CN106132963B - (5,6-二氢)嘧啶并[4,5-e]吲嗪 - Google Patents

(5,6-二氢)嘧啶并[4,5-e]吲嗪 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I的化合物：其中，R1和R2独立地选自任选地被取代的(6‑10C)芳基和(1‑5C)杂芳基。所述化合物可以用在药物组合物中，尤其用在癌症的治疗中。

Description

(5,6-二氢)嘧啶并[4,5-e]吲嗪
本发明涉及(5,6-二氢)嘧啶并[4,5-e]吲嗪，涉及包含这些化合物的 药物组合物和它们在治疗中的用途。具体地，本发明涉及(5,6-二氢) 嘧啶并[4,5-e]吲嗪在癌症的治疗中的用途。
本发明涉及化学化合物，其调节蛋白激酶的活性，特别是抑制蛋 白激酶TTK(EC2.7.12.1)的活性。TTK(通常被称作Mps1)是有丝 分裂检验点的一个组分，所述有丝分裂限制点是在细胞分裂过程中确 保姐妹染色单体分离至两个子代细胞的保真度的机制。有丝分裂限制 点的缺陷或抑制会导致非整倍性。在胚胎发育过程中，绝大部分的单 个分离错误不被耐受(Cohen,J.,Science 296:2164,2002)。相反，非整 倍性是实体人肿瘤中的一种常见遗传改变(Lengauer,C.等人,Nature 396,643；1998)以及乳腺癌、肺癌、脑癌(Carter,S.L.,等人,Nat.Genet. 38:1043；2006；Tannous,B.A.,等人,J.Nat.Canc.Inst.105,1322；2013)和结直肠癌(Walther,A.等人,Gut 57:941；2008；Sheffer,M. 等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 106:7131,2009)中的预后不良的预测 物。TTK表达在具有染色体不稳定性的乳腺癌中(Yuan,B.等人,Clin. Cancer Res.12:405；2006)和特别是在三重阴性的乳腺癌(乳腺癌的最 高侵袭性类型)中(Maire,V.等人,PLoS ONE 8(5)e63712；2013)增 加。通过RNA干扰来减少TTK表达会导致严重的染色体错误分离和 细胞死亡，但是不会影响正常的(未转化的)细胞的细胞生存力(Yuan,B. 等人；Maire,V.等人；Janssen,A.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 106:19108；2009)。在不同的肿瘤细胞系中通过RNA干扰对TTK表 达的部分抑制会造成轻度染色体错误分离，但是不会造成死亡 (Janssen,A.等人)。但是，这些细胞对使用低剂量的抗有丝分裂剂诸 如紫杉醇(Janssen,A.等人.)和长春新碱(Tannous,B.A.,等人.)的治 疗更敏感。以上资料提供了TTK抑制剂作为选择性抗癌疗法的方案 的生物学基础。
TTK激酶抑制剂可用于治疗多种癌症，并且可以作为单一药剂或 与其它化学治疗剂联合应用。
WO 2012/101032A1(Nerviano Medical Sciences SRL)涉及三环 吡咯并衍生物，其调节蛋白激酶的活性，且因此可用于治疗由失调的 蛋白激酶活性造成的疾病。
Bayer Schering Pharma A.G.在WO2011/063908A1中将三唑并吡 啶并在WO2012/080229A1和WO2011/013729A1中将咪唑并-吡嗪公 开为TTK的抑制剂。三种代表性抑制剂的表征表明了TTK激酶活性 的抑制(具有1-10nM的IC50)和人癌细胞系的增殖抑制(具有从160nM至>10μM的IC50)(Jemaà,M.等人,Cell Death Different.20:1532； 2013)。证实了所述化合物之一Mps-BAY2b会抑制小鼠异种移植物模 型中的HeLa-Matu宫颈肿瘤细胞生长并增加紫杉醇在该模型中的效 力(Jemaà,M.等人.)，从而证实了以前用RNA干扰技术表明的TTK抑制的化学疗法敏化效应(Janssen,A.等人.)。
Nerviano Medical Sciences S.R.L.在WO2009/156315A1中将吡唑 并-喹唑啉公开为TTK的抑制剂。在该专利中描述的一种化合物 NMS-P715以8-182nM的半数最大抑制浓度(IC50)抑制TTK激酶活 性，取决于在测定中是否包括预温育步骤(Colombo,R.,等人,Cancer Res.70:10255；2010)。NMS-P715也抑制来自不同肿瘤起源的癌细胞 系的增殖(具有1μM和更高的IC50)，并抑制A375和A2780小鼠异 种移植物模型中的肿瘤生长(Colombo,R.等人.)。
Myriad Pharmaceuticals,Inc.在WO2010/111406A2中将化合物 公开为TTK的抑制剂。一种代表性的化合物MPI 4079605以1.8nM 的IC50抑制TTK(Tardif,K.D.,等人,Mol.Cancer Res.10:2267； 2011)。将癌细胞系治疗72小时揭示了许多细胞系几乎没有敏感性 (Tardif,K.D.,等人.)。MPI 4079605在结构上类似于reversine和 MPS1-IN-1，它们是两种其它的公开的TTK抑制剂(Kwiatkowski,N., 等人,Nat.Chem.Biol.6:359；2010；Santiguida,S.,等人,J.Cell.Biol. 190:73；2010)。
显然需要具有有效激酶抑制活性和抗增殖活性的TTK抑制剂。
我们已经合成了一系列(5,6-二氢)嘧啶并[4,5-e]吲嗪，并发现这些 化合物是TTK激酶活性和肿瘤细胞生长增殖的非常有效的抑制剂。
本发明提供了(5,6-二氢)嘧啶并[4,5-e]吲嗪衍生物。
更具体地，本发明提供了根据式I的(5,6-二氢)嘧啶并[4,5-e]吲嗪 衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明提供了抑制TTK活性的化合物，它们作为唯一药剂或者 与其它活性成分组合用于治疗过度增殖性障碍、特别是由染色体不稳 定性或非整倍性造成或与其有关的癌症的用途，以及包含这样的化合 物和药用载体的药物组合物。
本发明的目的是提供(5,6-二氢)嘧啶并[4,5-e]吲嗪、包含这些化合 物的药物组合物和它们在治疗中的用途。具体地，本发明涉及(5,6-二 氢)嘧啶并[4,5-e]吲嗪在癌症的治疗中的用途。
更具体地，本发明提供了根据式I的(5,6-二氢)嘧啶并[4,5-e]吲嗪 或其药学上可接受的盐。
其中，
R1和R2独立地选自：
a)(6-10C)芳基，
b)(1-5C)杂芳基，
其中两个基团任选地可以被取代。
在一个实施方案中，R1选自：
R11是H、卤素、(1-2C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-2C) 烷氧基或OC2H3，所有烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
R12是H、卤素、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基；
R13是R131CH2、R132O、R133R134N、R135C(O)、R136S、R136S(O)、 R136S(O)(NH)、R137SO2、(2-7C)杂环烷基或(1-5C)杂芳基，每个杂环 烷基或杂芳基任选地被(1-2C)烷基、氟、羟基、氧代、(1-2C)烷氧基、 (1-6C)烷基羰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-5C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基、(3-6C)环烷基羰基、(2-7C)杂环烷基羰基或二[(1-2C)烷基] 氨基取代，每个烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、 环烷基羰基或杂环烷基羰基任选地被(1-2C)烷基、氟、羟基、氰基、 氧代或(1-2C)烷氧基取代；
R131是(1-6C)烷基羰基氨基、(3-6C)环烷基羰基氨基或(2-7C)杂环 烷基羰基氨基，每个任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基、氟、羟基 或(1-2C)烷氧基的基团取代；
R132是(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(2-7C)杂环烷基、(6-10C)芳基 或(1-5C)杂芳基，每个任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基、卤素、羟 基、(1-2C)烷氧基、二[(1-2C)烷基]氨基或(2-7C)杂环烷基的基团取代；
R133是(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(2-7C)杂环烷基(1-6C)烷基羰 基、(1-5C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基羰基或(2-7C)杂环烷基羰基，每 个任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基、卤素、羟基或(1-2C)烷氧基、 二[(1-2C)烷基]氨基或(2-7C)杂环烷基的基团取代；
R134是氢或(1-2C)烷基；
R135是(2-7C)杂环烷基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、 (2-7C)杂环烷基氨基或(3-6C)环烷基氨基，每个任选地被一个或多个选 自(1-2C)烷基、氟、羟基、(1-2C)烷氧基、二[(1-2C)烷基]氨基、(2-7C) 杂环烷基、氧代、氰基或氨基的基团取代；
R136是(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(2-7C)杂环烷基，每个任选地 被一个或多个选自(1-2C)烷基、氟、羟基或(1-2C)烷氧基的基团取代；
R137是(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(2-7C)杂环烷基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(2-7C)杂环烷基氨基或(3-6C)环烷基氨基，每个任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基、氟、羟基或(1-2C)烷氧基的基团取代；
R14是H、卤素、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基；且
R15是H、卤素。
在上式I中，R2选自：
R21是H、卤素、(1-3C)烷基、(1-2C)烷氧基、羟基(1-2C)烷基、(3-4C) 环烷基、(2-3C)烯基或氰基；
R22是H、卤素、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基；
R23是H、卤素、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、氰基或羟基；
R24是H、卤素、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基；
R25是H、卤素、(1-3C)烷基、(1-2C)烷氧基、羟基(1-2C)烷基、(3-4C) 环烷基、(2-3C)烯基或氰基；
R26是H、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(2-5C)杂环烷基、(1-2C) 烷氧基[(2-4C)烷氧基]n(1-6C)烷基，其中n代表1、2、3或4的整数， 所有烷基、杂环烷基和(1-2C)烷氧基[(2-4C)烷氧基]n(1-6C)烷基任选地 被一个或多个选自(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、羟基、氧代、氨基、(3-6C) 环烷基、二[(1-2C)烷基]氨基或(2-5C)杂环烷基的基团取代。
在一个有趣的实施方案中，R2选自：
此外，已经证实了相对于极体样激酶1(PLK1)具有优良选择性的 非常有效的TTK抑制剂，其中R2是：
作为这种相对于PLK1的选择性的推论，满足该R2定义的化合物 经常表现出对Aurora A(AurA)和/或Aurora C(AurC)激酶的高选择 性。
在上式I中，在R2中的R21和R25中仅一个可以是H。
本文中使用的术语表示以下：
卤素是指氟、氯、溴或碘，氟、氯或溴是优选的卤素，氟或氯是 更优选的。
(1-2C)烷基是指具有1-2个碳原子的烷基，是甲基或乙基。甲基 可以指示为Me或CH3。
(1-3C)烷基是指具有1-3个碳原子的分支的或未分支的烷基，是 甲基、乙基、丙基或异丙基。
(1-4C)烷基是指具有1-4个碳原子的分支的或未分支的烷基，是 甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，(1-3C) 烷基是优选的。
(1-5C)烷基是指具有1-5个碳原子的分支的或未分支的烷基，例 如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊 基和异戊基，(1-4C)烷基是优选的。
(1-6C)烷基是指具有1-6个碳原子的分支的或未分支的烷基，例 如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、正戊基和正己基。(1-5C) 烷基是优选的，(1-4C)烷基是更优选的。
(1-2C)烷氧基是指具有1-2个碳原子的烷氧基，所述烷基部分具 有如前面定义的相同含义。
(2-4C)烷氧基是指具有2-4个碳原子的烷氧基，例如乙氧基、丙 氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基和叔丁氧基。乙氧基和丙氧基是 优选的。乙氧基是更优选的。
(1-3C)烷氧基是指具有1-3个碳原子的烷氧基，所述烷基部分具 有如前面定义的相同含义。(1-2C)烷氧基是优选的。
(1-4C)烷氧基是指具有1-4个碳原子的烷氧基，所述烷基部分具 有如前面定义的相同含义。(1-3C)烷氧基是优选的，(1-2C)烷氧基是最 优选的。
(1-5C)烷氧基是指具有1-5个碳原子的烷氧基，所述烷基部分具 有如前面定义的相同含义。(1-4C)烷氧基是优选的，(1-3C)烷氧基是更 优选的。
(2-3C)烯基是指具有2-3个碳原子的分支的或未分支的烯基，诸 如乙烯基或2-丙烯基。
(2-3C)炔基是指乙炔基或2-丙炔基。
(3-4C)环烷基是指具有3-4个碳原子的环烷基，是环丙基或环丁 基。
(3-6C)环烷基是指具有3-6个碳原子的环烷基，是环丙基、环丁 基、环戊基或环己基。环丙基和环丁基是优选的。
(2-5C)杂环烷基是指这样的杂环烷基：其具有2-5个碳原子，优 选3-5个碳原子；和一个或两个选自N、O和/或S的杂原子，其可以 通过杂原子(如果可行的话)或碳原子连接。优选的杂原子是N或O。 优选的是氧杂环丁基(oxetanyl)、氮杂环丁基(azetidinyl)、哌啶 基、吗啉基、吡咯烷基和哌嗪基。最优选的(2-5C)杂环烷基是氧杂环 丁基和氮杂环丁基。
(2-7C)杂环烷基是指这样的杂环烷基：其具有2-7个碳原子，优 选2-5个碳原子，和一个或两个选自N、O和/或S的杂原子。优选的 杂原子是N或O。优选的(2-7C)杂环烷基是氮杂环丁基、吡咯烷基、 哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基。所述杂环烷基可以通过杂原子(如果可行的话)连接。
(6-10C)芳基是指具有6-10个碳原子的芳烃基，诸如苯基、萘基、 四氢萘基或茚基。优选的(6-10C)芳基是苯基。
(1-5C)杂芳基是指被取代的或未被取代的芳族基团，其具有1-5 个碳原子和1-4个选自N、O和/或S的杂原子。(1-5C)杂芳基可以任 选地被取代。优选的(1-5C)杂芳基是异唑基、吡唑基，吡啶基、嘧 啶基、吡嗪基，更优选的(1-5C)杂芳基是吡唑基、异唑基、吡啶基 和嘧啶基。
(3-6C)环烷基氨基是指被具有如前面定义的相同含义的含有3-6 个碳原子的环烷基单取代的氨基。
(1-6C)烷基氨基是指被具有如前面定义的相同含义的含有1-6个 碳原子的烷基单取代的氨基。优选的(1-6C)烷基氨基是甲基氨基。
二[(1-2C)烷基]氨基是指被烷基二取代的氨基，所述烷基各自独立 地含有1-2个碳原子且具有如前面定义的相同含义。优选的二[(1-2C) 烷基]氨基是二甲基氨基。
二[(1-6C)烷基]氨基是指被烷基二取代的氨基，所述烷基各自独立 地含有1-6个碳原子且具有如前面定义的相同含义。优选的二[(1-6C) 烷基]氨基是N-甲基丙烷-1-氨基。
(2-7C)杂环烷基氨基是指被具有如前面定义的相同含义的含有 2-7个碳原子的(2-7)杂环烷基单取代的氨基。
(1-6C)烷基氨基羰基是指被氨基取代的羰基。所述氨基被具有1-6 个碳原子且具有如前面定义的相同含义的烷基单取代。
(2-7C)杂环烷基羰基是指被具有2-7个碳原子且具有如前面定义 的相同含义的(2-7C)杂环烷基取代的羰基。
(1-5C)烷氧基羰基是指被如前面定义的烷氧基取代的羰基，所述 烷氧基的烷基部分具有1-6个碳原子。
(1-6C)烷基磺酰基是指被具有1-6个碳原子且具有如前面定义的 相同含义的(1-6C)烷基取代的磺酰基。
(1-6C)烷基羰基是指被具有1-6个碳原子且具有如前面定义的相 同含义的(1-6C)烷基取代的羰基。
(3-6C)环烷基羰基是指被具有3-6个碳原子且具有如前面定义的 相同含义的(3-6C)环烷基取代的羰基。
(1-6C)烷基氨基羰基是指被氨基取代的羰基。所述氨基被具有1-6 个碳原子且具有如前面定义的相同含义的烷基单取代。
(1-6C)烷基羰基氨基是指被羰基取代的氨基。所述羰基被具有1-6 个碳原子且具有如前面定义的相同含义的烷基单取代。
(3-6C)环烷基羰基氨基是指被羰基取代的氨基。所述羰基被具有 3-6个碳原子且具有如前面定义的相同含义的环烷基单取代。
(2-7C)杂环烷基羰基氨基是指被羰基取代的氨基。所述羰基被具 有2-7个碳原子且具有如前面定义的相同含义的(2-7C)杂环烷基单取 代。
羟基(1-2C)烷基是指被羟基取代的、具有如前面定义的相同含义 的、具有1-2个碳原子的(1-2C)烷基。
(1-2C)烷氧基[(2-4C)烷氧基]n(1-6C)烷基是指被一个或多个(2-4C) 烷氧基取代的、具有如前面定义的相同含义的、具有1-6个碳原子的 (1-6C)烷基，其中n代表1、2、3或4的整数，所述烷氧基彼此直链 连接。最后一个(2-4C)烷氧基被(1-2C)烷氧基取代。在(1-2C)烷氧基 [(2-4C)烷氧基]n(1-6C)烷基中，优选的(1-2C)烷氧基是甲氧基，优选的 (2-4C)烷氧基是乙氧基，且优选的(1-6C)烷基是乙基，优选地n是1、 2、3、4，n是1或2是最优选的。
在以上具有多官能团的定义中，连接点是在最后的基团。
当在取代基的定义中指示所述取代基的“所有烷基”任选地被取代 时，这也包括烷氧基的烷基部分。
术语“取代”是指，指定的一个/多个原子上的一个或多个氢被来自 指定基团的选择替代，前提条件是，未超过所指定的原子在现有情况 下的正常化合价，并且所述取代产生稳定的化合物。取代基和/或变量 的组合只有在该组合产生稳定化合物时才是允许的。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”被定义为这样的化合物或结构： 其足够稳固以承受从反应混合物中分离至有用的纯度和配制到有效的 治疗剂中。
术语“任选地取代的”是指任选地被特定的基团、残基或部分取代。
在一个实施方案中，本发明涉及根据式I的化合物，其中R13是 R132O、R135C(O)、(2-7C)杂环烷基或(1-5C)杂芳基，每个杂环烷基或 杂芳基任选地被(1-2C)烷基、(1-6C)烷基羰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-5C) 烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基、(3-6C)环烷基羰基或(2-7C)杂环烷 基羰基取代，每个烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰 基、环烷基羰基或杂环烷基羰基任选地被(1-2C)烷基、氟、(1-2C)烷氧 基取代；R132选自(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(2-7C)杂环烷基、(6-10C) 芳基或(1-5C)杂芳基，每个任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基、卤素、 羟基、(1-2C)烷氧基、二[(1-2C)烷基]氨基或(2-7C)杂环烷基的基团取 代，且R135选自(2-7C)杂环烷基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨 基、(2-7C)杂环烷基氨基或(3-6C)环烷基氨基，每个任选地被一个或多 个选自(1-2C)烷基、氟、羟基、(1-2C)烷氧基、二[(1-2C)烷基]氨基、 (2-7C)杂环烷基、氧代、氰基或氨基的基团取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及根据式I的化合物，其中R13是R132O、R135C(O)；或R13是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基或异 唑基(每个任选地被(1-2C)烷基、(1-6C)烷基羰基、(1-6C)烷基磺酰 基、(1-5C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基、(3-6C)环烷基羰基或(2-7C) 杂环烷基羰基取代，每个烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、烷基 氨基羰基、环烷基羰基或杂环烷基羰基任选地被(1-2C)烷基、氟或 (1-2C)烷氧基取代。R132选自(1-6C)烷基、哌啶基、吡咯烷基或氮杂环 丁基，每个任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基或二 [(1-2C)烷基]氨基的基团取代，且R135选自哌啶基、硫代吗啉基、吗啉 基、高哌嗪基、(1-6C)烷基氨基、(3-6C)环烷基氨基或哌啶基氨基、氮 杂环丁基氨基、四氢吡喃基氨基或3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-氨基，每 个任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基、氟、羟基或(1-2C)烷氧基、二 [(1-2C)烷基]氨基、(2-7C)杂环烷基、氧代、氰基或氨基的基团取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及根据式I的化合物，其中R1选自：
在另一个实施方案中，本发明涉及根据式I的化合物，其中R12和R15各自是H且R14是H、氟、氯或(1-2C)烷基。
本发明也涉及根据式I的化合物，其中R11是H、(1-2C)烷基或 (1-2C)烷氧基，所有烷基和烷氧基任选地被一个或多个氟取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及根据式I的化合物，其中R2选自：
在一个特定实施方案中，本发明涉及根据式I的化合物，其中R2是：
在另一个实施方案中，本发明涉及根据式I的化合物，其中R23是H或(1-6C)烷基，且R22和R24各自是H。
在另一个实施方案中，本发明涉及根据式I的化合物，其中R21选自H、卤素、(1-6C)烷基或氰基。
在另一个实施方案中，本发明涉及根据式I的化合物，其中R23是H或(1-2C)烷基，且R22和R24各自是H，且R21和R25独立地选自 卤素、(1-3C)烷基、甲氧基、羟基甲基或氰基。
在另一个实施方案中，本发明涉及根据式I的化合物，其中R26是H、(1-6C)烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁基或(1-2C)烷氧基[(2-4C) 烷氧基]n(1-6C)烷基，其中n代表1或2的整数，所有烷基、氧杂环丁 基和氮杂环丁基任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、 羟基、二[(1-2C)烷基]氨基或氧杂环丁基的基团取代。
本发明也涉及这样的化合物：其中上文定义的本发明的各个方面 中的所有具体定义R1、R2、R11-15、R21-26和R131-137和所有取代基以任 意组合发生在式I的化合物的定义内。
在本发明的另一个方面，本发明的化合物对TTK具有抑制效能， 具有10μM或更低的IC50。在另一个方面，本发明涉及式I的化合物， 其对TTK具有抑制效能，具有小于100nM的IC50。在另一个方面， 本发明涉及式I的化合物，其对TTK具有抑制效能，具有小于10nM 的IC50。
术语IC50是指它的最大体外作用的50％抑制所需的试验化合物的 浓度。
使用关于磷酸化学物质的固定化金属测定(Immobilized Metal Assay forPhosphochemicals，IMAP)测定，可以测量TTK激酶活性 的抑制。IMAP是基于磷酸化的肽底物的亲和力捕获的均匀荧光偏振 (FP)测定。IMAP使用荧光素标记的肽底物，其在被蛋白激酶磷酸化 后结合至所谓的IMAP纳米颗粒，其被三价金属络合物衍生化。结合 会造成肽的分子翻转(molecular tumbling)速率的变化，并导致与底 物肽连接的荧光素标记的观察到的FP值的增加(Gaudet,E.A.等人.J. Biomol.Screen 8:164；2003)。
在使用肿瘤细胞系的增殖测定中，可以测量TTK抑制剂的生物 活性。还可以在集落形成测定中，和在动物模型的背景下在用人或小 鼠细胞系或肿瘤组织移植的小鼠中，确定所述化合物对肿瘤细胞的活 性。
式I的化合物可以形成盐，所述盐也在本发明范围内。在本文中 对式I的化合物的提及被理解为包括对其盐的提及，除非另外指明。 本文使用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无 机和/或有机碱形成的碱式盐。另外，当式I的化合物可以含有碱性部 分(例如，但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分时，可以形成两性离子 (“内盐”)，并且包括在本文使用的术语“盐”的范围之内。药学上可 接受的(即，无毒的、生理上可接受的)盐是优选的。可以如下形成式I 的化合物的盐：例如，通过在介质(例如，盐沉淀于其中的介质)中， 或在水性介质中，使式I的化合物与一定量(诸如等同量)的酸或碱 反应，随后低压冻干。
示例性的酸加成盐包括：乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺 酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸 盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、 甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、 琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐 (toluenesulfonates)(也被称作甲苯磺酸盐(tosylates))等。另外，通常认 为适合于由碱性药学化合物形成药学可使用的盐的酸在下列文献中进 行了讨论：例如，P.Stahl等人,Camille G.(编)Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich: Wiley-VCH；S.Berge等人,J.of Pharm.Sci.(1977)66(1)1-19；P. Gould,Int.J.Pharm.(1986)33 201-21 7；和erson等人,The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,NewYork；和The Orange Book(Food&Drug Administration,Washington,D.C.在它 们的网站上)。
示例性的碱式盐包括：铵盐，碱金属盐，例如钠、锂和钾盐，碱 土金属盐，例如钙和镁盐，与有机碱(例如，有机胺)诸如二环己胺、 叔丁基胺形成的盐，和与氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。可 以用下列试剂将含有碱性氮的基团季铵化：例如，低级烷基卤化物(例 如，甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)，硫酸二烷基酯(例 如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)，长链卤化物(例如，癸 基、月桂基和硬脂酰的氯化物、溴化物和碘化物)，芳烷基卤化物(例 如，苄基溴和苯乙基溴)，等。
式I的化合物可以具有以超过一种形式结晶的能力(被称作多态 性的特征)，且应当理解，这样的多晶型形式(“多晶型物”)是在式I 的范围内。多态性通常可以作为对温度或压力或二者的变化的应答而 发生，并且也可以由结晶过程中的变化引起。通过本领域已知的各种 物理特征(诸如x-射线衍射图样、溶解度和熔点)可以区分多晶型物。
式I的化合物可以含有不对称的或手性的中心，并且，因此，以 不同的立体异构形式存在。预期式I的化合物的所有立体异构形式及 其混合物(包括外消旋混合物)形成本发明的部分。另外，本发明包 括所有几何和位置异构体。例如，如果式I的化合物包含双键或稠合 环，在本发明范围内包括顺式-和反式-形式以及混合物。
基于它们的物理化学差异，通过本领域技术人员众所周知的方法， 例如，通过色谱法和/或分步结晶，可以将非对映异构体混合物分离成 它们的各非对映异构体。可以如下分离对映异构体：通过与适当的光 学活性化合物(例如手性助剂诸如手性醇或Mosher氏酰氯)反应将对 映异构的混合物转化成非对映异构体混合物，分离非对映异构体，并 将各非对映异构体转化(例如水解)成对应的纯对映异构体。并且，有 些式I的化合物可以是阻转异构体(例如被取代的联芳基)，并被视作 本发明的部分。还可以通过使用手性HPLC柱来分离对映异构体。
式I的化合物还可能以不同的互变异构形式存在，并且在本发明 范围内包括所有这样的形式。并且，例如，本发明包括所述化合物的 所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式。
本发明化合物的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体 等)(包括所述化合物的盐、溶剂化物、酯和前药的那些，以及所述前 药的盐、溶剂化物和酯的那些)，例如由于各种取代基上的不对称碳而 可能存在的那些立体异构体，包括对映异构形式(甚至在不存在不对 称碳的情况下，其也可能存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对 映异构形式，在本发明范围内涵盖。本发明的手性中心可以具有如 IUPAC 1974Recommendations所定义的S或R构型。术语“盐”、“溶 剂化物”、“酯”、“前药”等的使用意图同样应用于根据本发明的化合物 的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、 外消旋体或前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
具有式(I)的化合物或药学上接受的盐可以形成水合物或溶剂化 物。本领域技术人员已知，带电荷的化合物当与水一起低压冻干时形 成水合的物质，或当在溶液中与适当的有机溶剂一起浓缩时形成溶剂 化的物质。本发明的化合物包括列出的化合物的水合物或溶剂化物。
在式I的化合物中，所述原子可以表现出它们的天然同位素丰度， 或者一个或多个原子可以人工地富集特定同位素，所述特定同位素具 有相同的原子数，但是其原子质量或质量数不同于在自然界中占优势 地存在的原子质量或质量数。本发明意在包括式I的化合物的所有合 适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。 氕是在自然界中存在的占优势的氢同位素。
较重同位素诸如氘(即，2H)的取代可以提供某些源自较大代谢稳 定性的治疗优点(例如，增加的体内半衰期或减小的剂量需求)，且因 此在某些情况下可能是优选的。通常可以如下制备同位素标记的式I 的化合物：按照类似于在路线图中和/或在下文实施例中公开的那些方 法的方法，用适当的同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂。
本发明的化合物可以用于治疗中。
在一个方面，本发明的化合物可以用于治疗TTK介导的疾病或 病症。具体地，式I的化合物或它们的盐及其药物组合物可以用于治 疗由以下因素造成或与以下因素有关的疾病和病症：TTK蛋白的过表 达或过度活性，和/或TTK活性的任何调节剂或有丝分裂限制点的其 它调节剂(诸如MAD1、MAD2、BUB1、BUBR1、BUB3等)的异常 表达、活性或调节(Kops,G.J.P.L.,等人；Nature Rev.Cancer 5:773； 2005)。
因而，在本发明的一个方面，根据式I的化合物或其药学上可接 受的盐可以用于治疗由TTK蛋白的过表达或过度活性造成或与其有 关的疾病和病症。
在另一个方面，根据式I的化合物或其药学上可接受的盐可以用 于治疗过度增殖障碍。
本发明因而涉及一种调节、调整或抑制TTK以预防和/或治疗过 度增殖障碍的方法。
在另一个方面，本发明的化合物可以用于治疗由异常细胞增殖造 成的疾病或病症、和/或与染色体不稳定性、染色体重排和/或非整倍 性有关的疾病。
在另一个方面，本发明的化合物可以用于治疗癌症，尤其是用于 治疗或预防由失控的细胞生长、细胞增殖和/或细胞存活造成或与其有 关的疾病。
在另一个方面，本发明的化合物可以用于治疗实体瘤、血液肿瘤 和/或其转移灶，例如，乳房和妇科肿瘤、头和颈肿瘤、脑肿瘤和脑转 移灶、胸腔的肿瘤(包括非小细胞和小细胞肺肿瘤)、胃肠肿瘤、内 分泌肿瘤、泌尿道肿瘤(包括肾、膀胱和前列腺肿瘤)、皮肤肿瘤和 肉瘤、白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤和/或其转移灶。
本发明的另一个方面在于式I的化合物或其药学上可接受的盐用 于制备药物和用于治疗其中过度增殖细胞起显著作用的障碍的用途， 所述药物要用于治疗由TTK蛋白的过表达或过度活性造成或与其有 关的疾病和病症。
