JP2017523247A - 2−(2,4,5−置換アニリン)ピリミジン誘導体、その薬物組成物及びその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、メチル基、または1〜3個の重水素原子で置換されたメチル基であり、
R2は、メチル基、または1〜3個の重水素原子で置換されたメチル基であり、
R3は、メチル基、または1〜3個の重水素原子で置換されたメチル基であり、
R4は、メチル基、または1〜3個の重水素原子で置換されたメチル基であり、
R5は、メチル基、または1〜3個の重水素原子で置換されたメチル基であり、
また、R1、R2、R3、R4及びR5の中の少なくとも一つは、1〜3個の重水素原子で置換されたメチル基である。
N−(2−{2−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−(D3−メチル)インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミド、
N−(2−{2−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ}−4−(D3−メトキシ)−5−{[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミド、
N−(2−{2−ジメチルアミノエチル−(D3−メチル)アミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミド、
N−(2−{2−ジ(D3−メチル)アミノエチル−メチルアミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミド、
N−(2−{2−[メチル(D3−メチル)アミノ]エチル−メチルアミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミド、及び、
N−(2−{2−ジ(D3−メチル)アミノエチル−メチルアミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−(D3−メチル)インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミドの中の何れかの化合物であることが好ましい。
N−(2−{2−[メチル(D 3 −メチル)アミノ]エチル−メチルアミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミド
氷冷条件下で、N1−(2−[メチル(D3−メチル)アミノ]エチル)−5−メトキシ−N1−メチル−N4−[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]ベンゼン−1,2,4−トリアミン(中間体1、20g)に、テトラヒドロフラン(THF、tetrahydrofuran)(200mL)と、水(20mL)の中に6.9gの水酸化ナトリウムを添加した。攪拌してから、溶液の中に4.05gの塩化アクリロイルを添加して、室温で30分攪拌した後、その混合物を室温で1時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー(TLC、thin−layer chromatography)で検出反応が終了後、反応液に200mLの水と20mLのアンモニア水を加えて、固体が沈殿し、ろ過した。得られた固体を回収し、水で洗浄し、50℃の温度で8時間乾燥させて、表題化合物(収率86%)を得た。
ESI+:[M+H+]503.29
N−(2−{2−[メチル(D 3 −メチル)アミノ]エチル−メチルアミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミドメタンスルホン酸塩
実施例1Aで得られた20.5g(1.0当量)のN−(2−{2−[メチル(D3−メチル)アミノ]エチル−メチルアミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミドを、500mLの三つ口フラスコに入れて、120mLのエタノールと80mLの酢酸エチルの中で溶解させ、室温で4.1g(1.05当量)のメタンスルホン酸および40mLの酢酸エチルを滴下して加え、約1時間で終えた後、この温度で1.5〜2時間保温し、緩やかに室温まで冷却させ、ろ過した。ろ過後のケークは、酢酸エチル/エタノール溶液(2:1、v/v)で1回洗浄後、ろ過し、乾燥させて、18.0gの生成物を得た(収率83%)。
N−(2−{2−ジ(D 3 −メチル)アミノエチル−メチルアミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミド
ESI+:[M+H+]506.30
N−(2−{2−ジ(D 3 −メチル)アミノエチル−メチルアミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミドメタンスルホン酸塩
