenburg; Joost Cornelis Marinus Uitdehaag; Joeri Johannes Petrus De Wit; Guido Jenny Rudolf Zaman
Original assignee: Netherlands Translational Research Center B.V.
Priority date: 2014-04-07
Filing date: 2015-03-30
Publication date: 2022-10-04
Also published as: CN106132963B; CN106132963A; DK3129374T3; MX2016012997A; KR102432420B1; AU2015243694B2; JP2017510595A; EP3129374B1; CA2944610C; PL3129374T3; CA2944610A1; AU2015243694A1; US9856258B2; JP6518690B2; MX368767B; HUE043108T2; US20170096432A1; WO2015155042A1; RU2692479C2; EP3129374A1

Abstract

(5,6-DI-HIDRO)PIRIMIDO[4,5-E] INDOLIZINAS. A presente invenção refere-se a um composto da Fórmula I: Fórmula I, em que, R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em grupos (6-10C)arila e (1-5C) heteroarila opcionalmente substituídos. Os compostos podem ser usados em composições farmacêuticas, em particular no tratamento de câncer.

Description

[001] A presente invenção refere-se a (5,6-di-hidro)pirimido[4,5- e]indolizinas, a composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e seu uso em terapia. Em particular, a presente invenção refere- se ao uso de (5,6-di-hidro)pirimido[4,5-e]indolizinas no tratamento de câncer.

[002] A presente invenção refere-se a compostos químicos, que modulam a atividade de proteína cinases em particular inibem a atividade da proteína cinase TTK (EC 2.7.12.1). TTK, geralmente referida como Mps1, é um componente do ponto de controle mitótico, uma maquinaria que garante a fidelidade de segregação de cromátide irmã sobre duas células filhas durante divisão celular. Defeitos em ou inibição do ponto de controle mitótico leva a aneuploidia. Durante desenvolvimento embrionário a vasta maioria de erros de segregação simples não é tolerada (Cohen, J., Science 296: 2164, 2002). Em contraste, aneuploidia é uma alteração genética comum em tumores humanos sólidos (Lengauer, C., e outro, Nature 396, 643; 1998) e um preditor de prognóstico pobre em câncer de mama, pulmão, cérebro (Carter, S.L., e outro, Nat. Genet. 38: 1043; 2006; Tannous, B.A., e outro, J. Nat. Canc. Inst. 105, 1322; 2013) e colorretal (Walther, A., e outro, Destripe 57: 941; 2008; Sheffer, M., e outro, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106: 7131, 2009). Expressão de TTK é aumentada em câncer de mama com instabilidade cromossômica (Yuan, B., e outro, Clin. Cancer Res.12: 405; 2006) e em particular em câncer de mama negativo triplo, o tipo mais agressivo de câncer de mama (Maire, V., e outro, PLoS ONE 8(5) e63712; 2013). Reduzindo expressão de TTK por interferência de RNA resultou em mis-segregação de cromossomo total e morte celular, porém não afetou viabilidade celular de células normais (não transformadas) (Yuan, B., e outro; Maire, V., e outro; Janssen, A., e outro, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106: 19108; 2009). Inibição parcial de expressão de TTK por interferência de RNA em linhagens de célula de tumor diferentes causou mis-segregações de cromossomo moderada, porém nenhuma letalidade (Janssen, A., e outro). Estas células foram, entretanto, mais sensíveis a tratamento com baixas doses de agentes anti-mitóticos, tal como paclitaxel (Janssen, A., e outro) e vincristina (Tannous, B.A., e outro). Dados acima fornecem a base biológica para inibidores de TTK como uma abordagem para terapia anti-câncer seletiva.

[003] Inibidores de TTK cinase são úteis para o tratamento de uma variedade de cânceres e podem ser aplicados como únicos agentes, ou em combinação com outros agentes quimioterapêuticos.

[004] WO 2012/101032 A1 (Nerviano Medical Sciences SRL) refere-se a derivados de pirrolo tricíclicos que modulam a atividade de proteína cinases e são portanto úteis tratando-se doenças causadas por atividade de proteína cinase desregulada.

[005] Em WO2011/063908A1, triazolopiridinas, e em WO2012/080229A1 e WO2011/013729A1, imidazo-pirazinas são descritas como inibidores de TTK por Bayer Schering Pharma A.G. Caracterização de três inibidores representativos mostrou inibição de atividade de TTK cinase com IC50 de 1 a 10 nM e proliferação de inibição de linhagens de célula de câncer humanas com IC50s variando de 160 nM a > 10 μM (Jemaà, M., e outro, Cell Death Diferent. 20: 1532; 2013). Um dos compostos, Mps-BAY2b, foi mostrado inibir crescimento de célula de tumor cervical HeLa-Matu em um modelo de xenoenxerto de camundongo e aumentou a eficácia de paclitaxel neste modelo (Jemaà, M., e outro), desse modo confirmando o efeiro de sensibilização de quimioterapia de inibição de TTK previamente mostrada com técnicas de interferência de RNA (Janssen, A., e outro).

[006] Em WO2009/156315A1 pirazolo-quinazolinas são descritas como inibidores de TTK por Nerviano Medical Science S.R.L. Um composto descrito nesta patente, NMS-P715, inibiu atividade de TTK cinase com uma concentração inibitória metade da máxima (IC50) de 8 a 182 nM, dependendo de se uma etapa de pré-incubação foi incluída no ensaio ou não (Colombo, R., e outro, Cancer Res. 70: 10255; 2010). NMS-P715 da mesma forma inibiu a proliferação de linhagens de célula de câncer de origem de tumor diferente com IC50s de 1 μM e mais alto, e inibiu crescimento de tumor em modelos de xenoenxerto de camundongo A375 e A2780 (Colombo, R., e outro).

[007] Em WO2010/111406A2 compostos são descritos como inibidores de TTK por Myriad Pharmaceuticals, Inc., Um composto representativo, MPI 4079605, inibiu TTK com um IC50 de 1.8 nM (Tardif, K.D., e outro, Mol. Cancer Res. 10: 2267; 2011). Tratamento de linhagens de célula de câncer durante 72 horas revelou muitas linhagens de célula com pouca sensibilidade (Tardif, K.D., e outro). MPI 4079605 é estruturalmente similar a reversine e MPS1-EM-1, dois outros inibidores publicados de TTK (Kwiatkowski, N., e outro, Nat. Chem. Biol. 6: 359; 2010; Santiguida, S., e outro, J. Cell. Biol. 190: 73; 2010).

[008] Há uma necessidade clara de inibidores de TTK com atividade inibitória de cinase e anti-proliferativa potente.

[009] Foi sintetizada uma série de (5,6-di-hidro)pirimido[4,5- e]indolizinas e foram constatados que estes compostos são inibidores muito eficazes de atividade de TTK cinase e proliferação de crescimento de célula de tumor.

[0010] A presente invenção fornece derivados de (5,6-di- hidro)pirimido[4,5-e]indolizina.

[0011] Mais especificamente, a presente invenção fornece derivados de (5,6-di-hidro)pirimido[4,5-e]indolizina de acordo com fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0012] A presente invenção fornece compostos que inibem atividade de TTK, seu uso para tratamento de distúrbios hiper- proliferativos, em particular cânceres que são causados por, ou associados com instabilidade cromossômica ou aneuploidia, como um agente exclusivo ou em combinação com outros ingredientes ativos, bem como composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e veículos farmacêuticos.

[0013] O objetivo da presente invenção é fornecer (5,6-di- hidro)pirimido[4,5-e]indolizinas, a composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e seu uso em terapia. Em particular, a presente invenção refere-se ao uso de (5,6-di-hidro)pirimido[4,5- e]indolizinas no tratamento de câncer.

[0014] Mais especificamente, a presente invenção fornece (5,6-di- hidro)pirimido[4,5-e]indolizinas de acordo com Fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0015] em que,

[0016] R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em:

[0017] (6-10C)arila,

[0018] (1-5C)heteroarila,

[0019] em que ambos os grupos opcionalmente podem ser substituídos.

[0020] Em uma modalidade R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em:

[0021] R11 é H, halogênio, (1-2C)alquila, (2-3C)alquenila, (2- 3C)alquinila, (1-2C)alcóxi ou OC2H3, todos os grupos alquila e alcóxi opcionalmente sendo substituídos por um ou mais halogênio;

[0022] R12 é H, halogênio, (1-2C)alquila ou (1-2C)alcóxi; 13 131 132 133 134 135 136 136

[0023] R é R CH2, R O, R R N, R C(O), R S, R S(O), R136S(O)(NH), R137SO2, (2-7C)heterocicloalquila, ou (1-5C)heteroarila cada heterocicloalquila ou heteroarila sendo opcionalmente substituída por (1-2C)alquila, flúor, hidroxila, oxo, (1-2C)alcóxi, (1-6C)alquilcarbonila, (1-6C)alquilsulfonila, (1-5C)alcoxicarbonila, (1-6C)alquilaminocarbonila, (3-6C)cicloalquilcarbonila, (2-7C)heterocicloalquilcarbonila ou di[(1- 2C)alquil]amino, cada alquilcarbonila, alquilsulfonila, alcoxicarbonila, alquilaminocarbonila, cicloalquilcarbonila ou heterocicloalquilcarbonila sendo opcionalmente substituída por (1-2C)alquila, flúor, hidroxila, ciano, oxo ou (1-2C)alcóxi;

[0024] R131 é (1-6C)alquilcarbonilamino, (3- 6C)cicloalquilcarbonilamino ou (2-7C)heterocicloalquilcarbonilamino cada qual opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de (1-2C)alquila, flúor, hidroxila ou (1-2C)alcóxi;

[0025] R132 é (1-6C)alquila, (3-6C)cicloalquila, (2- 7C)heterocicloalquila, (6-10C)arila ou (1-5C)heterorarila cada qual opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados a partir de (1-2C)alquila, halogênio, hidroxila, (1-2C)alcóxi, di[(1- 2C)alquil]amino ou (2-7C)heterocicloalquila;

[0026] R133 é (1-6C)alquila,(3-6C)cicloalquila, (2- 7C)heterocicloalquila (1-6C)alquilcarbonila, (1-5C)alcoxicarbonila, (3- 6C)cicloalquilcarbonila ou (2-7C)heterocicloalquilcarbonila, cada qual opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados a partir de (1-2C)alquila, halogênio, hidroxila ou (1-2C)alcóxi, di[(1- 2C)alquil]amino ou (2-7C)heterocicloalquila;

[0027] R134 é hidrogênio ou (1-2C)alquila;

[0028] R135 é (2-7C)heterocicloalquila, (1-6C)alquilamino, di[(1-6C) alquil]amino, (2-7C)heterocicloalquilamino ou (3-6C) cicloalquilamino cada qual opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de (1-2C)alquila, flúor, hidroxila, (1-2C) alcóxi, di[(1-2C)alquil]amino, (2-7C)heterocicloalquila, oxo, ciano ou amino;

[0029] R136 é (1-6C)alquila, (3-6C)cicloalquila, (2-7C) heterocicloalquila cada qual opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados a partir de (1-2C) alquila, flúor, hidroxila ou (1-2C) alcóxi;

[0030] R137 é (1-6C)alquila, (3-6C)cicloalquila, (2- 7C)heterocicloalquila, (1-6C)alquilamino, di[(1-6C)alquil]amino, (2- 7C)heterocicloalquilamino ou (3-6C)cicloalquilamino, cada qual opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de (1-2C)alquila, flúor, hidroxila ou (1-2C)alcóxi;

[0031] R14 é H, halogênio, (1-2C)alquila ou (1-2C)alcóxi; e

[0032] R15 é H, halogênio.

[0033] Na Fórmula I acima, R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em:

[0034] R21 é H, halogênio, (1-3C)alquila, (1-2C)alcóxi, hidróxi(1- 2C)alquila, (3-4C)cicloalquila, (2-3C)alquenila ou ciano;

[0035] R22 é H, halogênio, (1-2C)alquila ou (1-2C)alcóxi;

[0036] R23 é H, halogênio, (1-2C)alquila, (1-2C)alcóxi, ciano ou hidróxi;

[0037] R24 é H, halogênio, (1-2C)alquila ou (1-2C)alcóxi;

[0038] R25 é H, halogênio, (1-3C)alquila, (1-2C)alcóxi, hidróxi(1- 2C)alquila, (3-4C)cicloalquila, (2-3C)alquenila ou ciano;

[0039] R26 é H, (1-6C)alquila, (3-6C)cicloalquila, (2- 5C)heterocicloalquila, (1-2C)alcóxi[(2-4C)alcóxi]n(1-6C)alquila, em que n representa um número inteiro de 1, 2, 3 ou 4, todos os grupos alquila, heterocicloalquila e (1-2C)alcóxi[(2-4C)alcóxi]n(1-6C)alquila opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados a partir de (1-2C)alquila, (1-2C)alcóxi, hidroxila, oxo, amino, (3- 6C)cicloalquila, di[(1-2C)alquil]amino ou (2-5C)heterocicloalquila.

[0040] Em uma modalidade interessante R2 é selecionado a partir de um grupo consistindo em:

[0041] Além disso, inibidores de TTK muito potentes com seletividade excelente em cinase 1 semelhante a Polo (PLK1) foram demonstrados onde R2 é:

[0042] Como um corolário para esta seletividade em PLK1, compostos reunindo esta definição de R2 frequentemente demonstram uma seletividade alta para Aurora A (AurA) e / ou Aurora C (AurC) cinases.

[0043] Na Fórmula I acima apenas um de R21 e R25 em R2 pode ser H.

[0044] Os termos quando aqui usados referem-se ao seguinte:

[0045] Halógeno significa flúor, cloro, bromo ou iodo, flúor, cloro ou bromo sendo preferidos halogênios, flúor ou cloro sendo mais preferidos.

[0046] (1-2C)Alquila significa um grupo alquila tendo 1 a 2 átomos de carbono, sendo metila ou etila. Um grupo metila pode ser indicado como Me ou CH3.

[0047] (1-3C)Alquila significa um grupo alquila ramificado ou não ramificado tendo 1-3 átomos de carbono, sendo metila, etila, propila ou isopropila.

[0048] (1-4C)Alquila significa um grupo alquila ramificado ou não ramificado tendo 1-4 átomos de carbono, sendo metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, grupos (1- 3C)alquila sendo preferidos.

[0049] (1-5C)Alquila significa um grupo alquila ramificado ou não ramificado tendo 1-5 átomos de carbono, por exemplo metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila e isopentila, grupos (1-4C)alquila sendo preferidos.

[0050] (1-6C)Alquila significa um grupo alquila ramificado ou não ramificado tendo 1-6 átomos de carbono, por exemplo metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, n-pentila e n-hexila. Grupos (1- 5C)alquila são preferidos, (1-4C)alquila sendo mais preferido.

[0051] (1-2C)Alcóxi significa um grupo alcóxi tendo 1-2 átomos de carbono, a porção de alquila tendo o mesmo significado como previamente definido.

[0052] (2-4C)Alcóxi significa um grupo alcóxi tendo 2-4 átomos de carbono, por exemplo etóxi, propilóxi, butilóxi, isopropilóxi, isobutilóxi, e tertbutiloxi. Etilóxi e propilóxi sendo preferidos. Grupos etilóxi sendo mais preferidos.

[0053] (1-3C)Alcóxi significa um grupo alcóxi tendo 1-3 átomos de carbono, a porção de alquila tendo o mesmo significado como previamente definido. Grupos (1-2C)alcóxi são preferidos.

[0054] (1-4C)Alcóxi significa um grupo alcóxi tendo 1-4 átomos de carbono, a porção de alquila tendo o mesmo significado como previamente definido. Grupos (1-3C)alcóxi são preferidos, grupos (1- 2C)alcóxi sendo mais preferidos.

[0055] (1-5C)Alcóxi significa um grupo alcóxi tendo 1-5 átomos de carbono, a porção de alquila tendo o mesmo significado como previamente definido. Grupos (1-4C)alcóxi são preferidos, grupos (1- 3C)alcóxi sendo mais preferidos.

[0056] (2-3C)Alquenila significa um grupo alquenila ramificado ou não ramificado tendo 2-3 átomos de carbono, tal como etenila ou 2- propenila.

[0057] (2-3C)Alquinila significa etinila ou 2-propinila.

[0058] (3-4C)Cicloalquila significa um grupo cicloalquila tendo 3-4 átomos de carbono, sendo ciclopropila ou ciclobutila.

[0059] (3-6C)Cicloalquila significa um grupo cicloalquila tendo 3-6 átomos de carbono, sendo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila. Ciclopropila e ciclobutila são preferidos.

[0060] (2-5C)Heterocicloalquila significa um grupo heterocicloalquila tendo 2-5 átomos de carbono, preferivelmente 3-5 átomos de carbono; e um ou dois heteroátomos selecionados a partir de N, O e/ou S, que pode ser ligado por meio de um heteroátomo se possível, ou um átomo de carbono. Heteroátomos preferidos são N ou O. Preferidos são oxetanila, azetidinila, piperidinila, morfolinila, pirrolidinila e piperazinila. (2-5C)Heterocicloalquila mais preferidas são oxetanila e azetidinila.

[0061] (2-7C)Heterocicloalquila significa um grupo heterocicloalquila tendo 2-7 átomos de carbono, preferivelmente 2-5 átomos de carbono, e um ou dois heteroátomos selecionados a partir de N, O e/ou S. Heteroátomos preferidos são N ou O. Grupos (2- 7C)heterocicloalquila preferidos são azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, homopiperidinila, morfolinila ou tiomorfolinila. O grupo heterocicloalquila pode ser ligado por meio de um heteroátomo se possível.

[0062] (6-10C)Arila significa um grupo hidrocarboneto aromático tendo 6-10 átomos de carbono, tal como fenila, naftila, tetra- hidronaftila ou indenila. O grupo (6-10C)arila preferido é fenila.

[0063] (1-5C)Heteroarila significa um grupo aromático substituído ou não substituído tendo 1-5 átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e/ou S. O (1-5C)heteroarila pode opcionalmente ser substituída. Grupos (1-5C)heteroarila preferidos são isoxazolila, pirazolila, piridila, pirimidila, pirazinila, (1-5C)heteroarilas mais preferidas são pirazolila, isoxazolila, piridinila e pirimidila.

[0064] (3-6C)Cicloalquilamino significa um grupo amino, monossubstituído por um grupo cicloalquila contendo 3-6 átomos de carbono que têm o mesmo significado como previamente definido.

[0065] (1-6C)Alquilamino significa um grupo amino, monossubstituído por um grupo alquila contendo 1-6 átomos de carbono tendo o mesmo significado como previamente definido. Grupo (1-6C)alquilamino preferido é metilamino.

[0066] Di[(1-2C)alquil]amino significa um grupo amino, dissubstituído por grupo(s) alquila, cada qual independentemente contendo 1-2 átomos de carbono e tendo o mesmo significado como previamente definido. Grupo di[(1-2C)alquil]amino preferido é dimetilamino.

[0067] Di[(1-6C)alquil]amino significa um grupo amino, dissubstituído por grupo(s) alquila, cada qual independentemente contendo 1-6 átomos de carbono e tendo o mesmo significado como previamente definido. Grupo di[(1-6C)alquil]amino preferido é N- metilpropan-1-amino.

[0068] (2-7C)Heterocicloalquilamino significa um grupo amino, monossubstituído por um grupo (2-7)heterocicloalquila contendo 2-7 átomos de carbono tendo o mesmo significado como previamente definido.

[0069] (1-6C)Alquilaminocarbonila significa um grupo carbonila substituído por um grupo amino. O referido grupo amino sendo monossubstituído por um grupo alquila tendo 1-6 átomos de carbono e tendo o mesmo significado como previamente definido.

[0070] (2-7C)Heterocicloalquilcarbonila significa um grupo carbonila substituído por um grupo (2-7C)heterocicloalquila tendo 2-7 átomos de carbono e tendo o mesmo significado como previamente definido.

[0071] (1-5C)Alcoxicarbonila significa um grupo carbonila substituído por um grupo alcóxi a porção de alquila da qual tendo 1-6 átomos de carbono como previamente definido.

[0072] (1-6C)Alquilsulfonila significa um grupo sulfonila substituído por um grupo (1-6C)alquila tendo 1-6 átomos de carbono e tendo o mesmo significado como previamente definido.

[0073] (1-6C)Alquilcarbonila significa um grupo carbonila substituído por um grupo (1-6C)alquila tendo 1-6 átomos de carbono e tendo o mesmo significado como previamente definido.

[0074] (3-6C)Cicloalquilcarbonila significa um grupo carbonila substituído por um grupo (3-6C)cicloalquila tendo 3-6 átomos de carbono e tendo o mesmo significado como previamente definido.

[0075] (1-6C)Alquilaminocarbonila significa um grupo carbonila substituído por um grupo amino. O referido grupo amino sendo monossubstituído por um grupo alquila tendo 1-6 átomos de carbono e tendo o mesmo significado como previamente definido.

[0076] (1-6C)Alquilcarbonilamino significa um grupo amino substituído por um grupo carbonila. O referido grupo carbonila sendo monossubstituído por um grupo alquila tendo 1-6 átomos de carbono e tendo o mesmo significado como previamente definido.

[0077] (3-6C)Cicloalquilcarbonilamino significa um grupo amino substituído por um grupo carbonila. O referido grupo carbonila sendo monossubstituído por um grupo cicloalquila tendo 3-6 átomos de carbono e tendo o mesmo significado como previamente definido.

[0078] (2-7C)Heterocicloalquilcarbonilamino significa um grupo amino substituído por um grupo carbonila. O referido grupo carbonila sendo monossubstituído por um grupo (2-7C)heterocicloalquila tendo 2-7 átomos de carbono e tendo o mesmo significado como previamente definido.

[0079] Hidróxi(1-2C)alquila significa um grupo (1-2C)alquila tendo 1-2 átomos de carbono com o mesmo significado como previamente definido, substituído por um grupo hidroxila.

[0080] (1-2C)Alcóxi[(2-4C)alcóxi]n(1-6C)alquila significa um grupo (1-6C)alquila tendo 1-6 átomos de carbono com o mesmo significado como previamente definido, substituído por um ou mais grupos (2- 4C)alquilóxi, em que n representa um número inteiro de 1, 2, 3 ou 4, o grupo alcóxi sendo linearmente conectado a outro. O último grupo (2- 4C)alquilóxi sendo substituído por um grupo (1-2C)alquilóxi. No grupo (1-2C)alcóxi[(2-4C)alcóxi]n(1-6C)alquila, o grupo (1-2C)alcóxi preferido é metóxi, o (2-4C)alcóxi preferido é etóxi, e o (1-6C)alquila é etila, preferivelmente n é 1, 2, 3, 4, n é 1 ou 2 sendo mais preferido.

[0081] Nas definições acima com grupos multifuncionais, o ponto de ligação é o último grupo.

[0082] Quando, na definição de um substituinte, é indicado que "todos os grupos alquila" do referido substituinte são opcionalmente substituídos, isto da mesma forma inclui a porção de alquila de um grupo alcóxi.

[0083] O termo "substituído" significa que um ou mais hidrogênios no(s) átomo/átomos designado(s) é/são substituído(s) com uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo designado sob as circunstâncias existentes não seja excedida, e que a substituição resulta em um composto estável. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.

[0084] "Composto estável" ou "estrutura estável" é definida como um composto ou estrutura que é suficientemente robusta para sobreviver isolamento em um grau útil de pureza a partir de uma mistura reacional, e formulação em um agente terapêutico eficaz.

[0085] O termo "opcionalmente substituído" significa substituição opcional com os grupos especificados, radicais ou porções.

[0086] Em uma modalidade a invenção refere-se a um composto da Fórmula I em que R13 é R132O, R135C(O), (2-7C)heterocicloalquila ou (1-5C)heteroarila cada heterocicloalquila ou heteroarila sendo opcionalmente substituída por (1-2C)alquila, (1-6C)alquilcarbonila, (1- 6C)alquilsulfonila, (1-5C)alcoxicarbonila, (1-6C)alquilaminocarbonila, (3-6C)cicloalquilcarbonila ou (2-7C)heterocicloalquilcarbonila, cada alquilcarbonila, alquilsulfonila, alcoxicarbonila, alquilaminocarbonila, cicloalquilcarbonila ou heterocicloalquilcarbonila sendo opcionalmente substituída por (1-2C)alquila, flúor, (1-2C)alcóxi; R132 é selecionado a partir de um grupo consistindo em (1-6C)alquila, (3-6C)cicloalquila, (2- 7C)heterocicloalquila, (6-10C)arila ou (1-5C)heterorarila, cada qual opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de (1-2C)alquila, halogênio, hidroxila, (1-2C)alcóxi, di[(1-2C)alquil]amino ou (2-7C)heterocicloalquila e R135 é selecionado a partir de um grupo consistindo em (2-7C)heterocicloalquila, (1-6C)alquilamino, di[(1- 6C)alquil]amino, (2-7C)heterocicloalquilamino ou (3-6C)cicloalquilamino, cada qual opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de (1-2C)alquila, flúor, hidroxila, (1-2C)alcóxi, di[(1- 2C)alquil]amino, (2-7C)heterocicloalquila, oxo, ciano ou amino.