在本文中包括治疗方法和/或药物组合物，其中将至少一种式I的 化合物或其药学上可接受的盐与至少一种其它的活性剂联合施用。所 述其它的活性剂可以是化学治疗剂、抗体或活性多肽。
本发明的另一个方面涉及与一种或多种其它药物组合的式I的化 合物。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含式I的化合物及其盐、 和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所述载体、稀 释剂或赋形剂必须是可接受的，其含义是，与制剂的其它成分相容且 对其接受者无害。
与这样的药学上可接受的辅助剂(例如描述在标准参考文献 Gennaro,A.R.等人,Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版,Lippincott Williams&Wilkins,2000，特别参见 第5部分:Pharmaceutical Manufacturing)中)相混合，可以将活性剂 压制成固体剂量单元，诸如丸剂、片剂，或加工成胶囊剂或栓剂。借 助于药学上可接受的液体，所述活性剂可以作为流体组合物(例如作 为注射制剂)以溶液、悬浮液、乳剂的形式或者作为或喷雾剂(例如 鼻腔喷雾剂)施用。
本发明的药物组合物可以以每个单元剂量含有预定量的活性成分 的单元剂量形式呈现。这样的单元可以含有，例如，5μg至1g、优选 地1mg至700mg、更优选地5mg至100mg式I的化合物，取决于 正在治疗的病症、施用途径以及患者的年龄、重量和病症。这样的单 元剂量因此可以每天施用超过1次。优选的单元剂量组合物是含有如 上文列出的每日剂量或亚剂量(用于每天施用超过1次)或其适当比例 (fraction)的活性成分的那些。此外，这样的药物组合物可以通过药 学领域众所周知的方法中的任一种来制备。
本发明的药物组合物可以适合通过任何适当的途径来施用，例如 通过口服(包括含服或舌下)、直肠、表面(topical)、吸入、鼻、眼、 舌下、皮下、局部(local)或胃肠外(包括静脉内和肌肉内)途径等， 都呈用于施用的单元剂型。这样的组合物可以通过药学领域已知的任 意方法来制备，例如通过使活性成分与载体或赋形剂结合。剂型包括 片剂、糖锭、分散体、悬浮液、溶液、胶囊剂、乳膏剂、软膏剂、气 雾剂等。
本发明的化合物也可以作为蛋白-药物缀合物来施用。所述化合物 可以共价地结合(任选地用接头分子)至肽或蛋白，诸如结合蛋白例 如抗体。使用该方案，可以将缀合物递送至靶组织。制备这样的缀合 物的方法是本领域技术人员众所周知的。
应当理解，当将本发明的化合物与通常通过吸入、静脉内、口服 或鼻内途径施用的其它治疗剂联合施用时，得到的药物组合物可以通 过相同途径来施用。
本发明的化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括、例如，动 物的年龄和重量、需要治疗的准确病症和它的严重程度、具有式I的 具体化合物、制剂的性质和施用途径，并且最终由主治医师或兽医决 定。但是，用于治疗与不适当的TTK活性有关的疾病或病症的式I 的化合物的有效量通常是在5μg至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/ 天的范围内，且更通常是在5μg至10mg/kg体重/天的范围内。该量 可以以每天单个剂量施用，或更常见地以每天多个(诸如2、3、4、5 或6)亚剂量施用，使得总的每日剂量是相同的。可以将其盐或溶剂化 物的有效量确定为式I的化合物本身的有效量的比例。
一般而言，胃肠外施用需要比更依赖于吸收的其它施用方法更低 的剂量。但是，用于人类的剂量优选地含有0.0001-25mg式I的化合 物或其药学上可接受的盐/千克体重。期望的剂量可以呈现为一个剂量 或呈现为在一天中以适当间隔施用的多个亚剂量，或者，在女性接受 者的情况下，呈现为要在月经周期中以适当的日间隔施用的剂量。剂 量以及施用方案可以在男性和女性接受者之间不同。
本发明也涉及药物组合物，其包含与药学上可接受的辅助剂和任 选的其它治疗剂组合的式I的化合物或其药学上可接受的盐。所述辅 助剂必须是“可接受的”，其含义是，与组合物的其它成分相容且对其 接受者无害。
本发明还包括药物组合物，其包含与至少一种其它的治疗活性剂 组合的至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐。
对于癌症的治疗，可以将式I的化合物与一种或多种抗癌剂组合。 这样的药剂的例子可以参见，Cancer Principles and Practice of Oncology，V.T.Devita和S.Hellman(编著),第6版(2001年2月15 日),Lippincott Williams&Wilkins Publishers。本领域普通技术人员 基于药物的特定特征和涉及的癌症能够辨别哪种药剂组合是有用的。
通过有机化学领域众所周知的方法，可以制备本发明的(5,6-二氢) 嘧啶并[4,5-e]吲嗪衍生物。参见，例如，J.March,‘Advanced Organic Chemistry’第4版,John Wileyand Sons。在合成顺序中，可能必须和/ 或需要保护在涉及的任何分子上的敏感或反应基团。这借助于常规保 护基(诸如在T.W.Greene和P.G.M.Wutts‘Protective Groups inOrganic Synthesis’第3版,John Wiley and Sons,1999中描述的那些) 来实现。任选地使用本领域众所周知的方法在方便的后续阶段除去保 护基。
任选地分离和纯化反应的产物，如果需要的话，使用常规技术， 包括、但不限于，过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。任选地使用常规方 式(包括物理常数和波谱数据)表征这样的物质。
通过方案I所示的一般合成途径，可以制备式I的5,6-二氢嘧啶 并[4,5-e]吲嗪化合物，其中R1-Rx具有前面定义的含义。
方案I
使用25％氨水在环境温度可以从商业可得到的5-溴-2,4-二氯-嘧 啶制备5-溴-2-氯-嘧啶-4-胺(II)。然后可以使得到的产物在甲醇中在升 高的温度与甲醇钠反应以得到5-溴-2-甲氧基-嘧啶-4-胺(III)。随后， 可以在有合适的钯催化剂系统(例如乙酸钯(II))、有机碱(如三乙胺) 或无机碱(如碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾)存在下在合适的溶剂系统(如 二烷和水或二甲基甲酰胺的组合)中使用丙烯酸乙酯从化合物III 制备化合物IV。双键的还原和随后环化可以在有合适的催化剂系统和 溶剂(例如炭载钯在甲醇中)存在下通过氢化来完成以提供内酰胺V。 可以使用[1-(乙氧基羰基)环丙基]三(苯基)鏻四氟硼酸盐在THF和合 适的碱(诸如氢化钠)中从内酰胺V制备乙基酯VI。VI的氧化可以 使用氧化试剂(诸如氧化锰或乙酸铅(IV))来完成以提供衍生物VII。 可以如下将化合物VII转化成衍生物IX：在用碘代三甲基硅烷 (trimethylsilyliodide)适当去保护以后，随后在加热条件下使用磷酰 氯(V)转化。R1NH2对2-氯-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酸乙酯的取代可以在酸性条件下使用三氟乙酸或浓氯化氢溶液和适当的溶剂(如 正丁醇或异丙醇)在微波辐射下完成。可替换地，可以在有合适的钯 催化剂系统(例如乙酸钯(II)或四(三苯基膦)钯(0))存在下在有无机碱 (诸如碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾)存在下在合适的溶剂系统(如二烷和水)中引入R1NH2以产生衍生物X。最后，可以如下完成衍生物 X向具有式I的化合物的转化：首先，将化合物X中的酯官能团皂化， 随后使用本领域众所周知的方法或通过酯官能团的氨解(使用强碱诸 如双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂)缩合成酰胺。
通过方案II中所示的一般合成途径可以制备式I的嘧啶并[4,5-e] 吲嗪化合物，其中R1-Rx具有前面定义的含义。
方案II
使用氧化试剂(如氧化锰、氧或DDQ)可以执行VII的氧化以提 供衍生物XI。可以如下将化合物XI转化成氯化物XIII：在用碘代三 甲基硅烷适当去保护以后，随后使用磷酰氯(V)在加热条件下转化。 R1NH2对2-氯-嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酸乙酯的取代可以在酸性条件 下使用三氟乙酸或浓氯化氢溶液和适当的溶剂(如正丁醇或异丙醇) 在微波辐射下进行。可替换地，可以在有合适的钯催化剂系统(例如 乙酸钯(II)或四(三苯基膦)钯(0))存在下在有无机碱(诸如碳酸钾、碳 酸铯或磷酸钾)存在下在合适的溶剂系统(如二烷和水)中引入 R1NH2以产生衍生物XIV。最后，可以如下完成衍生物XIV向具有式 I的化合物的转化：首先，将化合物XIV中的酯官能团皂化，随后使 用本领域众所周知的方法或通过酯官能团的氨解(使用强碱诸如双(三 甲基甲硅烷基)氨基化锂)缩合成酰胺。
下述实施例例证了本发明。
实施例
下述实施例是本发明的示例性实施方案，不以任何方式限制本发 明的范围。试剂是商购可得的，或根据文献中的方法制备。
方法LCMS(A)
方法LCMS(B)
方法LCMS(C)
方法制备型HPLC
贯穿本申请关于化学术语使用下述缩写：
TFA 三氟乙酸
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸 盐
DMF N,N-二甲基甲酰胺
THF 四氢呋喃
MeOH 甲醇
EtOAc 乙酸乙酯
DCM 二氯甲烷
Na2SO4 硫酸钠
TMS-Cl 三甲基氯硅烷
DiPEA N,N-二异丙基乙胺
EtOH 乙醇
10％Pd/C 10％炭载钯
HPLC 高效液相色谱法
LCMS 液相色谱法与质谱法检测
NaOH 氢氧化钠
HCl 氯化氢
KOH 氢氧化钾
NaHCO3 碳酸氢钠
4-DMAP 4-二甲基氨基吡啶
Boc 丁氧基羰基
Cbz 苄氧基羰基
HNO3 硝酸
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂
DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-对-苯醌
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
使用Accelrys Draw(4.1版)产生实施例中的终产物的名称。
中间体1
2-氯-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酸乙酯
(a)5-溴-2-氯-嘧啶-4-胺
向5-溴-2,4-二氯-嘧啶(150g；658mmol)在THF(445mL)中的溶 液中加入氢氧化铵(25％在水中的溶液，250mL)，并将得到的反应混 合物在室温搅拌90min。随后将混合物蒸发至小体积，并在乙酸乙酯 和水之间分配。将有机相分离，并用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥， 过滤并浓缩以得到137.3g(定量收率)5-溴-2-氯-嘧啶-4-胺。
(b)5-溴-2-甲氧基-嘧啶-4-胺
向5-溴-2-氯-嘧啶-4-胺(137.3g,658mmol)在甲醇(1L)中的悬浮 液中逐份加入甲醇钠(83.5g；1.54mol)。将反应混合物回流搅拌2h。 将反应混合物浓缩至小体积(～400mL)并倒入饱和的氯化铵在水中的 溶液(1.2L)。将该混合物搅拌15min，此后将水层用乙酸乙酯萃取。 将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到 5-溴-2-甲氧基嘧啶-4-胺(133.7g,99.4％)。
(c)(E)-3-(4-氨基-2-甲氧基-嘧啶-5-基)丙-2-烯酸乙酯
将乙酸钯(II)(1.21g,5.5mmol)和三苯基膦(3.40g,13.0mmol)溶 解在无水且无氧的DMF(53mL)中并在30℃搅拌5min以得到橙色悬 浮液。向该悬浮液中加入5-溴-2-甲氧基嘧啶-4-胺(44.1g,216mmol) 在DMF(270mL)中的溶液、三乙胺(60.2mL,432mmol)和丙烯酸乙酯 (23.5mL,216mmol)在DMF(50mL)中的溶液。将反应混合物在氮气 氛下在100℃搅拌过夜。将反应混合物蒸发至小体积。将水(300mL) 和盐水(300mL)加入混合物中，随后用乙酸乙酯(300mL，2次)萃取。 将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将 粗产物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:庚烷＝2:1v/v％)纯化以得到标题 化合物(38.2g,77％)。
(d)2-甲氧基-6,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
向(E)-3-(4-氨基-2-甲氧基-嘧啶-5-基)丙-2-烯酸乙酯(12.52g,56.1 mmol)在甲醇(250mL)中的搅拌溶液中加入10％炭载钯(1.19g)在甲醇 /乙醇＝3/1v/v％(30mL)中的悬浮液。将反应混合物在氮气氛下在室温 搅拌15min。然后，加入甲酸铵(35.3g,561mmol)并将得到的反应混 合物回流过夜。冷却反应混合物以后，加入甲酸铵的新鲜部分(20g, 317mmol)，并继续回流搅拌另外一夜。将反应混合物经过 滤，并将残余物用二氯甲烷/甲醇＝8/2v/v％洗涤，并 在真空中浓缩滤液。将残余物溶解在二氯甲烷中，并用水洗涤，经硫 酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到9.4g(94％)2-甲氧基-6,8-二氢 -5H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。
(e)2-甲氧基-5,6,8,9-四氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酸乙酯
在配有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器的三颈烧瓶(500mL)中， 将2-甲氧基-6,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(4.79g,26.8mmol)悬 浮于THF(200mL)中。将混合物冷却至0℃，并分两批加入氢化钠 (60％在油中的分散体，1.18g,29.4mmol)。将混合物在0℃搅拌30 min。加入(1-乙氧基羰基环丙基)三苯基鏻四氟硼酸盐(13.6g,29.4 mmol)，并将得到的悬浮液加热至回流和在回流温度保持3天。将反 应混合物冷却至室温并倒入盐水/水/EtOAc的1/1/1混合物(450mL) 中。将水层用乙酸乙酯(2×)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤， 经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到18.05g橙色油。将粗产物 不经纯化直接用在下一步中。
(f)2-甲氧基-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酸乙酯
向2-甲氧基-5,6,8,9-四氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酸乙酯(18.05g, 26.2mmol)在二氯甲烷(100mL)中的搅拌溶液中加入乙酸(3.15g,3 mL)和乙酸铅(IV)(13.9g,31.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h， 然后在PE过滤器上过滤以除去Pb-盐，并将Pb-残余物用2×30mL DCM洗涤。在真空中浓缩滤液，并将得到的残余物溶解在乙酸乙酯 (300mL)中。加入碳酸氢钠的溶液(5％)直到pH～8.5。将有机层和水 层在上过滤以除去任何剩余的盐。随后将水层用EtOAc (2×50mL)萃取。将合并的有机层用5％碳酸氢钠溶液(100mL)、水(100 mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗 产物通过硅胶上的柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯＝1/0至1/1v/v％)纯化以 得到标题化合物(4.74g,66％经两个步骤)。
(g)2-羟基-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酸乙酯
将碘化钠(7.83g,52.2mmol)加入2-甲氧基-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e] 吲嗪-7-甲酸乙酯(4.74g,17.3mmol)在乙腈(150mL)中的搅拌溶液中。 将溶解在乙腈(30mL)中的三甲基氯硅烷(5.64g,6.59mL)逐滴加入反 应混合物，并将混合物在室温搅拌过夜。加入NaI(1当量)，并逐滴加 入另外的TMS-Cl(0.94g,1.1mmol)在乙腈(6mL)中的溶液，并将反应 物在室温搅拌3天。将混合物浓缩，并将残余物悬浮于200mL DCM/MeOH(4/1)中，并用硫代硫酸钠饱和溶液(200mL)和水(200mL) 的混合物萃取。将水层用3×150mL DCM/MeOH(4/1)萃取。将合并的 有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去溶剂，以得到黄色固体。 将残余物在40℃在真空下干燥18h以得到3.89g 2-羟基-5,6-二氢嘧啶 并[4,5-e]吲嗪-7-甲酸乙酯(86％)。
(h)2-氯-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酸乙酯(中间体1)
将N,N-二甲基苯胺(182mg,191uL,1.50mmol)加入2-羟基-5,6- 二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酸乙酯(3.89g,15.0mmol)在乙腈(100mL) 中的溶液中。将磷酰氯(V)(11.5g,7.00mL,75.0mmol)在乙腈(15mL) 中的溶液逐滴加入反应混合物中。将黄色悬浮液加热4小时至65℃， 在这期间悬浮液变成澄清溶液。冷却后，将混合物缓慢地倒入搅拌的 25％氨水溶液(200mL,86.7当量)和冰水(250mL)的混合物中，在10℃ 以下的温度保持15-20分钟。搅拌另外15分钟以后，将固体过滤。将 固体溶解在200mL EtOAc中，并用盐水(20mL)洗涤。将有机层经硫 酸钠干燥，并在真空中浓缩以得到灰白色固体。将粗产物通过硅胶上 的柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝1/0至1/1v/v％)纯化以得到标题化合物 (3.05g,73％)。
中间体A
4-氨基-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
(a)N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-甲氧基-4-硝基-苯甲酰胺
将3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(1g,5.07mmol)、HATU(2.31g,6.1 mmol)和1-氨基-2-甲基-丙烷-2-醇(1.13g,12.7mmol)在二氯甲烷(20 mL)中的混合物在冰冷的水浴上搅拌，并加入DiPEA(2.2mL,12.7 mmol)。10min以后，将混合物温热至室温并搅拌1h。将混合物用乙 酸乙酯(100mL)稀释并随后用5％碳酸氢钠溶液(3×75mL)、水和盐水 洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩以得到1.47g粗制的N-(2-羟基-2- 甲基-丙基)-3-甲氧基-4-硝基-苯甲酰胺(定量)。
(b)4-氨基-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体A)
使用H-Cube连续流反应器，10％Pd/C，在30℃，1巴，完全H2方式，1mL/min，将N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-甲氧基-4-硝基-苯甲酰 胺(1.46g,5.44mmol)在EtOH(70mL)中的溶液氢化。将得到的溶液 在真空中浓缩，并将粗产物通过硅胶上的柱色谱法 (DCM/MeOH/25％NH3＝10/0/0-9/1/0-9/0.9/0.1v/v％)纯化以得到标题 化合物(775mg,60％)。
中间体B
2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
(a)1-甲基-4-(3-甲基-4-硝基-苯基)哌嗪
将N-甲基哌嗪(752μL,6.79mmol)加入4-氟-2-甲基-1-硝基-苯(527 mg,3.39mmol)中，并将得到的混合物在室温搅拌18h。将水加入反 应混合物，并用乙酸乙酯执行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经 硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法 (DCM/MeOH＝1/0-9/1v/v％)纯化以得到标题化合物(786mg,98％)。
(b)2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(中间体B)
向1-甲基-4-(3-甲基-4-硝基-苯基)哌嗪(393mg,1.67mmol)在乙醇 (10mL)中的搅拌溶液中加入10％炭载钯(35mg)在乙醇(6mL)中的悬 浮液。将反应混合物在氮气氛下在室温搅拌15min。然后，加入甲酸 铵(1.05g；16.7mmol)，并将反应混合物加热至回流温度保持15min。 将反应混合物冷却，在上过滤，并在真空中浓缩。将残余物 溶解在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层经硫酸钠 干燥，过滤并在真空中浓缩以得到268mg(78％)2-甲基-4-(4-甲基哌 嗪-1-基)苯胺。
中间体2
2-[2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-碳酰 氯(carbonyl chloride)
(a)2-[2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7- 甲酸乙酯
向2-氯-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酸乙酯(中间体1,381mg, 1.37mmol)在正丁醇(11mL)中的悬浮液中加入2-甲基-4-(4-甲基哌嗪 -1-基)苯胺(中间体B,268mg,1.3mmol)和三氟乙酸(200μL；2.6 mmol)。将反应混合物在微波辐射下在120℃加热12小时。将反应混 合物在真空中浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯中。将有机层用饱和 碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物 通过制备型HPLC纯化。将含有产物的级分收集并蒸发以得到2-[2- 甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酸乙 酯(211mg,34％收率)。
(b)2-[2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7- 碳酰氯(中间体2)
向2-[2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲 嗪-7-甲酸乙酯(211mg,0.47mmol)在8mL无水乙醇中的溶液中加入 2M NaOH-溶液(591μL(2.5当量).1.18mmol)。将反应混合物在65℃ 加热过夜。将反应混合物蒸发至干燥并在高真空下干燥。将得到的残 余物溶解在水中，在室温搅拌过夜并低压冻干以得到粗制的标题化合物。
将亚硫酰氯(682μL,9.4mmol)加入冷的(0℃)粗制2-[2-甲基-4-(4- 甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酸钠(242mg, 0.47mmol理论值)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液中。将得到的浆料在 室温搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物与甲苯(2×10 mL)共蒸发以得到作为黄色/棕色粉末的2-[2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基) 苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-碳酰氯(354mg，定量粗制物收 率)。
中间体C
2-甲氧基-4-吗啉代-苯胺
从吗啉和4-氟-2-甲氧基-1-硝基-苯开始，以与在中间体B-a中描 述的类似的方式制备该化合物(1.3g,95％)。将如此得到的4-(3-甲氧基 -4-硝基-苯基)吗啉(1.3g,5.46mmol)溶解在THF(45mL)中并加入乙 酸(5mL)。将混合物冷却至0℃，并加入分成小份的锌(7.09g,109mmol) 以保持温度低于20℃。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC分析指示起始原料的完全转化以后，将混合物在上过滤，并将 残余物用EtOAc(20mL)洗涤。将合并的滤液用1N NaOH-溶液(25mL)洗涤，随后用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有 机层干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩以得到2-甲氧基-4-吗啉代- 苯胺(1.05g,92％)。
中间体D
2-甲基-6-吗啉代-吡啶-3-胺
从吗啉和6-氯-3-硝基-2-甲基吡啶开始，以关于中间体B描述的 类似的方式制备该化合物，以得到标题化合物(156.9mg,82％)。
中间体E
2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
(a)N-(4-溴-2-氯-苯基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯
向4-溴-2-氯苯胺(3.0g,14.52mmol)和碳酸钾(6g,43.6mmol)在 DMF(100mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.8g,28.3mmol)。将 反应混合物在室温搅拌48h，此后将混合物倒入水/盐水中，并用乙酸 乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经硫酸 钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(EtOAc/庚烷＝ 1/9v/v％)纯化以得到作为黄色/橙色油的(4-溴-2-氯-苯基)-N-叔丁氧基 羰基-氨基甲酸叔丁酯(2.5g,42.3％)。
(b)N-叔丁氧基羰基-N-[2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
将N-(4-溴-2-氯-苯基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(500mg, 1.23mmol)、1-甲基哌嗪(166μL,1.48mmol)、乙酸钯(II)(27.6mg, 0.12mmol)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-二萘基(119mg,0.20mmol) 和碳酸铯(1.2g,3.69mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在氮气氛下在 100℃加热16小时。冷却至环境温度以后，将混合物浓缩，并将残余 物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空 中浓缩。将残余物通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/0至95/5v/v％) 纯化以得到N-叔丁氧基羰基-N-[2-氯-4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基甲酸 叔丁酯(480mg,91.6％)。
(c)2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(中间体E)
将N-叔丁氧基羰基-N-[2-氯-4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基甲酸叔丁 酯(260mg；0.61mmol)溶解在DCM(4mL)中。加入TFA(4mL)，并 将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩，并将残余物溶解在 DCM(10mL)中，并倒入5％碳酸氢钠溶液(10mL)中。将水层用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层在PE-过滤器上过滤并在真空中浓缩 以得到棕色油(105mg,76％)，将其不经进一步纯化地使用。
中间体F
2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
从N-甲基哌嗪和2-甲氧基-4-氟硝基苯开始，以关于中间体B描 述的类似的方式制备该化合物，以得到标题化合物(1.38g,94％)。
中间体G
2-乙氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
(a)2-乙氧基-4-氟-1-硝基-苯
向冷(0℃)的乙醇(0.735mL,12.6mmol)在THF(15mL)中的混合 物中加入氢化钠(60％的在矿物油中的分散体,553mg,13.83mmol)。 将反应混合物在0℃搅拌15min，此后逐滴加入2,4-二氟-1-硝基苯 (1.38mL,12.6mmol)在THF(25mL)中的溶液。在室温搅拌另外90min以后，将反应物用水猝灭，将混合物用EtOAc萃取。将合并的有 机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过 柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝100/0至85/15v/v％)纯化以得到2-乙氧基 -4-氟-1-硝基-苯(2.15g,92％)。
(b)1-(3-乙氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪
将N-甲基哌嗪(603μL,5.44mmol)加入2-乙氧基-4-氟-1-硝基-苯 (500mg,2.7mmol)中，并将得到的混合物在室温搅拌18小时。将水 加入反应混合物中，并随后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水 洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶上的柱色谱 法(DCM/MeOH＝10/0-9/1v/v％)纯化以得到标题化合物(646mg, 90％)。
(c)2-乙氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(中间体G)
向1-(3-乙氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪(265mg,1.0mmol)在乙 醇(5mL)中的搅拌溶液中加入10％炭载钯(22mg)在乙醇(6mL)中的 悬浮液。将反应混合物在氮气氛下在室温搅拌15min。加入甲酸铵(630 mg；10.0mmol)，并将得到的反应混合物在回流温度加热15min。将 反应混合物冷却并在上过滤。在真空中浓缩滤液，并随后将 残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥， 过滤并在真空中浓缩以得到231mg(98％)2-乙氧基-4-(4-甲基哌嗪-1- 基)苯胺。
中间体H
4-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
从哌嗪-1-甲酸叔丁酯和2-甲氧基-4-氟硝基苯开始，以与在中间体 B中描述的类似的方式制备该化合物，以得到标题化合物(245mg, 91％)。
中间体I
4-(4-氨基-3-甲基-苯基)哌嗪-1-甲酸苄酯
从哌嗪-1-甲酸苄酯和4-氟-2-甲基-1-硝基-苯开始，以关于中间体 C描述的类似的方式制备该化合物，以得到标题化合物(327mg,定 量)。
中间体J
2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
向5-氟-2-硝基-苯酚(500mg,3.18mmol)在DMF(6ml)中的溶液 中加入2-氯-2,2-二氟-乙酸钠(970mg,6.36mmol)和碳酸钠(405mg, 3.82mmol)。将反应混合物在100℃搅拌3.5小时，随后在室温搅拌3 天。加入4M HCl-溶液直到得到澄清溶液，并将混合物在室温搅拌2h。 将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用1M NaOH-溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残 余物通过柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝10/0至8/2v/v％)纯化以得到2-(二 氟甲氧基)-4-氟-1-硝基-苯(493mg,75％)。
从N-甲基哌嗪和2-(二氟甲氧基)-4-氟-1-硝基-苯开始，以关于中 间体B描述的类似的方式制备标题化合物，以得到180mg(80％)。