実施例2Aから得られた20.5g(1.0当量)のN−(2−{2−ジ(D3−メチル)アミノエチル−メチルアミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミドを、500mLの三つ口フラスコに入れて、120mLのエタノールと80mLの酢酸エチルの中で溶解させ、室温で4.1g(1.05当量)のメタンスルホン酸および40mLの酢酸エチルを滴下して加え、約1時間で終えた後、この温度で1.5〜2時間保温させてから、緩やかに室温まで冷却させ、ろ過した。ろ過ケークは、酢酸エチル/エタノール溶液(2:1、v/v)で1回洗浄後、ろ過し、乾燥させて、黄色の固体を得た(収率85%)。
N−(2−{2−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−(D 3 −メチル)インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}プロパ−2−エナミド
ESI+:[M+H+]503.29
N−(2−{2−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−(D 3 −メチル)インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}プロパ−2−エナミドメタンスルホン酸塩
実施例3Aから得られた20.5g(1.0当量)のN−(2−{2−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−(D3−メチル)インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミドを、500mLの三つ口フラスコに入れて、120mLのエタノールと80mLの酢酸エチルの中で溶解させ、室温で4.1g(1.05当量)のメタンスルホン酸および40mLの酢酸エチルを滴下して加え、約1時間で終えた後、この温度で1.5〜2時間保温させてから、緩やかに室温まで冷却させ、ろ過した。ろ過ケークは、酢酸エチル/エタノール溶液(2:1、v/v)で1回洗浄後、ろ過し、乾燥させて、黄色の固体が得らた(収率81%)。
N−(2−{2−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ}−4−(D 3 −メトキシ)−5−{[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミド
ESI+:[M+H+]503.29
N−(2−{2−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ}−4−(D 3 −メトキシ)−5−{[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミドメタンスルホン酸塩
実施例4Aから得られた20.5g(1.0当量)のN−(2−{2−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ}−4−(D3−メトキシ)−5−{[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミドを、500mLの三つ口フラスコに入れて、120mLのエタノールと80mLの酢酸エチルの中で溶解させ、室温で4.1g(1.05当量)のメタンスルホン酸および40mLの酢酸エチルを滴下して加え、約1時間で終えた後、この温度で1.5〜2時間保温させてから、緩やかに室温まで冷却させ、ろ過した。ろ過ケークは、酢酸エチル/エタノール溶液(2:1、v/v)で1回洗浄後、ろ過し、乾燥させて、黄色の固体が得られた(収率88%)。
N−(2−{2−ジメチルアミノエチル−(D 3 −メチル)アミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミド
ESI+:[M+H+]503.29
N−(2−{2−ジメチルアミノエチル−(D 3 −メチル)アミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミドメタンスルホン酸塩
反応物が、実施例5Aで調製して得られたN−(2−{2−ジメチルアミノエチル−(D3−メチル)アミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミドである点を除き、調製方法は、N−(2−{2−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ}−4−(D3−メトキシ)−5−{[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミドメタンスルホン酸塩と同じである。黄色の固体で、収率は79%であった。