[0087] Em ainda outra modalidade a invenção refere-se a um composto de acordo com Fórmula I em que R13 é R132O, R135C(O); ou R13 é piperidinila, piperazinila, morfolinila, pirazolila ou isoxazolila (cada opcionalmente sendo substituídos por (1-2C)alquila, (1- 6C)alquilcarbonila, (1-6C)alquilsulfonila, (1-5C)alcoxicarbonila, (1-6C) alquilaminocarbonila, (3-6C) cicloalquilcarbonila ou (2-7C) heterocicloalquilcarbonila cada alquilcarbonila, alquilsulfonila, alcoxicarbonila, alquilaminocarbonila, cicloalquilcarbonila ou heterocicloalquilcarbonila sendo opcionalmente substituída por (1-2C) alquila, flúor ou (1-2C)alcóxi. R132 é selecionado a partir de um grupo consistindo em (1-6C)alquila, piperidinila, pirrolidinila ou azetidinila, cada qual sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de (1-2C)alquila, (1-2C)alcóxi ou di[(1- 2C)alquil]amino e R135 é selecionado a partir de um grupo consistindo em piperidinila, tiomorfolinila, morfolinila, homo-piperazinila, (1-6C) alquilamino, (3-6C)cicloalquilamino ou piperidinilamino, azetidinilamino, tetra-hidropiranilamino ou 3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-amino, cada qual sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de (1-2C)alquila, flúor, hidroxila ou (1-2C) alcóxi, di[(1- 2C)alquil]amino, (2-7C)heterocicloalquila, oxo, ciano ou amino.

[0088] Em outra modalidade a presente invenção refere-se a um composto de acordo com a Fórmula I em que R1 é selecionado a partir de um grupo consistindo em:

[0089] Em novamente outra modalidade a presente invenção refere-se a um composto de acordo com a Fórmula I em que R12 e R15 cada é H e R14 é H, flúor, cloro ou (1-2C)alquila.

[0090] A invenção da mesma forma refere-se a compostos de acordo com a Fórmula I em que R11 é H, (1-2C)alquila ou (1-2C)alcóxi, todos os grupos alquila e alcóxi opcionalmente sendo substituídos por um ou mais flúor.

[0091] Em ainda outra modalidade a invenção refere-se a um composto de acordo com a Fórmula I em que R2 é selecionado a partir de um grupo consistindo em:

[0092] Em uma modalidade particular, a invenção refere-se a um composto de acordo com a Fórmula I em que R2 é:

[0093] Em novamente outra modalidade a invenção refere-se a um composto de acordo com a Fórmula I em que R23 é H ou (1-6C)alquila e R22 e R24 cada qual é H.

[0094] Em outra modalidade a invenção refere-se a um composto de acordo com a Fórmula em que R21 é selecionado a partir de um grupo consistindo em H, halogênio, (1-6C)alquila ou ciano.

[0095] Em novamente outra modalidade a invenção refere-se a um composto de acordo com a Fórmula I em que R23 é H ou (1-2C)alquila e R22 e R24 cada qual são H e R21 e R25 são independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo em halogênio, (1- 3C)alquila, metóxi, hidroximetila ou ciano.

[0096] Em outra modalidade a invenção refere-se a um composto de acordo com a Fórmula I em que R26 é H, (1-6C)alquila, oxetanila, azetidinila ou (1-2C)alcóxi[(2-4C)alcóxi]n(1-6C)alquila, em que n representa um número inteiro de 1 ou 2, todos os grupos alquila, oxetanila e azetidinila opcionalmente sendo substituídos por um ou mais grupos selecionados a partir de (1-2C)alquila, (1-2C)alcóxi, hidroxila, di[(1-2C)alquil]amino ou oxetanila.

[0097] A invenção da mesma forma refere-se aqueles compostos em que todas as definições específicas R1, R2, R11-15, R21-26 e R131-137 e todos os grupos substituintes nos vários aspectos das invenções definidas aqui acima ocorrem em qualquer combinação dentro da definição do composto da Fórmula I.

[0098] Em outro aspecto da invenção os compostos da invenção têm uma potência inibitória em TTK com um IC50 de 10 μM ou inferior. Em outro aspecto a invenção refere-se a compostos de Fórmula I tendo uma potência inibitória em TTK com um IC50 de menos do que 100 nM. Em ainda outro aspecto a invenção refere-se a compostos da Fórmula I tendo uma potência inibitória em TTK com um IC50 de menos do que 10 nM.

[0099] O termo IC50 significa a concentração do composto teste que é requerido para 50% de inibição de seu efeito máximo in vitro.

[00100] Inibição de atividade de TTK cinase pode ser medida usando o Ensaio de Metal Imobilizado para ensaio Fosfoquímicos (IMAP). IMAP é um ensaio de polarização de fluorescência homogênea (FP) com base em captura de afinidade de substratos de peptídeo fosforilados. IMAP usa substratos de peptídeo rotulados por fluoresceína que, em fosforilação por uma proteína cinase, liga-se a nanopartículas denominadas IMAP, que são derivatizadas com complexos de metal trivalentes. Ligação causa uma mudança na taxa do turbilhonamento molecular do peptídeo, e resulta em um aumento no valor de FP observado para o rótulo de fluoresceína ligado ao peptídeo de substrato (Gaudet, E.A. e outro J. Biomol. Screen 8: 164; 2003).

[00101] A atividade biológica de inibidores de TTK pode ser medida, em ensaios de proliferação com linhagens de célula de tumor. A atividade dos compostos em células de tumor pode da mesma forma ser determinada em ensaios de formação de colônia, e no contexto de um modelo animal, em camundongos enxertados com linhagens celulares humanas ou de camundongo ou tecido de tumor.

[00102] Os compostos da Fórmula I podem formar sais que estão da mesma forma dentro do escopo desta invenção. Referência a um composto da Fórmula I aqui é entendido incluir referência a sais do mesmo, a menos que de outra maneira indicado. O termo "sal(is)", quando empregado aqui, denota sais ácidos formados com ácidos inorgânico e/ou orgânicos, bem como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto da Fórmula I pode conter igualmente uma porção básica, tal como, porém não limitado a um piridina ou imidazol, e uma porção ácida, híbridos ("sais internos") pode ser formado e são incluídos dentro do termo "sal(is)" quando aqui usado. Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos, fisiologicamente aceitável) são preferidos. Sais dos compostos da Fórmula I podem ser formados, por exemplo, reagindo-se um composto da Fórmula I com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal como um em que o sal precipita-se ou em um meio aquoso seguido por liofilização.

[00103] Sais de adição de ácido exemplares incluem acetato, ascorbatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, borato, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, cloridratos, bromidratos, hidroiodeto, lactatos, maleatos, metaneosulfonatos, naftalenossulfonatos, nitrato, oxalatos, fosfato, propionatos, saliclatos, sucinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (da mesma forma conhecido como tosilatos) e similar. Adicionalmente, ácidos são geralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis de compostos farmacêuticos básicos são discutidos por exemplo, por P. Stahl e outro, Camille G., (eds.) Handbook of Pharmaceuticals Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurique: Wiley-VCH; S. Berge e outro, J. of Pharm. Sci. (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, Int. J. Pharm. (1986) 33 201-21 7; Anderson e outro, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; e em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. em seu Web site).

[00104] Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metal de álcali tal como sais de sódio, lítio, e potássio, sais de metal alcalinos terrosos tal como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tal como dicicloexilaminas, terc-butil aminas, e sais com aminoácidos tal como arginina, lisina e similar. Grupos contendo nitrogênio básico podem ser quarternizados com agentes tal como haletos de alquila inferiores (por exemplo, metila, etila, e cloreto de butila, brometos e iodetos), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, e dibutila), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloreto de decila, laurila, e estearila, brometos e iodetos), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila), e outros.

[00105] Os compostos da Fórmula I podem ter a capacidade de cristalizar em mais do que uma forma, uma característica conhecida como polimorfismo, e é entendido que tal forma polimórfica ("polimorfos") estão dentro do escopo da Fórmula I. Polimorfismo pode geralmente ocorrer como uma resposta a mudanças em temperatura ou pressão ou ambos e pode da mesma forma resultar em variações no processo de cristalização. Polimorfos podem ser distinguidos por várias características físicas conhecidas na técnica tal como padrões de difração de raios X, solubilidade e ponto de fusão.

[00106] Os compostos da Fórmula I podem conter centros assimétricos ou quirais, e, portanto, existem em formas estereoisoméricas diferentes. É pretendido que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da Fórmula I bem como misturas das mesmas, incluindo misturas racêmicas, formem parte da presente invenção. Além disso, a presente invenção abrange todos isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto da Fórmula I incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, igualmente as formas cis e trans, bem como misturas, são abrangidas dentro do escopo da invenção.

[00107] Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais na base de suas diferenças físicas químicas por métodos conhecidos aqueles versados na técnica, tal como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionária. Enantiômeros podem ser separados convertendo-se a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto ativo oticamente apropriado (por exemplo auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou o cloreto de ácido Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo hidrolizando) os diastereômeros individuais aos enantiômeros puros correspondentes. Da mesma forma, alguns dos compostos da Fórmula I podem ser atropisômeros (por exemplo biarilas substituídas) e são considerados como parte desta invenção. Enantiômeros pode da mesma forma ser separados por uso de uma coluna de HPLC quiral.

[00108] É da mesma forma possível que os compostos da Fórmula I podem existir em formas tautoméricas diferentes, e todas as tais formas são abrangidas dentro do escopo da invenção. Da mesma forma, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e imina-enamina dos compostos são incluídas na invenção.

[00109] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros ópticos e similar) dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos bem como os sais, solvatos e ésteres dos pró-fármacos), tal como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que pode existir ainda na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros, e formas diastereoméricas, são contempladas dentro do escopo desta invenção. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R como definido pelas Recomendações de IUPAC 1974. O uso dos termos "sal", "solvato", "éster", "pró-fármaco" e similar, é pretendido aplicar igualmente ao sal, solvato, éster e pró-fármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais, racematos ou pró-fármacos dos compostos de acordo com a invenção.

[00110] Os compostos tendo Fórmula (I) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis podem formar hidratos ou solvatos. É conhecido aqueles de experiência na técnica que compostos carregados formam espécies hidratadas quando liofilizados com água, ou formam espécies solvatadas quando concentrados em uma solução com um solvente orgânico apropriado. Os compostos desta invenção incluem os hidratos ou solvatos dos compostos listados.

[00111] Nos compostos da Fórmula I, os átomos podem exibir suas abundâncias isotópicas naturais, ou um ou mais dos átomos podem ser artificialmente enriquecidos em um isótopo particular tendo o mesmo número atômico, porém uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa predominantemente encontrado na natureza. A presente invenção é significada incluir todas as variações isotópicas adequadas dos compostos da Fórmula I. Por exemplo, formas isotópicas diferentes de hidrogênio (H) incluem prótio (1H) e deutério (2H). Prótio é o isótopo de hidrogênio predominante encontrado na natureza.

[00112] Substituição com isótopos mais pesados tal como deutério (isto é, 2H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultando em maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas) e consequentemente pode ser preferida em algumas circunstâncias. Compostos isotopicamente rotulados da Fórmula I podem geralmente ser preparados seguindo-se procedimentos análogos aqueles descritos nos Esquemas e/ou Exemplos aqui abaixo, substituindo-se um reagente isotopicamente apropriado rotulado para um reagente não isotopicamente rotulado.

[00113] Os compostos da presente invenção podem ser usados para terapia.

[00114] Em um aspecto os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de doenças ou condições mediadas por TTK. Em particular, os compostos da Fórmula I ou seus sais, e composições farmacêuticas dos mesmos podem ser usadas para tratar doenças e condições causadas por ou associadas com superexpressão ou em atividade da proteína de TTK, e/ou expressão anormal, atividade, ou regulação de quaisquer reguladores de atividade de TTK, ou outros reguladores do ponto de controle mitótico, tal como MAD1, MAD2, BUB1, BUBR1, BUB3 e outros (Kops, G.J.P.L., e outro; Nature Rev. Cancer 5: 773; 2005).

[00115] Desse modo, em um aspecto da invenção os compostos de acordo com a Fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser usados para tratar doenças e condições causadas por ou associadas com superexpressão ou em atividade da proteína de TTK.

[00116] Em outro aspecto compostos de acordo com a Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado para tratar distúrbios hiperproliferativos.

[00117] A invenção desse modo refere-se a um método de regular, modular, ou inibir TTK para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios hiperproliferativos.

[00118] Em outro aspecto os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de doenças ou condições causadas por proliferação de célula anormal, e;ou doenças associadas com instabilidade cromossômica, reajentes cromossômicos, e/ou aneuploidia.

[00119] Em ainda outro aspecto os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de câncer, em particular para o tratamento ou profilaxia de doenças causadas por, ou associadas com crescimento de célula descontrolado, proliferação celular e/ou sobrevivência celular.

[00120] Em outro aspecto os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de tumores sólidos, tumores haematológicos, e/ou metástase dos mesmos, por exemplo, tumores mamários e ginecológicos, tumores de cabeça e pescoço, tumores cerebrais e metástase cerebrais, tumores do tórax incluindo tumores pulmonares de célula não pequena e célula pequena, tumores gastrointestinais, tumores endócrinos, tumores urológicos incluindo tumores renais, da bexiga e próstata, tumor de pele, e sarcomas, leucemias e síndrome mielodisplásicas, linfomas malignos, e/ou metástase dos mesmos.

[00121] Um outro aspecto da invenção reside no uso de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento a ser usado para tratar doenças e condições causadas por ou associadas com superexpressão ou em atividade da proteína de TTK e para o tratamento de distúrbios em que células hiperproliferativas desempenham um papel proeminente.

[00122] Incluído aqui são métodos de tratamento e/ou composições farmacêuticas em que pelo menos um compostos da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em combinação com pelo menos um outro agente ativo. O outro agente ativo pode ser agente quimioterapêutico, um anticorpo, ou um polypeptide ativo.

[00123] O outro aspecto a invenção abrange um composto da Fórmula I em combinação com um ou mais outro(s) fármaco(s).

[00124] A invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula I e sais do mesmo, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, diluentes, ou excipientes. O(s) veículo(s), diluente(s) ou excipiente(s) deve(m) ser aceitável(is) no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não danoso ao recipiente do mesmo.

[00125] Misturado com tais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo como descrito na referência padrão, Gennaro, A.R. e outro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a Edição., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, veja especialmente Parte 5: Pharmaceutical Manufacturing), o agente ativo pode ser comprimido em unidades de dosagem sólidas, tal como pílulas, comprimidos, ou ser processados em cápsulas ou supositórios. Por meios de líquidos farmaceuticamente aceitáveis o agente ativo pode ser aplicado como uma composição fluida, por exemplo como uma preparação de injeção, na forma de uma solução, suspensão, emulsão, ou como um spray, por exemplo um spray nasal.

[00126] Composições farmacêuticas da presente invenção podem ser apresentadas em formas de dose unitária contendo uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo por dose unitária. Por exemplo, uma tal unidade pode conter 5 μg a 1 g, preferivelmente 1 mg a 700 mg, mais preferivelmente 5 mg a 100 mg de um composto da Fórmula I, dependendo da condição a ser tratada, da rotina de administração e da idade, peso e condição do paciente. Tais doses unitárias podem portanto ser administradas mais do que uma vez por dia. Composições de dosagem unitária preferidas são aquelas contendo uma dose diária ou sub-dose (para administração mais do que uma vez por dia), como aqui acima recitado, ou uma fração apropriada do mesmo, de um ingrediente ativo. Além disso, tais composições farmacêuticas podem ser preparadas por quaisquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia.

[00127] Composições farmacêuticas da presente invenção podem ser adaptadas para administração por qualquer rotina apropriada, por exemplo pela rotina oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, tópica, inalada, nasal, ocular, sublingual, subcutânea, local ou parenteral (incluindo intravenosa e intramuscular), e similar, todas em formas dosagem unitária para administração. Tais composições podem ser preparadas por qualquer método conhecido na técnica de farmácia, por exemplo trazendo-se em associação o ingrediente ativo com o(s) veículo(s) ou excipiente(s). Formas de dosagem incluem comprimidos, pastilhas, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, unguentos, aerossóis, e similar.

[00128] O composto da presente invenção pode da mesma forma ser administrado como um conjugado de proteína-fármaco. O composto pode ser covalentemente ligado, opcionalmente com uma molécula ligante a um peptídeo ou proteína, tal como uma proteína de ligação por exemplo um anticorpo. Usando esta abordagem, o conjugado pode ser liberado ao tecido alvo. Métodos para preparar tais conjugados são bem conhecidos aqueles versados na técnica.

[00129] Será apreciado que quando o composto da presente invenção é administrado em combinação com outros agentes terapêuticos normalmente administrados pela rotina inalada, intravenosa, oral ou intranasal, que a composição farmacêutica resultante pode ser administrada pelas mesmas rotinas.

[00130] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção dependerá de vários fatores incluindo, por exemplo, a idade e peso do animal, a condição precisa requerendo tratamento e sua severidade, o composto particular tendo Fórmula I, a natureza da formulação, e a rotina de administração, e ultimamente estará na discrição do médico atendente ou veterinário. Entretanto, uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I para o tratamento de doenças ou condições associadas com atividade de TTK imprópria, geralmente estará na faixa de 5 μg a 100 mg/kg de peso corporal de recipiente (mamífero) por dia e mais normalmente na faixa de 5 μg a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Esta quantidade pode ser dada em uma única dose por dia ou mais normalmente em um número (tal como duas, três, quatro, cinco ou seis) de sub-doses por dia tal que a dose diária total é a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato, do mesmo, pode ser determinada como uma proporção da quantidade eficaz do composto da Fórmula I por si próprio.

[00131] Em geral administração parenteral requer dosagens inferiores do que outros métodos de administração que são mais dependentes em absorção. Entretanto, uma dosagem para humanos preferivelmente contém 0,0001-25 mg de um composto da Fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo por kg de peso corporal. A dose desejada pode ser apresentada como uma dose ou como sub-doses múltiplas administradas em intervalos apropriados ao longo do dia, ou, no caso de recipientes femininos, como doses a ser administradas em intervalos diários apropriados ao longo do ciclo menstrual. A dosagem, bem como o regime de administração, pode diferir entre um recipiente fêmea e um macho.

[00132] A presente invenção da mesma forma refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma mistura com auxiliares farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente outros agentes terapêuticos. Os auxiliares devem ser "aceitáveis" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não danosos aos recipientes do mesmo.

[00133] A invenção também inclui uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da Fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo em combinação com pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo.

[00134] Para o tratamento de câncer um composto da Fórmula I pode ser combinado com um ou mais agentes anticâncer. Exemplos de tais agentes podem ser encontrados em Cancer Principles and Practice of Oncology por V.T. Devita e S. Hellman (os editores), 6a edição (15 de fevereiro de 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Alguém de experiência ordinária na técnica seria capaz de discernir que combinações de agentes seriam úteis com base nas características particulares dos fármacos e o câncer envolvidos.

[00135] Os derivados de (5,6-di-hidro)pirimido[4,5-e]indolizina da presente invenção podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica de química orgânica. Por exemplo, veja J. March, ‘Advanced Organic Chemistry' 4a Edição, John Wiley e Sons. Durante sequências sintéticas pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em quaisquer das moléculas envolvidas. Isto é obtido por meios de grupos de proteção convencionais, tal como aqueles descritos em T.W. Greene e P.G.M. Wutts ‘Protective Groups in Organic Chmistry ' 3a Edição, John Wiley e Sons, 1999. Os grupos protetores são opcionalmente removidos em uma fase subsequente conveniente usando métodos bem conhecidos na técnica.

[00136] Os produtos das reações são opcionalmente isolados e purificados, se desejado, usando técnicas convencionais, incluindo porém não limitadas a, filtração, destilação, cristalização, cromatografia e similar. Tais materiais são opcionalmente caracterizados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.

[00137] Compostos 5,6-Di-hidropirimido[4,5-e]indolizinas da Fórmula I, em que R1-Rx têm os significados previamente definidos, podem ser preparados pela rotina sintética geral mostrada no esquema I.

[00138] 5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-amina (II) pode ser preparado a partir de 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina comercial disponível usando 25% de amônia aquosa em temperatura ambiente. O produto resultante pode em seguida ser reagido com metanolato de sódio em metanol a eleva temperaturas para obter 5-bromo-2-metóxi-pirimidin- 4-amina (III). Composto IV pode, subsequentemente, ser preparado a partir do composto III usando etilacrilato na presença de um sistema de catalisador de paládio adequado, por exemplo acetato de paládio(II), uma base orgânica semelhante a trietilamina ou base inorgânica semelhante a carbonato de potássio, carbonato de césio ou fosfato de potássio em um sistema de solvente adequado semelhante a combinações de dioxano e água ou dimetilformamida. Redução da ligação dupla e ciclização subsequente pode ser realizada por hidrogenação na presença de um sistema de catalisador adequado e solvente, por exemplo paládio em carvão em metanol para fornecer lactam V. Éster etílico VI pode ser preparado a partir de lactam V usando tetrafluoroborato de [1-(etoxicarbonil) ciclopropil]tris(fenil)fosfônio em THF e uma base adequada tal como hidreto de sódio. Oxidação de VI pode ser realizada usando reagentes de oxidação tal como óxido de manganês ou acetato de chumbo (IV) para fornecer derivado VII. Composto VII pode ser convertido a derivado IX, depois da desproteção apropriada com trimetilsililiodeto e conversão subsequente usando oxicloreto de fósforo (V) sob condições de aquecimento. Substituição de 2-cloro- 5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxilato etila com R1NH2 pode ser realizada sob condições ácidas usando ácido trifluoroacético ou solução de cloreto de hidrogênio concentrada e um solvente apropriado semelhante a n-butanol ou isopropanol sob radiação de microonda. Alternativamente, R1NH2 pode ser introduzido na presença de um sistema de catalisador de paládio adequado, por exemplo acetato de paládio(II) ou tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) na presença de uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, carbonato de césio ou fosfato de potássio em um sistema de solvente adequado como dioxano e água para gerar X. derivado Finalmente, conversão de derivado X a compostos com Fórmula I pode ser realizada primeiro por saponificação da funcionalidade de éster em composto X e condensação subsequente à amida, usando métodos bem conhecidos na técnica ou por aminólise da funcionalidade de éster usando uma base forte tal como bis(trimetilsilil)amida de lítio.

[00139] Compostos de pirimido[4,5-e]indolizina da Fórmula I, em que R1-Rx têm os significados previamente definidos, podem ser preparados pela rotina sintética geral mostrada no esquema II.

[00140] Oxidação de VII pode ser realizada usando reagentes de oxidação semelhantes a óxido de manganês, oxigênio ou DDQ para fornecer derivado de XI. compostos XI podem ser convertidos a cloreto XIII, depois da desproteção apropriada com trimetilsililiodeto e conversão subsequente usando oxicloreto de fósforo (V) sob condições de aquecimento. Substituição de 2-cloro-pirimido[4,5- e]indolizina-7-carboxilato de etila com R1NH2 pode ser realizada sob condições ácidas usando ácido trifluoroacético ou solução de cloreto de hidrogênio concentrada e um solvente apropriado semelhante a n- butanol ou isopropanol sob radiação de microonda. Alternativamente, R1NH2 pode ser introduzido na presença de um sistema de catalisador de paládio adequado, por exemplo acetato de paládio(II) ou tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) na presença de uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, carbonato de césio ou fosfato de potássio em um sistema solvente adequado semelhante a dioxano e água para gerar derivado XIV. Finalmente, conversão de derivado XIV a compostos com Fórmula I pode ser realizada primeiro por saponificação da funcionalidade de éster do composto XIV e condensação subsequente à amida, usando métodos bem conhecidos na técnica, ou através de aminólise da funcionalidade de éster usando uma base forte tal como bis(trimetilsilil)amida de lítio.

[00141] A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos.

EXEMPLOS

[00142] Os seguintes exemplos são modalidades ilustrativas da invenção, não limitando o escopo da invenção de qualquer forma. Reagentes são comercialmente disponíveis ou são preparados de acordo com procedimentos na literatura.

Método HPLC Preparativa

[00143] As seguintes abreviações são usadas ao longo do pedido com respeito a terminologia química: TFA Ácido Trifluoracético HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônioexafluorofosfato DMF N,N-Dimetilformamida THF Tetra-hidrofurano MeOH Metanol EtOAc Acetato de etila DCM Diclorometano Na2SO4 Sulfato de sódio TMS-Cl Clorotrimetilsilano DiPEA N,N-Diisopropiletilamina EtOH Etanol 10% Pd/C 10% de Paládio em carvão HPLC Cromatografia Líquida de alto Desempenho LCMS Cromatografia líquida com Detecção de Espectrometria de Massa NaOH Hidróxido de sódio HCl Cloreto de hidrogênio KOH Hidróxido de potássio NaHCO3 Bicarbonato de sódio 4-DMAP 4-Dimetilamino piridina Boc Butiloxicarbonila Cbz Benziloxicarbonila HNO3 Ácido Nítrico LiHMDS Bis(trimetilsilil)amida de lítio DDQ 2,3-Dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona DBU 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno DEAD Azodicarboxilato de dietila

[00144] Os nomes dos produtos finais nos exemplos são gerados usando Accelrys Draw (versão 4,1).