中间体K
4-甲基-6-吗啉代-吡啶-3-胺
从吗啉和2-氯-5-硝基-4-甲基吡啶开始，以关于中间体B描述的 类似的方式制备该化合物，以得到标题化合物(122.9mg,81.5％)。
中间体L
4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
从4-氨基-1-甲基哌啶和3-甲氧基-4-硝基苯甲酸开始，以关于中间 体A描述的类似的方式制备该化合物，以得到标题化合物(980mg, 82％)。
中间体M
4-氨基-3-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
从4-氨基-1-甲基哌啶和4-氨基-3-甲基苯甲酸开始，以关于中间体 A-a描述的类似的方式制备该化合物，以得到标题化合物(700mg, 70％)。
中间体N
4-氨基-3-氯-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
从4-氨基-1-甲基哌啶和4-氨基-3-氯苯甲酸开始，以关于中间体 A-a描述的类似的方式制备该化合物，以得到标题化合物(1.64g,定 量)。
中间体O
4-氨基-3-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
从4-氨基-1-甲基哌啶和4-氨基-3-氟苯甲酸开始，以关于中间体 A-a描述的类似的方式制备该化合物，以得到标题化合物(170mg, 16％)。
中间体P
4-氨基-3-乙氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
(a)3-乙氧基-4-硝基-苯甲酸
在室温在乙醇(25mL)中搅拌3-氟-4-硝基苯甲酸(1.50g,8.11 mmol)和氢氧化钾(1.05g,18.6mmol)。将得到的悬浮液缓慢地加热至 回流(10分钟)，在此期间反应混合物变成深红色溶液。在回流下且在 剧烈搅拌下加热10分钟以后，沉淀出浓固体。将反应混合物冷却至室 温并加入水(10mL)。接着，加入2M HCl-溶液(9.3mL)直到pH<2。 将得到的沉淀物剧烈搅拌，过滤，并将残余物用水(2×10mL)洗涤。将 残余物在40℃在真空下干燥以得到1.53g 3-乙氧基-4-硝基-苯甲酸 (89％)。
(b)4-氨基-3-乙氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(中间体P)
从4-氨基-1-甲基哌啶和3-乙氧基-4-硝基苯甲酸开始，以关于中间 体A描述的类似的方式制备标题化合物，以得到190mg 4-氨基-3-乙 氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(70％)。
中间体Q
4-氨基-3-(二氟甲氧基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
从4-氨基-1-甲基哌啶和4-氨基-3-(二氟甲氧基)苯甲酸酯开始，以 关于中间体A-a描述的类似的方式制备该化合物，以得到标题化合物 (130mg,29.5％)。
中间体R
2-甲氧基-4-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)苯胺
(a)N-[2-甲氧基-4-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
在密闭试管中将N-(4-溴-2-甲氧基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(150mg, 0.5mmol)、1,3,5-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷 (dioxaborolan)-2-基)吡唑(118mg,0.5mmol)、四(三-苯基膦)钯(0) (58mg,0.05mmol)和碳酸钾(207mg,1.5mmol)在二烷(4mL)中的 混合物在微波辐射下在100℃加热20分钟。冷却至环境温度以后，将 混合物浓缩，并将残余物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸 钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/乙酸乙 酯＝100/0至25/75v/v％)纯化，以得到N-[2-甲氧基-4-(1,3,5-三甲基吡 唑-4-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(126.8mg,77％)。
(b)2-甲氧基-4-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)苯胺(中间体R)
将N-[2-甲氧基-4-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯 (127mg,0.38mmol)溶解在DCM(2mL)中。加入TFA(3mL)，并将 反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩以得到棕色油 (313mg)，将其不经进一步纯化地使用。
中间体S
2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺
(a)4-(3-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-1-甲基-哌啶
向4-氟-2-甲氧基-1-硝基-苯(750mg,4.38mmol)在甲苯(10mL)中 的溶液中加入10mL 25％KOH-溶液、4-羟基-N-甲基哌啶(1009mg, 8.76mmol)和四正丁基溴化铵(282mg,0.876mmol)。将混合物在60℃ 加热过夜。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将水层用乙酸乙酯 萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物 通过硅胶上的快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝99/1至9/1v/v％)纯化以得 到标题化合物(650mg,55.7％)。
(b)2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺(中间体S)
将10％Pd/C(20mg)作为在乙醇中的悬浮液加入4-(3-甲氧基-4- 硝基-苯氧基)-1-甲基-哌啶(200mg,0.75mmol)在乙醇(5mL)中的溶液 中。将得到的混合物在室温搅拌15min。加入甲酸铵(473mg,7.5 mmol)，并将反应混合物在氮气氛下回流搅拌1小时。将反应混合物 冷却至室温并在上过滤。在真空中浓缩滤液，此后加入二氯 甲烷，并将有机相用5％NaHCO3溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥， 过滤并在真空中浓缩以得到2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺 (169.5mg,95.6％)。
中间体T
2-甲基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺
从1-甲基哌啶-4-醇和4-氟-2-甲基-1-硝基-苯开始，以关于中间体 S描述的类似的方式制备该化合物，以得到标题化合物(151.7mg, 81％)。
中间体U
4-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-甲氧基-苯胺
(a)2-(3-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-N,N-二甲基-乙胺
向冷(0℃)的N,N-二甲基乙醇胺(651μL,6.43mmol)在THF(5mL) 中的溶液中逐份加入NaH(60％的在矿物油中的分散体,385mg)。将 悬浮液搅拌另外30min，然后逐滴加入4-氟-2-甲氧基1-硝基-苯(1g, 5.84mmol)在5mL无水THF中的溶液。将溶液回流过夜。在真空下 除去溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和水(各50mL)之间分配。将有机 层收集，并随后将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1M HCl- 溶液、水、5％-碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并 蒸发。将残余物通过硅胶上的快速色谱法在(庚烷/乙酸乙酯＝9/1至1/1 v/v％)作为洗脱液中纯化以得到标题化合物。(720mg,51.3％)
(b)4-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-甲氧基-苯胺(中间体U)
以关于中间体Sb描述的类似的方式制备该化合物以得到标题化 合物(144.8mg,68.9％)。
中间体V
4-氨基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
从4-氨基-1-甲基哌啶和4-氨基-苯甲酸开始，以关于中间体A-a 描述的类似的方式制备该化合物，以得到标题化合物(170mg,16％)。
中间体W
2-甲基-4-吗啉代-苯胺
从吗啉和5-氟-2-硝基甲苯开始，以关于中间体C描述的类似的方 式制备该化合物，以得到标题化合物(8.77g,92％)。
中间体X
2-异丙氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
从1-甲基哌嗪和4-氟-2-异丙氧基-1-硝基-苯开始，以关于中间体 G描述的类似的方式制备标题化合物，以得到2-异丙氧基-4-(4-甲基哌 嗪-1-基)苯胺(337mg,50％)。
中间体Y
2-甲氧基-4-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-苯胺
从1-甲基吡咯烷-3-醇和4-氟-2-甲氧基-1-硝基-苯开始，以关于中 间体U描述的类似的方式制备该化合物，以得到标题化合物(199mg, 84％)。
中间体Z
3-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
(a)3-(3-甲基-4-硝基-苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向冷(0℃)的N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷(1.84g,10.6mmol)在THF (10mL)中的溶液中逐份加入NaH(60％的在矿物油中的分散体,382 mg)。将悬浮液搅拌另外30min，然后逐滴加入2-硝基-5-氟甲苯(1.5g, 9.79mmol)在10mL无水THF中的溶液。将溶液在室温搅拌过夜。在 真空下除去溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和水(各50mL)之间分配。 将有机层收集，并随后将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1M HCl-溶液、水、5％-碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干 燥并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝9/1至1/1 v/v％)纯化以得到2.24g(75.1％)标题化合物。
(b)3-(3-甲基-4-硝基-苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
向3-(3-甲基-4-硝基-苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.24g,7.3 mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入4N的HCl在二烷中的溶液 (9.1mL)，并将反应混合物在室温搅拌3h。将混合物在真空中浓缩， 并将残余物与乙醇共蒸发2次以得到去保护的化合物(1.7g,95％)，将 其不经进一步纯化地使用。向粗制的3-(3-甲基-4-硝基-苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(1.7g,7.97mmol)在DCM(25mL)中的搅拌悬浮液中加入 三乙胺(2.8mL,20mmol)。将N-(苄氧基碳酰氧基)-琥珀酰亚胺(2.19g； 8.77mmol)加入反应混合物中，并将混合物在室温搅拌30min。将5％ 碳酸氢钠溶液加入反应混合物中。将有机相收集并将水相用二氯甲烷 萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物通 过柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝100/0至50/50v/v％)纯化以得到2.17g (80％)3-(3-甲基-4-硝基-苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯。
(c)3-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(中间体Z)
从3-(3-甲基-4-硝基-苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯开始，以关于 中间体C描述的类似的方式制备该化合物，以得到标题化合物(145.3 mg,39％)。
中间体ZA
4-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-2-甲氧基-苯胺
从N-(4-溴-2-甲氧基-苯基)氨基甲酸叔丁酯和3,5-二甲基 -4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异唑开始，以关于 中间体R描述的类似的方式制备该化合物，以得到标题化合物(96 mg)。
中间体ZB
3-(4-氨基-3-甲氧基-苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
从4-氟-2-甲氧基-1-硝基-苯和N-Boc-3-羟基-氮杂环丁烷开始，以 关于中间体Z描述的类似的方式制备该化合物，以得到标题化合物 (215.1mg,55％)。
中间体ZC
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氘基甲氧基(trideuteriomethoxy))苯胺
(a)4-氟-1-硝基-2-(三氘基甲氧基)苯
在室温向5-氟-2-硝基苯酚(1.5g,9.55mmol)在丙酮(20mL)中的 溶液中加入K2CO3(2.31g,16.7mmol)。向得到的悬浮液中加入氘化的 碘甲烷(0.71mL,11.46mmol)，并将反应混合物回流搅拌过夜。浓缩 反应混合物以后，将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将乙酸乙酯层 用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发以得到4-氟-1-硝基 -2-(三氘基甲氧基)苯(1.67g,100％)。
(b)1-甲基-4-[4-硝基-3-(三氘基甲氧基)苯基]哌嗪
将4-氟-1-硝基-2-(三氘基甲氧基)苯(1.67g,9.55mmol)和N-甲基 哌嗪(2.12mL,19.1mmol)在THF(1mL)中组合并在室温搅拌18h。 将加入水以后形成的黄色沉淀物过滤，用水洗涤并在真空中干燥以得 到1-甲基-4-[4-硝基-3-(三氘基甲氧基)苯基]哌嗪(1.67g,80.7％)。
(c)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氘基甲氧基)苯胺(中间体ZC)
从1-甲基-4-[4-硝基-3-(三氘基甲氧基)苯基]哌嗪开始，以关于中 间体B步骤b描述的类似的方式制备该化合物，以得到标题化合物 (177.8mg)。
中间体ZD
2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
从N-甲基哌嗪和6-氯-3-硝基-2-甲基吡啶开始，以关于中间体B 描述的类似的方式制备该化合物，以得到标题化合物(188.9mg,92％)。
中间体ZE
4-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)哌嗪-1-甲酸苄酯
从哌嗪-1-甲酸苄酯和2-甲氧基-4-氟硝基苯开始，以关于中间体 B-a描述的类似的方式制备该化合物。使用关于中间体C描述的方法 还原以后，得到标题化合物(1.2g,95％)。
中间体ZF
4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-胺
(a)2-氯-4-甲氧基-5-硝基-嘧啶
在-10℃向2,4-二氯-5-硝基-嘧啶(1.00g；5.2mmol)在甲醇(30mL) 中的溶液中逐滴加入甲醇钠(278mg,5.2mmol)在甲醇(5mL)中的溶 液。将反应混合物在-10℃搅拌10分钟。加入乙酸(5mL)，并将混合 物温热至室温。蒸发混合物以后，将残余物在5％NaHCO3-溶液和乙 酸乙酯之间分配。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在 真空中蒸发。将残余物通过柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝4/1v/v％)纯化 以得到281.9mg(29％)2-氯-4-甲氧基-5-硝基-嘧啶。
(b)4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-胺(中间体ZF)
从2-氯-4-甲氧基-5-硝基-嘧啶和N-甲基哌嗪开始，以关于中间体 B步骤b描述的类似的方式制备该化合物，以得到标题化合物(212.8 mg,89％)。
中间体ZG
2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
从N-甲基哌嗪和5-氟-4-甲基-2-硝基茴香醚开始，以关于中间体B 描述的类似的方式制备该化合物，以得到标题化合物(94.4mg,定量)。
中间体ZH
4-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸苄酯
从2-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯和2-甲氧基-4-氟硝基苯开始，以关于中 间体B-a描述的类似的方式制备该化合物。使用关于中间体C描述的 方法还原以后，得到标题化合物(295.4mg,97％)。
中间体ZI
N4-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-甲氧基-N4-甲基-苯-1,4-二胺
从N,N',N'-三甲基丙烷-1,3-二胺和4-氟-2-甲氧基-1-硝基-苯开始， 以关于中间体B描述的类似的方式制备该化合物，以得到标题化合物 (148.8mg,94％)。
中间体ZJ
2-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺
从2-甲氧基乙醇和4-氟-2-甲氧基-1-硝基-苯开始，以关于中间体 S描述的类似的方式制备该化合物，以得到标题化合物(113.4mg,定 量)。
中间体Aa
1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-胺
(a)1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-4-硝基-吡唑
向3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑(2.5g,17.7mmol)和碳酸铯(6.06g, 18.6mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入2-溴乙基甲基醚(2.59g, 1.75mL,18.6mmol)。将混合物在100℃加热3.5h。冷却至室温以后， 将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层 用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物 通过柱色谱法(EtOAc/庚烷类＝1/4v/v％)纯化以得到作为白色结晶固 体的1-(2-甲氧基乙基)3,5-二甲基-4-硝基-吡唑(2.66g,75.4％)。
(b)1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-胺
将1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-4-硝基-吡唑(245mg,1.22mmol) 溶解在甲醇(25mL)中。使用H-Cube连续流氢化反应器，10％Pd/C， 在30℃，8-10巴，1mL/min，完全H2方式，将得到的溶液氢化。将 得到的溶液在真空中浓缩以得到208mg(定量收率)作为浅棕色油的 标题化合物。
中间体Ab
3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
从3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑开始，以关于中间体Aa-b描述的 类似的方式制备标题化合物，以得到110mg 3,5-二甲基-1H-吡唑-4- 胺(定量)。
中间体Ac
3,5-二乙基-1H-吡唑-4-胺
(a)3,5-二乙基-1H-吡唑
向3,5-庚烷二酮(2g,15.6mmol)和水合肼(0.77g,15.8mmol)在水 (10mL)中的溶液中加入乙酸(1滴)，并将反应混合物加热至回流保持 1h。然后将反应混合物冷却，并在减压下浓缩以提供1.8g标题化合 物。该化合物不经纯化直接用在下一步中。
(b)3,5-二乙基-4-硝基-1H-吡唑
在剧烈搅拌下，向冷(0℃)的3,5-二乙基-1H-吡唑(1.8g,14.5 mmol)和浓硫酸(1.5ml)的混合物中缓慢地加入发烟HNO3(4.35ml)。 将反应混合物在60℃搅拌过夜。随后将混合物冷却至室温，然后小心 地加入冰冷的饱和碳酸氢钠溶液中并搅拌15min。然后将混合物用 EtOAc萃取3次，并将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过 滤并在真空中蒸发以得到：2.52g 3,5-二乙基-4-硝基-1H-吡唑。
(c)3,5-二乙基-1H-吡唑-4-胺(中间体Ac)
从3,5-二乙基-4-硝基-1H-吡唑开始，以关于中间体Aa-b描述的 类似的方式制备标题化合物，以得到3,5-二乙基-1H-吡唑-4-胺(174mg, 71％)。
中间体Ad
5-氯-1,3-二甲基-吡唑-4-胺
(a)5-氯-1,3-二甲基-4-硝基-吡唑
在剧烈搅拌下，向冷(0℃)的5-氯-1,3-二甲基-吡唑(1g,7.66mmol) 和浓硫酸(750μl)的混合物中缓慢地加入发烟HNO3(2.1mL)。将反应 混合物在60℃搅拌过夜。随后将混合物冷却至室温，然后小心地加入 冰冷的饱和碳酸氢钠溶液中并搅拌15min。然后将混合物用EtOAc 萃取3次并将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并在真 空中蒸发以得到5-氯-1,3-二甲基-4-硝基-吡唑(1.1g,82％)。
(b)5-氯-1,3-二甲基-吡唑-4-胺(中间体Ad)
向5-氯-1,3-二甲基-4-硝基-吡唑(146mg,1mmol)在THF(5mL) 中的搅拌溶液中加入乙酸(1.1mL,16mmol)。将混合物冷却至0℃， 并加入分成小份的锌(1.31g,20mmol)，保持温度在20℃以下。将反 应混合物在室温搅拌过夜。TLC分析指示起始原料的完全转化以后，将混合物在上过滤，并将残余物用 DCM/MeOH 9:1洗涤。将合并的滤液用5％NaHCO3-溶液洗涤，随后 用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩以得 到标题化合物(78mg,53％)。
中间体Ae
3,5-二乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-胺
从2-溴乙基甲基醚和3,5-二乙基-4-硝基-1H-吡唑开始，以关于中 间体Aa描述的类似的方式制备标题化合物，以得到3,5-二乙基-1H- 吡唑-4-胺(143mg,36％)。
中间体Af
1-(4-氨基-3,5-二甲基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇
(a)1-(3,5-二甲基-4-硝基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇
向3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑(706mg,5mmol)和DBU(1.49mL, 10mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入异丁烯-氧化物(669μL,7.5 mmol)。将混合物在65℃加热72h。冷却至室温以后，将混合物倒入 水中，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用1MHCl-溶液、 水和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余 物通过柱色谱法(庚烷/EtOAc＝100/0-60/40v/v％)纯化以得到1-(3,5- 二甲基-4-硝基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇(799mg,75％)。
(b)1-(4-氨基-3,5-二甲基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇(中间体Af)
从1-(3,5-二甲基-4-硝基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙烷-2-醇开始，以关 于中间体B步骤b描述的类似的方式制备该化合物，以得到标题化合 物(229mg,39％)。
中间体Ag
3-乙基-5-甲基-异 唑-4-胺
(a)N-(3-乙基-5-甲基-异 唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将叠氮化磷酸二苯酯(2.51mL,11.6mmol)加入3-乙基-5-甲基-异 唑-4-甲酸(1.5g,9.67mmol)、三乙胺(2.7mL,19.3mmol)和叔丁醇 (0.92mL,9.67mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中，并在100℃搅拌4h。 通过蒸发除去溶剂，并将残余物溶解于EtOAc(50mL)中。将有机层 用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通 过硅胶上的快速色谱法在作为洗脱液的庚烷/乙酸乙酯＝10/0至7/3 v/v％中纯化。将含有标题化合物的级分合并和蒸发以得到标题化合物 (1.67g,76.3％)。
(b)3-乙基-5-甲基-异 唑-4-胺(中间体Ag)
将N-(3-乙基-5-甲基-异唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,2.2 mmol)溶解在TFA/二氯甲烷＝1/1v/v％(5mL)中，并在室温搅拌1h。 将得到的混合物蒸发并将残余物溶解在甲醇中，然后在SCX-2柱上过 滤。将柱用甲醇冲洗以后，将期望的产物用0.7N氨/甲醇溶液洗脱。 将得到的洗脱液在真空中浓缩以得到标题化合物(302.7mg,92％)。
中间体Ah
1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-胺
(a)1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-3,5-二甲基-4-硝基-吡唑
向冷(0℃)的3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑(250mg,1.77mmol)、三 甘醇单甲基醚(482μL,3.01mmol)和三苯基膦(789mg,3.01mmol)在 THF(10mL)中的溶液中逐滴加入40％DEAD在甲苯中的溶液(1.31 mL,3.01mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌3h。加入乙酸乙 酯，并用10％NaCl-溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓 缩。将残余物通过柱色谱法(DCM/MeOH＝99/1-95/5v/v％)纯化以得 到1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-3,5-二甲基-4-硝基-吡唑(1.7 g,粗制物)，将其直接用在下一步中。
(b)1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-胺 (中间体Ah)
将1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-3,5-二甲基-4-硝基-吡唑 (1.5g,1.77mmol理论值)溶解在THF(15mL)中，并加入乙酸(1.6 mL)。将混合物冷却至0℃，并加入分成小份的锌(2.3g,35.4mmol)， 保持温度低于20℃。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC分析指示起 始原料的完全转化以后，将混合物在上过滤，并将残余物用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液用1N NaOH-溶液 洗涤，随后用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在真空 中浓缩。将残余物溶解在甲醇中，然后在SCX-2柱上过滤。将柱用甲 醇冲洗以后，将期望的产物用0.7N氨/甲醇溶液洗脱，得到标题化合 物(340.1mg,74.7％)。
中间体Ai
3-(4-氨基-3,5-二甲基-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
从3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑和1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷开始， 以关于中间体Ah描述的类似的方式制备标题化合物，以得到261.1mg 3-(4-氨基-3,5-二甲基-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(定量)。
中间体Aj
3,5-二甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)吡唑-4-胺
从3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑和2-羟基甲基氧杂环丁烷开始，以 关于中间体Ah描述的类似的方式制备标题化合物，以得到116mg 3,5- 二甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)吡唑-4-胺(36.2％)。
中间体Ak
3,5-二乙基-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡唑-4-胺
从3,5-二乙基-4-硝基-1H-吡唑(中间体Ac-b)和1-溴-2-(2-甲氧基乙 氧基)-乙烷开始，以关于中间体Aa描述的类似的方式制备标题化合 物，以得到290mg 3,5-二乙基-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡唑-4-胺 (72.2％)。
中间体Al
3,5-二乙基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑-4-胺
从3,5-二乙基-4-硝基-1H-吡唑(中间体Ac-b)和甲苯-4-磺酸氧杂环 丁烷-3-基酯开始，以关于中间体Aa描述的类似的方式制备标题化合 物，以得到165mg 3,5-二乙基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑-4-胺(47.7％)。
中间体Am
1-(2-二甲基氨基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-胺
从3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑和N,N-二甲基乙醇胺开始，以关于 中间体Ah描述的类似的方式制备标题化合物，以得到380.4mg 1-(2- 二甲基氨基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-胺(定量)。
实施例1
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨甲酰基]-2-甲氧基-苯胺 基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
(a)2-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨甲酰基]-2-甲氧基-苯胺基]-5,6-二氢嘧啶 并[4,5-e]吲嗪-7-甲酸乙酯