N−(2−{2−ジ(D 3 −メチル)アミノエチル−メチルアミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−(D 3 −メチル)インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミド
ESI+:[M+H+]509.34
N−(2−{2−ジ(D 3 −メチル)アミノエチル−メチルアミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−(D 3 −メチル)インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミドメタンスルホン酸塩
反応物が、実施例6Aから調整して得られたN−(2−{2−ジ(D3−メチル)アミノエチル−メチルアミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−(D3−メチル)インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミドである点を除き、調製方法は、N−(2−{2−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ}−4−(D3−メトキシ)−5−{[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミドメタンスルホン酸塩と同じである。黄色の固体で、収率は59%であった。
中間体1:N 1 −(2−[メチル(D 3 −メチル)アミノ]エチル)−5−メトキシ−N 1 −メチル−N 4 −[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]ベンゼン−1,2,4−トリアミン(中間体1)
N‘−(2−[メチル(D3−メチル)アミノ]エチル)−2−メトキシ−N’−メチル−N−[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−5−ニトロベンゼン−1,4−ジアミン(44g)、鉄(31g)とNH4Cl(1.9g)を、エタノール(120mL)と水(40mL)の中の混合物で3.5時間加熱還流させた。SCXカラムのイオン交換クロマトグラフィーでこの粗生成物の精製を行った。アンモニア・メタノールによりカラムから溶出させ、真空で濃縮を行うことで、ベージュ色の表題化合物(90%)を得た。
中間体3:N 1 −(2−ジメチルアミノエチル)−5−メトキシ−N 1 −メチル−N 4 −[4−(1−[D 3 −メチルインドール]−3−イル)ピリミジン−2−イル]ベンゼン−1,2,4−トリアミン
中間体3の調製は、中間体1の調製方法を参照し、中間体8と、2,4−ジクロロピリミジンを反応させて、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−(D3−メチル)インドールを得、得られた生成物を、p−トルエンスルホン酸の条件の下で、4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリンと反応させて、N−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−([D3−メチルインドール]−3−イル)ピリミジン−2−アミンを得、得られた生成物を、さらにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−diisopropylethylamine、DIPEA)存在下で、N,N’−ジメチル−N’−メチルエタンと反応させて、N’−(2−[ジメチルアミノ]エチル)−2−メトキシ−N’−メチル−N−[4−([D3−メチルインドール]−3−イル)ピリミジン−2−イル]−5−ニトロベンゼン−1,4−ジアミンを得、得られた生成物を鉄粉、塩化アンモニウムにより還元させて中間体3を得た。
中間体2〜中間体4の調製方法は、中間体1と同じである。用いる反応物が、各中間体に対応する反応物であり、中間体2の反応物は、N’−([ジ(D3−メチル)アミノ]エチル)−2−メトキシ−N’−メチル−N−[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−5−ニトロベンゼン−1,4−ジアミンであり、中間体3の反応物は、N’−(2−[ジメチルアミノ]エチル)−2−メトキシ−N’−メチル−N−[4−(1−[D3−メチルインドール]−3−イル)ピリミジン−2−イル]−5−ニトロベンゼン−1,4−ジアミンであり、中間体4の反応物は、N’−(ジメチルアミノエチル)−2−(D3−メトキシ)−N’−メチル−N−[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−5−ニトロベンゼン−1,4−ジアミンである点のみが異なっている。