Intermediário 1 2-Cloro-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxilato de etila ( a) 5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-amina

[00145] Em uma solução de 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina (150 g; 658 mmol) em THF (445 mL) foi adicionado hidróxido de amônio (25% em água, 250 mL) e a mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 90 min. A mistura foi subsequentemente evaporada em um volume pequeno e dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi separada e lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para produzir 137,3 g (quant. rendimento) de 5-bromo-2-cloro- pirimidin-4-amina. (

b) 5-Bromo-2-metóxi-pirimidin-4-amina

[00146] Em uma suspensão de 5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-amina (137,3 g, 658 mmols) em metanol (1 L) foi adicionado metóxido de sódio porção a porção (83,5 g; 1,54 mol). A mistura reacional foi agitada durante 2 h. em refluxo. A mistura reacional foi concentrada em um volume pequeno (~400 mL) e derramada em uma solução saturada de cloreto de amônio em água (1,2 L). Esta mistura foi permitida agitar durante 15 min, depois de que a camada de água foi extraída com acetato de etila. As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para produzir 5-bromo-2- metoxipirimidin-4-amina (133,7 g, 99,4%).

(c) (E)-3-(4-amino-2-metóxi-pirimidin-5-il)prop-2-enoato de etila

[00147] Acetato de paládio(II) (1,21 g, 5,5 mmols) e trifenilfosfina (3,40 g, 13,0 mmols) foram dissolvidos em DMF anidroso e livre de oxigênio (53 mL) e agitados durante 5 min a 30 °C p ara produzir uma suspensão laranja. A esta suspensão foi adicionada uma solução de 5- bromo-2-metoxipirimidin-4-amina (44,1 g, 216 mmols) em DMF (270 mL), trietilamina (60,2 mL, 432 mmols) e uma solução de acrilato de etila (23,5 mL, 216 mmols) em DMF (50 mL). A mistura reacional foi agitada a 100 °C o/n sob uma atmosfera de nitrogêni o. A mistura reacional foi evaporada em um volume pequeno. Água (300 mL) e salmoura (300 mL) foram adicionadas à mistura, seguido por uma extração com acetato de etila (300 mL, duas vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (acetato de etila:heptano = 2:1 v/v%) render o composto do título (38,2 g, 77%).

(d) 2-Metóxi-6,8-di-hidro-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona

[00148] Em uma solução agitada de (E)-3-(4-amino-2-metóxi- pirimidin-5-il)prop-2-enoato de etila (12,52 g, 56,1 mmols) em metanol (250 mL) foi adicionada uma suspensão de 10% de Pd em carvão (1,19 g) em v/v de metanol/etanol=3/1% (30 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min sob atmosfera de nitrogênio. Em seguida, formiato de amônio (35,3 g, 561 mmols) foi adicionado e a mistura reacional resultante foi refluxada o/n. Depois do resfriamento da mistura reacional, uma porção fresca de formiato de amônio (20 g, 317 mmols) foi adicionada e agitação foi continuada durante um adicional de uma noite em refluxo. A mistura reacional foi filtrada em Decalite® e o resíduo de Pd-C / Decalite® foi lavado com diclorometano/metanol = 8/2 v/v% e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com água, secado em sulfato de sódio, filtrado e concentrado em vácuo para obter 9,4 g (94%) de 2-metóxi-6,8-di-hidro-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-7- ona.

(e) 2-Metóxi-5,6,8,9-tetra-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxilato de etila

[00149] 2-Metóxi-6,8-di-hidro-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (4,79 g, 26,8 mmols) foi suspenso em THF (200 mL) em um frasco de três gargalos (500 mL), equipado com um agitador mecânico, um termômetro e um condensor de refluxo. A mistura foi resfriada a 0 °C e hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo, 1,18 g, 29,4 mmols) foi adicionado em dois grupos. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. Tetrafluoroborato de (1-etoxicarbonilciclopropil)trifenilfosfônio (13,6 g, 29,4 mmols) foi adicionado e a suspensão resultante foi aquecida em refluxo e mantida em temperatura de refluxo durante 3 dias. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e derramada em uma mistura de 1/1/1 de salmoura/água/EtOAc (450 mL). A camada de água foi extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo para produzir 18,05 g de um óleo laranja. O produto bruto foi diretamente usado na próxima etapa sem purificação.

(f) 2-Metóxi-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxilato de etila

[00150] Em uma solução agitada de 2-metóxi-5,6,8,9-tetra- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxilato de etila (18,05 g, 26,2 mmols) em diclorometano (100 mL) foi adicionado ácido acético (3,15 g, 3 mL) e acetato de chumbo(IV) (13,9 g, 31,4 mmols). A mistura reacional foi em seguida agitada durante 2 h em temperatura ambiente filtrada em um filtro de PE para remover sais de Pb e o resíduo de Pb foi lavado com 2 x 30 mL DCM. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (300 mL). Uma solução de bicarbonato de sódio (5%) foi adicionada até pH ~ 8,5. Ambas as camadas orgânicas e de água foram filtradas em Decalite® para remover qualquer sal restante. A camada de água foi subsequentemente extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 5% de solução de bicarbonato de sódio (100 mL), água (100 mL), salmoura (50 mL), secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (heptano:acetato de etila = 1/0 a 1/1 v/v%) para produzir o composto do título (4,74 g, 66% durante duas etapas).

(g) 2-hidróxi-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxilato de etila

[00151] Iodeto de sódio (7,83 g, 52,2 mmols) foi adicionado a uma solução agitada de 2-metóxi-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxilato de etila (4,74 g, 17,3 mmols) em acetonitrila (150 mL). Cloreto de trimetilsilila (5,64 g, 6,59 mL) dissolvido em acetonitrila (30 mL) foi adicionado gota a gota à mistura reacional e a mistura foi agitada o/n em temperatura ambiente. NaI (1 eq) foi adicionado e TMS-Cl adicional (0,94 g, 1,1 mmol) em acetonitrila (6 mL) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada durante 3 dias em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo suspenso em 200 mL DCM/MeOH (4/1) e extraído com uma mistura de solução saturada de tiossulfato de sódio (200 mL) e água (200 mL). A camada de água foi extraída com 3x150 mL de DCM/MeOH (4/1). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo. O resíduo foi secado a 40 °C sob vácuo durante 18h para produzir 3,89 g de 2-hidróxi-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxilato de etila (86%).

(h) 2-Cloro-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxilato de etila (Intermediário 1)

[00152] N,N-dimetilanilina (182 mg, 191 uL, 1,50 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-hidróxi-5,6-di-hidropirimido[4,5- e]indolizina-7-carboxilato de etila (3,89 g, 15,0 mmols) em acetonitrila (100 mL). Uma solução de oxicloreto de fósforo (V) (11,5 g, 7,00 mL, 75,0 mmols) em acetonitrila (15 mL) foi adicionada gota a gota à mistura reacional. A suspensão amarela foi aquecida durante 4 horas a 65 °C durante as quais a suspensão se transformou em uma solução clara. Depois de resfriar, a mistura foi derramda lentamente em uma mistura agitada de 25% aq. amônio (200 mL, 86,7 eq.) e gelo-água (250 mL) mantendo a temperatura abaixo de 10 °C em 15-20 minutos. Depois de agitar durante outros 15 minutos os sólidos foram filtrados. Os sólidos foram dissolvidos em 200 mL de EtOAc e lavados com salmoura (20 mL). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, e concentrada em vácuo para produzir um sólido quase branco. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (heptano/acetato de etila = 1/0 a 1/1 v/v%) render o composto do título (3,05 g, 73%).

Intermediário A 4-amino-N-(2-hidróxi-2-metil-propil)-3-metóxi-benzamida (a) N-(2-hidróxi-2-metil-propil)-3-metóxi-4-nitro-benzamida

[00153] Uma mistura de ácido 3-metóxi-4-nitrobenzoico (1 g, 5,07 mmol), HATU (2,31 g, 6,1 mmols), e 1-amino-2-metil-propan-2-ol (1,13 g, 12,7 mmols) em diclorometano (20 mL) foi agitada em um banho de água gelada, e DiPEA (2,2 mL, 12,7 mmols) foi adicionada. Depois de 10 min a mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 mL) e subsequentemente lavada com 5% de solução de bicarbonato de sódio (3 x 75 mL), água e salmoura, secada em de sulfato de sódio e concentrada em vácuo para produzir 1,47 g de N-(2-hidróxi-2-metil- propil)-3-metóxi-4-nitro-benzamida bruto (quant.). (b) 4-Amino-N-(2-hidróxi-2-metil-propil)-3-metóxi-benzamida (I ntermed iário A)

[00154] Uma solução de N-(2-hidróxi-2-metil-propil)-3-metóxi-4- nitro-benzamida (1,46 g, 5,44 mmols) em EtOH (70 mL) foi hidrogenada usando um reator de fluxo contínuo H-Cube, 10% de Pd/C, a 30 °C, 1 bar, modo H 2 total, 1 mL/min. A solução resultante foi concentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (DCM/MeOH/25% NH3 = 10/0/0 a 9/1/0 a 9/0,9/0,1 v/v%) para produzir o composto do título (775 mg, 60%).

Intermediário B 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (a) 1 -Metil-4-(3-metil-4-nitro-fenil)piperazina

[00155] N-Metilpiperazina (752 μL, 6,79 mmols) foi adicionada a 4- flúor-2-metil-1-nitro-benzeno (527 mg, 3,39 mmols) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. Água foi adicionada à mistura reacional e extração realizada com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (DCM/MeOH = 1/0 a 9/1 v/v%) para produzir o composto do título (786 mg, 98%). (b) 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (Intermediário B)

[00156] Em uma solução agitada de 1-metil-4-(3-metil-4-nitro- fenil)piperazina (393 mg, 1,67 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionada uma suspensão de 10% Pd em carvão (35 mg) em etanol (6 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min sob uma atmosfera de nitrogênio. Em seguida, formiato de amônio (1,05 g; 16,7 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida em temperatura de refluxo durante 15 minutos. A mistura reacional foi resfriada, filtrada em Decalite® e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para obter 268 mg (78%) de 2- metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina.

Intermediário 2 Cloreto de 2-[2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carbonila (a) 2-[2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5- e]indolizina-7-carboxilato de etila

[00157] Em uma suspensão de 2-cloro-5,6-di-hidropirimido[4,5- e]indolizina-7-carboxilato de etila (Intermediário 1, 381 mg, 1,37 mmol) em n-butanol (11 mL) foi adicionado 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1- il)anilina (Intermediário B, 268 mg, 1,3 mmol) e ácido trifluoroacético (200 μL; 2,6 mmol). A mistura reacional foi aquecida durante 12 horas a 120 °C sob radiação de micro-onda. A mistura reac ional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa. Frações contendo produto foram coletadas e evaporadas para proporcionar 2-[2-metil-4- (4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxilato de etila (211 mg, 34% de rendimento). (b) Cloreto de 2-[2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di- hidropirimido [4,5-e]indolizina-7-carbonila (Intermediário 2)

[00158] Em uma solução de 2-[2-metil-4-(4-metilpiperazin-1- il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxilato de etila (211 mg, 0,47 mmol) em 8 mL de etanol absoluto foi adicionado uma solução de 2M de NaOH (591 μL (2,5 eq). 1,18 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 65C o/n. Mistura reacional foi evaporada até a secura e secada sob alto vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em água, o/n agitado em temperatura ambiente e liofilizado para produzir o composto do título bruto.

[00159] Cloreto de tionila (682 μL, 9,4 mmols) foi adicionado a uma suspensão resfriado (0 °C) do 2-[2-metil-4-(4-metil piperazin-1- il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxilato de sódio bruto (242 mg, 0,47 mmol teor.) em diclorometano (10 mL). A suspensão resultante foi agitada em temperatura de ambiente o/n. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi co- evaporado com tolueno (2 x 10 mL) para produzir cloreto de 2-[2-metil- 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carbonila como um pó amarelo/marrom (354 mg, quant. rendimento bruto).

Intermediário C 2-Metóxi-4-morfolino-anilina

[00160] Este composto foi preparado de uma maneira análoga como descrito no Intermediário B-a a partir de morfolina e 4-flúor-2- metóxi-1-nitro-benzeno (1,3 g, 95%). O 4-(3-metóxi-4-nitro- fenil)morfolina desse modo obtido (1,3 g, 5,46 mmols) foi dissolvido em THF (45 mL) e ácido acético (5 mL) foi adicionado. A mistura foi resfriada a 0°C e zinco (7,09 g, 109 mmols) foi adi cionado em porções pequenas para manter a temperatura abaixo de 20°C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente o/n. Depois que análise de TLC indicou uma conversão completa do material de partida, a mistura foi filtrada em Decalite® e o resíduo de Zn Decalite® foi lavado com EtOAc (20 mL). Os filtrados combinados foram lavados com uma solução de 1N de NaOH (25 mL), seguido por água (25 mL) e salmoura (25 mL). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para produzir 2-metóxi-4-morfolino-anilina (1,05 g, 92%).

Intermediário D 2-metil-6-morfolino-piridin-3-amina

[00161] Este composto foi preparado de uma maneira análoga como descrito pelo Intermediário B, a partir de morfolina e 6-cloro-3- nitro-2-picolina para proporcionar o composto do título (156,9 mg, 82%).

Intermediário E 2-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (a) N-(4-bromo-2-cloro-fenil)-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc- butila

[00162] Em uma solução de 4-bromo-2-cloroanilina (3,0 g, 14,52 mmols) e carbonato de potássio (6 g, 43,6 mmols) em DMF (100 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (1,8 g, 28,3 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 48 h depois de que a mistura foi derramada em água/salmoura e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 50 mL), secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/heptano = 1/9 v/v%) para proporcionar terc-butil-(4-bromo-2-cloro-fenil)-N-terc- butoxicarbonil-carbamato (2,5 g, 42,3%) como um óleo amarelo/laranja. (

b)N-terc-butoxicarbonil-N-[2-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil] carbamato de terc-butila

[00163] Uma mistura de N-(4-bromo-2-cloro-fenil)-N-terc- butoxicarbonil-carbamato de terc-butila (500 mg, 1,23 mmol), 1- metilpiperazina (166 μL, 1,48 mmol), acetato de paládio(II) (27,6 mg, 0,12 mmol), (+/-) -2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (119 mg, 0,20 mmol) e carbonato de césio (1,2 g, 3,69 mmols) em tolueno (20 mL) foi aquecida a 100°C durante 16 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois de resfriar em temperatura ambiente a mistura foi concentrada e o resíduo foi diluído com diclorometano, lavado com água e salmoura, secado em sulfato de sódio, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (diclorometano/metanol = 100/0 a 95/5 v/v%) para proporcionar carbamato de N-terc-butoxicarbonil-N-[2-cloro-4-metilpiperazin-1- il)fenil] terc-butila (480 mg, 91,6%).

(c) 2-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (Intermediário E)

[00164] N-terc-butoxicarbonil-N-[2-cloro-4-metilpiperazin-1-il)fenil] carbamato de terc-butila (260 mg; 0,61 mmol) foi dissolvido em DCM (4 mL). TFA (4 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL) e derramada em uma solução de 5% de bicarbonato de sódio (10 mL). A camada de água foi extraída com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram filtradas em um filtro de PE e concentradas em vácuo para produzir um óleo marrom (105 mg, 76%) que foi usado sem outra purificação.

Intermediário F 2-Metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina

[00165] Este composto foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário B, a partir de N-metilpiperazina e 2- metóxi-4-fluoronitrobenzeno para proporcionar o composto do título (1,38 g, 94%).

Intermediário G 2-Etóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (a) 2-Etóxi-4-flúor-1-nitro-benzeno

[00166] Em uma mistura resfriada (0 °C) de etanol ( 0,735 mL, 12,6 mmols) em THF (15 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 553 mg, 13,83 mmols). A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 15 minutos depois da qual uma solução de 2,4-diflúor-1-nitrobenzeno (1,38 mL, 12,6 mmols) em THF (25 mL) foi adicionada gota a gota. Depois de agitar durante um adicional de 90 minutos em temperatura ambiente, a reação foi extinguida com água e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (heptano/acetato de etila = 100/0 a 85/15 v/v%) para proporcionar 2-etóxi-4-flúor-1-nitro-benzeno (2,15 g, 92%).

(b) 1 -(3-Etóxi-4-nitro-fenil)-4-metil-piperazina

[00167] N-Metilpiperazina (603 μL, 5,44 mmols) foi adicionado a 2- etóxi-4-flúor-1-nitro-benzeno (500 mg, 2,7 mmols) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Água foi adicionada à mistura reacional e subsequentemente extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (DCM/MeOH = 10/0 a 9/1 v/v%) para produzir o composto do título (646 mg, 90%).

(c) 2-Etóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (Intermediário G)

[00168] Em uma solução agitada de 1-(3-etóxi-4-nitro-fenil)-4-metil- piperazina (265 mg, 1,0 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado uma suspensão de 10% de Pd em carvão (22 mg) em etanol (6 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min sob uma atmosfera de nitrogênio. Formiato de amônio (630 mg; 10,0 mmol) foi adicionado e a mistura reacional resultante foi aquecida em temperatura de refluxo durante 15 min. A mistura reacional foi resfriada e filtrada em Decalite®. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi dissolvido subsequentemente em diclorometano, lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio, secado em sulfato de sódio, filtrado e concentrado em vácuo para obter 231 mg (98%) de 2- etóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina.

Intermediário H 4-(4-amino-3-metóxi-fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila

[00169] Este composto foi preparado de uma maneira análoga como descrito no Intermediário B, a partir de piperazina-1-carboxilato de terc-butila e 2-metóxi-4-fluoronitrobenzeno para proporcionar o composto do título (245 mg, 91%).

Intermediário I 4-(4-amino-3-metil-fenil)piperazina-1-carboxilato de benzila

[00170] Este composto foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário C, a partir de piperazina-1- carboxilato de benzila e 4-flúor-2-metil-1-nitro-benzeno para proporcionar o composto do título (327 mg, quantitativo).

Intermediário J 2-(Difluorometóxi)-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina

[00171] Em uma solução de 5-flúor-2-nitro-fenol (500 mg, 3,18 mmols) em DMF (6 ml) foi adicionado 2-cloro-2,2-diflúor-acetato de sódio (970 mg, 6,36 mmols) e carbonato de dissódio (405 mg, 3,82 mmols). A mistura reacional foi agitada a 100 °C du rante 3,5 horas e subsequentemente em temperatura ambiente durante 3 dias. Uma solução de 4M de HCl foi adicionada até que uma solução clara foi obtida e a mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1M de solução de NaOH, salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (heptano/acetato de etila = 10/0 a 8/2 v/v%) para proporcionar 2-(difluorometóxi)-4-flúor-1-nitro-benzeno (493 mg, 75%).

[00172] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário B, a partir de N- metilpiperazina e 2-(difluorometóxi)-4-flúor-1-nitro-benzeno para proporcionar 180 mg (80%).

Intermediário K 4-metil-6-morfolino-piridin-3-amina

[00173] Este composto foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário B, a partir de morfolina e 2-cloro-5- nitro-4-picolina para proporcionar o composto do título (122,9 mg, 81,5%).

Intermediário L 4-amino-3-metóxi-N-( 1 -metil-4-piperidil)benzamida

[00174] Este composto foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário A, a partir de 4-amino-1- metilpiperidina e ácido 3-metóxi-4-nitrobenzoico para proporcionar o composto do título (980 mg, 82%).

Intermediário M 4-amino-3-metil-N-( 1 -metil-4-piperidil)benzamida

[00175] Este composto foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário A-a, a partir de 4-amino-1- metilpiperidina e ácido 4-amino-3-metilbenzoico para proporcionar o composto do título (700 mg, 70%).

Intermediário N 4-amino-3-cloro-N-( 1 -metil-4-piperidil)benzamida

[00176] Este composto foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário A-a, a partir de 4-amino-1- metilpiperidina e ácido 4-amino-3-clorobenzoico para proporcionar o composto do título (1,64 g, quant.).

Intermediário O 4-amino-3-flúor-N-( 1 -metil-4-piperidil)benzamida

[00177] Este composto foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário A-a, a partir de 4-amino-1- metilpiperidina e ácido 4-amino-3-fluorobenzoico para proporcionar o composto do título (170 mg, 16%).

Intermediário P 4-amino-3-etóxi-N-( 1 -metil-4-piperidil)benzamida (a) Ácido 3-etóxi-4-nitro-benzoico

[00178] Ácido 3-flúor-4-nitrobenzoico (1,50 g, 8,11 mmol) e hidróxido de potássio (1,05 g, 18,6 mmols) foram agitados em etanol (25 mL) em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi aquecida lentamente em refluxo (10 minutos) durante o qual a mistura reacional retornou em uma solução vermelha profunda. Depois de 10 minutos de aquecimento em refluxo, e sob agitação vigorosa um sólido grosso precipitou. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e água (10 mL) foi adicionada. Em seguida, 2M de solução de HCl (9,3 mL) foi adicionado até pH < 2. O precipitado resultante foi vigorosamente agitado, filtrado e o resíduo foi lavado com água (2 x 10 mL). O resíduo foi secado a 40 °C sob vácuo para produzir 1,53 g de ácido 3-etóxi-4-nitro-benzoico (89%). (b) 4-amino-3-etóxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida (Intermediário P)

[00179] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário A, a partir de 4-amino-1- metilpiperidina e ácido 3-etóxi-4-nitrobenzoico para produzir 190 mg 4- amino-3-etóxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida (70%).

Intermediário Q 4-amino-3-(difluorometóxi)-N-( 1 -metil-4-piperidil)benzamida

[00180] Este composto foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário A-a, a partir de 4-amino-1- metilpiperidina e 4-amino-3-(difluorometóxi)benzoato para proporcionar o composto do título (130 mg, 29,5%).

Intermediário R 2-Metóxi-4-( 1,3,5-trimetilpirazol-4-il)anilina (a) N-[2-metóxi-4-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)fenil]carbamato de terc- Butila

[00181] Uma mistura de N-(4-bromo-2-metóxi-fenil)carbamato de terc-butila (150 mg, 0,5 mmol), 1,3,5-trimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazol (118 mg, 0,5 mmol), tetracis(tri- fenilfosfina)paládio(0) (58 mg, 0,05 mmol) e carbonato de potássio (207 mg, 1,5 mmol) em dioxano (4 mL) foi aquecida a 100 °C sob irradiação de microonda durante 20 minutos em um tubo selado. Depois de resfriar em temperatura ambiente a mistura foi concentrada e o resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com água e salmoura, secado em sulfato de sódio, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (heptano/acetato de etila = 100/0 a 25/75 v/v%) para proporcionar N- [2-metóxi-4-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)fenil]carbamato de terc-butila (126,8 mg, 77%). (b) 2-Metóxi-4-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)anilina (Intermediário R)

[00182] N-[2-metóxi-4-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)fenil]carbamato de terc-butila (127 mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL). TFA (3 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo para produzir um óleo marrom (313 mg) que foi usado sem outra purificação.

Intermediário S 2-Metóxi-4-[(1-metil-4-piperidil)óxi]anilina (a) 4-(3-Metóxi-4-nitro-fenóxi)-1-metil-piperidina

[00183] Em uma solução de 4-flúor-2-metóxi-1-nitro-benzeno (750 mg, 4,38 mmols) em tolueno (10 mL) foi adicionado 10 mL de uma solução de KOH a 25%, 4-hidróxi-N-metilpiperidina (1009 mg, 8,76 mmol) e brometo de tetra-n-butil amônio (282 mg, 0,876 mmol). A mistura foi aquecida a 60 °C o/n. A mistura reacion al foi em seguida diluída com acetato de etila e a camada de água foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (diclorometano/metanol = 99/1 a 9/1 v/v%) para obter o composto do título. (650 mg, 55,7%). (b) 2-Metóxi-4-[(1 -metil-4-piperidil)óxi]anilina (Intermediário S)

[00184] 10% de Pd/C (20 mg) foi adicionado como uma suspensão em etanol a uma solução de 4-(3-metóxi-4-nitro-fenóxi)-1-metil- piperidina (200 mg, 0,75 mmol) em etanol (5 mL). A mistura resultante foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente. Formiato de amônio (473 mg, 7,5 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora em refluxo sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada em Decalite®. O filtrado foi concentrado em vácuo depois de que diclorometano foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com 5% de solução de NaHCO3. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 2-metóxi-4-[(1-metil-4- piperidil)óxi]anilina (169,5 mg, 95,6%).

Intermediário T 2-metil-4-[(1 -metil-4-piperidil)óxi]anilina

[00185] Este composto foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário S, a partir de 1-metilpiperidin-4-ol e 4-flúor-2-metil-1-nitro-benzeno para proporcionar o composto do título (151,7 mg, 81%).