将2-氯-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酸乙酯(中间体1,200mg, 0.72mmol)、4-氨基-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间 体A,172mg,0.72mmol)和碳酸铯(937mg；2.89mmol)悬浮于二烷 (20mL)中。用氮气在混合物中在30℃鼓泡5分钟，随后加入9,9-双- 二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(41.7mg,72μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(33.0mg,36μmol)。将反应混合物在氮气流下在80℃搅拌20 小时。将乙酸乙酯/水/盐水＝1/1/1v/v％(50mL)加入反应混合物并继续 搅拌15min。在上过滤以后，将水层分离，并用乙酸乙酯 (2×20mL)萃取。随后将合并的有机层用水(40mL)、盐水(20mL)洗涤， 经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶上的柱色谱 法(DCM/MeOH＝10/0-9/1v/v％)纯化以得到标题化合物(190mg, 55.3％)。
(b)N-(2,6-二甲基苯基)-2-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨甲酰基]-2-甲氧基-苯 胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
将LiHDMS(1M在THF/乙基苯中的溶液，0.61mL,0.61mmol) 加入冷(0℃)的2,6-二甲基苯胺(38.5μL,0.31mmol)在THF(1mL)中的 溶液。在0℃搅拌15分钟以后，将2-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨甲酰 基]-2-甲氧基-苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酸乙酯(50mg, 0.10mmol)在THF(3mL)中的溶液逐滴加入反应混合物中并继续在 0℃搅拌90min。在室温逐滴加入另外的LiHMDS(100μL)，并继续在 室温搅拌2小时。将反应混合物用20mL饱和氯化铵溶液猝灭，并用 乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过 滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化。将含有产物的 级分收集并低压冻干以得到N-(2,6-二甲基苯基)-2-[4-[(2-羟基-2-甲基- 丙基)氨甲酰基]-2-甲氧基-苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰 胺(10mg,18％)。数据：LCMS(B)Rt:14.432min；m/z 555.3(M+H)+。
实施例2
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧 啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
向2-[2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲 嗪-7-碳酰氯(中间体2,52mg,0.07mmol理论值)在乙腈(2mL)中的悬 浮液中加入2-氯-6-甲基苯胺(15μL,0.12mmol)和催化量的4-DMAP。 将反应混合物在50℃搅拌过夜。蒸发溶剂后，将粗产物通过制备型 HPLC纯化。将含有产物的级分收集并在真空中浓缩。将残余物在二 氯甲烷和5％NaHCO3-溶液之间分配。将有机相在PE-过滤器上分离 并蒸发以得到28mg标题化合物(74％收率)。数据：LCMS(B)Rt:9.852 min；m/z 542.2/544.2(M+H)+(氯化物-模式)。
实施例3
N-(2-溴-6-甲基-苯基)-2-(2-甲氧基-4-吗啉代-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5- e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体C作为起 始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中描 述的方法使酰基氯与2-溴-6-甲基苯胺反应。使用制备型HPLC执行纯 化以得到标题化合物(6.8mg,17％)。数据：LCMS(A)Rt:8.031min； m/z 587,1/589,1(M+H)+(溴化物-模式)。
实施例4
N-(2-乙基-6-甲基-苯基)-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并 [4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用商购可得的4-(4- 甲基哌嗪子基(piperazino))苯胺作为起始原料，从它的对应酰基氯 制备该化合物。随后根据在实施例2中描述的方法使酰基氯与6-乙基 -邻甲苯胺反应。使用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(18mg, 58％)。数据：LCMS(B)Rt:10.456min；m/z 522.3(M+H)+。
实施例5
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[(2-甲基-6-吗啉代-3-吡啶基)氨基]-5,6-二氢嘧啶 并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体D作为起 始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中描 述的方法使酰基氯与2-氯-6-甲基苯胺反应。使用制备型HPLC执行纯 化以得到标题化合物(18mg,58％)。数据：LCMS(B)Rt:10.991min； m/z 530.2/532.2(M+H)+(氯化物-模式)。
实施例6
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶 并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体E作为起 始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中描 述的方法使酰基氯与2-氯-6-甲基苯胺反应。使用制备型HPLC执行纯 化以得到标题化合物(4mg,11％)。数据：LCMS(B)Rt:10.886min； m/z 562.2(M+H)+。
实施例7
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-氟-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氨甲酰基]苯胺基]-5,6- 二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于实施例1-a和中间体2描述的相同的反应顺序，使用 中间体O作为起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据 在实施例2中描述的方法使酰基氯与2,6-二甲基苯胺反应。使用制备 型HPLC执行纯化以得到标题化合物(4mg,20％)。数据：LCMS(B)Rt: 10.469min；m/z 568.3(M+H)+。
实施例8
2-[2-氯-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氨甲酰基]苯胺基]-N-(2,6-二乙基苯基)-5,6- 二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体N作为起 始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中描 述的方法使酰基氯与2,6-二乙基苯胺反应。使用制备型HPLC执行纯 化以得到标题化合物(4.7mg,10％)。数据：LCMS(B)Rt:10.222min； m/z 612.2/614.3(M+H)+。
实施例9
N-(3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6- 二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
以关于中间体2描述的类似的方式，使用中间体B，制备2-[2-甲 基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酸。
将2-[2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲 嗪-7-甲酸(26mg,0.06mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中。随 后加入HATU(25mg,0.066mmol)和三乙胺(25μL,0.178mmol)，并将 混合物在室温搅拌10min。加入3,5-二乙基-1H-吡唑-4-胺(7mg,0.07 mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入乙酸乙酯/水/盐水 1/1/1的混合物中并搅拌15min。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸 钠干燥、过滤并在真空中浓缩。使用制备型HPLC执行纯化以得到标 题化合物(14.0mg,43％)。数据：LCMS(B)Rt:7.530min；m/z 540.3 (M+H)+。
实施例10
N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6- 二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为起 始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中描 述的方法使酰基氯与2-甲氧基-6-甲基-苯胺反应。使用制备型HPLC 执行纯化以得到标题化合物(16.1mg,29.1％)。数据：LCMS(B)Rt: 9.925min；m/z 554.3(M+H)+。
实施例11
N-(2,6-二异丙基苯基)-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢 嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为起 始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中描 述的方法使酰基氯与2,6-二异丙基苯胺反应。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(15.9mg,35.7％)。数据：LCMS(B)Rt:12.686 min；m/z 594.4(M+H)+。
实施例12
N-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5, 6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为起 始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中描 述的方法使酰基氯与3,5-二甲基异唑-4-胺反应。使用制备型HPLC 执行纯化以得到标题化合物(24.4mg,46.1％)。数据：LCMS(B)Rt: 8.408min；m/z 529.3(M+H)+。
实施例13
N-[3,5-二乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2-[2-甲基-4-[(1-甲基-4-哌啶 基)氧基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体T作为起 始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中描 述的方法使酰基氯与中间体Ae反应。使用制备型HPLC执行纯化以 得到标题化合物(14mg,27％)。数据：LCMS(B)Rt:9.531min；m/z613.3(M+H)+。
实施例14
2-[2-乙氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氨甲酰基]苯胺基]-N-(2-乙基-6-甲基-苯 基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于实施例1-a和中间体2描述的相同的反应顺序，使用 中间体P作为起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据 在实施例2中描述的方法使酰基氯与6-乙基-邻甲苯胺反应。使用制备 型HPLC执行纯化以得到标题化合物(5.3mg,14％)。数据：LCMS(B) Rt:12.313min；m/z 608.3(M+H)+。
实施例15
N-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺 基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体S作为起 始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中描 述的方法使酰基氯与中间体Ab反应。使用制备型HPLC执行纯化以 得到标题化合物(14.1mg,37％)。数据：LCMS(B)Rt:7.902min；m/z 543.2(M+H)+。
实施例16
N-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯 胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于实施例9描述的相同的反应顺序，使用中间体H作为 起始原料，从它的对应羧酸制备该化合物。随后以关于实施例9描述 的类似的方式使所述羧酸与中间体Aa反应。将Boc-基团去保护以后， 使用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(5.2mg,28％)。数据： LCMS(B)Rt:8.140min；m/z 572.3(M+H)+。
实施例17
N-(2,6-二甲基苯基)-2-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4, 5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于实施例9描述的相同的反应顺序，使用中间体H作为 起始原料，从它的对应羧酸酯制备该化合物。随后以关于实施例1描 述的类似的方式使所述羧酸酯与2,6-二甲基苯胺反应。将Boc-基团去 保护以后，使用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(16mg, 52％)。数据：LCMS(B)Rt:10.268min；m/z 524.3(M+H)+。
实施例18
N-(3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢 嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于实施例9描述的相同的反应顺序，使用中间体H作为 起始原料，从它的对应羧酸制备该化合物。随后以关于实施例9描述 的类似的方式使所述羧酸与中间体Ac反应。将Boc-基团去保护以后， 使用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(7mg,32％)。数据： LCMS(B)Rt:8.065min；m/z 542.3(M+H)+。
实施例19
N-[3,5-二乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯胺 基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于实施例9描述的相同的反应顺序并使用中间体H作为 起始原料，从它的对应羧酸制备该化合物。随后以关于实施例9描述 的类似的方式使所述羧酸与中间体Ae反应。将Boc-基团去保护以后， 使用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(4mg,32％)。数据： LCMS(B)Rt:9.146min；m/z 600.3(M+H)+。
实施例20
N-(2,6-二乙基苯基)-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧 啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于实施例1描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为 起始原料，从它的对应酯制备该化合物。随后根据在实施例1中描述 的方法使所述酯与2,6-二乙基苯胺反应。使用制备型HPLC执行纯化 以得到标题化合物(13.5mg,23.2％)。数据：LCMS(C)Rt:12.686min； m/z 566.4(M+H)+。
实施例21
N-(3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5, 6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与中间体Ac反应。使用制备型HPLC执行纯化 以得到标题化合物(22mg,36％)。数据：LCMS(B)Rt:8.319min；m/z 557.3(M+H)+。
实施例22
2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-N-(2,4,6-三甲基苯基)-5,6-二氢 嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2,4,6-三甲基苯胺反应。使用制备型HPLC执 行纯化以得到标题化合物(16mg,26％)。数据：LCMS(B)Rt:11.240 min；m/z 552.3(M+H)+。
实施例23
N-[2-(羟基甲基)-6-甲基-苯基]-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]- 5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与(2-氨基-3-甲基-苯基)甲醇反应。使用制备型 HPLC执行纯化以得到标题化合物(6mg,10％)。数据：LCMS(B)Rt: 8.876min；m/z 554.3(M+H)+。
实施例24
N-(2-氟-6-甲基-苯基)-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢 嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2-氟-6-甲基苯胺反应。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(21.4mg,39.6％)。数据：LCMS(B)Rt:9.878 min；m/z 542.3(M+H)+。
实施例25
N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6- 二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与3-氨基-2-氯-4-甲基吡啶反应。使用制备型 HPLC执行纯化以得到标题化合物(11.9mg,28.4％)。数据：LCMS(B) Rt:8.790min；m/z 559.2/561.2(M+H)+(氯化物-模式)。
实施例26
N-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪- 1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与中间体Aa反应。使用制备型HPLC执行纯化 以得到标题化合物(25.0mg,42.7％)。数据：LCMS(B)Rt:8.128min； m/z 586.3(M+H)+。
实施例27
N-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5, 6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与中间体Ab反应。使用制备型HPLC执行纯化 以得到标题化合物(14.0mg,26.5％)。数据：LCMS(B)Rt:7.146min； m/z 528.3(M+H)+。
实施例28
N-(5-氯-1,3-二甲基-吡唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]- 5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与中间体Ad反应。使用制备型HPLC执行纯化 以得到标题化合物(18mg,29％)。数据：LCMS(B)Rt:8.563min；m/z 562.2/564.2(M+H)+(氯化物-模式)。
实施例29
N-(2-乙基苯基)-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并 [4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2-乙基苯胺反应。使用制备型HPLC执行纯化 以得到标题化合物(14mg,26％)。数据：LCMS(B)Rt:10.708min；m/z 538.3(M+H)+。
实施例30
N-(2,6-二氟苯基)-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶 并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2,6-二氟苯胺反应。使用制备型HPLC执行纯 化以得到标题化合物(20.5mg,37.5％)。数据：LCMS(B)Rt:9.607min； m/z 546.2(M+H)+。
实施例31
N-(3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-乙氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5, 6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体G作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与中间体Ac反应。使用制备型HPLC执行纯化 以得到标题化合物(10mg,37％)。数据：LCMS(B)Rt:8.939min；m/z 570.3(M+H)+。
实施例32
2-[2-乙氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-N-(2-乙基-6-甲基-苯基)-5,6-二 氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体G作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与6-乙基-邻甲苯胺反应。使用制备型HPLC执 行纯化以得到标题化合物(5mg,9％)。数据：LCMS(B)Rt:11.636min； m/z 566.3(M+H)+。
实施例33
N-(3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺 基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体J作为 起始原料，从它的对应羧酸制备该化合物。随后以关于实施例9描述 的类似的方式使所述羧酸与中间体Ac反应。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(9.6mg,23％)。数据：LCMS(B)Rt:8.864min； m/z 592.3(M+H)+。
实施例34
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[(4-甲基-6-吗啉代-3-吡啶基)氨基]-5,6-二氢嘧啶并 [4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体K作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2,6-二甲基苯胺反应。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(6.2mg,17.4％)。数据：LCMS(B)Rt:10.575 min；m/z 510.3(M+H)+。
实施例35
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氨甲酰基]苯胺 基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于实施例1-a和中间体2描述的相同的反应顺序，使用 中间体L作为起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据 在实施例2中描述的方法使酰基氯与2-氯-6-甲基苯胺反应。使用制备 型HPLC执行纯化以得到标题化合物(9.8mg,21％)。数据：LCMS(B) Rt:11.000min；m/z 600.2/602.2(M+H)+(氯化物-模式)。
实施例36
N-(2,6-二乙基苯基)-2-[2-甲基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氨甲酰基]苯胺基]-5, 6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于实施例1-a和中间体2描述的相同的反应顺序，使用 中间体M作为起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据 在实施例2中描述的方法使酰基氯与2,6-二乙基苯胺反应。使用制备 型HPLC执行纯化以得到标题化合物(2.5mg,11％)。数据：LCMS(B) Rt:11.332min；m/z 592.3(M+H)+。
实施例37
2-[2-(二氟甲氧基)-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氨甲酰基]苯胺基]-N-(2,6-二甲基 苯基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于实施例1-a和中间体2描述的相同的反应顺序，使用 中间体Q作为起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据 在实施例2中描述的方法使酰基氯与2,6-二甲基苯胺反应。使用制备 型HPLC执行纯化以得到标题化合物(4mg,12％)。数据：LCMS(B)Rt: 11.282min；m/z 616.3(M+H)+。
实施例38
N-(2,6-二乙基苯基)-2-[2-甲氧基-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧 啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
(a)2-(4-溴-2-甲氧基-苯胺基)-N-(2,6-二乙基苯基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e] 吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用商购可得的4-溴 -2-甲氧基苯胺作为起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后 根据在实施例2中描述的方法使酰基氯与2,6-二乙基苯胺反应。使用 制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(50mg)。
(b)N-(2,6-二乙基苯基)-2-[2-甲氧基-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-5,6-二氢 嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
在密闭试管中将2-(4-溴-2-甲氧基-苯胺基)-N-(2,6-二乙基苯 基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺(22.6mg,0.041mmol)、1-甲基 -4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(17.2mg, 0.083mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)与二氯甲烷的复合 物(complex with dichloromethane)(3.4mg)和碳酸钾(28.3mg,0.205 mmol)在二烷/水(1.5mL/0.3mL)中的混合物在微波中在140℃加热 60分钟。冷却至环境温度以后，将混合物在真空中浓缩。将得到的残 余物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真 空中浓缩。使用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(15.2mg, 38％)。数据：LCMS(B)Rt:17.769min；m/z 548.3(M+H)+。
实施例39
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺基]-5,6- 二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体S作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2,6-二甲基苯胺反应。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(13.8mg,37.7％)。数据：LCMS(B)Rt:11.129 min；m/z 553.3(M+H)+。
实施例40
N-(2-乙基-6-甲基-苯基)-2-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺基]- 5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体S作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与6-乙基-邻甲苯胺反应。使用制备型HPLC执 行纯化以得到标题化合物(8.7mg,21.9％)。数据：LCMS(B)Rt:11.778 min；m/z 567.3(M+H)+。
实施例41
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺基]-5, 6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体S作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2-氯-6-甲基苯胺反应。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(11.4mg,28.4％)。数据：LCMS(B)Rt:11.395 min；m/z 573.2/575.2(M+H)+(氯化物模式)。
实施例42
N-(2-溴-6-甲基-苯基)-2-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺基]-5, 6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体S作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2-溴-6-甲基苯胺反应。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(11.8mg,27.3％)。数据：LCMS(B)Rt:11.527 min；m/z 617.2/619.2(M+H)+(溴化物模式)。
实施例43
N-(2,6-二乙基苯基)-2-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺基]-5,6- 二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体S作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2,6-二乙基苯胺反应。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(13.6mg,33.6％)。数据：LCMS(B)Rt:12.578 min；m/z 581.3(M+H)+。
实施例44
N-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌 啶基)氧基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体S作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与中间体Aa反应。使用制备型HPLC执行纯化 以得到标题化合物(16.9mg,40.1％)。数据：LCMS(B)Rt:8.940min； m/z 601.3(M+H)+。
实施例45
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺基]-5,6-二 氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体T作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2,6-二甲基苯胺反应。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(14.2mg,40％)。数据：LCMS(B)Rt:10.765 min；m/z 537.3(M+H)+。
实施例46