500mLの三つ口フラスコに、190mLのDMA、16.9gのN,N’−ジメチル−N’−(D3−メチル)−エタン、23.1gのDIPEAを添加して、室温で30分間攪拌してから、47gのN−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(中間体6)を加えた。その後、この固液懸濁物を85℃まで昇温させ、2〜3時間反応させてから、TLCと質量分析モニタリング反応の終了後、降温する前に、ろ過した。濾液の中に300mLのアセトニトリルを加えて、5℃程度に降温させた。生じた大量の紅色の沈殿をろ過し、50℃で減圧乾燥して、51gの生成物を得た(収率90%)。精製することなく、次の段階の反応に用いた。
機械的攪拌を設置した1Lの三つ口フラスコの中に、500mLの1,4−ジオキサン、30gの3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−メチルインドール(中間体7)を加えて、攪拌しながら、30gのp−トルエンスルホン酸と46gの4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリンを加えた。得られた固液混合懸濁物を95−102℃まで昇温させ、3時間反応させて、TLCモニタリング反応の終了後、60℃まで降温させた。希釈された濃アンモニア水を滴下して、pHを調製したあと、再びに10〜15℃まで降温して、30分間攪拌してから、ろ過した。ろ過ケークは、5%の炭酸水素ナトリウム溶液で一回洗浄し、再び冷たいエタノールで一回洗浄し、ろ過してから、50℃で乾燥させて、47gの生成物を得た(収率74%)精製することなく、次の段階の反応に用いた。
1Lの三つ口フラスコの中に、40gの2,4-ジクロロピリミジン、200mLのDMEを加えて、攪拌して溶解させてから、10〜15℃まで降温させ、バッチで速やかに45gの無水塩化第二鉄を加え、35℃の温度を超えないように維持させ、各バッチで添加終了後、15分間の攪拌を維持した。52.8gの1−メチルインドールを、前記反応体系の中に点滴してから、再び緩やかに50℃まで昇温させ、一晩攪拌させ、TLCモニタリングに基づいて完全に反応させた。5〜10℃まで降温させ、緩やかに約300mLのメタノール水溶液(1:2、v/v)を滴下した。生じた大量の粘性の固体沈殿をろ過した。ろ過ケークは、メタノールで2回洗浄し、ろ過してから、50℃で減圧乾燥させた(収率85%)。
5gのインドールを20mLのジクロロメタンに溶かして、0.5gの炭酸カリウムを加え、氷浴の下で2mLのヨードメタン−d3ジクロロメタン溶液を点滴し、室温で3時間反応させ、TLC検出反応を終了させた。亜硫酸ナトリウム溶液を加えて、抽出し、スピンドライを行って、生成物を得た(収率95%)。
R&D Systems DuoSet IC Human Phospho−EGF R ELISA(R&D Systems社コード#DYC1095)に記載された方法に従って、細胞溶解物の中の内在性p−EGFRの細胞リン酸化の測定を行った。本明細書は、前記文献の全文を引用する。
ヒト肺細胞系PC9(Exon19欠失EGFR)(中国薬科大学から購入)を、10%のウシ胎児血清と2mMのグルタミンを含むRPMI1640の中に保持させた。細胞を、5%のCO2のある加湿インキュベーターの中で、37度で成長させた。40μLの細胞を、Corning黒色の透明底面の384ウェルプレート中の増殖培地に播種(10000細胞/ウェル)し、37度、5%のCO2の中で一晩増殖させた。Echo555音響投与量(acoustically dosed)を用いて、100%のDMSOに段階的に希釈した試験化合物を、細胞に添加した。プレートを、更に2時間インキュベートし、培地を穏やかに混合した後、40μLの溶解緩衝液を各ウェルに添加した。Greiner黒色高接着性384ウェルプレートを、捕捉抗体で覆い、続いて、3%のBSAでブロックした。続いて、ブロッキング溶液を除去し、15μLの溶解液をGreiner黒色高接着性384ウェルプレートに移動して、2時間培養した。プレートを穏やかに混合し、PBSで洗浄した後、20μLの検出抗体を添加し、2時間培養した。穏やかに混合し、PBSで洗浄した後、20μLのQuantaBlu蛍光ペルオキシダーゼ基質(Thermo Fisher Scientific)を添加して、1時間培養した。20μLのQuantaBlu停止液をプレートに添加し、352nmの励起波長及び460nmの発光波長を用いて、Envisionマイクロプレートリーダーで蛍光を読み取った。各試験化合物について得られたデータを適当なソフトウェアパッケージに入力して、曲線適合分析を実施した。IC50値は、このデータに基づいて、50%の効果を得るために必要な化合物の濃度を計算することによって決定した。