Intermediário U 4-(2-Dimetilaminoetilóxi)-2-metóxi-anilina (a) 2-(3-metóxi-4-nitro-fenóxi)-N,N-dimetil-etanamina

[00186] Em uma solução resfriada (0°C) de N,N-dimet iletanolamina (651 μL, 6,43 mmols) em THF (5 mL) foi adicionado NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 385 mg) gota a gota. A suspensão foi agitada durante um adicional de 30 minutos, em seguida 4-flúor-2- metoxi1-nitro-benzeno (1 g, 5,84 mmol) em 5 mL de THF seco foi adicionado gota a gota. A solução foi refluxada o/n. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água (50 mL cada). A camada orgânica foi coletada e a camada aquosa foi subsequentemente extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1M de solução de HCl, água, solução de bicarbonato de sódio a 5% e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (heptano/acetato de etila = 9/1 a 1/1 v/v%) como eluente para obter o composto do título. (720 mg, 51,3%) (b) 4-(2-Dimetilaminoetilóxi)-2-metóxi-anilina (Intermediário U)

[00187] Este composto foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário Sb para proporcionar o composto do título (144,8 mg, 68,9%).

Intermediário V 4-amino-N-( 1 -metil-4-piperidil)benzamida

[00188] Este composto foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário A-a, a partir de 4-amino-1- metilpiperidina e ácido 4-amino-benzoico para proporcionar o composto do título (170 mg, 16%).

Intermediário W 2-metil-4-morfolino-anilina

[00189] Este composto foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário C, a partir de morfolina e 5-flúor-2- nitrotolueno para proporcionar o composto do título (8,77 g, 92%).

Intermediário X 2-Isopropóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina

[00190] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário G, a partir de 1- metilpiperazina e 4-flúor-2-isopropóxi-1-nitro-benzeno para produzir 2- isopropóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (337 mg, 50%).

Intermediário Y 2-Metóxi-4-(1-metilpirrolidin-3-il)óxi-anilina

[00191] Este composto foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário U, a partir de 1-metilpirrolidin-3-ol e 4-flúor-2-metóxi-1-nitro-benzeno para proporcionar o composto do título (199 mg, 84%).

Intermediário Z 3-(4-amino-3-metil-fenóxi)azetidina-1-carboxilato de benzila (a) 3-(3-metil-4-nitro-fenóxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila

[00192] Em uma solução resfriada (0°C) de N-Boc-3-h idróxi- azetidina (1,84 g, 10,6 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 382 mg) gota a gota . A suspensão foi agitada durante um adicional de 30 min, em seguida 2- nitro-5-fluorotolueno (1,5 g, 9,79 mmols) em 10 mL de THF seco foi adicionado gota a gota. A solução foi agitada em temperatura ambiente o/n. Solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água (50 mL cada). A camada orgânica foi coletada e a camada aquosa foi subsequentemente extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1M de solução de HCl, água, solução de bicarbonato de sódio a 5% e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (heptano/acetato de etila = 9/1 a 1/1 v/v%) para obter 2,24 g (75,1%) do composto do título. (b) 3-(3-metil-4-nitro-fenóxi)azetidina-1-carboxilato de benzila

[00193] Em uma solução de 3-(3-metil-4-nitro-fenóxi)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (2,24 g, 7,3 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionada uma solução de 4N de HCl em dioxano (9,1 mL) e a mistura reacional foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi co-evaporado duas vezes com etanol para produzir o composto desprotegido (1,7 g, 95%) que foi usado sem outra purificação. Em uma suspensão agitada de cloridrato de 3-(3-metil-4-nitro-fenóxi)azetidina bruto (1,7 g, 7,97 mmols) em DCM (25 mL) foi adicionada trietilamina (2,8 mL, 20 mmols). N-(benziloxicarbonilóxi)-sucinimida (2,19 g; 8,77 mmols) foi adicionado à mistura reacional e a mistura foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. 5% de solução de bicarbonato de sódio foi adicionado à mistura reacional. A fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (heptano/acetato de etila = 100/0 a 50/50 v/v%) para obter 2,17 g (80%) de 3-(3-metil-4-nitro-fenóxi)azetidina-1-carboxilato de benzila. (c) 3-(4-amino-3-metil-fenóxi)azetidina-1-carboxilato de benzila (Intermediário Z)

[00194] Este composto foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário C, a partir de 3-(3-metil-4-nitro- fenóxi)azetidina-1-carboxilato de benzila para proporcionar o composto do título (145,3 mg, 39%).

Intermediário ZA 4-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-2-metóxi-anilina

[00195] Este composto foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário R, a partir de N-(4-bromo-2- metóxi-fenil)carbamato de terc-butila e 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol para proporcionar o composto do título (96 mg).

Intermediário ZB 3-(4-amino-3-metóxi-fenóxi)azetidina-1-carboxilato de benzila

[00196] Este composto foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário Z, a partir de 4-flúor-2-metóxi-1- nitro-benzeno e N-Boc-3-hidróxi-azetidina para proporcionar o composto do título (215, 1 mg, 55%).

Intermediário ZC 4-(4-Metilpiperazin-1-il)-2-(trideuteriometóxi)anilina (a) 4-Flúor-1-nitro-2-(trideuteriometóxi)benzeno

[00197] Em uma solução de 5-flúor-2-nitrofenol (1,5 g, 9,55 mmols) em acetona (20 mL) foi adicionado K2CO3 (2,31 g, 16,7 mmols) em temperatura ambiente. À suspensão resultante foi adicionado iodometano deuterado (0,71 mL, 11,46 mmols) e a mistura reacional foi agitada em refluxo o/n. Depois da concentração da mistura reacional, o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água, salmoura, secada em sulfato de sódio e evaporada em vácuo para proporcionar de 4-flúor-1- nitro-2-(trideuteriometóxi)benzeno (1,67 g, 100%). (b) 1 -metil-4-[4-nitro-3-(trideuteriometóxi)fenil]piperazina

[00198] 4-Flúor-1-nitro-2-(trideuteriometóxi)benzeno (1,67 g, 9,55 mmol) e N-metilpiperazina (2,12 mL, 19,1 mmols) foram combinados em THF (1 mL) e agitados durante 18 h. em temperatura ambiente. O precipitado amarelo formou-se depois que adição de água foi filtrada, lavada com água e secada em vácuo para proporcionar 1-metil-4-[4- nitro-3-(trideuteriometóxi)fenil]piperazina (1,67 g, 80,7%). (c) 4-(4-Metilpiperazin-1-il)-2-(trideuteriometóxi)anilina (Intermediário ZC)

[00199] Este composto foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário B etapa b, a partir de 1-metil-4-[4- nitro-3-(trideuteriometóxi)fenil]piperazina para proporcionar o composto do título (177,8 mg).

Intermediário ZD 2-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina

[00200] Este composto foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário B, a partir de N-metilpiperazina e 6-cloro-3-nitro-2-picolina para proporcionar o composto do título (188,9 mg, 92%).

Intermediário ZE 4-(4-amino-3-metóxi-fenil)piperazina-1-carboxilato de benzila

[00201] Este composto foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário B-a, a partir de piperazina-1- carboxilato de benzila e 2-metóxi-4-fluoronitrobenzeno. Depois da redução usando o procedimento descrito para o Intermediário C, o composto do título foi obtido (1,2 g, 95%).

Intermediário ZF 4-Metóxi-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-amina (a) 2-Cloro-4-metóxi-5-nitro-pirimidina

[00202] Em uma solução de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (1,00 g; 5,2 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de metóxido de sódio (278 mg, 5,2 mmols) em metanol (5mL) a -10°C. A mistura reacional foi agitada durante 10 minutos a -10°C. Ácido acético (5 mL) foi adicionado e a mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois da evaporação da mistura, o resíduo foi dividido entre 5% de solução de NaHCO3 e acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água, salmoura, secada em sulfato de sódio e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (heptano/acetato de etila = 4/1 v/v%) para obter 281,9 mg (29%) de 2-cloro-4-metóxi-5-nitro-pirimidina. (b) 4-Metóxi-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-amina (Intermediário ZF)

[00203] Este composto foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário B etapa b, a partir de 2-cloro-4- metóxi-5-nitro-pirimidina e N-metilpiperazina proporcionar o composto do título (212,8 mg, 89%).

Intermediário ZG 2-Metóxi-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina

[00204] Este composto foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário B, a partir de N-metilpiperazina e 5- flúor-4-metil-2-nitroanisol para proporcionar o composto do título (94,4 mg, quant.).

Intermediário ZH 4-(4-amino-3-metóxi-fenil)-2-metil-piperazina-1-carboxilato de benzila

[00205] Este composto foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário B-a, a partir de 2-metilpiperazina- 1-carboxilato de benzila e 2-metóxi-4-fluoronitrobenzeno. Depois da redução usando o procedimento descrito para o Intermediário C, o composto do título foi obtido (295,4 mg, 97%).

Intermediário ZI N4-[3-(dimetilamino)propil]-2-metóxi-N4-metil-benzeno-1,4-diamina

[00206] Este composto foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário B, a partir de N,N',N'- trimetilpropano-1,3-diamina e 4-flúor-2-metóxi-1-nitro-benzeno para proporcionar o composto do título (148,8 mg, 94%).

Intermediário ZJ 2-Metóxi-4-(2-metoxietóxi)anilina

[00207] Este composto foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário S, a partir de 2-metoxietanol e 4- flúor-2-metóxi-1-nitro-benzeno para proporcionar o composto do título (113,4 mg, quant.).

Intermediário Aa 1-(2-Metoxietil)-3,5-dimetil-pirazol-4-amina (a) 1 -(2-Metoxietil)-3,5-dimetil-4-nitro-pirazol

[00208] Em uma solução de 3,5-dimetil-4-nitro-1H-pirazol (2,5 g, 17,7 mmols) e carbonato de césio (6,06 g, 18,6 mmols) em DMF (50 mL) foi adicionado éter 2-bromoetil metílico (2,59 g, 1,75 mL, 18,6 mmols). A mistura foi aquecida a 100°C durante 3,5 h. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi derramada em água e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas em de sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/heptanos = 1/4 v/v%) para proporcionar 1-(2-metoxietil)3,5-dimetil-4-nitro-pirazol (2,66 g, 75,4%) como um sólido cristalino branco. (b) 1 -(2-Metoxietil)-3,5-dimetil-pirazol-4-amina

[00209] 1-(2-Metoxietil)-3,5-dimetil-4-nitro-pirazol (245 mg, 1,22 mmol) foi dissolvido em metanol (25 mL). A solução resultante foi hidrogenada usando um reator de hidrogenação de fluxo contínuo H- Cube, 10% de Pd/C, a 30 °C, 8-10 bar, 1 mL/min, mod o de H2 total. A solução resultante foi concentrada em vácuo para produzir 208 mg (quant. rendimento) do composto do título como um óleo marrom claro. Intermediário Ab 3.5- Dimetil-1 H-pirazol-4-amina

[00210] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário Aa-b, a partir de 3,5- dimetil-4-nitro-1H-pirazol para produzir 110 mg 3,5-dimetil-1H-pirazol- 4-amina (quant.).

Intermediário Ac 3,5-dietil-1 H-pirazol-4-amina (a) 3,5-dietil-1H-pirazol

[00211] Em uma solução de 3,5-heptanodiona (2 g, 15,6 mmols) e hidrato de hidrazina (0,77 g, 15,8 mmols) em água (10 mL) foi adicionado ácido acético (1 gota) e a mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 1 h. A mistura reacional foi em seguida resfriada, e concentrado sob pressão reduzida para promover 1,8 g do composto do título. Este composto foi diretamente usado na próxima etapa sem purificação. (b) 3,5-dietil-4-nitro-1 H-pirazol

[00212] Em uma mistura resfriada (0 °C) de 3,5-diet il-1H-pirazol (1,8 g, 14,5 mmol) e ácido sulfúrico concentrado (1,5 ml) foi adicionado lentamente, sob agitação vigorosa, HNO3 fumegante (4,35 ml). A mistura reacional foi agitada durante a noite a 60 °C. A mistura foi subsequentemente resfriada em temperatura ambiente, em seguida cuidadosamente adicionada a uma solução saturada resfriada de bicarbonato de sódio em gelo e agitada durante 15 min. A mistura foi em seguida extraída três vezes com EtOAc e camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas em vácuo para produzir: 2,52 g 3,5-dietil- 4-nitro-1H-pirazol. (c) 3,5-dietil-1 H-pirazol-4-amina (Intermediário Ac)

[00213] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário Aa-b, a partir de 3,5- dietil-4-nitro-1H-pirazol para produzir 3,5-dietil-1H-pirazol-4-amina (174 mg, 71%).

Intermediário Ad 5-Cloro-1,3-dimetil-pirazol-4-amina (a) 5-Cloro-1,3-dimetil-4-nitro-pirazol

[00214] Em uma mistura resfriada (0 °C) de 5-cloro- 1,3-dimetil- pirazol (1 g, 7,66 mmol) e ácido sulfúrico concentrado (750 μl) foi adicionado lentamente, sob agitação vigorosa, HNO3 fumegante (2,1 mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite a 60 °C. A mistura foi subsequentemente resfriada em temperatura ambiente, em seguida cuidadosamente adicionada a uma solução saturada resfriada por gelo de bicarbonato de sódio e agitada durante 15 min. A mistura foi em seguida extraída três vezes com EtOAc e camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas em vácuo para produzir 5-cloro-1,3- dimetil-4-nitro-pirazol (1,1 g, 82%). (b) 5-Cloro-1,3-dimetil-pirazol-4-amina (Intermediário Ad)

[00215] Em uma solução agitada de 5-cloro-1,3-dimetil-4-nitro- pirazol (146 mg, 1 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado ácido acético (1,1 mL, 16 mmols). A mistura foi resfriada a 0°C e zinco (1,31 g, 20 mmols) foi adicionada em porções pequenas mantendo em temperatura abaixo de 20 °C. A mistura reacional fo i agitada em temperatura ambiente o/n. Depois que análise de TLC indicou uma conversão completa o material de partida da mistura foi filtrada em Decalite® e o resíduo de Zn de Decalite® foi lavado com DCM/MeOH 9:1. Os filtrados combinados foram lavados com uma solução de NaHCO3 a 5% seguida por água e salmoura. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para produzir composto do título (78 mg, 53%).

Intermediário Ae 3,5-dietil-1-(2-metoxietil)pirazol-4-amina

[00216] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário Aa, a partir de éter 2- bromoetil metílico e 3,5-dietil-4-nitro-1H-pirazol para produzir 3,5-dietil- 1H-pirazol-4-amina (143 mg, 36%).

Intermediário Af 1 -(4-amino-3,5-dimetil-pirazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol (a) 1 -(3,5-Dimetil-4-nitro-pirazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol

[00217] Em uma solução de 3,5-dimetil-4-nitro-1H-pirazol (706 mg, 5 mmol) e DBU (1,49 mL, 10 mmols) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado óxido de isobutileno (669 μL, 7,5 mmols). A mistura foi aquecida a 65°C durante 72 h. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi derramada em água e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1M de solução de HCl, água e salmoura (50 mL), secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (heptano/EtOAc = 100/0 a 60/40 v/v%) para proporcionar 1-(3,5-Dimetil-4-nitro-pirazol-1- il)-2-metil-propan-2-ol (799 mg, 75%). (b) 1 -(4-amino-3,5-dimetil-pirazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol (Intermediário Af)

[00218] Este composto foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário B etapa b, a partir de 1-(3,5-dimetil- 4-nitro-pirazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol para proporcionar o composto do título (229 mg, 39%).

Intermediário Ag 3-etil-5-metil-isoxazol-4-amina (a) N-(3-etil-5-metil-isoxazol-4-il)carbamato de terc-butila

[00219] Difenilfosforil azida (2,51 mL, 11,6 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3-etil-5-metil-isoxazol-4-carboxílico (1,5 g, 9,67 mmols), trietilamina (2,7 mL, 19,3 mmol), e álcool terc-butílico (0,92 mL, 9,67 mmols) em tolueno (50 mL) e agitada durante 4 h a 100 °C. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo absorvido em EtOAc (50 mL). A camada orgânica lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel em heptano/acetato de etila = 10/0 a 7/3 v/v% como eluente. As frações contendo o composto do título foram agrupadas e evaporadas para obter o composto do título. (1,67 g, 76,3%) (b) 3-etil-5-metil-isoxazol-4-amina (Intermediário Ag)

[00220] N-(3-etil-5-metil-isoxazol-4-il)carbamato de terc-butila (500 mg, 2,2 mmol) foi dissolvido em TFA/Diclorometano=1/1 v/v % (5 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura resultante foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em metanol e em seguida filtrada em uma coluna de SCX-2. Depois de enxaguar a coluna com metanol o produto desejado foi eluído com uma solução de 0,7N amônia/metanol. O eluato resultante foi concentrado em vácuo para produzir o composto do título (302,7 mg, 92%).

Intermediário Ah 1-[2-[2-(2-Metoxietóxi)etóxi]etil]-3,5-dimetil-pirazol-4-amina (a) 1-[2-[2-(2-Metoxietóxi)etóxi]etil]-3,5-dimetil-4-nitro-pirazol

[00221] Em uma solução resfriada (0 °C) de 3,5-dimetil-4-nitro-1H- pirazol (250 mg, 1,77 mmol), éter monometílico de trietileno glicol (482 μL, 3,01 mmol) e trifenilfosfina (789 mg, 3,01 mmols) em THF (10 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de 40% de DEAD em tolueno (1,31 mL, 3,01 mmol) A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 3 h. Acetato de etila foi adicionado e lavado com uma solução de NaCl a 10%. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (DCM/MeOH = 99/1 a 95/5 v/v%) para proporcionar 1-[2-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]etil]-3,5-dimetil-4- nitro-pirazol (1,7 g, bruto) que foi diretamente usado na próxima etapa. (b) 1-[2-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]etil]-3,5-dimetil-pirazol-4-amina (Intermediário Ah)

[00222] 1-[2-[2-(2-Metoxietóxi)etóxi]etil]-3,5-dimetil-4-nitro-pirazol (1,5 g, 1,77 mmol theor.) foi dissolvido em THF (15 mL) e ácido acético (1,6 mL) foi adicionado. A mistura foi resfriada a 0°C e zinco (2,3 g, 35,4 mmols) foi adicionado em porções pequenas mantendo a temperatura abaixo de 20°C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente o/n. Depois que análise de TLC indicou uma conversão completa do material de partida, a mistura foi filtrada em Decalite e o resíduo de Zn Decalite foi lavado com acetato de etila. Os filtrados combinados foram lavados com uma solução de NaOH a 1N, seguido por água e salmoura. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol e seguida filtrado em uma coluna de SCX-2. Depois de enxaguar a coluna com metanol o produto desejado foi eluído com uma solução de 0,7 N de amônia/metanol para produzir o composto do título (340,1 mg, 74,7%).

Intermediário Ai 3-(4-amino-3,5-dimetil-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila

[00223] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário Ah, a partir de 3,5- dimetil-4-nitro-1H-pirazol e 1-Boc-3-hidroxiazetidina para produzir 261,1 mg de 3-(4-amino-3,5-dimetil-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (quant.).

Intermediário Aj 3,5-Dimetil-1-(oxetan-2-ilmetil)pirazol-4-amina

[00224] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário Ah, a partir de 3,5- dimetil-4-nitro-1H-pirazol e 2-hidroximetiloxetano para produzir 116 mg de 3,5-dimetil-1-(oxetan-2-ilmetil)pirazol-4-amina (36,2%.).

Intermediário Ak 3,5-dietil-1-[2-(2-metoxietóxi)etil]pirazol-4-amina

[00225] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário Aa, a partir de 3,5-dietil- 4-nitro-1H-pirazol (Intermediário Ac-b) e 1-bromo-2-(2-metoxietóxi)- etano para produzir 290 mg de 3,5-dietil-1-[2-(2-metoxietóxi)etil]pirazol- 4-amina (72,2%.).

Intermediário Al 3,5-dietil-1-(oxetan-3-il)pirazol-4-amina

[00226] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário Aa, a partir de 3,5-dietil- 4-nitro-1H-pirazol (Intermediário Ac-b) e éster tolueno-4-sulfônico de ácido de oxetan-3-ila para produzir 165 mg de 3,5-dietil-1-(oxetan-3- il)pirazol-4-amina (47,7%.).

Intermediário Am 1-(2-Dimetilaminoetil)-3,5-dimetil-pirazol-4-amina

[00227] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário Ah, a partir de 3,5- dimetil-4-nitro-1H-pirazol e N,N-dimetiletanolamina para produzir 380,4 mg de 1-(2-dimetilaminoetil)-3,5-dimetil-pirazol-4-amina (quant.).

EXEMPLO 1 N-(2,6-dimetilfenil)-2-[4-[(2-hidróxi-2-metil-propil)carbamoil]-2-metóxi- anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida (a) 2-[4-[(2-hidróxi-2-metil-propil)carbamoil]-2-metóxi-anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxilato de etila

[00228] 2-Cloro-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxilato de etila (Intermediário 1, 200 mg, 0,72 mmol), 4-amino-N-(2-hidróxi-2- metil-propil)-3-metóxi-benzamida (Intermediário A, 172 mg, 0,72 mmol) e carbonato de césio (937 mg; 2,89 mmols) foi suspenso em dioxano (20 mL). Nitrogênio foi borbulhado através da mistura a 30 °C durante 5 minutos seguido pela adição de 9,9-bis-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (41,7 mg, 72 μmols) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (33,0 mg, 36 μmols). A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 20 horas sob um fluxo de gás nitrogênio. Acetato de etila/água/salmoura = 1/1/1 v/v% (50 mL) foram adicionados à mistura reacional e agitação foi continuada durante 15 min. Depois da filtração em Decalite® a camada de água foi separada e extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram subsequentemente lavadas com água (40 mL), salmoura (20 mL), secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (DCM/MeOH = 10/0 a 9/1 v/v%) para produzir o composto do título (190 mg, 55,3%). (b)N-(2,6-dimetilfenil)-2-[4-[(2-hidróxi-2-metil-propil)carbamoil]-2- metóxi-anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00229] LiHDMS (1M em THF/etilbenzeno, 0,61 mL, 0,61 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada (0°C) de 2,6-dim etilanilina (38,5 μL, 0,31 mmol) em THF (1 mL). Depois de 15 minutos de agitação a 0 °C, 2-[4-[(2-hidróxi-2-metil-propil)carbamoil]-2-me tóxi-anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxilato de etila (50 mg, 0,10 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado gota a gota à mistura reacional e agitação foi continuada a 0 °C durante 90 min a 0 ° C. LiHMDS adicional (100 μL) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente e agitação foi continuada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi extinguida com 20 mL solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa. Frações contendo produto foram coletadas e liofilizadas para proporcionar N-(2,6-dimetilfenil)-2- [4-[(2-hidróxi-2-metil-propil)carbamoil]-2-metóxi-anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida (10 mg, 18%). Dados: LCMS (B) Rt: 14,432 min; m/z 555,3 (M+H)+.

EXEMPLO 2 N-(2-cloro-6-metil-fenil)-2-[2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6- di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00230] Em uma suspensão de cloreto de 2-[2-metil-4-(4- metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carbonila (Intermediário 2, 52 mg, 0,07 mmol theor.) em acetonitrila (2 mL) foi adicionado 2-cloro-6-metilanilina (15 μL, 0,12 mmol) e uma quantidade catalítica de 4-DMAP. A mistura reacional foi agitada a 50 °C o/n. Depois da evaporação do solvente, o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. Frações contendo o produto foram coletadas e concentradas em vácuo. O resíduo foi dividido entre diclorometano e solução de NaHCO3 a 5%. A fase orgânica foi separada em um filtro de PE e evaporada para proporcionar 28 mg do composto do título (74% de rendimento). Dados: LCMS (B) Rt: 9,852 min; m/z 542,2/544,2 (M+H)+ (cloreto-padrão).

EXEMPLO 3 N-(2-bromo-6-metil-fenil)-2-(2-metóxi-4-morfolino-anilino)-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00231] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para Intermediário 2, usando Intermediário C como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2- bromo-6-metilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (6,8 mg, 17%). Dados: LCMS (A) Rt: 8,031 min; m/z 587,1/589,1 (M+H)+ (brometo-padrão).

EXEMPLO 4 N-(2-etil-6-metil-fenil)-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00232] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesmo sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando 4-(4-metilpiperazino)anilina comercialmente disponível como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 6-etil-o-toluidina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (18 mg, 58%). Dados: LCMS (B) Rt: 10,456 min; m/z 522,3 (M+H)+.

EXEMPLO 5 N-(2-cloro-6-metil-fenil)-2-[(2-metil-6-morfolino-3-piridil)amino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00233] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesmo sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário D como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2- cloro-6-metilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (18 mg, 58%). Dados: LCMS (B) Rt: 10,991 min; m/z 530,2/532,2 (M+H)+ (cloreto-padrão).

EXEMPLO 6 N-(2-cloro-6-metil-fenil)-2-[2-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6- di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00234] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário E como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2- cloro-6-metilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (4 mg, 11%). Dados: LCMS (B) Rt: 10,886 min; m/z 562,2 (M+H)+.

EXEMPLO 7 N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-flúor-4-[(1-metil-4-piperidil)carbamoil]anilino]- 5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00235] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito pelo Exemplo 1-a e Intermediário 2, usando Intermediário O como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dimetilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (4 mg, 20%). Dados: LCMS (B) Rt: 10,469 min; m/z 568,3 (M+H)+.