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[2-甲基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺基]-5,6- 二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体T作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2-氯-6-甲基苯胺反应。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(10.5mg,26％)。数据：LCMS(B)Rt:10.077 min；m/z 557.2/559.2(M+H)+(氯化物模式)。
实施例47
N-(3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺 基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体T作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与中间体Ac反应。使用制备型HPLC执行纯化 以得到标题化合物(7.6mg,19％)。数据：LCMS(B)Rt:8.307min；m/z 555.3(M+H)+。
实施例48
2-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-甲氧基-苯胺基]-N-(2,6-二甲基苯基)-5,6-二 氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体U作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2,6-二甲基苯胺反应。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(16.7mg,52.9％)。数据：LCMS(B)Rt:10.556 min；m/z 527.3(M+H)+。
实施例49
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-甲氧基-苯胺基]-5,6- 二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体U作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2-氯-6-甲基苯胺反应。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(15.6mg,52.9％)。数据：LCMS(B)Rt:10.566 min；m/z 547.2/549.2(M+H)+(氯化物-模式)。
实施例50
2-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-甲氧基-苯胺基]-N-(2-乙基-6-甲基-苯基)-5, 6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体U作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与6-乙基-邻甲苯胺反应。使用制备型HPLC执 行纯化以得到标题化合物(17.2mg,53.1％)。数据：LCMS(B)Rt:11.075min；m/z 541.3(M+H)+。
实施例51
N-(2-溴-6-甲基-苯基)-2-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-甲氧基-苯胺基]-5,6- 二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体U作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2-溴-6-甲基苯胺反应。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(9.38mg,26.4％)。数据：LCMS(B)Rt:10.760 min；m/z 590.2/592.2(M+H)+(溴化物-模式)。
实施例52
N-(2,6-二乙基苯基)-2-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-甲氧基-苯胺基]-5,6-二 氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体U作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2,6-二乙基苯胺反应。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(5.54mg,16.6％)。数据：LCMS(B)Rt:11.832 min；m/z 555.3(M+H)+。
实施例53
N-(3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-甲氧基-苯胺 基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体U作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与中间体Ac反应。使用制备型HPLC执行纯化 以得到标题化合物(13.4mg,41.0％)。数据：LCMS(B)Rt:8.189min； m/z 545.3(M+H)+。
实施例54
2-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-甲氧基-苯胺基]-N-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二 甲基-吡唑-4-基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体U作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与中间体Aa反应。使用制备型HPLC执行纯化 以得到标题化合物(18.3mg,53.2％)。数据：LCMS(B)Rt:8.234min； m/z 575.3(M+H)+。
实施例55
N-(2,6-二乙基苯基)-2-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氨甲酰基]苯胺基]-5,6-二氢嘧 啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于实施例1-a和中间体2描述的相同的反应顺序，使用 中间体V作为起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据 在实施例2中描述的方法使酰基氯与2,6-二乙基苯胺反应。使用制备 型HPLC执行纯化以得到标题化合物(3.7mg,17％)。数据：LCMS(B) Rt:11.254min；m/z 578.3(M+H)+。
实施例56
N-(2,6-二甲基苯基)-2-(2-甲基-4-吗啉代-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲 嗪-7-甲酰胺
使用与关于实施例2a描述的相同的反应顺序，使用中间体W， 从它的对应乙基酯制备该化合物。随后根据在实施例1b中描述的方法 使所述酯与2,6-二甲基苯胺反应。使用制备型HPLC执行纯化以得到 标题化合物(5.5mg,22％)。数据：LCMS(B)Rt:13.950min；m/z509.3 (M+H)+。
实施例57
N-(2-乙基-6-甲基-苯基)-2-[2-异丙氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6- 二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体X作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与6-乙基-邻甲苯胺反应。使用制备型HPLC执 行纯化以得到标题化合物(13mg,28％)。数据：LCMS(B)Rt:12.031 min；m/z 580.3(M+H)+。
实施例58
N-(2,6-二甲基苯基)-2-(2-甲基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5- e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体I作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2,6-二甲基苯胺反应。将Cbz-基团去保护以后， 使用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(20mg,64％)。数据： LCMS(B)Rt:9.706min；m/z 508.3(M+H)+。
实施例59
N-(2,6-二乙基苯基)-2-[2-甲氧基-4-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-苯胺基]-5,6- 二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体Y作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2,6-二乙基苯胺反应。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(8.1mg,25％)。数据：LCMS(B)Rt:12.158min； m/z 567.3(M+H)+。
实施例60
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-3-哌啶基)氨甲酰基]苯胺基]- 5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
(a)4-[(7-乙氧基羰基-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基-苯 甲酸
以关于中间体1a描述的类似的方式，使用4-氨基-3-甲氧基苯甲 酸作为起始原料，制备该化合物。收率：160mg(43.5％)
(b)2-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-3-哌啶基)氨甲酰基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4, 5-e]吲嗪-7-甲酸乙酯
向4-[(7-乙氧基羰基-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-2-基)氨基]-3-甲 氧基-苯甲酸(80mg,0.20mmol)和3-氨基-1-甲基哌啶二盐酸盐(36.6 mg,0.20mmol)在DMF(2mL)中的搅拌悬浮液中加入DiPEA(139μL, 0.84mmol)。将得到的溶液冷却至0℃并加入HATU(83.6mg,0.22 mmol)。除去冷却，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物逐滴 加入剧烈搅拌的EtOAc/水/盐水1/1/1的混合物(30mL)中。随后将水 层用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物(70 mg,70％)。
(c)N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-3-哌啶基)氨甲酰基]苯胺 基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
将粗制的2-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-3-哌啶基)氨甲酰基]苯胺基]-5,6- 二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酸乙酯皂化，随后如关于中间体2b所述与 亚硫酰氯反应，得到对应的酰基氯。随后根据在实施例2中描述的方 法使酰基氯与2,6-二甲基苯胺反应。使用制备型HPLC执行纯化以得 到标题化合物(8.4mg,19％)。数据：LCMS(B)Rt:11.406min；m/z580.3(M+H)+。
实施例61
N-(2,6-二氯苯基)-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶 并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2,6-二氯苯胺反应。使用制备型HPLC执行纯 化以得到标题化合物(9mg,20.7％)。数据：LCMS(B)Rt:10.404min； m/z 578.2(M+H)+(氯化物-模式)。
中间体3
2-氯嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酸乙酯
(a)2-甲氧基嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酸乙酯
将DDQ(1.53g,6.76mmol)加入2-甲氧基-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e] 吲嗪-7-甲酸乙酯(1.54g,5.63mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中。 将反应混合物在室温搅拌3天。加入另外量的200mg DDQ，并将反 应混合物在室温搅拌另外7天。将混合物过滤并在真空中浓缩至小体 积。将粗产物通过硅胶上的柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝1/0至1/1v/v％) 纯化以得到标题化合物(750mg,50％)。
(b)2-羟基嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酸乙酯
将碘化钠(1.24g,8.29mmol)加入2-甲氧基-嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7- 甲酸乙酯(750mg,2.76mmol)在乙腈(19mL)中的搅拌溶液中。将三甲 基氯硅烷(896mg,1.05mL)在乙腈(3mL)中的溶液逐滴加入反应混合 物中。将混合物在室温搅拌过夜。将另外的碘化钠(3.33g)、TMS-Cl(2.4 g,2.8mL)在乙腈(6mL)中的溶液逐滴加入，并将反应物在室温搅拌3天。将混合物在减压下浓缩。将残余物悬浮于200mL DCM/MeOH(4/1) 中，并用饱和硫代硫酸钠溶液(50mL)和水(100mL)的混合物萃取。将 水层用DCM/MeOH(4/1,2×150mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠 干燥，过滤并在减压下除去溶剂，以得到固体。将固体在沸腾的乙酸乙酯(50mL)中研磨。冷却后，将固体在室温搅拌1h并过滤。将残余 物在真空下在40℃干燥以得到1.0g粗制的2-羟基-5,6-二氢嘧啶并 [4,5-e]吲嗪-7-甲酸乙酯(定量收率)。
(c)2-氯嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酸乙酯(中间体3)
将N,N-二甲基苯胺(47mg,50μL,1.50mmol)加入2-羟基嘧啶并 [4,5-e]吲嗪-7-甲酸乙酯(1.0g,3.89mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中。 将磷酰氯(V)(2.99g,1.81mL,19.5mmol)在乙腈(4mL)中的溶液逐滴 加入反应混合物中。将棕色/红色悬浮液加热至65℃保持4小时。冷却 后，将混合物缓慢地倒入搅拌的25％氨水溶液(50mL)和冰水(100mL) 的混合物中，保持温度低于10℃。搅拌另外15分钟以后，乙基(ethyl) 将混合物用乙酸乙酯萃取。随后，将合并的有机层用水(50mL)、0.2N HCl(50mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓 缩。将粗产物通过硅胶上的柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝1/0至1/1v/v％)纯化以得到200mg标题化合物。
实施例62
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺基]嘧啶并 [4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，从中间体3和中间 体S作为起始原料开始，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据 在实施例2中描述的方法使酰基氯与2,6-二甲基苯胺反应。使用制备 型HPLC执行纯化以得到标题化合物(30mg,45％)。数据：LCMS(B) Rt:12.491min；m/z 551.3(M+H)+。
实施例63
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶 并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体B作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2,6-二甲基苯胺反应。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(17mg,47％)。数据：LCMS(B)Rt:9.602min； m/z 522.3(M+H)+。
实施例64
N-(2-乙基-6-甲基-苯基)-2-[2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢 嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体B作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2-乙基-6-甲基苯胺反应。使用制备型HPLC执 行纯化以得到标题化合物(14mg,65％)。数据：LCMS(B)Rt:10.303 min；m/z 536.3(M+H)+。
实施例65
N-(2-溴-6-甲基-苯基)-2-[2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧 啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体B作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2-溴-6-甲基苯胺反应。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(30mg,73％)。数据：LCMS(B)Rt:9.914min； m/z 586.2/588.2(M+H)+(溴化物模式)。
实施例66
N-(2,6-二氯苯基)-2-[2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并 [4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体B作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2,6-二氯苯胺反应。使用制备型HPLC执行纯 化以得到标题化合物(10mg,36％)。数据：LCMS(B)Rt:9.770min； m/z 562.2(M+H)+(氯化物-模式)。
实施例67
N-(2,6-二乙基苯基)-2-[2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶 并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体B作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2,6-二乙基苯胺反应。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(13mg,34％)。数据：LCMS(B)Rt:10.954min； m/z 550.3(M+H)+。
实施例68
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[(2-甲基-6-吗啉代-3-吡啶基)氨基]-5,6-二氢嘧啶并 [4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体D作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2,6-二甲基苯胺反应。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(9.6mg,27％)。数据：LCMS(B)Rt:10.844min； m/z 510.2(M+H)+。
实施例69
N-(2-乙基-6-甲基-苯基)-2-[(2-甲基-6-吗啉代-3-吡啶基)氨基]-5,6-二氢嘧 啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体D作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2-乙基-6-甲基苯胺反应。使用制备型HPLC执 行纯化以得到标题化合物(11.2mg,30.4％)。数据：LCMS(B)Rt: 11.599min；m/z 524.3(M+H)+。
实施例70
N-(2-溴-6-甲基-苯基)-2-[(2-甲基-6-吗啉代-3-吡啶基)氨基]-5,6-二氢嘧啶 并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体D作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2-溴-6-甲基苯胺反应。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(12mg,30％)。数据：LCMS(B)Rt:11.151min； m/z 574.2/576.2(M+H)+(溴化物模式)。
实施例71
N-(2,6-二乙基苯基)-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]嘧啶并[4,5- e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，从中间体3和中间 体F作为起始原料开始，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据 在实施例2中描述的方法使酰基氯与2,6-二乙基苯胺反应。使用制备 型HPLC执行纯化以得到标题化合物(0.7mg)。数据：LCMS(A)Rt: 6.446min；m/z 564.3(M+H)+。
实施例72
N-(2-乙基-6-甲基-苯基)-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二 氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2-乙基-6-甲基苯胺反应。使用制备型HPLC执 行纯化以得到标题化合物(17.8mg,32.2％)。数据：LCMS(B)Rt: 10.836min；m/z 552.3(M+H)+。
实施例73
N-(2-溴-6-甲基-苯基)-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢 嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2-溴-6-甲基苯胺反应。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(18.1mg,30％)。数据：LCMS(B)Rt:10.427 min；m/z 602.2/604.2(M+H)+(溴化物模式)。
实施例74
N-(2,6-二甲基苯基)-2-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)嘧啶并[4,5-e]吲嗪- 7-甲酰胺
使用与关于实施例1描述的相同的反应顺序，从中间体3和中间 体H作为起始原料开始，从它的对应乙基酯制备该化合物。随后根据 在实施例1中描述的方法使乙基酯与2,6-二甲基苯胺反应。使用 50％TFA/二氯甲烷将Boc-基团去保护以后，使用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(1.4mg,5％)。数据：LCMS(B)Rt:10.283min； m/z 524.3(M+H)+。
实施例75
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并 [4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于实施例1描述的相同的反应顺序，从中间体1和中间 体H作为起始原料开始，从它的对应乙基酯制备该化合物。随后根据 在实施例1中描述的方法使乙基酯与2-氯-6-甲基苯胺反应。使用 50％TFA/二氯甲烷将Boc-基团去保护以后，使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(0.9mg,4％)。数据：LCMS(A)Rt:5.794min； m/z 544.2/546.2(M+H)+(氯化物模式)。
实施例76
N-(2,6-二乙基苯基)-2-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4, 5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于实施例1描述的相同的反应顺序，从中间体1和中间 体H作为起始原料开始，从它的对应乙基酯制备该化合物。随后根据 在实施例1中描述的方法使乙基酯与2,6-二乙基苯胺反应。使用 50％TFA/二氯甲烷将Boc-基团去保护以后，使用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(20.7mg,72％)。数据：LCMS(A)Rt:6.213min； m/z 552.3(M+H)+。
实施例77
N-(2,6-二乙基苯基)-2-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)嘧啶并[4,5-e]吲嗪- 7-甲酰胺
在实施例76的制备型HPLC纯化过程中，将该化合物分离为副 产物，以得到标题化合物(2mg,7％)。数据：LCMS(A)Rt:6.512min； m/z 550.3(M+H)+。
实施例78
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-(2-甲基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4, 5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体I作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2-氯-6-甲基苯胺反应。将Cbz-基团去保护以 后，使用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(24mg,81％)。数 据：LCMS(B)Rt:9.831min；m/z 528.2/530.2(M+H)+(氯化物模式)。
实施例79
N-(2,6-二氯苯基)-2-(2-甲基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e] 吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体I作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2,6-二氯苯胺反应。将Cbz-基团去保护以后， 使用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(27mg,96％)。数据： LCMS(B)Rt:9.853min；m/z 548.2(M+H)+(氯化物-模式)。
实施例80
N-(2,6-二乙基苯基)-2-(2-甲基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5- e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体I作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2,6-二乙基苯胺反应。将Cbz-基团去保护以后， 使用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(18mg,40％)。数据： LCMS(B)Rt:10.916min；m/z 536.3(M+H)+。
实施例81
N-(2-溴-6-甲基-苯基)-2-(2-甲基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4, 5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体I作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2-溴-6-甲基苯胺反应。将Cbz-基团去保护以 后，使用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(16mg,51％)。数 据：LCMS(B)Rt:9.922min；m/z 572.2/574.2(M+H)+(溴化物模式)。
实施例82
N-(2-乙基-6-甲基-苯基)-2-(2-甲基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并 [4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体I作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2-乙基-6-甲基苯胺反应。将Cbz-基团去保护 以后，使用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(22mg,77％)。 数据：LCMS(B)Rt:10.361min；m/z 522.3(M+H)+。
实施例83
N-(2,6-二乙基苯基)-2-(2-甲基-4-吗啉代-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲 嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2a描述的相同的反应顺序，使用中间体W， 从它的对应乙基酯制备该化合物。随后根据在实施例1b中描述的方法 使所述酯与2,6-二乙基苯胺反应。使用制备型HPLC执行纯化以得到 标题化合物(4.2mg,13％)。数据：LCMS(B)Rt:15.695min；m/z537.3 (M+H)+。
实施例84
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲氧基-4-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-苯胺基]-5,6- 二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体Y作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2,6-二甲基苯胺反应。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(4mg,12％)。数据：LCMS(B)Rt:10.832min； m/z 539.2(M+H)+。
实施例85
N-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)苯胺 基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用商购可得的4-(1- 甲基-哌啶-4-基)-苯胺作为起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合 物。随后根据在实施例2中描述的方法使酰基氯与中间体Aa反应。 使用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(18.3mg,44％)。数据： LCMS(B)Rt:8.405min；m/z 555.3(M+H)+。
实施例86
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5, 6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体J作为起 始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中描 述的方法使酰基氯与2-氯-6-甲基苯胺反应。使用制备型HPLC执行纯 化以得到标题化合物(17.2mg,41％)。数据：LCMS(B)Rt:11.569min； m/z 594.2/596.2(M+H)+(氯化物-模式)。
实施例87
N-(2,6-二乙基苯基)-2-[2-乙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶 并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于实施例38-a描述的相同的反应顺序，使用4-溴-2-乙 基苯胺作为起始原料，从它的对应溴化物制备该化合物。随后根据在 实施例38-b中描述的方法使溴化物与N-甲基哌嗪反应。使用制备型 HPLC执行纯化以得到标题化合物(6.5mg,15％)。数据：LCMS(B)Rt: 12.136min；m/z 564.4(M+H)+。
实施例88