ヒト肺細胞株NCI−H1975(中国薬科大学から購入)を、10%のウシ胎児血清と2mMのグルタミンを含むRPMI1640の中に保持させる。細胞を、5%のCO2のある加湿インキュベーターの中で、37度で成長するようにする。40μLの細胞を、Corning黒色の透明底面の384ウェルプレート中の中の増殖培地に播種(10000細胞/ウェル)し、37度、5%のCO2の中で一晩増殖させた。Echo555音響投与量(acoustically dosed)を用いて、100%のDMSOに段階的に希釈した試験化合物を、細胞に添加した。プレートを、更に2時間インキュベートし、培地を穏やかに混合した後、40μLの溶解緩衝液を各ウェルに添加した。Greiner黒色高接着性384ウェルプレートを、捕捉抗体で覆い、続いて、3%のBSAでブロックした。続いて、ブロッキング溶液を除去し、15μLの溶解液をGreiner黒色高接着性384ウェルプレートに移動して、2時間培養する。プレートを穏やかに混合し、PBSで洗浄した後、20μLの検出抗体を添加し、2時間培養した。穏やかに混合し、PBSで洗浄した後、20μLのQuantaBlu蛍光ペルオキシダーゼ基質(Thermo Fisher Scientific)を添加して、1時間培養した。20μLのQuantaBlu停止液をプレートに添加し、352nmの励起波長及び460nmの発光波長を用いて、Envisionマイクロプレートリーダーで蛍光を読み取った。各試験化合物について得られたデータを適当なソフトウェアパッケージに入力して、曲線適合分析を実施した。IC50値は、このデータに基づいて、50%の効果を得るために必要な化合物の濃度を計算することによって決定した。
ヒト結腸細胞系LoVo(中国薬科大学から購入する)を、3%のストリッピングされた(stripped)ウシ胎児血清と2mMのグルタミンを含むRPMI1640に保存した。細胞を、5%のCO2のある加湿インキュベーターの中で、37度で成長させた。40μLの細胞を、Corning黒色の透明底面の384ウェルプレート中の増殖培地に播種(10000細胞/ウェル)し、37度、5%のCO2の中で一晩増殖させた。Echo555音響投与量(acoustically dosed)を用いて、100%のDMSOに段階的に希釈した試験化合物を、細胞に添加した。プレートを、更に2時間インキュベートし、培地を穏やかに混合した後、40μLの溶解緩衝液を各ウェルに添加した。Greiner黒色高接着性384ウェルプレートを、捕捉抗体で覆い、続いて、3%のBSAでブロックした。続いて、ブロッキング溶液を除去し、15μLの溶解液をGreiner黒色高接着性384ウェルプレートに移動して、2時間培養した。プレートを穏やかに混合し、PBSで洗浄した後、20μLの検出抗体を添加し、2時間培養した。穏やかに混合し、PBSで洗浄した後、20μLのQuantaBlu蛍光ペルオキシダーゼ基質(Thermo Fisher Scientific)を添加して、1時間培養した。20μLのQuantaBlu停止液をプレートに添加し、352nmの励起波長及び460nmの発光波長を用いて、Envisionマイクロプレートリーダーで蛍光を読み取った。各試験化合物について得られたデータを適当なソフトウェアパッケージに入力して、曲線適合分析を実施した。IC50値は、このデータに基づいて、50%の効果を得るために必要な化合物の濃度を計算することによって決定した。
実施例1B〜6Bから調製して得られた化合物の肝臓ミクロソームの安定性をAZD9291と比較した。
液体クロマトグラフィーカラム:Thermo BDS Hypersil C18 30×2.0mm、3μm、ガードカラムM.P.あり、緩衝液:25mMのギ酸アンモニウム緩衝液、pH3.5;
水相(A):90%の水、10%の緩衝液;
有機相(B):90%のアセトニトリル、10%の緩衝液;
流速:300μL/分
オートサンプラ:注射体積10μL
グラデーションプログラム:
NCI−H1975を移植したヌードマウスに、一組に毎日一回で、3.6μg/g(化合物/ヌードマウス重量)を投薬し、別の一組に、毎日一回で、7.2μg/gを投薬し、連続的に10日間投薬した後、腫瘍の大きさの変化を観察した。
腫瘍ヌードマウスを二組に分けて、各組に三匹(雌マウス)ずつ分け,実施例化合物3BとAZD9291を投与し、10mg/kg/日の用量で、連続的に10日間投与し、通常のように給水給食した。投薬方法は、胃内投与である。腫瘍成長阻害試験結果を、図1に示した。
2.1 試験動物のグループ化:
SDラットは、24匹、雌雄各半である。ランダムで4組をグループ化し、各組は、6匹であり、雌雄各半である。
各組は、それぞれ(1)胃内投与試験組(化合物3B)NO.1〜3雄,NO.4〜6雌
(2)胃内投与対照組(AZD9291)NO.7〜9雄,NO.10〜12雌である。
胃内投与:
25mg/kgの化合物3Bを、5mg/mlの溶液に調整し、生理食塩水に溶解し、約10mlにし、試験開始前に調製する。
1.ラットを1週間飼育し、投与前に12時間絶食させる
2.ラットをグループ化し、体重を測定する