EXEMPLO 8 2-[2-Cloro-4-[(1-metil-4-piperidil)carbamoil]anilino]-N-(2,6-dietilfenil)- 5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00236] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário N como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dietilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (4,7 mg, 10%). Dados: LCMS (B) Rt: 10,222 min; m/z 612,2/614,3 (M+H)+.

EXEMPLO 9 N-(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)-2-[2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]- 5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00237] Ácido 2-[2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxílico foi preparado, de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário B.

[00238] Ácido 2-[2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxílico (26 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,5 ml). HATU (25 mg, 0,066 mmol) e trietilamina (25 μL, 0,178 mmol) foi subsequentemente adicionado e a mistura agitada durante 10 min em temperatura ambiente. 3,5-dietil-1H-pirazol-4-amina (7 mg, 0,07 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente o/n. A mistura foi derramada em uma mistura de acetato de etila/água/salmoura 1/1/1 e agitada durante 15 min. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em de sulfato de sódio filtrada e concentrada em vácuo. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (14,0 mg, 43%). Dados: LCMS (B) Rt: 7,530 min; m/z 540,3 (M+H)+.

EXEMPLO 10 N-(2-metóxi-6-metil-fenil)-2-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]- 5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00239] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário F como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2-metóxi-6-metil-anilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (16,1 mg, 29,1%). Dados: LCMS (B) Rt: 9,925 min; m/z 554,3 (M+H)+.

EXEMPLO 11 N-(2,6-diisopropilfenil)-2-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6- di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00240] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário F como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-diisopropilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (15,9 mg, 35,7%). Dados: LCMS (B) Rt: 12,686 min; m/z 594,4 (M+H)+.

EXEMPLO 12 N-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]- 5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00241] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário F como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 3,5-dimetilisoxazol-4-amina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (24,4 mg, 46,1%). Dados: LCMS (B) Rt: 8,408 min; m/z 529,3 (M+H)+.

EXEMPLO 13 N-[3,5-dietil-1-(2-metoxietil)pirazol-4-il]-2-[2-metil-4-[(1 -metil-4-piperidil) óxi]anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00242] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário T como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Ae de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (14 mg, 27%). Dados: LCMS (B) Rt: 9,531 min; m/z 613,3 (M+H)+.

EXEMPLO 14 2-[2-Etóxi-4-[(1-metil-4-piperidil)carbamoil]anilino]-N-(2-etil-6-metil-fenil) -5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00243] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito pelo Exemplo 1-a e Intermediário 2, usando Intermediário P como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 6-etil-o-toluidina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (5,3 mg, 14%). Dados: LCMS (B) Rt: 12,313 min; m/z 608,3 (M+H)+.

EXEMPLO 15 N-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-2-[2-metóxi-4-[(1 -metil-4-piperidil)óxi] anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00244] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário S como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Ab de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (14,1 mg, 37%). Dados: LCMS (B) Rt: 7,902 min; m/z 543,2 (M+H)+. N-[ 1 -(2-metoxietil)-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2-(2-metóxi-4-piperazin-1-il- anilino)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00245] Este composto foi preparado a partir de seu ácido carboxílico correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 9 usando exemplo H como material de partida. O ácido carboxílico foi subsequentemente reagido com Intermediário Aa de uma maneira análoga como descrito pelo exemplo 9. Depois da desproteção do grupo Boc, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (5,2 mg, 28%). Dados: LCMS (B) Rt: 8,140 min; m/z 572,3 (M+H)+. EXEMPLO 17 N-(2,6-dimetilfenil)-2-(2-metóxi-4-piperazin-1-il-anilino)-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00246] Este composto foi preparado a partir de seu éster de ácido carboxílico correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito pelo exemplo 9, usando Intermediário H como material de partida. O éster de ácido carboxílico foi subsequentemente reagido com 2,6-dimetilanilina de uma maneira análoga como descrito pelo exemplo 1. Depois da desproteção do grupo Boc, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (16 mg, 52%). Dados: LCMS (B) Rt: 10,268 min; m/z 524,3 (M+H)+. EXEMPLO 18 N-(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-metóxi-4-piperazin-1-il-anilino)-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00247] Este composto foi preparado a partir de seu ácido carboxílico correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito pelo exemplo 9, usando Intermediário H como material de partida. O ácido carboxílico foi subsequentemente reagido com Intermediário Ac de uma maneira análoga como descrito pelo exemplo 9. Depois da desproteção do grupo Boc, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (7 mg, 32%). Dados: LCMS (B) Rt: 8,065 min; m/z 542,3 (M+H)+. EXEMPLO 19 N-[3,5-dietil-1-(2-metoxietil)pirazol-4-il]-2-(2-metóxi-4-piperazin-1-il- anilino)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00248] Este composto foi preparado a partir de seu ácido carboxílico correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito pelo exemplo 9 e usando Intermediário H como material de partida. O ácido carboxílico foi subsequentemente reagido com Intermediário Ae de uma maneira análoga como descrito pelo exemplo 9. Depois da desproteção do grupo Boc, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (4 mg, 32%). Dados: LCMS (B) Rt: 9,146 min; m/z 600,3 (M+H)+. EXEMPLO 20 N-(2,6-dietilfenil)-2-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00249] Este composto foi preparado a partir de seu éster correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 1 usando exemplo F como material de partida. O éster foi subsequentemente reagido com 2,6-dietilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 1. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (13,5 mg, 23,2%). Dados: LCMS (C) Rt: 12,686 min; m/z 566,4 (M+H)+. EXEMPLO 21 N-(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)-2-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]- 5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00250] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário F como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Ac de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (22 mg, 36%). Dados: LCMS (B) Rt: 8,319 min; m/z 557,3 (M+H)+. EXEMPLO 22 2-[2-Metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00251] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário F como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,4,6-trimetilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (16 mg, 26%). Dados: LCMS (B) Rt: 11,240 min; m/z 552,3 (M+H)+. EXEMPLO 23 N-[2-(hidroximetil)-6-metil-fenil]-2-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il) anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00252] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário F como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com (2-amino-3-metil-fenil)metanol de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (6 mg, 10%). Dados: LCMS (B) Rt: 8,876 min; m/z 554,3 (M+H)+. N-(2-flúor-6-metil-fenil)-2-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6- di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00253] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário F como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2-flúor-6-metilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (21,4 mg, 39,6%). Dados: LCMS (B) Rt: 9,878 min; m/z 542,3 (M+H)+. EXEMPLO 25 N-(2-cloro-4-metil-3-piridil)-2-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]- 5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00254] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário F como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (11,9 mg, 28,4%). Dados: LCMS (B) Rt: 8,790 min; m/z 559,2/561,2 (M+H)+ (cloreto- padrão). EXEMPLO 26 N-[1-(2-metoxietil)-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2-[2-metóxi-4-(4- metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida

[00255] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário F como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Aa de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (25,0 mg, 42,7%). Dados: LCMS (B) Rt: 8,128 min; m/z 586,3 (M+H)+. EXEMPLO 27 N-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il) anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00256] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário F como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Ab de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (14,0 mg, 26,5%). Dados: LCMS (B) Rt: 7,146 min; m/z 528,3 (M+H)+. EXEMPLO 28 N-(5-cloro-1,3-dimetil-pirazol-4-il)-2-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il) anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00257] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário F como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Ad de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (18 mg, 29%). Dados: LCMS (B) Rt: 8,563 min; m/z 562,2/564,2 (M+H)+ (cloreto-padrão). EXEMPLO 29 N-(2-etilfenil)-2-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00258] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário F como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2-etilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (14 mg, 26%). Dados: LCMS (B) Rt: 10,708 min; m/z 538,3 (M+H)+. EXEMPLO 30 N-(2,6-difluorofenil)-2-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00259] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário F como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-difluoroanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (20,5 mg, 37,5%). Dados: LCMS (B) Rt: 9,607 min; m/z 546,2 (M+H)+. EXEMPLO 31 N-(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)-2-[2-etóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]- 5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00260] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário G como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Ac de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (10 mg, 37%). Dados: LCMS (B) Rt: 8,939 min; m/z 570,3 (M+H)+. 2-[2-Etóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-N-(2-etil-6-metil-fenil)-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00261] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário G como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 6-etil-o-toluidina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (5 mg, 9%). Dados: LCMS (B) Rt: 11,636 min; m/z 566,3 (M+H)+. EXEMPLO 33 N-(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)-2-[2-(difluorometóxi)-4-(4-metilpiperazin-1- il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00262] Este composto foi preparado a partir de seu ácido carboxílico correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário J como material de partida. O ácido carboxílico foi subsequentemente reagido com Intermediário Ac de uma maneira análoga como descrito pelo exemplo 9. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (9,6 mg, 23%). Dados: LCMS (B) Rt: 8,864 min; m/z 592,3 (M+H)+. EXEMPLO 34 N-(2,6-dimetilfenil)-2-[(4-metil-6-morfolino-3-piridil)amino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00263] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário K como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dimetilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (6,2 mg, 17,4%). Dados: LCMS (B) Rt: 10,575 min; m/z 510,3 (M+H)+. EXEMPLO 35 N-(2-cloro-6-metil-fenil)-2-[2-metóxi-4-[(1-metil-4-piperidil)carbamoil] anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00264] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Exemplo 1-a e Intermediário 2, usando Intermediário L como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2-cloro-6-metilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (9,8 mg, 21%). Dados: LCMS (B) Rt: 11,000 min; m/z 600,2/602,2 (M+H)+ (cloreto- padrão). EXEMPLO 36 N-(2,6-dietilfenil)-2-[2-metil-4-[(1-metil-4-piperidil)carbamoil]anilino]-5,6- di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00265] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Exemplo 1-a e Intermediário 2, usando Intermediário M como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dietilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (2,5 mg, 11%). Dados: LCMS (B) Rt: 11,332 min; m/z 592,3 (M+H)+. EXEMPLO 37 2-[2-(Difluorometóxi)-4-[(1-metil-4-piperidil)carbamoil]anilino]-N-(2,6- dimetilfenil)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00266] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Exemplo 1-a e Intermediário 2, usando Intermediário Q como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dimetilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (4 mg, 12%). Dados: LCMS (B) Rt: 11,282 min; m/z 616,3 (M+H)+. EXEMPLO 38 N-(2,6-dietilfenil)-2-[2-metóxi-4-(1-metilpirazol-4-il)anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida (a) 2-(4-Bromo-2-metóxi-anilino)-N-(2,6-dietilfenil)-5,6-di-hidropirimido [4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00267] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando 4-bromo-2-metoxianilina comercialmente disponível como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dietilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (50 mg). (b) N-(2,6-dietilfenil)-2-[2-metóxi-4-( 1 -metilpirazol-4-il)anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00268] Uma mistura de 2-(4-bromo-2-metóxi-anilino)-N-(2,6- dietilfenil)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida (22,6 mg, 0,041 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (17,2 mg, 0,083 mmol), cloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(II), complexo com diclorometano (3,4 mg) e carbonato de potássio (28,3 mg, 0,205 mmol) em dioxano/água (1,5 mL/0,3 mL) foi aquecida em um microonda a 140°C durante 60 minutos em um tubo selado. Depois de resfriar em temperatura ambiente a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi diluído com acetato de etila, lavado com água e salmoura, secado em sulfato de sódio, filtrado e concentrado em vácuo. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (15,2 mg, 38%). Dados: LCMS (B) Rt: 17,769 min; m/z 548,3 (M+H)+. EXEMPLO 39 N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metóxi-4-[(1-metil-4-piperidil)óxi]anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00269] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário S como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dimetilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (13,8 mg, 37,7%). Dados: LCMS (B) Rt: 11,129 min; m/z 553,3 (M+H)+. EXEMPLO 40 N-(2-etil-6-metil-fenil)-2-[2-metóxi-4-[(1-metil-4-piperidil)óxi]anilino]-5,6- di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00270] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário S como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 6-etil-o-toluidina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (8,7 mg, 21,9%). Dados: LCMS (B) Rt: 11,778 min; m/z 567,3 (M+H)+. EXEMPLO 41 N-(2-cloro-6-metil-fenil)-2-[2-metóxi-4-[(1-metil-4-piperidil)óxi]anilino]- 5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00271] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário S como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2-cloro-6-metilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (11,4 mg, 28,4%). Dados: LCMS (B) Rt: 11,395 min; m/z 573,2/575,2 (M+H)+ (cloreto padrão). EXEMPLO 42 N-(2-bromo-6-metil-fenil)-2-[2-metóxi-4-[(1-metil-4-piperidil)óxi]anilino]- 5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00272] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário S como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2-bromo-6-metilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (11,8 mg, 27,3%). Dados: LCMS (B) Rt: 11,527 min; m/z 617,2/619,2 (M+H)+ (brometo padrão). EXEMPLO 43 N-(2,6-dietilfenil)-2-[2-metóxi-4-[(1-metil-4-piperidil)óxi]anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00273] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário S como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dietilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (13,6 mg, 33,6%). Dados: LCMS (B) Rt: 12,578 min; m/z 581,3 (M+H)+. EXEMPLO 44 N-[ 1 -(2-metoxietil)-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2-[2-metóxi-4-[(1 -metil-4- piperidil)óxi]anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00274] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário S como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Aa de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (16,9 mg, 40,1%). Dados: LCMS (B) Rt: 8,940 min; m/z 601,3 (M+H)+. EXEMPLO 45 N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metil-4-[(1-metil-4-piperidil)óxi]anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00275] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário T como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dimetilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (14,2 mg, 40%). Dados: LCMS (B) Rt: 10,765 min; m/z 537,3 (M+H)+. EXEMPLO 46 N-(2-cloro-6-metil-fenil)-2-[2-metil-4-[(1-metil-4-piperidil)óxi]anilino]-5,6- di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00276] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário T como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2-cloro-6-metilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (10,5 mg, 26%). Dados: LCMS (B) Rt: 10,077 min; m/z 557,2/559,2 (M+H)+ (cloreto padrão). EXEMPLO 47 N-(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)-2-[2-metil-4-[(1-metil-4-piperidil)óxi]anilino]- 5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00277] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário T como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Ac de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (7,6 mg, 19%). Dados: LCMS (B) Rt: 8,307 min; m/z 555,3 (M+H)+. EXEMPLO 48 2-[4-(2-Dimetilaminoetilóxi)-2-metóxi-anilino]-N-(2,6-dimetilfenil)-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00278] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário U como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dimetilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (16,7 mg, 52,9%). Dados: LCMS (B) Rt: 10,556 min; m/z 527,3 (M+H)+. EXEMPLO 49 N-(2-cloro-6-metil-fenil)-2-[4-(2-dimetilaminoetilóxi)-2-metóxi-anilino]- 5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00279] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário U como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2-cloro-6-metilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (15,6 mg, 52,9%). Dados: LCMS (B) Rt: 10,566 min; m/z 547,2/549,2 (M+H)+ (cloreto padrão). EXEMPLO 50 2-[4-(2-Dimetilaminoetilóxi)-2-metóxi-anilino]-N-(2-etil-6-metil-fenil)-5,6- di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00280] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário U como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 6-etil-o-toluidina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (17,2 mg, 53,1%). Dados: LCMS (B) Rt: 11,075 min; m/z 541,3 (M+H)+. EXEMPLO 51 N-(2-bromo-6-metil-fenil)-2-[4-(2-dimetilaminoetilóxi)-2-metóxi-anilino]- 5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00281] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário U como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2-bromo-6-metilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (9,38 mg, 26,4%). Dados: LCMS (B) Rt: 10,760 min; m/z 590,2/592,2 (M+H)+ (brometo padrão). EXEMPLO 52 N-(2,6-dietilfenil)-2-[4-(2-dimetilaminoetilóxi)-2-metóxi-anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00282] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário U como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dietilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (5,54 mg, 16,6%). Dados: LCMS (B) Rt: 11,832 min; m/z 555,3 (M+H)+. EXEMPLO 53 N-(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)-2-[4-(2-dimetilaminoetilóxi)-2-metóxi- anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00283] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário U como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Ac de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (13,4 mg, 41,0%). Dados: LCMS (B) Rt: 8,189 min; m/z 545,3 (M+H)+. EXEMPLO 54 2-[4-(2-Dimetilaminoetilóxi)-2-metóxi-anilino]-N-[1-(2-metoxietil)-3,5- dimetil-pirazol-4-il]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00284] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário U como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Aa de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (18,3 mg, 53,2%). Dados: LCMS (B) Rt: 8,234 min; m/z 575,3 (M+H)+. EXEMPLO 55 N-(2,6-dietilfenil)-2-[4-[(1-metil-4-piperidil)carbamoil]anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00285] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Exemplo 1-a e Intermediário 2, usando Intermediário V como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dietilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (3,7 mg, 17%). Dados: LCMS (B) Rt: 11,254 min; m/z 578,3 (M+H)+. EXEMPLO 56 N-(2,6-dimetilfenil)-2-(2-metil-4-morfolino-anilino)-5,6-di-hidropirimido [4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00286] Este composto foi preparado a partir de seu éster etílico correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito pelo exemplo 2a, usando Intermediário W. O éster foi subsequentemente reagido com 2,6-dimetilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 1b. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (5,5 mg, 22%). Dados: LCMS (B) Rt: 13,950 min; m/z 509,3 (M+H)+. EXEMPLO 57 N-(2-etil-6-metil-fenil)-2-[2-isopropóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]- 5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00287] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário X como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 6-etil-o-toluidina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (13 mg, 28%). Dados: LCMS (B) Rt: 12,031 min; m/z 580,3 (M+H)+. EXEMPLO 58 N-(2,6-dimetilfenil)-2-(2-metil-4-piperazin-1-il-anilino)-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00288] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário I como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dimetilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Depois da desproteção do grupo Cbz, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (20 mg, 64%). Dados: LCMS (B) Rt: 9,706 min; m/z 508,3 (M+H)+. EXEMPLO 59 N-(2,6-dietilfenil)-2-[2-metóxi-4-(1-metilpirrolidin-3-il)óxi-anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00289] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário Y como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dietilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (8,1 mg, 25%). Dados: LCMS (B) Rt: 12,158 min; m/z 567,3 (M+H)+. EXEMPLO 60 N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metóxi-4-[(1-metil-3-piperidil)carbamoil]anilino]- 5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida (a) ácido 4-[(7-Etoxicarbonil-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizin-2-il) amino]-3-metóxi-benzoico

[00290] Este composto foi preparado, de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário 1a, usando ácido 4-amino-3- metoxibenzoico como material de partida. Rendimento: 160 mg (43,5%) (b) 2-[2-metóxi-4-[(1 -metil-3-piperidil)carbamoil]anilino]-5,6-di-hidropirimido [4,5-e]indolizina-7-carboxilato de etila

[00291] Em uma suspensão agitada de ácido 4-[(7-etoxicarbonil- 5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizin-2-il)amino]-3-metóxi-benzoico (80 mg, 0,20 mmol) e dicloridrato de 3-amino-1-metilpiperidina (36,6 mg, 0,20 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado DiPEA (139 μL, 0,84 mmol). A solução resultante foi resfriada a 0 °C e HATU (8 3,6 mg, 0,22 mmol) foi adicionado. O resfriar foi removido e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente o/n. A mistura foi adicionada gota a gota a uma mistura vigorosamente agitada de EtOAc/água/salmoura 1/1/1 (30 mL). A camada de água foi subsequentemente extraída com EtOAc (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL), salmoura (20 mL), secadas em de Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para produzir o composto do título (70 mg, 70%). (c) N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metóxi-4-[(1 -metil-3-piperidil)carbamoil] anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00292] Saponificação de 2-[2-metóxi-4-[(1-metil-3- piperidil)carbamoil]anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxilato de etila bruto e reação subsequente com cloreto de tionila como descrito para o Intermediário 2b proporcionou o cloreto de ácido correspondente. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dimetilanilina de acordo com procedimento descrito no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (8,4 mg, 19%). Dados: LCMS (8) Rt: 11,406 min; m/z 580,3 (M+H)+. EXEMPLO 61 N-(2,6-diclorofenil)-2-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00293] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário F como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dicloroanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (9 mg, 20,7%). Dados: LCMS (B) Rt: 10,404 min; m/z 578,2 (M+H)+ (cloreto padrão). Intermediário 3 2-cloropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxilato de etila (a) 2-metoxipirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxilato de etila

[00294] DDQ (1,53 g, 6,76 mmols) foi adicionado a uma solução agitada de 2-metóxi-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxilato de etila (1,54 g, 5,63 mmol) em DCM (50 mL). A mistura reacional agitada durante 3 dias em temperatura ambiente. Uma quantidade adicional de 200 mg DDQ foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante outros 7 dias em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e concentrada em vácuo em um volume pequeno. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (heptano/acetato de etila = 1/0 a 1/1 v/v%) para produzir o composto do título (750 mg, 50%). (b) 2-hidroxipirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxilato de etila

[00295] Iodeto de sódio (1,24 g, 8,29 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2-metóxi-pirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxilato de etila (750 mg, 2,76 mmols) em acetonitrila (19 mL). Uma solução de cloreto de trimetilsilila (896 mg, 1,05 mL) em acetonitrila (3 mL) foi adicionada gota a gota à mistura reacional. A mistura foi agitada em temperatura ambiente o/n. Iodeto de sódio adicional (3,33 g) TMS-Cl (2,4 g, 2,8 mL) em acetonitrila (6 mL) foi adicionada gota a gota e a reação foi agitada durante 3 dias em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em 200 mL DCM/MeOH (4/1) e extraído com uma mistura de uma solução saturada de tiossulfato de sódio (50 mL) e água (100 mL). A camada de água foi extraída com DCM/MeOH (4/1, 2 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um sólido. O sólido foi triturado em acetato de etila em ebulição (50 mL). Depois de resfriar o sólido foi agitado 1h em temperatura ambiente e filtrado. O resíduo foi secado a 40 °C sob vácuo para produzir para 1,0 g de 2- hidróxi-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxilato de etila bruto (quant. rendimento). (c) 2-cloropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxilato de etila (Intermediário 3)

[00296] N,N-Dimetilanilina (47 mg, 50 μL, 1,50 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-hidroxipirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxilato de etila (1,0 g, 3,89 mmols) em acetonitrila (30 mL). Uma solução de oxicloreto de fósforo (V) (2,99 g, 1,81 mL, 19,5 mmols) em acetonitrila (4 mL) foi adicionada gota a gota à mistura reacional. A suspensão marrom/vermelha foi aquecida a 65 °C durante 4 hora s. Depois de resfriar a mistura foi lentamente derramada em uma mistura agitada de 25% de amônio aq. (50 mL) e gelo-água (100 mL) mantendo em temperatura abaixo de 10 °C. Depois de agitar durante outros 15 minutos a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas, foram subsequentemente lavadas, com água (50 mL), 0,2 N de HCl (50 mL), salmoura (25 mL), secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (heptano/acetato de etila =1/0 a 1/1 v/v%) para produzir 200 mg do composto do título. EXEMPLO 62 N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metóxi-4-[(1-metil-4-piperidil)óxi]anilino] pirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00297] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, a partir do Intermediário 3 e Intermediário S como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dimetilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (30 mg, 45%). Dados: LCMS (B) Rt: 12,491 min; m/z 551,3 (M+H)+. EXEMPLO 63 N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00298] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário B como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dimetilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (17 mg, 47%). Dados: LCMS (B) Rt: 9,602 min; m/z 522,3 (M+H)+. EXEMPLO 64 N-(2-etil-6-metil-fenil)-2-[2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00299] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário B como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2-etil-6-metilanilina de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (14 mg, 65%). Dados: LCMS (B) Rt: 10,303 min; m/z 536,3 (M+H)+. EXEMPLO 65 N-(2-bromo-6-metil-fenil)-2-[2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6- di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00300] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário B como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2-bromo-6-metilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (30 mg, 73%). Dados: LCMS (B) Rt: 9,914 min; m/z 586,2/588,2 (M+H)+ (brometo padrão). EXEMPLO 66 N-(2,6-diclorofenil)-2-[2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00301] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário B como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dicloroanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (10 mg, 36%). Dados: LCMS (B) Rt: 9,770 min; m/z 562,2 (M+H)+ (cloreto padrão). EXEMPLO 67 N-(2,6-dietilfenil)-2-[2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00302] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário B como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dietilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (13 mg, 34%). Dados: LCMS (B) Rt: 10,954 min; m/z 550,3 (M+H)+. EXEMPLO 68 N-(2,6-dimetilfenil)-2-[(2-metil-6-morfolino-3-piridil)amino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00303] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário D como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dimetilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (9,6 mg, 27%). Dados: LCMS (B) Rt: 10,844 min; m/z 510,2 (M+H)+. EXEMPLO 69 N-(2-etil-6-metil-fenil)-2-[(2-metil-6-morfolino-3-piridil)amino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00304] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário D como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2-etil-6-metilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (11,2 mg, 30,4%). Dados: LCMS (B) Rt: 11,599 min; m/z 524,3 (M+H)+. EXEMPLO 70 N-(2-bromo-6-metil-fenil)-2-[(2-metil-6-morfolino-3-piridil)amino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00305] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário D como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2-bromo-6-metilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (12 mg, 30%). Dados: LCMS (B) Rt: 11,151 min; m/z 574,2/576,2 (M+H)+ (brometo padrão). EXEMPLO 71 N-(2,6-dietilfenil)-2-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]pirimido [4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00306] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, a partir do Intermediário 3 e Intermediário F como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dietilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (0,7 mg). Dados: LCMS (UM) Rt: 6,446 min; m/z 564,3 (M+H)+. EXEMPLO 72 N-(2-etil-6-metil-fenil)-2-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6- di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00307] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário F como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2-etil-6-metilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (17,8 mg, 32,2%). Dados: LCMS (B) Rt: 10,836 min; m/z 552,3 (M+H)+. EXEMPLO 73 N-(2-bromo-6-metil-fenil)-2-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]- 5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00308] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário F como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2-bromo-6-metilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (18,1 mg, 30%). Dados: LCMS (B) Rt: 10,427 min; m/z 602,2/604,2 (M+H)+ (brometo padrão). EXEMPLO 74 N-(2,6-dimetilfenil)-2-(2-metóxi-4-piperazin-1-il-anilino)pirimido[4,5- e]indolizina-7-carboxamida