N-[3,5-二乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2-[4-[3-(二甲基氨基)丙基-甲 基-氨甲酰基]-2-甲氧基-苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于实施例60描述的相同的反应顺序，使用N,N,N'-三甲 基-1,3-丙烷二胺作为起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随 后根据在实施例2中描述的方法使酰基氯与中间体Ae反应。使用制 备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(13.8mg,20％)。数据：LCMS (B)Rt:10.220min；m/z 658.4(M+H)+。
实施例89
2-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-甲基-苯胺基]-N-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二 甲基-吡唑-4-基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体Z作为起 始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中描 述的方法使酰基氯与中间体Aa反应。将Cbz-基团去保护以后，使用 制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(6.6mg,17％)。数据：LCMS (B)Rt:7.975min；m/z 543.3(M+H)+。
实施例90
2-[4-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-2-甲氧基-苯胺基]-N-[1-(2-甲氧基乙基)-3, 5-二甲基-吡唑-4-基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体ZA作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与中间体Aa反应。使用制备型HPLC执行纯化 以得到标题化合物(16.2mg,46％)。数据：LCMS(B)Rt:14.477min； m/z 583.3(M+H)+。
实施例91
2-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-甲氧基-苯胺基]-N-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5- 二甲基-吡唑-4-基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体ZB作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与中间体Aa反应。将Cbz-基团去保护以后，使 用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(12.8mg,25％)。数据： LCMS(B)Rt:8.441min；m/z 559.3(M+H)+。
实施例92
2-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-甲氧基-苯胺基]-N-(3,5-二乙基-1H-吡唑-4- 基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体ZB作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与中间体Ac反应。将Cbz-基团去保护以后，使 用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(8.9mg,19％)。数据： LCMS(B)Rt:8.324min；m/z 529.3(M+H)+。
实施例93
2-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-甲氧基-苯胺基]-N-[3,5-二乙基-1-(2-甲氧基 乙基)吡唑-4-基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体ZB作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与中间体Ae反应。将Cbz-基团去保护以后，使 用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(14.9mg,34％)。数据： LCMS(B)Rt:9.618min；m/z 587.4(M+H)+。
实施例94
N-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-(1,3,5-三甲基 吡唑-4-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体R作为起 始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中描 述的方法使酰基氯与中间体Aa反应。使用制备型HPLC执行纯化以 得到标题化合物(8.7mg,21％)。数据：LCMS(B)Rt:12.704min；m/z 596.3(M+H)+。
实施例95
N-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌 啶基)氧基]苯胺基]嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，从中间体3和中间体 S作为起始原料开始，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在 实施例2中描述的方法使酰基氯与中间体Aa反应。使用制备型HPLC 执行纯化以得到标题化合物(23mg,32％)。数据：LCMS(B)Rt:9.796 min；m/z 599.3(M+H)+。
实施例96
N-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯 胺基)嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，从中间体3和中间体 ZE作为起始原料开始，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据 在实施例2中描述的方法使酰基氯与中间体Aa反应。将Cbz-基团去 保护以后，使用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(14mg,61％)。数据：LCMS(B)Rt:9.058min；m/z 570.3(M+H)+。
实施例97
N-(3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)嘧啶并[4, 5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，从中间体3和中间体 ZE作为起始原料开始，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据 在实施例2中描述的方法使酰基氯与中间体Ac反应。将Cbz-基团去 保护以后，使用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(10.6mg, 39％)。数据：LCMS(B)Rt:8.908min；m/z 540.3(M+H)+。
实施例98
N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-(2-甲氧基-4-哌嗪-1- 基-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体ZE作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与中间体Af反应。将Cbz-基团去保护以后，使 用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(11.4mg,28％)。数据： LCMS(B)Rt:7.882min；m/z 586.3(M+H)+。
实施例99
N-(2,6-二乙基苯基)-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氘基甲氧基)苯胺基]-5, 6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体ZC作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2,6-二乙基苯胺反应。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(14.6mg,23％)。数据：LCMS(B)Rt:12.878 min；m/z 569.4(M+H)+。
实施例100
N-[3,5-二乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三 氘基甲氧基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体ZC作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与中间体Ae反应。使用制备型HPLC执行纯化 以得到标题化合物(17.2mg,25％)。数据：LCMS(B)Rt:9.443min；m/z 617.4(M+H)+。
实施例101
N-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-[[2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1- 基)-3-吡啶基]氨基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体ZD作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与中间体Aa反应。使用制备型HPLC执行纯化 以得到标题化合物(13.8mg,27％)。数据：LCMS(B)Rt:7.187min；m/z 571.4(M+H)+。
实施例102
2-[5-氯-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-N-(2,6-二乙基苯基)-5,6-二 氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用制备型HPLC从在实施例20中描述的化合物，将该化合物 分离为副产物，以得到标题化合物(9.1mg)。数据：LCMS(B)Rt:14.555 min；m/z 601.3/603.3(M+H)+(氯化物-模式)。
实施例103
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲氧基-4-(四氢吡喃-4-基氨甲酰基)苯胺基]-5,6- 二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
(a)2-(4-溴-2-甲氧基-苯胺基)-N-(2,6-二甲基苯基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e] 吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用商购可得的4-溴 -2-甲氧基苯胺作为起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后 根据在实施例2中描述的方法使酰基氯与2,6-二甲基苯胺反应，以得 到标题化合物(1.35g,84％)。
(b)2-(4-氰基-2-甲氧基-苯胺基)-N-(2,6-二甲基苯基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5- e]吲嗪-7-甲酰胺
向2-(4-溴-2-甲氧基-苯胺基)-N-(2,6-二甲基苯基)-5,6-二氢嘧啶并 [4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺(1.35g,2.6mmol)和氰化锌(321mg,2.73mmol) 在DMF(4mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(300mg,0.26 mmol)。将反应混合物在微波辐射下在170℃加热30分钟。冷却至环 境温度以后，将混合物浓缩，并将残余物用乙酸乙酯稀释，用水和盐 水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗制的标题化合 物(1.05g,87％)。
(c)4-[[7-[(2,6-二甲基苯基)氨甲酰基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-2-基]氨 基]-3-甲氧基-苯甲酸
向2-(4-氰基-2-甲氧基-苯胺基)-N-(2,6-二甲基苯基)-5,6-二氢嘧啶 并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺(750mg,1.61mmol)在MeOH(25mL)中的搅 拌悬浮液中加入氢氧化钾(453mg,8.07mmol)在水(12.5mL)中的溶 液。将反应混合物在微波辐射下在120℃加热2小时。蒸发甲醇级分 以后，通过加入2N HCl-溶液直到pH～2，将得到的水层酸化。用二氯 甲烷萃取以后，将合并的有机层在PE-过滤器上过滤以得到330mg标 题化合物(收率：42％)。
(d)N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲氧基-4-(四氢吡喃-4-基氨甲酰基)苯胺基]-5, 6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法，从它的对应羧酸 (实施例103-c)和4-氨基四氢吡喃盐酸盐制备该化合物。使用制备型 HPLC执行纯化以得到标题化合物(5mg,18％)。数据：LCMS(B)Rt: 14.407min；m/z 567.3(M+H)+。
实施例104
2-[4-(氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基)-2-甲氧基-苯胺基]-N-(2,6-二甲基苯基)-5, 6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法，从它的对应羧酸 (实施例103-c)和3-氨基-1-N-Boc-氮杂环丁烷制备该化合物。将Boc- 基团去保护以后，使用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(6.8 mg,20％)。数据：LCMS(B)Rt:11.597min；m/z 538.3(M+H)+。
实施例105
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲氧基-4-[4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺 基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法，从它的对应胺(实 施例17)和甲氧基乙酸制备该化合物。使用制备型HPLC执行纯化以 得到标题化合物(10mg,49％)。数据：LCMS(B)Rt:12.973min；m/z 596.3(M+H)+。
实施例106
N-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-[[4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪- 1-基)嘧啶-5-基]氨基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体ZF作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与中间体Aa反应。使用制备型HPLC执行纯化 以得到标题化合物(5.9mg,20％)。数据：LCMS(B)Rt:7.658min；m/z 588.4(M+H)+。
实施例107
N-(2,6-二乙基苯基)-2-[[4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]氨基]-5, 6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体ZF作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2,6-二乙基苯胺反应。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(3.1mg,11％)。数据：LCMS(B)Rt:12.119min； m/z 568.4(M+H)+。
实施例108
N-(3-乙基-5-甲基-异 唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺 基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为 起始原料，从它的对应羧酸制备该化合物。随后以关于实施例9描述 的类似的方式使所述羧酸与中间体Ag反应。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(11.3mg,45％)。数据：LCMS(B)Rt:9.102min； m/z 543.3(M+H)+。
实施例109
N-[3,5-二乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1- 基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为 起始原料，从它的对应羧酸制备该化合物。随后以关于实施例9描述 的类似的方式使所述羧酸与中间体Ae反应。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(21.5mg,76％)。数据：LCMS(B)Rt:9.108min； m/z 614.4(M+H)+。
实施例110
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[4-[4-(3-氟环丁烷羰基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯胺 基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法，从它的对应胺(实 施例17)和3-氟环丁烷甲酸制备该化合物。使用制备型HPLC执行纯 化以得到标题化合物(26mg,99％)。数据：LCMS(B)Rt:15.532min； m/z 624.3(M+H)+。
实施例111
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲氧基-4-[4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1- 基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法，从它的对应胺(实 施例17)和3-甲基-氧杂环丁烷-3-甲酸制备该化合物。使用制备型 HPLC执行纯化以得到标题化合物(4mg,17％)。数据：LCMS(B)Rt: 13.824min；m/z 622.3(M+H)+。
实施例112
2-[4-[4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯胺基]-N-(2,6-二甲基苯基)-5, 6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法，从它的对应胺(实 施例17)和环丙烷-甲酸制备该化合物。使用制备型HPLC执行纯化以 得到标题化合物(11mg,49％)。数据：LCMS(B)Rt:14.744min；m/z 592.3(M+H)+。
实施例113
2-[4-(4-丁基磺酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-N-(2,6-二甲基苯基)-5,6- 二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
向N-(2,6-二甲基苯基)-2-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢 嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺(实施例17,20mg,0.038mmol)在DCM(2 mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(18μL,0.13mmol)和丁烷-1-磺酰氯 (5μL,0.042mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩， 并将残余物使用制备型HPLC纯化以得到标题化合物(3mg,13％)。数据：LCMS(B)Rt:17.533min；m/z 644.3(M+H)+。
实施例114
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[4-[4-(乙基氨甲酰基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯胺基]- 5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
向N-(2,6-二甲基苯基)-2-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢 嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺(实施例17,20mg,0.038mmol)在DCM(2 ml)中的搅拌溶液中加入异氰酰乙烷(4μL,0.042mmol)。将反应混合物 在室温搅拌过夜。将混合物浓缩，并将残余物使用制备型HPLC纯化 以得到标题化合物(24mg,99％)。数据：LCMS(B)Rt:13.414min；m/z595.3(M+H)+。
实施例115
N-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲 基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体ZG作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与中间体Aa反应。使用制备型HPLC执行纯化 以得到标题化合物(19.2mg,29％)。数据：LCMS(B)Rt:9.296min；m/z 600.4(M+H)+。
实施例116
N-(2,6-二乙基苯基)-2-[2-甲氧基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧 啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体ZH作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2,6-二乙基苯胺反应。将Cbz-基团去保护以后， 使用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(12.2mg,17％)。数据： LCMS(B)Rt:12.915min；m/z 566.4(M+H)+。
实施例117
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲氧基-4-[[(3S,4R)-3-甲氧基-4-哌啶基]氨甲酰 基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法，从它的对应羧酸 (实施例103-c)和(3S,4R)-4-氨基-1-Boc-3-甲氧基-哌啶制备该化合物。 将Boc-基团去保护以后，使用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合 物(2.7mg,7％)。数据：LCMS(B)Rt:11.799min；m/z 596.4(M+H)+。
实施例118
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[4-[[(3S,4R)-3-氟-4-哌啶基]氨甲酰基]-2-甲氧基-苯 胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法，从它的对应羧酸 (实施例103-c)和(3S,4R)-4-氨基-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备该化合 物。将Boc-基团去保护以后，使用制备型HPLC执行纯化以得到标题 化合物(2.2mg,5％)。数据：LCMS(B)Rt:11.671min；m/z584.3 (M+H)+。
实施例119
2-[4-[(4-顺式-氨基环己基)氨甲酰基]-2-甲氧基-苯胺基]-N-(2,6-二甲基苯 基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法，从它的对应羧酸 (实施例103-c)和1-N-Boc-顺式-1,4-环己基二胺盐酸盐制备该化合物。 将Boc-基团去保护以后，使用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合 物(4.6mg,15％)。数据：LCMS(B)Rt:11.581min；m/z580.3(M+H)+。
实施例120
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[4-(异丙基氨甲酰基)-2-甲氧基-苯胺基]-5,6-二氢嘧 啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法，从它的对应羧酸 (实施例103-c)和异丙胺盐酸盐制备该化合物。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(2.9mg,8％)。数据：LCMS(B)Rt:15.663min； m/z 525.3(M+H)+。
实施例121
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲氧基-4-[[(1R,5S)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6- 基]氨甲酰基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法，从它的对应羧酸 (实施例103-c)和(1R,5S)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-胺盐酸盐制备该化 合物。使用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(6.5mg,15％)。 数据：LCMS(B)Rt:14.186min；m/z 565.2(M+H)+。
实施例122
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并 [4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法，从它的对应羧酸 (实施例103-c)和吗啉制备该化合物。使用制备型HPLC执行纯化以得 到标题化合物(8.7mg,15％)。数据：LCMS(B)Rt:14.262min；m/z 553.3(M+H)+。
实施例123
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-2-甲氧基-苯胺 基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法，从它的对应羧酸 (实施例103-c)和硫代吗啉1,1-二氧化物制备该化合物。使用制备型 HPLC执行纯化以得到标题化合物(10.5mg,14％)。数据：LCMS(B)Rt: 13.936min；m/z 601.2(M+H)+。
实施例124
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[4-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯 胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法，从它的对应羧酸 (实施例103-c)和1-乙基-1,4-二氮杂环庚烷二盐酸盐制备该化合物。使 用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(4.4mg,7％)。数据： LCMS(B)Rt:11.510min；m/z 594.4(M+H)+。
实施例125
2-[4-[(3,3-二氟环丁基)氨甲酰基]-2-甲氧基-苯胺基]-N-(2,6-二甲基苯基)- 5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法，从它的对应羧酸 (实施例103-c)和3,3-二氟环丁胺盐酸盐制备该化合物。使用制备型 HPLC执行纯化以得到标题化合物(4.1mg,7％)。数据：LCMS(B)Rt: 16.415min；m/z 573.3(M+H)+。
实施例126
2-[4-(环丙基氨甲酰基)-2-甲氧基-苯胺基]-N-(2,6-二甲基苯基)-5,6-二氢嘧 啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法，从它的对应羧酸 (实施例103-c)和环丙胺制备该化合物。使用制备型HPLC执行纯化以 得到标题化合物(5.7mg,10％)。数据：LCMS(B)Rt:14.833min；m/z 523.3(M+H)+。
实施例127
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基乙基氨甲酰基)苯胺基]-5,6-二 氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法，从它的对应羧酸 (实施例103-c)和2-甲氧基乙胺制备该化合物。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(4.9mg,8％)。数据：LCMS(B)Rt:14.283min； m/z 541.3(M+H)+。
实施例128
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲氧基-4-[2-(1-哌啶基)乙基氨甲酰基]苯胺基]-5, 6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法，从它的对应羧酸 (实施例103-c)和2-(1-哌啶基)乙胺制备该化合物。使用制备型HPLC 执行纯化以得到标题化合物(4.2mg,5％)。数据：LCMS(B)Rt:12.340 min；m/z 594.3(M+H)+。
实施例129
2-[4-(4-氰基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2-甲氧基-苯胺基]-N-(2,6-二甲基苯基)- 5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法，从它的对应羧酸 (实施例103-c)和4-甲基哌啶-4-甲腈盐酸盐制备该化合物。通过硅胶上 的快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝99/1至9/1v/v％)执行纯化以得到标题 化合物(3.9mg,5％)。数据：LCMS(B)Rt:15.853min；m/z 590.3 (M+H)+。
实施例130
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲氧基-4-[4-(3-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1- 基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法，从它的对应胺(实 施例17)和1-叔丁氧基羰基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-甲酸制备该化合物。 将Boc-基团去保护以后，使用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合 物(10mg,39％)。数据：LCMS(B)Rt:11.186min；m/z621.4(M+H)+。
实施例131
2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-N-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二 甲基-吡唑-4-基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法，从它的对应胺(实 施例16)和乙酸制备该化合物。使用制备型HPLC执行纯化以得到标 题化合物(17mg,45％)。数据：LCMS(B)Rt:10.096min；m/z 614.3 (M+H)+。
实施例132
2-[4-[4-(3-氟环丁烷羰基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯胺基]-N-[1-(2-甲氧基乙 基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法，从它的对应胺(实 施例16)和3-氟环丁烷甲酸制备该化合物。使用制备型HPLC执行纯 化以得到标题化合物(8mg,20％)。数据：LCMS(B)Rt:12.238min； m/z 672.3(M+H)+。
实施例133