[00309] Este composto foi preparado a partir de seu éster etílico correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito 1 por exemplo, a partir do Intermediário 3 e Intermediário H como material de partida. O éster etílico foi subsequentemente reagido com 2,6-dimetilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 1. Depois da desproteção do grupo Boc usando 50% de TFA/diclorometano, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (1,4 mg, 5%). Dados: LCMS (B) Rt: 10,283 min; m/z 524,3 (M+H)+. EXEMPLO 75 N-(2-cloro-6-metil-fenil)-2-(2-metóxi-4-piperazin-1-il-anilino)-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00310] Este composto foi preparado a partir de seu éster etílico correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito 1 por exemplo, a partir de Intermediário 1 e Intermediário H como material de partida. O éster etílico foi subsequentemente reagido com 2-cloro-6-metilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 1. Depois da desproteção do grupo Boc usando 50% de TFA/diclorometano, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (0,9 mg, 4%). Dados: LCMS (A) Rt: 5,794 min; m/z 544,2/546,2 (M+H)+ (cloreto padrão). EXEMPLO 76 N-(2,6-dietilfenil)-2-(2-metóxi-4-piperazin-1-il-anilino)-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00311] Este composto foi preparado a partir de seu éster etílico correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito pelo exemplo 1, a partir do Intermediário 1 e Intermediário H como material de partida. O éster etílico foi subsequentemente reagido com 2,6-dietilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 1. Depois da desproteção do grupo Boc usando 50% de TFA/diclorometano, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (20,7 mg, 72%). Dados: LCMS (A) Rt: 6,213 min; m/z 552,3 (M+H)+. EXEMPLO 77 N-(2,6-dietilfenil)-2-(2-metóxi-4-piperazin-1-il-anilino)pirimido[4,5-e] indolizina-7-carboxamida

[00312] Este composto foi isolado como um produto lateral durante purificação de HPLC preparativa do Exemplo 76 para proporcionar o composto do título (2 mg, 7%). Dados: LCMS (A) Rt: 6,512 min; m/z 550,3 (M+H)+. EXEMPLO 78 N-(2-cloro-6-metil-fenil)-2-(2-metil-4-piperazin-1-il-anilino)-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00313] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário I como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2-cloro-6-metilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Depois da desproteção do grupo Cbz, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (24 mg, 81%). Dados: LCMS (B) Rt: 9,831 min; m/z 528,2/530,2 (M+H)+ (cloreto padrão). EXEMPLO 79 N-(2,6-diclorofenil)-2-(2-metil-4-piperazin-1-il-anilino)-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00314] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário I como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dicloroanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Depois da desproteção do grupo Cbz, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (27 mg, 96%). Dados: LCMS (B) Rt: 9,853 min; m/z 548,2 (M+H)+ (cloreto padrão). EXEMPLO 80 N-(2,6-dietilfenil)-2-(2-metil-4-piperazin-1-il-anilino)-5,6-di-hidropirimido [4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00315] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário I como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dietilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Depois da desproteção do grupo Cbz, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (18 mg, 40%). Dados: LCMS (B) Rt: 10,916 min; m/z 536,3 (M+H)+. EXEMPLO 81 N-(2-bromo-6-metil-fenil)-2-(2-metil-4-piperazin-1-il-anilino)-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00316] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário I como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2-bromo-6-metilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Depois da desproteção do grupo Cbz, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (16 mg, 51%). Dados: LCMS (B) Rt: 9,922 min; m/z 572,2/574,2 (M+H)+ (padrão de brometo). EXEMPLO 82 N-(2-etil-6-metil-fenil)-2-(2-metil-4-piperazin-1-il-anilino)-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00317] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário I como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2-etil-6-metilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Depois da desproteção do grupo Cbz, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (22 mg, 77%). Dados: LCMS (B) Rt: 10,361 min; m/z 522,3 (M+H)+. EXEMPLO 83 N-(2,6-dietilfenil)-2-(2-metil-4-morfolino-anilino)-5,6-di-hidropirimido [4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00318] Este composto foi preparado a partir de seu éster etílico correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2a, usando Intermediário W. O éster foi subsequentemente reagido com 2,6-dietilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 1b. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (4,2 mg, 13%). Dados: LCMS (B) Rt: 15,695 min; m/z 537,3 (M+H)+. EXEMPLO 84 N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metóxi-4-(1-metilpirrolidin-3-il)óxi-anilino]-5,6- di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00319] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário Y como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dimetilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (4 mg, 12%). Dados: LCMS (B) Rt: 10,832 min; m/z 539,2 (M+H)+. EXEMPLO 85 N-[ 1 -(2-metoxietil)-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2-[4-( 1 -metil-4-piperidil) anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00320] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando 4-(1-metil-piperidin-4-il)- anilina comercialmente disponível como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Aa de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (18,3 mg, 44%). Dados: LCMS (B) Rt: 8,405 min; m/z 555,3 (M+H)+. EXEMPLO 86 N-(2-cloro-6-metil-fenil)-2-[2-(difluorometóxi)-4-(4-metilpiperazin-1-il) anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00321] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário J como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2-cloro-6-metilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (17,2 mg, 41%). Dados: LCMS (B) Rt: 11,569 min; m/z 594,2/596,2 (M+H)+ (cloreto padrão). EXEMPLO 87 N-(2,6-dietilfenil)-2-[2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00322] Este composto foi preparado a partir de seu brometo correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito pelo exemplo 38-a, usando 4-bromo-2-etilanilina como material de partida. O brometo foi subsequentemente reagido com N- metilpiperazina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 38-b. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (6,5 mg, 15%). Dados: LCMS (B) Rt: 12,136 min; m/z 564,4 (M+H)+. EXEMPLO 88 N-[3,5-dietil-1-(2-metoxietil)pirazol-4-il]-2-[4-[3-(dimetilamino)propil- metil-carbamoil]-2-metóxi-anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina- 7-carboxamida

[00323] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito pelo exemplo 60, usando N,N,N'-trimetil-1,3-propanodiamina como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Ae de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (13,8 mg, 20%). Dados: LCMS (B) Rt: 10,220 min; m/z 658,4 (M+H)+. EXEMPLO 89 2-[4-(Azetidin-3-ilóxi)-2-metil-anilino]-N-[1-(2-metoxietil)-3,5-dimetil- pirazol-4-il]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00324] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário Z como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Aa de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Depois da desproteção do grupo Cbz, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (6,6 mg, 17%). Dados: LCMS (B) Rt: 7,975 min; m/z 543,3 (M+H)+. EXEMPLO 90 2-[4-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-2-metóxi-anilino]-N-[1-(2-metoxietil)-3,5- dimetil-pirazol-4-il]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00325] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário ZA como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Aa de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (16,2 mg, 46%). Dados: LCMS (B) Rt: 14,477 min; m/z 583,3 (M+H)+. EXEMPLO 91 2-[4-(Azetidin-3-ilóxi)-2-metóxi-anilino]-N-[1-(2-metoxietil)-3,5-dimetil- pirazol-4-il]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00326] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário ZB como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Aa de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Depois da desproteção do grupo Cbz, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (12,8 mg, 25%). Dados: LCMS (B) Rt: 8,441 min; m/z 559,3 (M+H)+. EXEMPLO 92 2-[4-(Azetidin-3-ilóxi)-2-metóxi-anilino]-N-(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)-5,6- di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00327] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário ZB como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Ac de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Depois da desproteção do grupo Cbz, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (8,9 mg, 19%). Dados: LCMS (B) Rt: 8,324 min; m/z 529,3 (M+H)+. EXEMPLO 93 2-[4-(Azetidin-3-ilóxi)-2-metóxi-anilino]-N-[3,5-dietil-1-(2-metoxietil) pirazol-4-il]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00328] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário ZB como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Ae de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Depois da desproteção do grupo Cbz, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (14,9 mg, 34%). Dados: LCMS (B) Rt: 9,618 min; m/z 587,4 (M+H)+. Exemplo 94 N-[ 1 -(2-metoxietil)-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2-[2-metóxi-4-( 1,3,5- trimetilpirazol-4-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida

[00329] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário R como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Aa de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (8,7 mg, 21%). Dados: LCMS (B) Rt: 12,704 min; m/z 596,3 (M+H)+. EXEMPLO 95 N-[ 1 -(2-metoxietil)-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2-[2-metóxi-4-[(1 -metil-4- piperidil)óxi]anilino]pirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00330] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, a partir do Intermediário 3 e Intermediário S como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Aa de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (23 mg, 32%). Dados: LCMS (B) Rt: 9,796 min; m/z 599,3 (M+H)+. EXEMPLO 96 N-[ 1 -(2-metoxietil)-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2-(2-metóxi-4-piperazin-1-il- anilino)pirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00331] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, a partir do Intermediário 3 e Intermediário ZE como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Aa de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Depois da desproteção do grupo Cbz, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (14 mg, 61%). Dados: LCMS (B) Rt: 9,058 min; m/z 570,3 (M+H)+. EXEMPLO 97 N-(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-metóxi-4-piperazin-1-il-anilino)pirimido [4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00332] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, a partir do Intermediário 3 e Intermediário ZE como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Ac de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Depois da desproteção do grupo Cbz, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (10,6 mg, 39%). Dados: LCMS (B) Rt: 8,908 min; m/z 540,3 (M+H)+. EXEMPLO 98 N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2-(2-metóxi-4- piperazin-1-il-anilino)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida

[00333] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário ZE como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Af de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Depois da desproteção do grupo Cbz, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (11,4 mg, 28%). Dados: LCMS (B) Rt: 7,882 min; m/z 586,3 (M+H)+. EXEMPLO 99 N-(2,6-dietilfenil)-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(trideuteriometóxi) anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00334] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário ZC como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dietilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (14,6 mg, 23%). Dados: LCMS (B) Rt: 12,878 min; m/z 569,4 (M+H)+. EXEMPLO 100 N-[3,5-dietil-1-(2-metoxietil)pirazol-4-il]-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (trideuteriometóxi)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida

[00335] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário ZC como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Ae de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (17,2 mg, 25%). Dados: LCMS (B) Rt: 9,443 min; m/z 617,4 (M+H)+. EXEMPLO 101 N-[1-(2-metoxietil)-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2-[[2-metil-6-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]amino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina- 7-carboxamida

[00336] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário ZD como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Aa de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (13,8 mg, 27%). Dados: LCMS (B) Rt: 7,187 min; m/z 571,4 (M+H)+. EXEMPLO 102 2-[5-Cloro-2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-N-(2,6-dietilfenil)- 5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00337] Este composto foi isolado como um produto lateral do composto descrito no Exemplo 20 usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (9,1 mg). Dados: LCMS (B) Rt: 14,555 min; m/z 601,3/603,3 (M+H)+ (cloreto padrão). EXEMPLO 103 N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metóxi-4-(tetra-hidropiran-4-ilcarbamoil)anilino] -5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida (a) 2-(4-Bromo-2-metóxi-anilino)-N-(2,6-dimetilfenil)-5,6-di-hidropirimido [4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00338] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando 4-bromo-2-metoxianilina comercialmente disponível como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dimetilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2 para proporcionar o composto do título (1,35 g, 84%). (b) 2-(4-Cyano-2-metóxi-anilino)-N-(2,6-dimetilfenil)-5,6-di-hidropirimido [4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00339] Em uma solução de 2-(4-bromo-2-metóxi-anilino)-N-(2,6- dimetilfenil)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida (1,35 g, 2,6 mmol) e cianeto de zinco (321 mg, 2,73 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (300 mg, 0,26 mmol). A mistura reacional foi aquecida durante 30 minutos a 170°C sob radiação de microonda. Depois de resfriar em temperatura ambiente a mistura foi concentrada e o resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com água e salmoura, secado em sulfato de sódio, filtrado e concentrado em vácuo para proporcionar o composto do título bruto (1,05 g, 87%). (c) ácido 4-[[7-[(2,6-Dimetilfenil)carbamoil]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e] indolizin-2-il]amino]-3-metóxi-benzoico

[00340] Em uma suspensão agitada de 2-(4-ciano-2-metóxi-anilino)- N-(2,6-dimetilfenil)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida (750 mg, 1,61 mmol) em MeOH (25 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de potássio (453 mg, 8,07 mmol) em água (12,5 mL). A mistura reacional foi aquecida durante 2 horas a 120°C sob radiação de microonda. Depois da evaporação da fração de metanol, a camada de água resultante foi acidificada por adição de 2N de solução de HCl até pH~2. Depois da extração com diclorometano, as camadas orgânicas combinadas foram filtradas em um filtro de PE para produzir 330 mg do composto do título (rendimento: 42%). (d) N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metóxi-4-(tetra-hidropiran-4-ilcarbamoil) anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00341] Este composto foi preparado a partir de seu ácido carboxílico correspondente (Exemplo 103-c) e cloridrato de 4- aminotetra-hidropirano, usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (5 mg, 18%). Dados: LCMS (B) Rt: 14,407 min; m/z 567,3 (M+H)+. EXEMPLO 104 2-[4-(Azetidin-3-ilcarbamoil)-2-metóxi-anilino]-N-(2,6-dimetilfenil)-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00342] Este composto foi preparado a partir de seu ácido carboxílico correspondente (Exemplo 103-c) e 3-amino-1-N-Boc- azetidina, usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Depois da desproteção do grupo Boc, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (6,8 mg, 20%). Dados: LCMS (B) Rt: 11,597 min; m/z 538,3 (M+H)+. EXEMPLO 105 N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metóxi-4-[4-(2-metoxiacetil)piperazin-1-il] anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00343] Este composto foi preparado a partir de sua amina correspondente (Exemplo 17) e ácido metoxiacético, usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (10 mg, 49%). Dados: LCMS (B) Rt: 12,973 min; m/z 596,3 (M+H)+. EXEMPLO 106 N-[1-(2-metoxietil)-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2-[[4-metóxi-2-(4- metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]amino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e] indolizina-7-carboxamida

[00344] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário ZF como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Aa de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (5,9 mg, 20%). Dados: LCMS (B) Rt: 7,658 min; m/z 588,4 (M+H)+. EXEMPLO 107 N-(2,6-dietilfenil)-2-[[4-metóxi-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il] amino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00345] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário ZF como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dietilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (3,1 mg, 11%). Dados: LCMS (B) Rt: 12,119 min; m/z 568,4 (M+H)+. EXEMPLO 108 N-(3-etil-5-metil-isoxazol-4-il)-2-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il) anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00346] Este composto foi preparado a partir de seu ácido carboxílico correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário F como material de partida. O ácido carboxílico foi subsequentemente reagido com Intermediário Ag de uma maneira análoga como descrito pelo exemplo 9. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (11,3 mg, 45%). Dados: LCMS (B) Rt: 9,102 min; m/z 543,3 (M+H)+. EXEMPLO 109 N-[3,5-dietil-1-(2-metoxietil)pirazol-4-il]-2-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin- 1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00347] Este composto foi preparado a partir de seu ácido carboxílico correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário F como material de partida. O ácido carboxílico foi subsequentemente reagido com Intermediário Ae de uma maneira análoga como descrito pelo exemplo 9. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (21,5 mg, 76%). Dados: LCMS (B) Rt: 9,108 min; m/z 614,4 (M+H)+. EXEMPLO 110 N-(2,6-dimetilfenil)-2-[4-[4-(3-fluorociclobutanocarbonil)piperazin-1-il]-2- metóxi-anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00348] Este composto foi preparado a partir de sua amina correspondente (Exemplo 17) e ácido 3-fluorociclo-butanocarboxílico, usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (26 mg, 99%). Dados: LCMS (B) Rt: 15,532 min; m/z 624,3 (M+H)+. EXEMPLO 111 N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metóxi-4-[4-(3-metiloxetano-3-carbonil) piperazin-1-il]anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00349] Este composto foi preparado a partir de sua amina correspondente (Exemplo 17) e ácido 3-metil-oxetano-3-carboxílico, usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (4 mg, 17%). Dados: LCMS (B) Rt: 13,824 min; m/z 622,3 (M+H)+. EXEMPLO 112 2-[4-[4-(Ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il]-2-metóxi-anilino]-N-(2,6- dimetilfenil)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00350] Este composto foi preparado a partir de sua amina correspondente (Exemplo 17) e ácido de ciclopropano-carboxílico, usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (11 mg, 49%). Dados: LCMS (B) Rt: 14,744 min; m/z 592,3 (M+H)+. EXEMPLO 113 2-[4-(4-Butilsulfonilpiperazin-1-il)-2-metóxi-anilino]-N-(2,6-dimetilfenil)- 5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00351] Em uma solução agitada de N-(2,6-dimetilfenil)-2-(2-metóxi- 4-piperazin-1-il-anilino)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida (Exemplo 17, 20 mg, 0,038 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada trietilamina (18 μL, 0,13 mmol) e cloreto de butano-1- sulfonila (5 μL, 0,042 mmol). A mistura reacional foi agitada o/n em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (3 mg, 13%). Dados: LCMS (B) Rt: 17,533 min; m/z 644,3 (M+H)+. EXEMPLO 114 N-(2,6-dimetilfenil)-2-[4-[4-(etilcarbamoil)piperazin-1-il]-2-metóxi- anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00352] Em uma solução agitada de N-(2,6-dimetilfenil)-2-(2-metóxi- 4-piperazin-1-il-anilino)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida (Exemplo 17, 20 mg, 0,038 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado isocianatoetano (4 μL, 0,042 mmol). A mistura reacional foi agitada o/n em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (24 mg, 99%). Dados: LCMS (B) Rt: 13,414 min; m/z 595,3 (M+H)+. EXEMPLO 115 N-[1-(2-metoxietil)-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2-[2-metóxi-5-metil-4-(4- metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida

[00353] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário ZG como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Aa de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (19,2 mg, 29%). Dados: LCMS (B) Rt: 9,296 min; m/z 600,4 (M+H)+. EXEMPLO 116 N-(2,6-dietilfenil)-2-[2-metóxi-4-(3-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00354] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário ZH como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dietilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Depois da desproteção do grupo Cbz, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (12,2 mg, 17%). Dados: LCMS (B) Rt: 12,915 min; m/z 566,4 (M+H)+. EXEMPLO 117 N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metóxi-4-[[(3S,4R)-3-metóxi-4-piperidil] carbamoil]anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00355] Este composto foi preparado a partir de seu ácido carboxílico correspondente (Exemplo 103-c) e (3S,4R)-4-amino-1- Boc-3-metóxi-piperidina, usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Depois da desproteção do grupo Boc, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (2,7 mg, 7%). Dados: LCMS (B) Rt: 11,799 min; m/z 596,4 (M+H)+. EXEMPLO 118 N-(2,6-dimetilfenil)-2-[4-[[(3S,4R)-3-flúor-4-piperidil]carbamoil]-2- metóxi-anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00356] Este composto foi preparado a partir de seu ácido carboxílico correspondente (Exemplo 103-c) e (3S,4R)-4-amino-3- flúor-piperidina-1-carboxilato de terc-butila, usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Depois da desproteção do grupo Boc, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (2,2 mg, 5%). Dados: LCMS (B) Rt: 11,671 min; m/z 584,3 (M+H)+. EXEMPLO 119 2-[4-[(4-cis-Aminocicloexil)carbamoil]-2-metóxi-anilino]-N-(2,6- dimetilfenil)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00357] Este composto foi preparado a partir de seu ácido carboxílico correspondente (Exemplo 103-c) e cloridrato de 1-N-Boc- cis-1,4-cicloexildiamina, usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Depois da desproteção do grupo Boc, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (4,6 mg, 15%). Dados: LCMS (B) Rt: 11,581 min; m/z 580,3 (M+H)+. EXEMPLO 120 N-(2,6-dimetilfenil)-2-[4-(isopropilcarbamoil)-2-metóxi-anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00358] Este composto foi preparado a partir de seu ácido carboxílico correspondente (Exemplo 103-c) e cloridrato de isopropilamina, usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (2,9 mg, 8%). Dados: LCMS (B) Rt: 15,663 min; m/z 525,3 (M+H)+. EXEMPLO 121 N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metóxi-4-[[(1 R,5S)-3-oxabiciclo[3,1,0]hexan-6- il]carbamoil]anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00359] Este composto foi preparado a partir de seu ácido carboxílico correspondente (Exemplo 103-c) e cloridrato de (1R,5S)-3- oxabiciclo[3,1,0]hexan-6-amina, usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (6,5 mg, 15%). Dados: LCMS (B) Rt: 14,186 min; m/z 565,2 (M+H)+. EXEMPLO 122 N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metóxi-4-(morfolina-4-carbonil)anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00360] Este composto foi preparado a partir de seu ácido carboxílico correspondente (Exemplo 103-c) e morfolina, usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (8,7 mg, 15%). Dados: LCMS (B) Rt: 14,262 min; m/z 553,3 (M+H)+. EXEMPLO 123 N-(2,6-dimetilfenil)-2-[4-( 1, 1 -dioxo-1,4-thiazinane-4-carbonil)-2-metóxi- anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00361] Este composto foi preparado a partir de seu ácido carboxílico correspondente (Exemplo 103-c) e 1,1-dióxido de tiomorfolina, usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (10,5 mg, 14%). Dados: LCMS (B) Rt: 13,936 min; m/z 601,2 (M+H)+. EXEMPLO 124 N-(2,6-dimetilfenil)-2-[4-(4-etil-1,4-diazepane-1-carbonil)-2-metóxi- anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00362] Este composto foi preparado a partir de seu ácido carboxílico correspondente (Exemplo 103-c) e dicloridrato de 1-etil- 1,4-diazepano, usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (4,4 mg, 7%). Dados: LCMS (B) Rt: 11,510 min; m/z 594,4 (M+H)+. EXEMPLO 125 2-[4-[(3,3-Difluorociclobutil)carbamoil]-2-metóxi-anilino]-N-(2,6- dimetilfenil)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00363] Este composto foi preparado a partir de seu ácido carboxílico correspondente (Exemplo 103-c) e cloridrato de 3,3- difluorociclobutanamina, usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (4,1 mg, 7%). Dados: LCMS (B) Rt: 16,415 min; m/z 573,3 (M+H)+. EXEMPLO 126 2-[4-(Ciclopropilcarbamoil)-2-metóxi-anilino]-N-(2,6-dimetilfenil)-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00364] Este composto foi preparado a partir de seu ácido carboxílico correspondente (Exemplo 103-c) e ciclopropilamina, usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (5,7 mg, 10%). Dados: LCMS (B) Rt: 14,833 min; m/z 523,3 (M+H)+. EXEMPLO 127 N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metóxi-4-(2-metoxietilcarbamoil)anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00365] Este composto foi preparado a partir de seu ácido carboxílico correspondente (Exemplo 103-c) e 2-metoxietilamina, usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (4,9 mg, 8%). Dados: LCMS (B) Rt: 14,283 min; m/z 541,3 (M+H)+. EXEMPLO 128 N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metóxi-4-[2-(1-piperidil)etilcarbamoil]anilino]- 5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00366] Este composto foi preparado a partir de seu ácido carboxílico correspondente (Exemplo 103-c) e 2-(1- piperidil)etanamina, usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (4,2 mg, 5%). Dados: LCMS (B) Rt: 12,340 min; m/z 594,3 (M+H)+. EXEMPLO 129 2-[4-(4-Ciano-4-metil-piperidina-1-carbonil)-2-metóxi-anilino]-N-(2,6- dimetilfenil)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00367] Este composto foi preparado a partir de seu ácido carboxílico correspondente (Exemplo 103-c) e: cloridrato de 4- metilpiperidina-4-carbonitrila, usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Purificação foi realizada por cromatografia flash em sílica gel (diclorometano/metanol = 99/1 a 9/1 v/v%) para proporcionar o composto do título (3,9 mg, 5%). Dados: LCMS (B) Rt: 15,853 min; m/z 590,3 (M+H)+. EXEMPLO 130 N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metóxi-4-[4-(3-metilazetidina-3-carbonil) piperazin-1-il]anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00368] Este composto foi preparado a partir de sua amina correspondente (Exemplo 17) e ácido 1-terc-butoxicarbonil-3-metil- azetidina-3-carboxílico, usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Depois da desproteção do grupo Boc, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (10 mg, 39%). Dados: LCMS (B) Rt: 11,186 min; m/z 621,4 (M+H)+. 2-[4-(4-Acetilpiperazin-1-il)-2-metóxi-anilino]-N-[ 1 -(2-metoxietil)-3,5- dimetil-pirazol-4-il]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00369] Este composto foi preparado a partir de sua amina correspondente (Exemplo 16) e ácido acético, usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (17 mg, 45%). Dados: LCMS (B) Rt: 10,096 min; m/z 614,3 (M+H)+. EXEMPLO 132 2-[4-[4-(3-Fluorociclobutanocarbonil)piperazin-1-il]-2-metóxi-anilino]-N- [1-(2-metoxietil)-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e] indolizina-7-carboxamida