N-(2-氰基-6-甲基-苯基)-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二 氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为起 始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中描 述的方法使酰基氯与2-氨基-3-甲基苄腈反应。通过硅胶上的快速色谱 法(二氯甲烷/甲醇＝99/1至9/1v/v％)执行纯化以得到标题化合物(8.3 mg,10％)。数据：LCMS(B)Rt:10.090min；m/z 549.3(M+H)+。
实施例134
N-(2,6-二乙基苯基)-2-[4-[3-(二甲基氨基)丙基-甲基-氨基]-2-甲氧基-苯胺 基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体ZI作为起 始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中描 述的方法使酰基氯与2,6-二乙基苯胺反应。使用制备型HPLC执行纯 化以得到标题化合物(6.6mg,14％)。数据：LCMS(B)Rt:12.601min； m/z 582.4(M+H)+。
实施例135
2-[4-[3-(二甲基氨基)丙基-甲基-氨基]-2-甲氧基-苯胺基]-N-[1-[2-[2-(2-甲 氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲 酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体ZI作为起 始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中描 述的方法使酰基氯与中间体Ah反应。使用制备型HPLC执行纯化以 得到标题化合物(5.7mg,11％)。数据：LCMS(B)Rt:8.660min；m/z 690.4(M+H)+。
实施例136
N-(2,6-二乙基苯基)-2-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶 并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体ZJ作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与2,6-二乙基苯胺反应。使用制备型HPLC执行 纯化以得到标题化合物(13.4mg,30％)。数据：LCMS(B)Rt:17.314 min；m/z 542.3(M+H)+。
实施例137
N-[1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-[2-甲 氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体ZJ作为 起始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中 描述的方法使酰基氯与中间体Ah反应。使用制备型HPLC执行纯化 以得到标题化合物(6.7mg,13％)。数据：LCMS(B)Rt:12.186min；m/z 650.3(M+H)+。
实施例138
N-[1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-[2-甲 氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为起 始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中描 述的方法使酰基氯与中间体Ah反应。使用制备型HPLC执行纯化以 得到标题化合物(11.6mg,28.6％)。数据：LCMS(B)Rt:6.985min；m/z 674.3(M+H)+。
实施例139
N-[1-(氮杂环丁烷-3-基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌 嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为起 始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中描 述的方法使酰基氯与中间体Ai反应。将Boc-基团去保护以后，使用 制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(6.9mg,19.7％)。数据： LCMS(B)Rt:4.784min；m/z 583.3(M+H)+。
实施例140
N-[3,5-二甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基 哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为起 始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中描 述的方法使酰基氯与中间体Aj反应。通过硅胶上的快速色谱法(二氯 甲烷/甲醇＝99/1至9/1v/v％)执行纯化以得到标题化合物(22.1mg, 61.6％)。数据：LCMS(B)Rt:6.495min；m/z 598.3(M+H)+。
实施例141
N-[3,5-二乙基-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-(4- 甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为起 始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中描 述的方法使酰基氯与中间体Ak反应。使用制备型HPLC执行纯化以 得到标题化合物(22mg,54.4％)。数据：LCMS(B)Rt:7.845min；m/z 658.3(M+H)+。
实施例142
N-[3,5-二乙基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌 嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为起 始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中描 述的方法使酰基氯与中间体Al反应。通过硅胶上的快速色谱法(二氯 甲烷/甲醇＝99/1至9/1v/v％)执行纯化以得到标题化合物(23.8mg, 64.8％)。数据：LCMS(B)Rt:7.412min；m/z 612.3(M+H)+。
实施例143
N-[1-(2-二甲基氨基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌 嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为起 始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中描 述的方法使酰基氯与中间体Am反应。使用制备型HPLC执行纯化以 得到标题化合物(11.5mg,32.0％)。数据：LCMS(B)Rt:4.944min；m/z 599.3(M+H)+。
实施例144
N-(2,6-二甲基-苯基)-2-[2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6- 二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体J作为起 始原料，从它的对应酰基氯制备该化合物。随后根据在实施例2中描 述的方法使酰基氯与2,6-二甲基苯胺反应。使用制备型HPLC执行纯 化以得到标题化合物(11mg,27％)。数据：LCMS(B)Rt:11.461min； m/z 574.3(M+H)+。
实施例145
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[4-[4-(异丙基氨甲酰基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯胺 基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
向N-(2,6-二甲基苯基)-2-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢 嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺(实施例17,37mg,0.063mmol)在DCM(2 ml)中的搅拌溶液中加入2-异氰酰丙烷(8μL,0.07mmol)。将反应混合 物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩，并将残余物使用制备型HPLC纯 化以得到标题化合物(6mg,16％)。数据：LCMS(B)Rt:14.299min； m/z609.4(M+H)+。
实施例146
生化激酶测定
为了确定化合物对TTK酶活性的抑制活性，使用了测定 (MolecularDevices)。将化合物在二甲基亚砜(DMSO)中系列稀释，随 后在4％的DMSO在IMAP反应缓冲液中的溶液中稀释，所述IMAP 反应缓冲液由10mM Tris-HCl(pH 7.5)、10mM MgCl2、0.01％吐 温-20、0.1％NaN3和1mM新鲜制备的二硫苏糖醇(DTT)组成。将化 合物溶液与等体积的在IMAP反应缓冲液中的全长TTK酶(Life Technologies,目录号PV 3792)混合。在室温在暗处预温育1小时以 后，加入荧光素标记的MBP-衍生的底物肽(Molecular Devices,目录 号RP 7123)，随后加入ATP以开始反应。最终酶浓度是3.9nM，最 终底物浓度50nM，且最终ATP浓度是5μM。使反应在室温在暗处 进行2小时。根据生产商(Molecular Devices)的方案，通过用IMAP 渐进性结合溶液猝灭，停止反应。在Envision多模式读数器(Perkin Elmer,Waltham,MA,U.S.A.)上测量荧光素极化。使用XLfitTM5软件 (ID Business Solutions,Ltd.,Surrey,U.K.)计算IC50。发现所有示例的 (exemplified)化合物的IC50值小于100nM。
实施例147
细胞增殖测定
MOLT-4癌细胞系购自美国典型培养物保藏中心(ATCC, Manassas,VA,U.S.A.)，并在补充了10％小牛血清的RPMI 1640培养 基(LifeTechnologies,Bleiswijk,TheNetherlands)中培养。将化合物在 100％DMSO中以3.16倍阶梯系列稀释，随后在水性缓冲液中进一步 稀释。将培养基中的细胞以45μL/孔接种在384-孔板的孔中，并在 5％CO2的受控湿气氛下在37℃温育24小时。加入5μL化合物溶液， 并将平板温育另外72小时，此后将25μL ATPlite 1StepTM(PerkinElmer,Groningen,The Netherlands)溶液加入每个孔。 在Envision多模式读数器上记录发光。单独地记录在温育开始时的细 胞信号，以便区分细胞群体生长和细胞死亡。另外，通过在有 0.4％DMSO存在下在没有化合物存在下温育副本(duplicate)来确定 最大生长。使用生长百分比作为主要y-轴信号。使用IDBS XLfitTM5，使用4-参数逻辑曲线，通过非线性回归来拟合IC50，从而产生最大信 号、最小信号、hill-参数和IC50。
发现所有示例的化合物的IC50值小于300nM。实施例3、6、7、 10、11、14-16、20、23-29、31、32、34、36、38、44、52、53、77、 88、90-92、98、102、104、128、131、132、136、140和142的化合 物表现出≥50nM至<150nM的IC50值，且实施例1、2、4、5、9、13、 17-19、21、22、33、35、37、39-43、45-51、56、58-61、62-76、78-84、 86、93-97、99、100、103、105、107、109-114、116-124、126、127、 129、130、133-135、137、138、141、144和145的化合物表现出<50 nM的IC50。
中间体An
1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-胺
(a)4-甲基苯磺酸-2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯
在剧烈搅拌下，向在0℃冷却的二(乙二醇)乙基醚(4.92ml,36.2 mmol)在15mLTHF中的溶液中，加入溶解在15mL水中的氢氧化钠 (2.46g,61.5mmol)。在0℃在10min的时段内向该混合物中逐滴加入 甲苯磺酰氯(8.28g,43.4mmol)在15mL THF中的溶液。随后除去冷 却，并将反应混合物在氮气下搅拌1h。TLC分析指示起始原料的完 全转化以后，将混合物用乙醚(2×50mL)萃取2次，并将有机层用1N NaOH-溶液(25mL)和水(25mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤 并在减压下除去溶剂以得到作为无色液体的粗制4-甲基苯磺酸-2-(2- 乙氧基乙氧基)乙酯，收率10g(95.8％)。
(b)1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-3,5-二甲基-4-硝基-吡唑
向3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑(1g,7.08mmol)和碳酸铯(2.31g, 7.08mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸-2-(2-乙氧 基乙氧基)乙酯(2.04g,7.08mmol)。将混合物在100℃加热1h。将混 合物冷却至室温并倒入水/盐水中，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将合 并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩 以得到1.69g标题化合物(92.8％)
(c)1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-胺
向1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-3,5-二甲基-4-硝基-吡唑(1.69g, 6.57mmol)在甲醇(25mL)中的搅拌溶液中加入10％炭载钯(200mg)在 乙醇(1mL)中的悬浮液。将反应混合物在氮气氛下在室温搅拌15min。 然后，加入甲酸铵(4.14g,65.7mmol)，并将反应混合物加热至回流温 度保持15min。将反应混合物冷却，在上过滤并在真空中 浓缩。将残余物溶解在甲醇中，然后在SCX-2柱上过滤。将柱用甲醇 冲洗以后，将期望的产物用0.7N氨/甲醇溶液洗脱。将得到的洗脱液 在真空中浓缩以得到标题化合物(520mg,34.8％)。
中间体Ao
1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-胺
从二乙二醇甲基醚和3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑开始，以关于中 间体An描述的类似的方式制备标题化合物，以得到500mg 1-[2-(2- 甲氧基乙氧基)乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-胺(34.8％)。
中间体Ap
1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-3,5-二乙基-吡唑-4-胺
从3,5-二乙基-4-硝基-1H-吡唑(中间体Ac-b)和二(乙二醇)乙基醚 开始，以关于中间体An描述的类似的方式制备标题化合物，以得到 550mg 1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-3,5-二乙基-吡唑-4-胺(79.8％)。
中间体Aq
3,5-二乙基-1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]吡唑-4-胺
从3,5-二乙基-4-硝基-1H-吡唑(中间体Ac-b)和三甘醇单甲基醚开 始，以关于中间体An描述的类似的方式制备标题化合物，以得到660 mg 3,5-二乙基-1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]吡唑-4-胺 (41.7％)。
实施例148
N-[1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-(4- 甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为 起始原料，从它的对应酸制备该化合物。随后以关于实施例9描述的 类似的方式使所述羧酸与中间体An反应。使用制备型HPLC执行纯 化以得到标题化合物(32.3mg,53.9％)。数据：LCMS(B)Rt:7.432min； m/z 644.6(M+H)+。
实施例149
N-[1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-(4- 甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为 起始原料，从它的对应酸制备该化合物。随后以关于实施例9描述的 类似的方式使所述羧酸与中间体Ao反应。使用制备型HPLC执行纯 化以得到标题化合物(31.5mg,53.7％)。数据：LCMS(B)Rt:6.806min； m/z 630.7(M+H)+。
实施例150
N-[1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-3,5-二乙基-吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-(4- 甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体F作为 起始原料，从它的对应酸制备该化合物。随后以关于实施例9描述的 类似的方式使所述羧酸与中间体Ap反应。使用制备型HPLC执行纯 化以得到标题化合物(34.2mg,54.8％)。数据：LCMS(B)Rt:8.430min； m/z 672.7(M+H)+。
实施例151
N-[1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-3,5-二乙基-吡唑-4-基]-2-(2-甲氧基-4-哌 嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体ZE作 为起始原料，从它的对应酸制备该化合物。随后以关于实施例9描述 的类似的方式使所述羧酸与中间体Ap反应。将Cbz-基团去保护以后， 使用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(147.4mg,93.4％)。数 据：LCMS(A)Rt:4.376min；m/z 658.7(M+H)+。
实施例152
N-[1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-3,5-二乙基-吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-[4- (2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法，从它的对应胺(实 施例151)和甲氧基乙酸制备该化合物。使用制备型HPLC执行纯化以 得到标题化合物(17.0mg,61.4％)。数据：LCMS(B)Rt:10.554min； m/z 730.7(M+H)+。
实施例153
N-[1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-3,5-二乙基-吡唑-4-基]-2-[4-[4-[2-(乙基 氨基)乙酰基]哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法，从它的对应胺(实 施例151)和Boc-N-乙基-甘氨酸制备该化合物。将Boc-基团去保护以 后，使用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(15.0mg,53.1％)。 数据：LCMS(B)Rt:8.619min；m/z 743.8(M+H)+。
实施例154
N-[3,5-二乙基-1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-2-[2-甲 氧基-4-[4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰 胺
使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法，使用中间体2、 中间体ZE和中间体Aq和甲氧基乙酸，以关于实施例151描述的类 似的方式从它的对应胺制备该化合物。使用制备型HPLC执行纯化以 得到标题化合物(17.8mg,57.1％)。数据：LCMS(B)Rt:9.908min；m/z 760.8(M+H)+。
实施例155
N-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-[4-(1-甲基氮 杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法，从它的对应胺(实 施例16)和1-甲基-3-氮杂环丁烷甲酸制备该化合物。使用制备型HPLC 执行纯化以得到标题化合物(0.5mg,1％)。数据：LCMS(A)Rt:3.892 min；m/z 669.7(M+H)+。
实施例156
N-[1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-(2-甲 氧基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体ZE作 为起始原料，从它的对应酸制备该化合物。随后以关于实施例9描述 的类似的方式使所述羧酸与中间体Ah反应。将Cbz-基团去保护以后， 使用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(189.4mg,95.7％)。数 据：LCMS(A)Rt:3.811min；m/z 660.7(M+H)+。
实施例157
2-[4-[4-[2-(乙基氨基)乙酰基]哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯胺基]-N-[1-[2-[2- (2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪- 7-甲酰胺
使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法，从它的对应胺(实 施例156)和Boc-N-乙基-甘氨酸制备该化合物。将Boc-基团去保护以 后，使用制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(18.9mg,61.8％)。 数据：LCMS(B)Rt:7.255min；m/z 745.8(M+H)+。
实施例158
N-[3,5-二乙基-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡唑-4-基]-2-[4-[4-[2-(乙基氨 基)乙酰基]哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体ZE作 为起始原料，从它的对应酸制备该化合物。随后以关于实施例9描述 的类似的方式使所述羧酸与中间体Ak反应。将Cbz-基团去保护以后， 使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法引入Boc-N-乙基-甘氨 酸。将Boc-基团去保护以后，使用制备型HPLC执行纯化以得到标题 化合物(15.8mg,54.2％)。数据：LCMS(B)Rt:8.002min；m/z 729.8 (M+H)+。
实施例159
N-[3,5-二乙基-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-[4- (2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体ZE作 为起始原料，从它的对应酸制备该化合物。随后以关于实施例9描述 的类似的方式使所述羧酸与中间体Ak反应。将Cbz-基团去保护以后， 使用在实施例9中描述的标准HATU-偶联方法引入甲氧基乙酸。使用 制备型HPLC执行纯化以得到标题化合物(17.3mg,60.4％)。数据： LCMS(B)Rt:9.848min；m/z 716.7(M+H)+。
实施例160
N-[1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-[2-甲 氧基-4-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺
使用与关于中间体2描述的相同的反应顺序，使用中间体R作为 起始原料，从它的对应酸制备该化合物。随后以关于实施例9描述的 类似的方式使所述羧酸与中间体Ah反应。使用制备型HPLC执行纯 化以得到标题化合物(19.5mg,42.6％)。数据：LCMS(B)Rt:10.946 min；m/z 684.7(M+H)+。
实施例148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、 158、159和160的化合物在TTK生化测定中表现出<50nM的IC50值。
实施例148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、 158、159和160的化合物在TTK细胞测定中表现出<50nM的IC50值。
实施例161
生化Aurora A激酶测定
为了确定化合物对Aurora A的抑制活性，使用了Ultra TR-FRET测定(Perkin Elmer)。将化合物在二甲基亚砜(DMSO)中系 列稀释，并随后在4％的DMSO在激酶缓冲液中的溶液中 系列稀释，所述激酶缓冲液由50mMHepes(pH 7.5)、10 mM MgCl2、1mM EGTA、0.01％吐温-20和2mM二硫苏糖醇(DTT) 组成。将2.5μl化合物溶液与等体积的全长Aurora A酶(Carna Biosciences,目录号05-101)在激酶缓冲液中混合。在室温在 暗处预温育1小时以后，加入ULightTM-标记的PLK(Ser137)底物肽 (Perkin Elmer,目录号TRF-0110)和ATP，以开始反应。最终酶浓度 是2.5nM；最终底物浓度是25nM；最终ATP浓度是2μM；每个孔 中的最终DMSO浓度是1％。2小时以后，通过加入5μl 100mM EDTA 来停止反应。在室温温育5min以后，加入5μl铕标记的抗-磷酸-PLK (Ser137)底物抗体(Perkin Elmer,目录号TRF-0203)，并继续在暗处在 室温温育1小时。在Envision多标记读数器(Perkin Elmer,Waltham, MA,USA)上测量时间分辨荧光。使用XLfitTM5软件(ID Business Solutions,Ltd.,Surrey,U.K.)计算IC50。实施例33、138、141、148、 149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159和160 的化合物表现出≥100nM的IC50值。
实施例162
生化Aurora C激酶测定
为了确定化合物对Aurora C的抑制活性，使用了Ultra TR-FRET测定(Perkin Elmer)。将化合物在二甲基亚砜(DMSO)中系 列稀释，并随后在4％的DMSO在激酶缓冲液中的溶液中 系列稀释，所述激酶缓冲液由50mMHepes(pH 7.5)、10 mM MgCl2、1mM EGTA、0.01％吐温-20和2mM二硫苏糖醇(DTT) 组成。将2.5μl化合物溶液与等体积的全长Aurora C酶(Carna,目录 号05-103)在激酶缓冲液中混合。在室温在暗处预温育1小 时以后，加入ULightTM-标记的PLK(Ser137)底物肽(Perkin Elmer,目 录号TRF-0110)和ATP，以开始反应。最终酶浓度是10nM；最终底 物浓度是25nM；最终ATP浓度是5μM；每个孔中的最终DMSO浓 度是1％。3小时以后，通过加入5μl100mM EDTA来停止反应。在 室温温育5min以后，加入5μl铕标记的抗-磷酸-PLK(Ser137)底物抗 体(Perkin Elmer,目录号TRF-0203)，并继续在暗处在室温温育1小 时。在Envision多标记读数器(Perkin Elmer,Waltham,MA,USA)上 测量时间分辨荧光。使用XLfitTM5软件(ID Business Solutions,Ltd., Surrey,U.K.)计算IC50。
实施例33、138、141、148、149、150、151、152、153、154、 155、156、157、158、159和160的化合物表现出≥250nM的IC50值。
实施例163
生化极体样(Biochemical Polo-like)激酶1激酶测定
为了确定化合物对极体样激酶1(PLK1)的抑制活性，使用了 UltraTR-FRET测定(Perkin Elmer)。将化合物在二甲基亚 砜(DMSO)中系列稀释，并随后在4％的DMSO在激酶缓冲 液中的溶液中系列稀释，所述激酶缓冲液由50mM Hepes (pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01％吐温-20和2mM 二硫苏糖醇(DTT)组成。将2.5μl化合物溶液与等体积的全长PLK1酶 (Carna,目录号05-157)在激酶缓冲液中混合。在室温在暗 处预温育1小时以后，加入ULightTM-标记的p70S6K(Thr389)底物肽 (Perkin Elmer,目录号TRF-0126)和ATP，以开始反应。最终酶浓度 是7.5nM；最终底物浓度是50nM；最终ATP浓度是5μM；每个孔 中的最终DMSO浓度是1％。4小时以后，通过加入5μl 100mM EDTA 来停止反应。在室温温育5min以后，加入5μl铕标记的抗-磷酸-p70S6(Thr389)底物抗体(Perkin Elmer,目录号TRF-0214)，并继续在暗处 在室温温育1小时。在Envision多标记读数器(Perkin Elmer,Waltham, MA,USA)上测量时间分辨荧光。使用XLfitTM5软件(ID Business Solutions,Ltd.,Surrey,U.K.)计算IC50。
实施例33、138、141、148、149、150、151、152、153、154、 155、156、157、158、159和160的化合物表现出≥250nM的IC50值。
a AurA选择性是指IC50AurA/IC50TTK(生化测定)
b AurC选择性是指IC50AurC/IC50TTK(生化测定)
c PLK1选择性是指IC50PLK1/IC50TTK(生化测定)。

Claims (24)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1选自：
R11是H、卤素、(1-2C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-2C)烷氧基或OC2H3，所有烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
R12是H、卤素、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基；
R13是R131CH2、R132O、R133R134N、R135C(O)、R136S、R136S(O)、R136S(O)(NH)、R137SO2、(2-7C)杂环烷基或(1-5C)杂芳基，每个杂环烷基或杂芳基任选地被(1-2C)烷基、氟、羟基、氧代、(1-2C)烷氧基、(1-6C)烷基羰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-5C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基、(3-6C)环烷基羰基、(2-7C)杂环烷基羰基或二[(1-6C)烷基]氨基取代，每个烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、环烷基羰基或杂环烷基羰基任选地被(1-2C)烷基、氟、羟基、氰基、氧代或(1-2C)烷氧基取代；
R131是(1-6C)烷基羰基氨基、(3-6C)环烷基羰基氨基或(2-7C)杂环烷基羰基氨基，每个任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基、氟、羟基或(1-2C)烷氧基的基团取代；
R132是(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(2-7C)杂环烷基、(6-10C)芳基或(1-5C)杂芳基，每个任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基、卤素、羟基、(1-2C)烷氧基、二[(1-2C)烷基]氨基或(2-7C)杂环烷基的基团取代；
R133是(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(2-7C)杂环烷基、(1-6C)烷基羰基、(1-5C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基羰基、(2-7C)杂环烷基羰基，每个任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基、卤素、羟基、(1-2C)烷氧基、二[(1-2C)烷基]氨基或(2-7C)杂环烷基的基团取代；
R134是氢或(1-2C)烷基；
R135是(2-7C)杂环烷基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(2-7C)杂环烷基氨基或(3-6C)环烷基氨基，每个任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基、氟、羟基、(1-2C)烷氧基、二[(1-2C)烷基]氨基、(2-7C)杂环烷基、氧代、氰基或氨基的基团取代；