[00370] Este composto foi preparado a partir de sua amina correspondente (Exemplo 16) e ácido 3-fluorociclobutanocarboxílico, usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (8 mg, 20%). Dados: LCMS (B) Rt: 12,238 min; m/z 672,3 (M+H)+. EXEMPLO 133 N-(2-ciano-6-metil-fenil)-2-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]- 5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00371] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário F como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2-amino-3-metilbenzonitrila de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada por cromatografia flash em sílica gel (diclorometano/metanol = 99/1 a 9/1 v/v%) para proporcionar o composto do título (8,3 mg, 10%). Dados: LCMS (B) Rt: 10,090 min; m/z 549,3 (M+H)+. EXEMPLO 134 N-(2,6-dietilfenil)-2-[4-[3-(dimetilamino)propil-metil-amino]-2-metóxi- anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00372] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário ZI como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dietilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (6,6 mg, 14%). Dados: LCMS (B) Rt: 12,601 min; m/z 582,4 (M+H)+. EXEMPLO 135 2-[4-[3-(Dimetilamino)propil-metil-amino]-2-metóxi-anilino]-N-[1-[2-[2- (2-metoxietóxi)etóxi]etil]-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-5,6-di-hidropirimido[4,5- e]indolizina-7-carboxamida

[00373] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário ZI como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Ah de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (5,7 mg, 11%). Dados: LCMS (B) Rt: 8,660 min; m/z 690,4 (M+H)+. EXEMPLO 136 N-(2,6-dietilfenil)-2-[2-metóxi-4-(2-metoxietóxi)anilino]-5,6-di-hidropirimido [4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00374] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário ZJ como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dietilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (13,4 mg, 30%). Dados: LCMS (B) Rt: 17,314 min; m/z 542,3 (M+H)+. EXEMPLO 137 N-[1-[2-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]etil]-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2-[2-metóxi- 4-(2-metoxietóxi)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida

[00375] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário ZJ como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Ah de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (6,7 mg, 13%). Dados: LCMS (B) Rt: 12,186 min; m/z 650,3 (M+H)+. EXEMPLO 138 N-[1-[2-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]etil]-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2-[2-metóxi- 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida

[00376] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário F como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Ah de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (11,6 mg, 28,6%). Dados: LCMS (B) Rt: 6,985 min; m/z 674,3 (M+H)+. EXEMPLO 139 N-[1-(azetidin-3-il)-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin- 1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00377] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário F como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Ai de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Depois da desproteção do grupo Boc, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (6,9 mg, 19,7%). Dados: LCMS (B) Rt: 4,784 min; m/z 583,3 (M+H)+. EXEMPLO 140 N-[3,5-dimetil-1-(oxetan-2-ilmetil)pirazol-4-il]-2-[2-metóxi-4-(4- metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida

[00378] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário F como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Aj de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada por cromatografia flash em sílica gel (diclorometano/metanol = 99/1 a 9/1 v/v%) para proporcionar o composto do título (22,1 mg, 61,6%). Dados: LCMS (B) Rt: 6,495 min; m/z 598,3 (M+H)+. EXEMPLO 141 N-[3,5-dietil-1-[2-(2-metoxietóxi)etil]pirazol-4-il]-2-[2-metóxi-4-(4- metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida

[00379] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário F como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Ak de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (22 mg, 54,4%). Dados: LCMS (B) Rt: 7,845 min; m/z 658,3 (M+H)+. EXEMPLO 142 N-[3,5-dietil-1-(oxetan-3-il)pirazol-4-il]-2-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin- 1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00380] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário F como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Al de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada por cromatografia flash em sílica gel (diclorometano/metanol = 99/1 a 9/1 v/v%) para proporcionar o composto do título (23,8 mg, 64,8%). Dados: LCMS (B) Rt: 7,412 min; m/z 612,3 (M+H)+. EXEMPLO 143 N-[1-(2-dimetilaminoetil)-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2-[2-metóxi-4-(4- metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida

[00381] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário F como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com Intermediário Am de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (11,5 mg, 32,0%). Dados: LCMS (B) Rt: 4,944 min; m/z 599,3 (M+H)+. N-(2,6-dimetil-fenil)-2-[2-(difluorometóxi)-4-(4-metilpiperazin-1-il) anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00382] Este composto foi preparado a partir de seu cloreto de ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações, como descrito para o Intermediário 2, usando Intermediário J como material de partida. O cloreto de ácido foi subsequentemente reagido com 2,6-dimetilanilina de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 2. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (11 mg, 27%). Dados: LCMS (B) Rt: 11,461 min; m/z 574,3 (M+H)+. EXEMPLO 145 N-(2,6-dimetilfenil)-2-[4-[4-(isopropilcarbamoil)piperazin-1-il]-2-metóxi- anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00383] Em uma solução agitada de N-(2,6-dimetilfenil)-2-(2-metóxi- 4-piperazin-1-il-anilino)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida (Exemplo 17, 37 mg, 0,063 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado 2-isocianatopropano (8 μL, 0,07 mmol). A mistura reacional foi agitada o/n em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (6 mg, 16%). Dados: LCMS (B) Rt: 14,299 min; m/z 609,4 (M+H)+. EXEMPLO 146 Ensaio de cinase bioquímico

[00384] Para determinar a atividade inibitória de compostos em atividade de enzima TTK, ensaio de IMAP® (Molecular Devices) foi usado. Compostos foram serialmente diluídos em dimetilsulfóxido (DMSO) e subsequentemente em 4% de DMSO em tampão de reação de IMAP, consistindo em 10 mM de Tris-HCl pH 7,5, 10 mM de MgCl2, 0,01% de Tween-20, 0,1% de NaN3 e 1 mM de ditiotreitol frescamente preparado (DTT). Solução de composto foi misturada com um volume igual de enzima de TTK de corpo total (Life Techinologies, Cat. no. PV 3792) em tampão de reação de IMAP. Depois de pré-incubação de 1 hora no escuro em temperatura ambiente, peptídeo de substrato derivado de MBP rotulado por fluoresceína (Molecular Devices, cat. nã. RP 7123) foi adicionado, seguido por ATP para começar a reação. Concentração de enzima final foi 3,9 nM concentração de substrato final 50 nM, e concentração de ATP final foi 5 μM. A reação foi permitida proceder durante 2 horas em temperatura ambiente no escuro. A reação foi parada extinguindo-se com solução de ligação progressiva de IMAP de acordo com o protocolo do fabricante (Molecular Devices). Polarização de fluoresceína foi medida em uma leitora de multimode Envision (Perkin Elmer, Waltham, MA, USA). IC50 foram calculados usando software de XLfit™5 (ID Business Solutions, Ltd., Surrey, U.K.). Os valores de IC50 todos os compostos exemplificados foram constatados ser menores do que 100 nM. EXEMPLO 147 Ensaio de proliferação celular

[00385] A linhagem celular de câncer MOLT-4 foi comprada a partir da American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA, USA) e cultivada em meio de RPMI 1640 (LifeTechnologies, Bleiswijk, The Netherlands), suplementada com 10% de soro de bezerro bovino. Compostos foram serialmente diluídos em etapas de 3,16 vezes em 100% de DMSO, seguido por diluição adicional em tampão aquoso. Células em um meio foram semeadas em 45 μL por cavidade nas cavidades de uma placa de 384 cavidades, e incubadas durante 24 horas em uma atmosfera umedecida de 5% de CO2 a 37°C. 5 μL de solução de composto foi adicionado e as placas foram incubadas durante um adicional de 72 horas depois do qual 25 μL de solução de ATPlite 1Step™ (PerkinElmer, Groningen, The Netherlands) foi adicionada a cada cavidade. Luminescência foi registrada em uma leitora de multimodo Envision. O sinal de célula ao começo da incubação foi registrado separadamente para distinguir entre crescimento da população de célula e morte de célula. Além disso, crescimento máximo foi determinado por incubação de uma duplicata sem composto na presença de 0,4% de DMSO. Crescimento percentual foi usado como o sinal do eixo y principal. IC50s foram fornecidos por regressão não linear usando IDBS XLfit™5 usando uma curva logística de parâmetro 4, produzindo um sinal máximo, sinal mínimo, parâmetro de hill e IC50.

[00386] Os valores de IC50 de todos os compostos exemplificados foram constatados ser menores do que 300 nM. Compostos dos exemplos 3, 6, 7, 10, 11, 14-16, 20, 23-29, 31,32, 34, 36, 38, 44, 52, 53, 77, 88, 90-92, 98, 102, 104,128, 131, 132, 136, 140 e 142 mostraram um valor de IC50 > 50 nM - < 150 nM e compostos dos exemplos 1, 2, 4, 5, 9, 13, 17-19, 21, 22, 33, 35, 37, 39-43 ,45-51, 56, 58-61, 62-76, 78-84, 86, 93-97, 99, 100, 103, 105, 107, 109-114, 116124, 126, 127, 129, 130, 133 - 135, 137, 138, 141, 144 e 145 mostraram um IC50 de < 50 nM. Intermediário An 1-[2-(2-etoxietóxi)etil]-3,5-dimetil-pirazol-4-amina (a) 2-(2-etoxietóxi)etil 4-metilbenzenossulfonato

[00387] Em uma solução de éter di(etileno glicol)etílico (4,92 ml, 36,2 mmols) em 15 mL de THF, resfriado a 0 °C, foi adicionado hidróxido de sódio (2,46 g, 61,5 mmols) dissolvido em 15 mL de água com agitação vigorosa. A esta mistura foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de tosila (8,28 g, 43,4 mmols) em 15 mL de THF durante um período de 10 min a 0 °C. Resfriamento foi subsequentemente removido e a mistura reacional foi agitada durante 1 h sob nitrogênio. Depois que análise de TLC indicou uma conversão completa do material de partida, a mistura foi extraída duas vezes com éter dietílico (2 x 50 mL), e a camada orgânica foi lavada com 1N de solução de NaOH (25 mL) e água (25 mL). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 4-metilbenzenossulfonato de 2-(2-etoxietóxi)etila bruto como um líquido incolor, para produzir 10 g (95,8%). (b) 1 -[2-(2-etoxietóxi)etil]-3,5-dimetil-4-nitro-pirazol

[00388] Em uma solução de 3,5-dimetil-4-nitro-1H-pirazol (1 g, 7,08 mmols) e carbonato de césio (2,31 g, 7,08 mmols) em DMF (10 mL) foi adicionado 2-(2-etoxietóxi)etil 4-metilbenzenossulfonato (2,04 g, 7,08 mmols). A mistura foi aquecida a 100°C durante 1 h. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e derramada em água/salmoura e extraída com acetato de etila (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas em de sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo para produzir 1,69 g do composto do título (92,8%) (c) 1 -[2-(2-etoxietóxi)etil]-3,5-dimetil-pirazol-4-amina

[00389] Em uma solução agitada de 1-[2-(2-etoxietóxi)etil]-3,5- dimetil-4-nitro-pirazol (1,69 g, 6,57 mmols) em metanol (25 mL) foi adicionada uma suspensão de 10% de Pd em carvão (200 mg) em etanol (1 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min sob uma atmosfera de nitrogênio. Em seguida, formiato de amônio (4,14 g, 65,7 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida em temperatura de refluxo durante 15 minutos. A mistura reacional foi resfriada, filtrada em Decalite® e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol e em seguida filtrado em uma coluna SCX-2. Enxaguando a coluna com metanol o produto desejado foi eluído com uma solução de 0,7N de amônia/metanol. O eluato resultante foi concentrado em vácuo para produzir o composto do título (520 mg, 34,8%). Intermediário Ao 1-[2-(2-Metoxietóxi)etil]-3,5-dimetil-pirazol-4-amina

[00390] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário An, a partir de éter metílico de dietileno glicol e 3,5-dimetil-4-nitro-1H-pirazol para produzir 500 mg de 1-[2-(2-metoxietóxi)etil]-3,5-dimetil-pirazol-4-amina (34,8%). Intermediário Ap 1-[2-(2-Etoxietóxi)etil]-3,5-dietil-pirazol-4-amina

[00391] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário An, a partir de 3,5-dietil- 4-nitro-1H-pirazol (Intermediário Ac-b) e éter di(etileno glicol)etílico para produzir 550 mg de 1-[2-(2-etoxietóxi)etil]-3,5-dietil-pirazol-4- amina (79,8%). Intermediário Aq 3,5-dietil-1-[2-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]etil]pirazol-4-amina

[00392] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga como descrito para o Intermediário An, a partir de 3,5-dietil- 4-nitro-1H-pirazol (Intermediário Ac-b) e éter monometílico de trietileno glicol para produzir 660 mg de 3,5-dietil-1-[2-[2-(2- metoxietóxi)etóxi]etil]pirazol-4-amina (41,7%). Exemplo 148 N-[1-[2-(2-etoxietóxi)etil]-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2-[2-metóxi-4-(4- metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida

[00393] Este composto foi preparado a partir de seu ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2 usando Intermediário F como material de partida. O ácido carboxílico foi subsequentemente reagido com Intermediário An de uma maneira análoga como descrito pelo exemplo 9. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (32,3 mg, 53,9%). Dados: LCMS (B) Rt: 7,432 min; m/z 644,6 (M+H)+. EXEMPLO 149 N-[1-[2-(2-metoxietóxi)etil]-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2-[2-metóxi-4-(4- metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida

[00394] Este composto foi preparado a partir de seu ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2 usando Intermediário F como material de partida. O ácido carboxílico foi subsequentemente reagido com Intermediário Ao de uma maneira análoga como descrito pelo exemplo 9. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (31,5 mg, 53,7%). Dados: LCMS (B) Rt: 6,806 min; m/z 630,7 (M+H)+. EXEMPLO 150 N-[1-[2-(2-etoxietóxi)etil]-3,5-dietil-pirazol-4-il]-2-[2-metóxi-4-(4- metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida

[00395] Este composto foi preparado a partir de seu ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2 usando Intermediário F como material de partida. O ácido carboxílico foi subsequentemente reagido com Intermediário Ap de uma maneira análoga como descrito pelo exemplo 9. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (34,2 mg, 54,8%). Dados: LCMS (B) Rt: 8,430 min; m/z 672,7 (M+H)+. EXEMPLO 151 N-[1-[2-(2-etoxietóxi)etil]-3,5-dietil-pirazol-4-il]-2-(2-metóxi-4-piperazin- 1-il-anilino)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida

[00396] Este composto foi preparado a partir de seu ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2 usando Intermediário ZE como material de partida. O ácido carboxílico foi subsequentemente reagido com Intermediário Ap de uma maneira análoga como descrito pelo exemplo 9. Depois da desproteção do grupo Cbz, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (147,4 mg, 93,4%). Dados: LCMS (A) Rt: 4,376 min; m/z 658,7 (M+H)+. EXEMPLO 152 N-[1-[2-(2-etoxietóxi)etil]-3,5-dietil-pirazol-4-il]-2-[2-metóxi-4-[4-(2- metoxiacetil)piperazin-1-il]anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina- 7-carboxamida

[00397] Este composto foi preparado a partir de sua amina correspondente (Exemplo 151) e ácido metoxiacético, usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (17,0 mg, 61,4%). Dados: LCMS (B) Rt: 10,554 min; m/z 730,7 (M+H)+. EXEMPLO 153 N-[1-[2-(2-etoxietóxi)etil]-3,5-dietil-pirazol-4-il]-2-[4-[4-[2-(etilamino) acetil]piperazin-1-il]-2-metóxi-anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e] indolizina-7-carboxamida

[00398] Este composto foi preparado a partir de sua amina correspondente (Exemplo 151) e Boc-N-etil-glicina, usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Depois da desproteção do grupo Boc, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (15,0 mg, 53,1%). Dados: LCMS (B) Rt: 8,619 min; m/z 743,8 (M+H)+. EXEMPLO 154 N-[3,5-dietil-1-[2-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]etil]pirazol-4-il]-2-[2-metóxi-4- [4-(2-metoxiacetil)piperazin-1-il]anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e] indolizina-7-carboxamida

[00399] Este composto foi preparado a partir de sua amina correspondente, preparado de uma maneira análoga como descrito pelo exemplo 151 usando Intermediário 2, Intermediário ZE e Intermediário Aq, e ácido metoxiacético, usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (17,8 mg, 57,1%). Dados: LCMS (B) Rt: 9,908 min; m/z 760,8 (M+H)+. EXEMPLO 155 N-[ 1 -(2-metoxietil)-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2-[2-metóxi-4-[4-( 1 - metilazetidina-3-carbonil)piperazin-1-il]anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5- e]indolizina-7-carboxamida

[00400] Este composto foi preparado a partir de sua amina correspondente (Exemplo 16) e ácido 1-metil-3-azetidinacarboxílico, usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (0,5 mg, 1%). Dados: LCMS (A) Rt: 3,892 min; m/z 669,7 (M+H)+. EXEMPLO 156 N-[1-[2-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]etil]-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2-(2-metóxi- 4-piperazin-1-il-anilino)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida

[00401] Este composto foi preparado a partir de seu ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2 usando Intermediário ZE como material de partida. O ácido carboxílico foi subsequentemente reagido com Intermediário Ah de uma maneira análoga como descrito pelo exemplo 9. Depois da desproteção do grupo Cbz, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (189,4 mg, 95,7%). Dados: LCMS (A) Rt: 3,811 min; m/z 660,7 (M+H)+. EXEMPLO 157 2-[4-[4-[2-(Etilamino)acetil]piperazin-1-il]-2-metóxi-anilino]-N-[ 1 -[2-[2-(2- metoxietóxi)etóxi]etil]-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-5,6-di-hidropirimido[4,5- e]indolizina-7-carboxamida

[00402] Este composto foi preparado a partir de sua amina correspondente (Exemplo 156) e Boc-N-etil-glicina, usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Depois da desproteção do grupo Boc, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (18,9 mg, 61,8%). Dados: LCMS (B) Rt: 7,255 min; m/z 745,8 (M+H)+. EXEMPLO 158 N-[3,5-dietil-1-[2-(2-metoxietóxi)etil]pirazol-4-il]-2-[4-[4-[2-(etilamino) acetil]piperazin-1-il]-2-metóxi-anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e] indolizina-7-carboxamida

[00403] Este composto foi preparado a partir de seu ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2 usando Intermediário ZE como material de partida. O ácido carboxílico foi subsequentemente reagido com Intermediário Ak de uma maneira análoga como descrito pelo exemplo 9. Depois da desproteção do grupo Cbz, Boc-N-etil-glicina foi introduzido usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Depois da desproteção do grupo Boc, purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (15,8 mg, 54,2%). Dados: LCMS (B) Rt: 8,002 min; m/z 729,8 (M+H)+. N-[3,5-dietil-1-[2-(2-metoxietóxi)etil]pirazol-4-il]-2-[2-metóxi-4-[4-(2- metoxiacetil)piperazin-1-il]anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina- 7-carboxamida

[00404] Este composto foi preparado a partir de seu ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2 usando Intermediário ZE como material de partida. O ácido carboxílico foi subsequentemente reagido com Intermediário Ak de uma maneira análoga como descrito pelo exemplo 9. Depois da desproteção do grupo Cbz, ácido metoxiacético foi introduzido usando procedimentos de acoplamento de HATU padrões como descrito no Exemplo 9. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (17,3 mg, 60,4%). Dados: LCMS (B) Rt: 9,848 min; m/z 716,7 (M+H)+. EXEMPLO 160 N-[1-[2-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]etil]-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2-[2-metóxi- 4-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina- 7-carboxamida

[00405] Este composto foi preparado a partir de seu ácido correspondente, usando a mesma sequência de reações como descrito para o Intermediário 2 usando Intermediário R como material de partida. O ácido carboxílico foi subsequentemente reagido com Intermediário Ah de uma maneira análoga como descrito pelo exemplo 9. Purificação foi realizada usando HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (19,5 mg, 42,6%). Dados: LCMS (B) Rt: 10,946 min; m/z 684,7 (M+H)+.

[00406] Compostos dos exemplos 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159 e 160 mostraram um valor de IC50 de < 50 nM no ensaio bioquímico de TTK.

[00407] Compostos dos exemplos 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159 e 160 mostraram um valor de IC50 de < 50 nM no ensaio celular de TTK. EXEMPLO 161 Ensaio de cinase de Aurora bioquímica A

[00408] Para determinar a atividade inibitória dos compostos em Aurora A, o ensaio de LANCE® Ultra TR-FRET (Perkin Elmer) foi usado. Compostos foram serialmente diluídos em dimetilsulfóxido (DMSO) e subsequentemente em 4% de DMSO em tampão de LANCE® cinase consistindo em 50 mM de Hepes pH 7,5, 10 mM de MgCl2, 1 mM de EGTA, 0,01% de Tween-20, e 2 mM de ditiotreitol (DTT). 2,5 μl de solução de composto foi misturado com um volume igual de enzima de Aurora A de tamanho natural (Carna Biosciences, cat. no. 05-101) em tampão de LANCE® cinase. Depois da pré- incubação de 1 hora no escuro em temperatura ambiente, peptídeo de substrato de PLK(Ser137) rotulado por ULight™ (Perkin Elmer, cat. no. TRF-0110) e ATP foram adicionados, para começar a reação. Concentração de enzima final foi 2,5 nM; concentração de substrato final foi 25 nM; concentração de ATP final foi 2 μM; concentração de DMSO final em cada cavidade foi 1%. Depois de 2 horas, a reação foi parada pela adição de 5 μl de 100 mM de EDTA. Depois de 5 min de incubação em temperatura ambiente, 5 μl de anticorpo de substrato anti-fosfo-PLK rotulado por Europium (Ser137) (Perkin Elmer, cat. no. TRF-0203) foi adicionado e a incubação foi continuada durante 1 hora n escuro em temperatura ambiente. Fluorescência resolvida com tempo foi medida em uma leitora de multirótulo Envision (Perkin Elmer, Waltham, MA, USA). IC50 foram calculados usando software de XLfit™5 (ID Business Solutions, Ltd., Surrey, UK). Compostos dos exemplos 33, 138, 141, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159 e 160 mostraram um valor de IC50 > 100 nM. EXEMPLO 162 Ensaio cinase de Aurora bioquímica C

[00409] Para determinar a atividade inibitória dos compostos em Aurora C, ensaio de LANCE® Ultra TR-FRET (Perkin Elmer) foi usado. Compostos foram serialmente diluídos em dimetilsulfóxide (DMSO) e subsequentemente em 4% de DMSO em tampão de LANCE® cinase consistindo em 50 mM de Hepes pH 7,5, 10 mM de MgCl2, 1 mM de EGTA, 0,01% de Tween-20, e 2 mM de ditiotreitol (DTT). 2,5 μl de solução de composto foi misturada com um volume igual de enzima Aurora C de tamanho natural (Carna, cat. no. 05-103) em tampão de LANCE® cinase. Depois da pré-incubação de 1 hora no escuro em temperatura ambiente, peptídeo de substrato rotulado por PLK ULight™ (Ser137) (Perkin Elmer, cat. no. TRF-0110) e ATP foram adicionados, ao começar a reação. Concentração da enzima final foi 10 nM; concentração de substrato final foi 25 nM; concentração de ATP final foi 5 μM; concentração de DMSO final em cada cavidade foi 1%. Depois de 3 horas, a reação foi parada pela adição de 5 μl de 100 mM de EDTA. Depois de 5 min de incubação em temperatura ambiente, 5 μl de anticorpo de substrato anti-fosfo-PLK rotulado por Europium (Ser137) (Perkin Elmer, cat. no. TRF-0203) foi adicionado e a incubação foi continuada durante 1 hora no escuro em temperatura ambiente. Fluorescência resolvida com tempo foi medida em uma leitora de multirrótulo Envision (Perkin Elmer, Waltham, MA, USA). IC50 foram calculados usando software de XLfit™5 (ID Business Solutions, Ltd., Surrey, U.K.).

[00410] Compostos dos exemplos 33, 138, 141, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159 e 160 mostraram um valor de IC50 > 250 nM. EXEMPLO 163 Ensaio de cinase 1 semelhante a Polo bioquímico

[00411] Para determinar a atividade inibitória dos compostos em cinase 1 semelhante a Polo (PLK1), o ensaio de LANCE® Ultra TR- FRET (Perkin Elmer) foi usado. Compostos foram serialmente diluídos em dimetilsulfóxido (DMSO) e subsequentemente em 4% de DMSO em tampão de LANCE® cinase consistindo em 50 mM de Hepes pH 7,5, 10 mM de MgCl2, 1 mM de EGTA, 0,01% de Tween-20, e 2 mM de ditiotreitol (DTT). 2,5 μl de solução de composto foi misturado com um volume igual de enzima de PLK1 de tamanho natural (Carna, cat. no. 05-157) em tampão de LANCE® cinase. Depois da pré-incubação de 1 hora no escuro em temperatura ambiente, peptídeo de substrato p70S6K rotulado por ULight™ (Thr389) (Perkin Elmer, cat. no. TRF- 0126) e ATP foram adicionados, ao começar a reação. Concentração de enzima final foi 7,5 nM; concentração de substrato final foi 50 nM; concentração de ATP final foi 5 μM; concentração de DMSO final em cada cavidade foi 1%. Depois de 4 horas, a reação foi parada pela adição de 5 μl de 100 mM de EDTA. Depois de 5 min de incubação em temperatura ambiente, 5 μl de anticorpo de substrato anti-fosfo-p70S6 rotulado por Europium (Thr389) (Perkin Elmer, cat. no. TRF-0214) foi adicionado e a incubação foi continuada durante 1 hora no escuro em temperatura ambiente. Fluorescência resolvida com tempo foi medida em uma leitora de multirrótulo Envision (Perkin Elmer, Waltham, MA, USA). IC50 foram calculados usando software de XLfit™5 (ID Business Solutions, Ltd., Surrey, UK).

[00412] Compostos de exemplos 33, 138, 141, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159 e 160 mostraram para um valor de IC50 > 250 n.

a Seletividade de AurA significa IC50 AurA/IC50 TTK (ensaios bioquímicos) b Seletividade de AurC significa IC50 AurC/IC50 TTK (ensaios bioquímicos) c Seletividade de PLK1 significa IC50 PLK1/IC50 TTK (ensaios bioquímicos)

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I):

Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual: R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em:

R11 é H, halogênio, (1-2C)alquila, (2-3C)alquenila, (2- 3C)alquinila, (1-2C)alcóxi ou OC2H3, todos os grupos alquila e alcóxi opcionalmente sendo substituídos por um ou mais halogênio; R12 é H, halogênio, (1-2C)alquila ou (1-2C)alcóxi; R136S(O), R136S(O)(NH), R137SO2,(2-7C)heterocicloalquila ou (1- 5C)heteroarila cada heterocicloalquila ou heteroarila sendo opcionalmente substituída por (1-2C)alquila, flúor, hidroxila, oxo, (1- 2C)alcóxi, (1-6C)alquilcarbonila, (1-6C)alquilsulfonila, (1- 5C)alcoxicarbonila, (1-6C)alquilaminocarbonila, (3- 6C)cicloalquilcarbonila, (2-7C)heterocicloalquilcarbonila ou di[(1- 6C)alquil]amino, cada alquilcarbonila, alquilsulfonila, alcoxicarbonila, alquilaminocarbonila, cicloalquilcarbonila ou heterocicloalquilcarbonila sendo opcionalmente substituída por (1-2C)alquila, flúor, hidroxila, ciano, oxo ou (1-2C)alcóxi; R131 é (1-6C)alquilcarbonilamino, (3- 6C)cicloalquilcarbonilamino ou (2-7C)heterocicloalquilcarbonilamino, cada qual opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de (1-2C)alquila, flúor, hidroxila ou (1-2C)alcóxi; R132 é (1-6C)alquila, (3-6C)cicloalquila, (2- 7C)heterocicloalquila, (6-10C)arila ou (1-5C)heterorarila, cada qual opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de (1-2C)alquila, halogênio, hidroxila, (1-2C)alcóxi, di[(1- 2C)alquil]amino ou (2-7C)heterocicloalquila; R133 é (1-6C)alquila,(3-6C)cicloalquila, (2- 7C)heterocicloalquila, (1-6C)alquilcarbonila, (1-5C)alcoxicarbonila, (3- 6C)cicloalquilcarbonila, (2-7C)heterocicloalquilcarbonila, cada qual opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de (1-2C)alquila, halogênio, hidroxila, (1-2C)alcóxi, di[(1- 2C)alquil]amino ou (2-7C)heterocicloalquila; R134 é hidrogênio ou (1-2C)alquila; R135 é (2-7C)heterocicloalquila, (1-6C)alquilamino, di[(1- 6C)alquil]amino, (2-7C)heterocicloalquilamino ou (3- 6C)cicloalquilamino, cada qual opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de (1-2C)alquila, flúor, hidroxila, (1- 2C)alcóxi, di[(1-2C)alquil]amino, (2-7C)heterocicloalquila, oxo, ciano ou amino; R136 é (1-6C)alquila, (3-6C)cicloalquila, (2- 7C)heterocicloalquila cada qual opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados a partir de (1-2C)alquila, flúor, hidroxila ou (1-2C)alcóxi; R137 é (1-6C)alquila, (3-6C)cicloalquila, (2- 7C)heterocicloalquila, (1-6C)alquilamino, di[(1-6C)alquil]amino, (2- 7C)heterocicloalquilamino ou (3-6C)cicloalquilamino, cada qual opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de (1-2C)alquila, flúor, hidroxila ou (1-2C)alcóxi; R14 é H, halogênio, (1-2C)alquila ou (1-2C)alcóxi; R15 é H ou halogênio,; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em:

R21 é H, halogênio, (1-3C)alquila, (1-2C)alcóxi, hidróxi(1- 2C)alquila, (3-4C)cicloalquila, (2-3C)alquenila ou ciano; R22 é H, halogênio, (1-2C)alquila ou (1-2C)alcóxi; R23 é H, halogênio, (1-2C)alquila, (1-2C)alcóxi, ciano ou hidróxi; R24 é H, halogênio, (1-2C)alquila ou (1-2C)alcóxi; R25 é H, halogênio, (1-3C)alquila, (1-2C)alcóxi, hidróxi(1- 2C)alquila, (3-4C)cicloalquila, (2-3C)alquenila ou ciano; R26 é H, (1-6C)alquila, (3-6C)cicloalquila, (2- 5C)heterocicloalquila, (1-2C)alcóxi[(2-4C)alcóxi]n(1-6C)alquila, em que n representa um número inteiro de 1,2,3 ou 4, todos os grupos alquila, heterocicloalquila e (1-2C)alcóxi[(2-4C)alcóxi]n(1-6C)alquila opcionalmente sendo substituídos por um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio, (1-2C)alquila, (1-2C)alcóxi, hidroxila, oxo, amino, (3-6C)cicloalquila, di[(1-2C)alquil]amino ou (2- 5C)heterocicloalquila; com a condição que somente um dentre R21 ou R25 em R2 pode ser H.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R13 é R132O, R135C(O), (2-7C)heterocicloalquila ou (1- 5C)heteroarila cada heterocicloalquila ou heteroarila sendo opcionalmente substituída por (1-2C)alquila, (1-6C)alquilcarbonila, (1- 6C)alquilsulfonila, (1-5C)alcoxicarbonila, (1-6C)alquilaminocarbonila, (3-6C)cicloalquilcarbonila ou (2-7C)heterocicloalquilcarbonila, cada alquilcarbonila, alquilsulfonila, alcoxicarbonila, alquilaminocarbonila, cicloalquilcarbonila ou heterocicloalquilcarbonila sendo opcionalmente substituída por (1-2C)alquila, flúor, (1-2C)alcóxi; R132 é selecionado a partir de um grupo consistindo em (1- 6C)alquila, (3-6C)cicloalquila, (2-7C)heterocicloalquila, (6-10C)arila ou (1-5C)heterorarila, cada qual opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de (1-2C)alquila, halogênio, hidroxila, (1-2C)alcóxi, di[(1-2C)alquil]amino ou (2- 7C)heterocicloalquila; R135 é selecionado a partir de um grupo consistindo em (2- 7C)heterocicloalquila, (1-6C)alquilamino, di[(1-6C)alquil]amino, (2- 7C)heterocicloalquilamino ou (3-6C)cicloalquilamino, cada qual opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de (1-2C)alquila, flúor, hidroxila, (1-2C)alcóxi, di[(1- 2C)alquil]amino, (2-7C)heterocicloalquila, oxo, ciano ou amino.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R13 é R132O, R135C(O); ou R13 é piperidinila, piperazinila, morfolinila, pirazolila ou isoxazolila (cada opcionalmente sendo substituídos por (1-2C)alquila, (1-6C)alquilcarbonila, (1- 6C)alquilsulfonila, (1-5C)alcoxicarbonila, (1-6C)alquilaminocarbonila, (3-6C)cicloalquilcarbonila ou (2-7C)heterocicloalquilcarbonila, cada alquilcarbonila, alquilsulfonila, alcoxicarbonila, alquilaminocarbonila, cicloalquilcarbonila ou heterocicloalquilcarbonila sendo opcionalmente substituída por (1-2C)alquila, flúorflúor ou (1-2C)alcóxi; R132 é selecionado a partir de um grupo consistindo em (1- 6C)alquila, piperidinila, pirrolidinila ou azetidinila, cada qual sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de (1-2C)alquila, (1-2C)alcóxi ou di[(1-2C)alquil]amino; R135 é selecionado a partir de um grupo consistindo em piperidinila, tiomorfolinila, morfolinila, homo-piperazinila, (1- 6C)alquilamino, (3-6C)cicloalquilamino ou piperidinilamino, azetidinilamino, tetra-hidropiranilamino ou 3-oxabiciclo[3,1,0]hexan-6- amino, cada qual sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de (1-2C)alquila, flúor, hidroxila ou (1- 2C)alcóxi, di[(1-2C)alquil]amino, (2-7C)heterocicloalquila, oxo, ciano ou amino.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir de um grupo consistindo em:

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R12 e R15 cada é H e R14 é H, flúor, cloro, ou (1-2C)alquila.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R 11 é H, (1-2C)alquila ou (1-2C)alcóxi todos os grupos alquila e alcóxi opcionalmente sendo substituídos por um ou mais flúor.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado a partir de um grupo consistindo em:

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é:

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R23 é H ou (1-2C)alquila e R22 e R24 cada qual é H e R21 e R25 independentemente são selecionados a partir de um grupo consistindo em halogênio, (1-3C)alquila, metóxi, hidroximetila ou ciano.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R26 é H, (1-6C)alquila, oxetanila, azetidinila ou (1- 2C)alcóxi[(2-4C)alcóxi]n(1-6C)alquila, em que n representa um número inteiro de 1 ou 2, todos os grupos alquila, oxetanila e azetidinila opcionalmente sendo substituídos por um ou mais grupos selecionados a partir de (1-2C)alquila, (1-2C)alcóxi, hidroxila, di[(1- 2C)alquil]amino ou oxetanila.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado de um grupo que consiste em: N-(2,6-dimetilfenil)-2-[4-[(2-hidróxi-2-metil-propil)carbamoil]- 2-metóxi-anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2-cloro-6-metil-fenil)-2-[2-metil-4-(4-metilpiperazin-1- il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2-etil-6-metil-fenil)-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6- di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2-cloro-6-metil-fenil)-2-[(2-metil-6-morfolino-3- piridil)amino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)-2-[2-metil-4-(4-metilpiperazin-1- il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-[3,5-dietil-1-(2-metoxietil)pirazol-4-il]-2-[2-metil-4-[(1-metil- 4-piperidil)óxi]anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, N-(2,6-dimetilfenil)-2-(2-metóxi-4-piperazin-1-il-anilino)-5,6- di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-metóxi-4-piperazin-1-il- anilino)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-[3,5-dietil-1-(2-metoxietil)pirazol-4-il]-2-(2-metóxi-4- piperazin-1-il-anilino)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, N-(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)-2-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin- 1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, 2-[2-Metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-N-(2,4,6- trimetilfenil)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)-2-[2-(difluorometóxi)-4-(4- metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, N-(2-cloro-6-metil-fenil)-2-[2-metóxi-4-[(1-metil-4- piperidil)carbamoil]anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, 2-[2-(Difluorometóxi)-4-[(1-metil-4- piperidil)carbamoil]anilino]-N-(2,6-dimetilfenil)-5,6-di-hidropirimido[4,5- e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metóxi-4-[(1-metil-4- piperidil)óxi]anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, N-(2-etil-6-metil-fenil)-2-[2-metóxi-4-[(1-metil-4- piperidil)óxi]anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, N-(2-cloro-6-metil-fenil)-2-[2-metóxi-4-[(1-metil-4- piperidil)óxi]anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, N-(2-bromo-6-metil-fenil)-2-[2-metóxi-4-[(1-metil-4- piperidil)óxi]anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, N-(2,6-dietilfenil)-2-[2-metóxi-4-[(1-metil-4- piperidil)óxi]anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metil-4-[(1-metil-4- piperidil)óxi]anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, N-(2-cloro-6-metil-fenil)-2-[2-metil-4-[(1-metil-4- piperidil)óxi]anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, N-(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)-2-[2-metil-4-[(1-metil-4- piperidil)óxi]anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, 2-[4-(2-Dimetilaminoetilóxi)-2-metóxi-anilino]-N-(2,6- dimetilfenil)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2-cloro-6-metil-fenil)-2-[4-(2-dimetilaminoetilóxi)-2- metóxi-anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, 2-[4-(2-Dimetilaminoetilóxi)-2-metóxi-anilino]-N-(2-etil-6- metil-fenil)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2-bromo-6-metil-fenil)-2-[4-(2-dimetilaminoetilóxi)-2- metóxi-anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dimetilfenil)-2-(2-metil-4-morfolino-anilino)-5,6-di- hidropirimido [4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dimetilfenil)-2-(2-metil-4-piperazin-1-il-anilino)-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dietilfenil)-2-[2-metóxi-4-(1-metilpirrolidin-3-il)óxi- anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metóxi-4-[(1-metil-3- piperidil)carbamoil]anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, N-(2,6-diclorofenil)-2-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1- il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metóxi-4-[(1-metil-4- piperidil)óxi]anilino] pirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metil-4-(4-metilpiperazin-1- il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2-etil-6-metil-fenil)-2-[2-metil-4-(4-metilpiperazin-1- il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2-bromo-6-metil-fenil)-2-[2-metil-4-(4-metilpiperazin-1- il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-diclorofenil)-2-[2-metil-4-(4-metilpiperazin-1- il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dietilfenil)-2-[2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]- 5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dimetilfenil)-2-[(2-metil-6-morfolino-3-piridil)amino]- 5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2-etil-6-metil-fenil)-2-[(2-metil-6-morfolino-3- piridil)amino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2-bromo-6-metil-fenil)-2-[(2-metil-6-morfolino-3- piridil)amino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dietilfenil)-2-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1- il)anilino]pirimido [4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2-etil-6-metil-fenil)-2-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1- il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2-bromo-6-metil-fenil)-2-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1- il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dimetilfenil)-2-(2-metóxi-4-piperazin-1-il- anilino)pirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2-cloro-6-metil-fenil)-2-(2-metóxi-4-piperazin-1-il-anilino)- 5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dietilfenil)-2-(2-metóxi-4-piperazin-1-il-anilino)-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2-cloro-6-metil-fenil)-2-(2-metil-4-piperazin-1-il-anilino)- 5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-diclorofenil)-2-(2-metil-4-piperazin-1-il-anilino)-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dietilfenil)-2-(2-metil-4-piperazin-1-il-anilino)-5,6-di- hidropirimido [4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2-bromo-6-metil-fenil)-2-(2-metil-4-piperazin-1-il-anilino)- 5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2-etil-6-metil-fenil)-2-(2-metil-4-piperazin-1-il-anilino)-5,6- di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dietilfenil)-2-(2-metil-4-morfolino-anilino)-5,6-di- hidropirimido [4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metóxi-4-(1-metilpirrolidin-3-il)óxi- anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2-cloro-6-metil-fenil)-2-[2-(difluorometóxi)-4-(4- metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, 2-[4-(Azetidin-3-ilóxi)-2-metóxi-anilino]-N-[3,5-dietil-1-(2- metoxietil)pirazol-4-il]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, N-[1-(2-metoxietil)-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2-[2-metóxi-4- (1,3,5-trimetilpirazol-4-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, N-[1-(2-metoxietil)-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2-[2-metóxi-4-[(1- metil-4-piperidil)óxi]anilino]pirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-[1-(2-metoxietil)-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2-(2-metóxi-4- piperazin-1-il-anilino)pirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-metóxi-4-piperazin-1-il- anilino)pirimido [4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dietilfenil)-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (trideuteriometóxi)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, N-[3,5-dietil-1-(2-metoxietil)pirazol-4-il]-2-[4-(4- metilpiperazin-1-il)-2-(trideuteriometóxi)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5- e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metóxi-4-(tetra-hidropiran-4- ilcarbamoil)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metóxi-4-[4-(2- metoxiacetil)piperazin-1-il] anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina- 7-carboxamida, N-(2,6-dietilfenil)-2-[[4-metóxi-2-(4-metilpiperazin-1- il)pirimidin-5-il]amino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, N-[3,5-dietil-1-(2-metoxietil)pirazol-4-il]-2-[2-metóxi-4-(4- metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, N-(2,6-dimetilfenil)-2-[4-[4-(3- fluorociclobutanocarbonil)piperazin-1-il]-2-metóxi-anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metóxi-4-[4-(3-metiloxetano-3- carbonil) piperazin-1-il]anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, 2-[4-[4-(Ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il]-2-metóxi- anilino]-N-(2,6-dimetilfenil)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, 2-[4-(4-Butilsulfonilpiperazin-1-il)-2-metóxi-anilino]-N-(2,6- dimetilfenil)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dimetilfenil)-2-[4-[4-(etilcarbamoil)piperazin-1-il]-2- metóxi-anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dietilfenil)-2-[2-metóxi-4-(3-metilpiperazin-1- il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metóxi-4-[[(3S,4R)-3-metóxi-4- piperidil] carbamoil]anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, N-(2,6-dimetilfenil)-2-[4-[[(3S,4R)-3-flúor-4- piperidil]carbamoil]-2-metóxi-anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5- e]indolizina-7-carboxamida, 2-[4-[(4-cis-Aminocicloexil)carbamoil]-2-metóxi-anilino]-N- (2,6-dimetilfenil)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dimetilfenil)-2-[4-(isopropilcarbamoil)-2-metóxi- anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metóxi-4-[[(1R,5S)-3- oxabiciclo[3,1,0]hexan-6-il]carbamoil]anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5- e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metóxi-4-(morfolina-4- carbonil)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dimetilfenil)-2-[4-(1,1-dioxo-1,4-thiazinane-4- carbonil)-2-metóxi-anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, N-(2,6-dimetilfenil)-2-[4-(4-etil-1,4-diazepane-1-carbonil)-2- metóxi-anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, 2-[4-(Ciclopropilcarbamoil)-2-metóxi-anilino]-N-(2,6- dimetilfenil)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metóxi-4-(2- metoxietilcarbamoil)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, 2-[4-(4-Ciano-4-metil-piperidina-1-carbonil)-2-metóxi- anilino]-N-(2,6-dimetilfenil)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metóxi-4-[4-(3-metilazetidina-3- carbonil) piperazin-1-il]anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, N-(2-ciano-6-metil-fenil)-2-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1- il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dietilfenil)-2-[4-[3-(dimetilamino)propil-metil-amino]-2- metóxi-anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, 2-[4-[3-(Dimetilamino)propil-metil-amino]-2-metóxi-anilino]- N-[1-[2-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]etil]-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-[1-[2-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]etil]-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2- [2-metóxi-4-(2-metoxietóxi)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina- 7-carboxamida, N-[1-[2-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]etil]-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2- [2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5- e]indolizina-7-carboxamida, N-[3,5-dietil-1-[2-(2-metoxietóxi)etil]pirazol-4-il]-2-[2-metóxi- 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, N-(2,6-dimetil-fenil)-2-[2-(difluorometóxi)-4-(4- metilpiperazin-1-il) anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, N-(2,6-dimetilfenil)-2-[4-[4-(isopropilcarbamoil)piperazin-1- il]-2-metóxi-anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-[1-[2-(2-etoxietóxi)etil]-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2-[2-metóxi- 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, N-[1-[2-(2-metoxietóxi)etil]-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2-[2- metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5- e]indolizina-7-carboxamida, N-[1-[2-(2-etoxietóxi)etil]-3,5-dietil-pirazol-4-il]-2-[2-metóxi-4- (4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, N-[1-[2-(2-etoxietóxi)etil]-3,5-dietil-pirazol-4-il]-2-(2-metóxi-4- piperazin-1-il-anilino)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, N-[1-[2-(2-etoxietóxi)etil]-3,5-dietil-pirazol-4-il]-2-[2-metóxi-4- [4-(2-metoxiacetil)piperazin-1-il]anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5- e]indolizina-7-carboxamida, N-[1-[2-(2-etoxietóxi)etil]-3,5-dietil-pirazol-4-il]-2-[4-[4-[2- (etilamino) acetil]piperazin-1-il]-2-metóxi-anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e] indolizina-7-carboxamida, N-[3,5-dietil-1-[2-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]etil]pirazol-4-il]-2-[2- metóxi-4-[4-(2-metoxiacetil)piperazin-1-il]anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e] indolizina-7-carboxamida, N-[1-(2-metoxietil)-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2-[2-metóxi-4-[4- (1-metilazetidina-3-carbonil)piperazin-1-il]anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-[1-[2-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]etil]-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2- (2-metóxi-4-piperazin-1-il-anilino)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina- 7-carboxamida, 2-[4-[4-[2-(Etilamino)acetil]piperazin-1-il]-2-metóxi-anilino]- N-[1-[2-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]etil]-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-[3,5-dietil-1-[2-(2-metoxietóxi)etil]pirazol-4-il]-2-[4-[4-[2- (etilamino)acetil]piperazin-1-il]-2-metóxi-anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e] indolizina-7-carboxamida, N-[3,5-dietil-1-[2-(2-metoxietóxi)etil]pirazol-4-il]-2-[2-metóxi- 4-[4-(2-metoxiacetil)piperazin-1-il]anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5- e]indolizina-7-carboxamida, e N-[1-[2-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]etil]-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2- [2-metóxi-4-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5- e]indolizina-7-carboxamida.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: N-(2,6-dimetilfenil)-2-(2-metóxi-4-piperazin-1-il-anilino)-5,6- di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)-2-[2-(difluorometóxi)-4-(4- metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, N-(2,6-dimetilfenil)-2-(2-metóxi-4-piperazin-1-il- anilino)pirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida, N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2-metóxi-4-[4-(2- metoxiacetil)piperazin-1-il] anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina- 7-carboxamida, N-[1-[2-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]etil]-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2- [2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5- e]indolizina-7-carboxamida, N-[3,5-dietil-1-[2-(2-metoxietóxi)etil]pirazol-4-il]-2-[2-metóxi- 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida, N-[1-[2-(2-etoxietóxi)etil]-3,5-dietil-pirazol-4-il]-2-[4-[4-[2- (etilamino)acetil]piperazin-1-il]-2-metóxi-anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e] indolizina-7-carboxamida, e N-[1-[2-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]etil]-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2- [2-metóxi-4-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5- e]indolizina-7-carboxamida.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é N-(2,6-dimetilfenil)-2-(2- metóxi-4-piperazin-1-il-anilino)-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é N-(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)- 2-[2-(difluorometóxi)-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é N-(2,6-dimetilfenil)-2-(2- metóxi-4-piperazin-1-il-anilino)pirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é N-(2,6-dimetilfenil)-2-[2- metóxi-4-[4-(2-metoxiacetil)piperazin-1-il] anilino]-5,6-di- hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é N-[1-[2-[2-(2- metoxietóxi)etóxi]etil]-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2-[2-metóxi-4-(4- metilpiperazin-1-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é N-[3,5-dietil-1-[2-(2- metoxietóxi)etil]pirazol-4-il]-2-[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]- 5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7-carboxamida.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é N-[1-[2-(2-etoxietóxi)etil]-3,5- dietil-pirazol-4-il]-2-[4-[4-[2-(etilamino) acetil]piperazin-1-il]-2-metóxi- anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e] indolizina-7-carboxamida.

20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é N-[1-[2-[2-(2- metoxietóxi)etóxi]etil]-3,5-dimetil-pirazol-4-il]-2-[2-metóxi-4-(1,3,5- trimetilpirazol-4-il)anilino]-5,6-di-hidropirimido[4,5-e]indolizina-7- carboxamida.

21. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças ou condições mediadas por TTK.

22. Uso de acordo com a reivindicação 21 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de um câncer, tumores sólidos, tumores hematológicos e/ou metástases dos mesmos em um indivíduo.

23. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 22 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o câncer, tumores sólidos, tumores hematológicos e / ou metástases dos mesmos são selecionados de tumores mamários e ginecológicos, tumores de cabeça e pescoço, tumores cerebrais e metástases cerebrais, tumores do tórax incluindo células não pequenas e tumores pulmonares de células pequenas, tumores gastrointestinais, tumores endócrinos, tumores urológicos incluindo tumores renais, da bexiga e da próstata, tumor de pele e sarcomas, leucemias e síndrome rnyelodysplastic, linfomas malignos e / ou metástases dos mesmos.

24. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de Fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que ainda compreende pelo menos um agente terapeuticamente ativo adicional.