R136是(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(2-7C)杂环烷基，每个任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基、氟、羟基或(1-2C)烷氧基的基团取代；
R137是(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(2-7C)杂环烷基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(2-7C)杂环烷基氨基或(3-6C)环烷基氨基，每个任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基、氟、羟基或(1-2C)烷氧基的基团取代；
R14是H、卤素、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基；
R15是H、卤素；
R2选自：
R21是H、卤素、(1-3C)烷基、(1-2C)烷氧基、羟基(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基、(2-3C)烯基或氰基；
R22是H、卤素、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基；
R23是H、卤素、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、氰基或羟基；
R24是H、卤素、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基；
R25是H、卤素、(1-3C)烷基、(1-2C)烷氧基、羟基(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基、(2-3C)烯基或氰基；
R26是H、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(2-5C)杂环烷基、(1-2C)烷氧基[(2-4C)烷氧基]n(1-6C)烷基，其中n代表1、2、3或4的整数，所有烷基、杂环烷基和(1-2C)烷氧基[(2-4C)烷氧基]n(1-6C)烷基任选地被一个或多个选自卤素、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、羟基、氧代、氨基、(3-6C)环烷基、二[(1-2C)烷基]氨基或(2-5C)杂环烷基的基团取代；
前提条件是，在R2中的R21或R25中仅一个是H。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R13是R132O、R135C(O)、(2-7C)杂环烷基或(1-5C)杂芳基，每个杂环烷基或杂芳基任选地被(1-2C)烷基、(1-6C)烷基羰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-5C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基、(3-6C)环烷基羰基或(2-7C)杂环烷基羰基取代，每个烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、环烷基羰基或杂环烷基羰基任选地被(1-2C)烷基、氟、(1-2C)烷氧基取代；
R132选自(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(2-7C)杂环烷基、(6-10C)芳基或(1-5C)杂芳基，每个任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基、卤素、羟基、(1-2C)烷氧基、二[(1-2C)烷基]氨基或(2-7C)杂环烷基的基团取代；
R135选自(2-7C)杂环烷基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(2-7C)杂环烷基氨基或(3-6C)环烷基氨基，每个任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基、氟、羟基、(1-2C)烷氧基、二[(1-2C)烷基]氨基、(2-7C)杂环烷基、氧代、氰基或氨基的基团取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
R13是R132O、R135C(O)；或R13是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基或异唑基，每个任选地被(1-2C)烷基、(1-6C)烷基羰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-5C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基氨基羰基、(3-6C)环烷基羰基或(2-7C)杂环烷基羰基取代，每个烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、环烷基羰基或杂环烷基羰基任选地被(1-2C)烷基、氟或(1-2C)烷氧基取代；
R132选自(1-6C)烷基、哌啶基、吡咯烷基或氮杂环丁基，每个任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基或二[(1-2C)烷基]氨基的基团取代；
R135选自哌啶基、硫代吗啉基、吗啉基、高哌嗪基、(1-6C)烷基氨基、(3-6C)环烷基氨基或哌啶基氨基、氮杂环丁基氨基、四氢吡喃基氨基或3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-氨基，每个任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基、氟、羟基或(1-2C)烷氧基、二[(1-2C)烷基]氨基、(2-7C)杂环烷基、氧代、氰基或氨基的基团取代。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中R1选自：
5.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中
R12和R15各自是H且R14是H、氟、氯或(1-2C)烷基。
6.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中
R11是H、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基，所有烷基和烷氧基任选地被一个或多个氟取代。
7.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中R2选自：
8.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中R2是：
9.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中
R23是H或(1-2C)烷基，且R22和R24各自是H，且R21和R25独立地选自卤素、(1-3C)烷基、甲氧基、羟基甲基或氰基。
10.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中
R26是H、(1-6C)烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁基或(1-2C)烷氧基[(2-4C)烷氧基]n(1-6C)烷基，其中n代表1或2的整数，所有烷基、氧杂环丁基和氮杂环丁基任选地被一个或多个选自(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、羟基、二[(1-2C)烷基]氨基或氧杂环丁基的基团取代。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨甲酰基]-2-甲氧基-苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2-乙基-6-甲基-苯基)-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[(2-甲基-6-吗啉代-3-吡啶基)氨基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-[3,5-二乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2-[2-甲基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-2-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-[3,5-二乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-N-(2,4,6-三甲基苯基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氨甲酰基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
2-[2-(二氟甲氧基)-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氨甲酰基]苯胺基]-N-(2,6-二甲基苯基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2-乙基-6-甲基-苯基)-2-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2-溴-6-甲基-苯基)-2-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二乙基苯基)-2-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[2-甲基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
2-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-甲氧基-苯胺基]-N-(2,6-二甲基苯基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-甲氧基-苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
2-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-甲氧基-苯胺基]-N-(2-乙基-6-甲基-苯基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2-溴-6-甲基-苯基)-2-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-甲氧基-苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-2-(2-甲基-4-吗啉代-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-2-(2-甲基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二乙基苯基)-2-[2-甲氧基-4-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-3-哌啶基)氨甲酰基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二氯苯基)-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺基]嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2-乙基-6-甲基-苯基)-2-[2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2-溴-6-甲基-苯基)-2-[2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二氯苯基)-2-[2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二乙基苯基)-2-[2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[(2-甲基-6-吗啉代-3-吡啶基)氨基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2-乙基-6-甲基-苯基)-2-[(2-甲基-6-吗啉代-3-吡啶基)氨基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2-溴-6-甲基-苯基)-2-[(2-甲基-6-吗啉代-3-吡啶基)氨基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二乙基苯基)-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2-乙基-6-甲基-苯基)-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2-溴-6-甲基-苯基)-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-2-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二乙基苯基)-2-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-(2-甲基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二氯苯基)-2-(2-甲基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二乙基苯基)-2-(2-甲基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2-溴-6-甲基-苯基)-2-(2-甲基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2-乙基-6-甲基-苯基)-2-(2-甲基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二乙基苯基)-2-(2-甲基-4-吗啉代-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲氧基-4-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
2-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-甲氧基-苯胺基]-N-[3,5-二乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺基]嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二乙基苯基)-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氘基甲氧基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-[3,5-二乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氘基甲氧基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲氧基-4-(四氢吡喃-4-基氨甲酰基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲氧基-4-[4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二乙基苯基)-2-[[4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]氨基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-[3,5-二乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[4-[4-(3-氟环丁烷羰基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲氧基-4-[4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
2-[4-[4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯胺基]-N-(2,6-二甲基苯基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
2-[4-(4-丁基磺酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-N-(2,6-二甲基苯基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[4-[4-(乙基氨甲酰基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二乙基苯基)-2-[2-甲氧基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲氧基-4-[[(3S,4R)-3-甲氧基-4-哌啶基]氨甲酰基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[4-[[(3S,4R)-3-氟-4-哌啶基]氨甲酰基]-2-甲氧基-苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
2-[4-[(4-顺式-氨基环己基)氨甲酰基]-2-甲氧基-苯胺基]-N-(2,6-二甲基苯基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[4-(异丙基氨甲酰基)-2-甲氧基-苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲氧基-4-[[(1R,5S)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-基]氨甲酰基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-2-甲氧基-苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[4-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-甲氧基-苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
2-[4-(环丙基氨甲酰基)-2-甲氧基-苯胺基]-N-(2,6-二甲基苯基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基乙基氨甲酰基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
2-[4-(4-氰基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2-甲氧基-苯胺基]-N-(2,6-二甲基苯基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲氧基-4-[4-(3-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2-氰基-6-甲基-苯基)-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二乙基苯基)-2-[4-[3-(二甲基氨基)丙基-甲基-氨基]-2-甲氧基-苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
2-[4-[3-(二甲基氨基)丙基-甲基-氨基]-2-甲氧基-苯胺基]-N-[1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-[1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-[1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-[3,5-二乙基-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二甲基-苯基)-2-[2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-2-[4-[4-(异丙基氨甲酰基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-[1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-[1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-[1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-3,5-二乙基-吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-[1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-3,5-二乙基-吡唑-4-基]-2-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-[1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-3,5-二乙基-吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-[4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-[1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-3,5-二乙基-吡唑-4-基]-2-[4-[4-[2-(乙基氨基)乙酰基]哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-[3,5-二乙基-1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-[4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-[1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
2-[4-[4-[2-(乙基氨基)乙酰基]哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯胺基]-N-[1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-[3,5-二乙基-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡唑-4-基]-2-[4-[4-[2-(乙基氨基)乙酰基]哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-[3,5-二乙基-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-[4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺；
N-[1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是N-(2,6-二甲基苯基)-2-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是N-(3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是N-(2,6-二甲基苯基)-2-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯胺基)嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是N-(2,6-二甲基苯基)-2-[2-甲氧基-4-[4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是N-[1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是N-[3,5-二乙基-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是N-[1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-3,5-二乙基-吡唑-4-基]-2-[4-[4-[2-(乙基氨基)乙酰基]哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是N-[1-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-[2-甲氧基-4-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)苯胺基]-5,6-二氢嘧啶并[4,5-e]吲嗪-7-甲酰胺。
20.根据权利要求1-19中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。
21.根据权利要求1-19中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗TTK介导的疾病或病症。
22.根据权利要求1-19中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗癌症。
23.根据权利要求1-19中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗实体瘤、血液肿瘤和/或其转移灶。
24.药物组合物，其包含根据权利要求1-19中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3283642T (pt) * 2015-04-17 2024-01-02 Crossfire Oncology Holding B V Biomarcadores de prognóstico para quimioterapia inibidora de ttk
EP3848373A1 (en) * 2016-02-19 2021-07-14 Phoenix Molecular Designs N-(1-((heterocyclyl)methyl)-1h-pyrazol-4-yl)-6-oxo-6,7,8,9- tetrahydropyrido[3',2':4,5]pyrrolo[l,2-a]pyrazine-2-carboxamide derivatives as p90 ribosomal s6 kinase (rsk) inhibitors for treating cancer
CN109311848B (zh) 2016-06-07 2022-02-01 北京加科思新药研发有限公司 可用作shp2抑制剂的新型杂环衍生物
CN106551938B (zh) * 2016-11-26 2017-11-24 广东安诺药业股份有限公司 一种治疗非酒精性脂肪肝的药物及其应用
US10988466B2 (en) 2017-03-23 2021-04-27 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic derivatives useful as SHP2 inhibitors
WO2023113479A1 (en) * 2021-12-15 2023-06-22 Sillajen, Inc. Pharmaceutical compositions comprising modified beta-cyclodextrins
WO2023113477A1 (en) * 2021-12-15 2023-06-22 Sillajen, Inc. Pharmaceutical combinations for use in the treatment of neoplastic diseases
WO2023113478A1 (en) * 2021-12-15 2023-06-22 Sillajen, Inc. Methods of treating neoplastic diseases
WO2023167549A1 (en) * 2022-03-04 2023-09-07 Sillajen, Inc. Pharmaceutical combinations for use in the treatment of neoplastic diseases

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009156315A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrazolo-quinazolines
WO2012101032A1 (en) * 2011-01-26 2012-08-02 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Tricyclic pyrrolo derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0401982A3 (en) * 2001-09-19 2012-09-28 Aventis Pharma Sa Indolizine derivates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the compounds
KR101084871B1 (ko) 2003-05-22 2011-11-21 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. 피라졸로-퀴나졸린 유도체, 그의 제조 방법 및 상기유도체의 키나제 저해제로서의 용도
JP5284973B2 (ja) 2006-11-28 2013-09-11 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 三環式インドールおよび（４，５−ジヒドロ）インドール
WO2010111406A2 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Myriad Pharmaceuticals, Inc. Compounds and therapeutic uses thereof
JP5801285B2 (ja) 2009-04-29 2015-10-28 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ Ｃｄｋ阻害物質の塩
ES2553114T3 (es) 2009-07-29 2015-12-04 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Sales de inhibidor de plk
TW201107329A (en) 2009-07-30 2011-03-01 Oncotherapy Science Inc Fused imidazole derivative having ttk inhibitory action
EP2343297A1 (en) 2009-11-30 2011-07-13 Bayer Schering Pharma AG Triazolopyridines
WO2012080229A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment hyperproliferative disorders
JP6523267B2 (ja) 2013-06-24 2019-05-29 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｆｓｈｒの調節剤としてのイミダゾール化合物及びその使用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009156315A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrazolo-quinazolines
WO2012101032A1 (en) * 2011-01-26 2012-08-02 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Tricyclic pyrrolo derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Target Residence Time-Guided Optimization on TTK Kinase Results in Inhibitors with Potent Anti-Proliferative Activity";Joost C.M. Uitdehaag et al.;《Journal of Molecular Biology》;20170521;第429卷;第2211-2230页

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