3.25mg/kgの投薬化合物3BとAZD-9291をそれぞれ胃内投与し、15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間、24時間、36時間、48時間、72時間、96時間の時点で眼窩から血液を200μL採取した。
4.血液サンプルに対して、遠心分離を行い、上清液を取り、処理してから、分析した。テスト結果は、図2及び図3の通りである。
Claims (10)
- 式Iに示される2−(2,4,5−置換アニリン)ピリミジン誘導体、その溶媒和物、またはその薬学上に許容される塩であって、
R1は、メチル基、または1〜3個の重水素原子で置換されたメチル基であり、
R2は、メチル基、または1〜3個の重水素原子で置換されたメチル基であり、
R3は、メチル基、または1〜3個の重水素原子で置換されたメチル基であり、
R4は、メチル基、または1〜3個の重水素原子で置換されたメチル基であり、
R5は、メチル基、または1〜3個の重水素原子で置換されたメチル基であり、
また、R1、R2、R3、R4及びR5の中の少なくとも一つは、1〜3個の重水素原子で置換されたメチル基であることを特徴とする、2−(2,4,5−置換アニリン)ピリミジン誘導体、その溶媒和物、またはその薬学上に許容される塩。 - 前記1〜3個の重水素原子で置換されたメチル基は、トリ重水素化メチルであることを特徴とする請求項1に記載の2−(2,4,5−置換アニリン)ピリミジン誘導体、その溶媒和物、またはその薬学上に許容される塩。
- N−(2−{2−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−(D3−メチル)インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミド、
N−(2−{2−ジメチルアミノエチル−メチルアミノ}−4−(D3−メトキシ)−5−{[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミド、
N−(2−{2−ジメチルアミノエチル−(D3−メチル)アミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミド、
N−(2−{2−ジ(D3−メチル)アミノエチル−メチルアミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミド、
N−(2−{2−[メチル(D3−メチル)アミノ]エチル−メチルアミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−メチルインドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミド、
N−(2−{2−ジ(D3−メチル)アミノエチル−メチルアミノ}−4−メトキシ−5−{[4−(1−(D3−メチル)インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)プロパ−2−エナミドの中の何れかの一つであることを特徴とする請求項1または2に記載2−(2,4,5−置換アニリン)ピリミジン誘導体、その溶媒和物、またはその薬学上に許容される塩。 - 前記薬学上に許容される塩は、無機酸塩と有機酸塩を含み、前記無機酸塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩または二硫化水素塩であり、前記有機酸塩は、p-トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、マレイン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ぎ酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、p-ブロモベンゼンスルホン酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、りんご酸塩または酢酸塩であることを特徴とする請求項1〜3の少なくとも一項に記載の2−(2,4,5−置換アニリン)ピリミジン誘導体、その溶媒和物、またはその薬学上に許容される塩。
- 治療上有効な量の請求項1〜4のいずれか一項に記載の2−(2,4,5−置換アニリン)ピリミジン誘導体、その溶媒和物、またはその薬学上に許容される塩及び薬学上に許容される賦形剤を含むことを特徴とする薬物組成物。
- 更に他の薬物活性成分を含むことを特徴とする請求項5に記載の薬物組成物。
- 前記他の薬物活性成分は、5−フルオロウラシル、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲフィチニブ、エルロチニブ、パゾパニブ、アファチニブ、セツキシマブまたはベバシズマブであることを特徴とする請求項6に記載の薬物組成物。
- 請求項1〜4の何れか一項に記載の2−(2,4,5−置換アニリン)ピリミジン誘導体、その溶媒和物、またはその薬学上に許容される塩、または請求項5〜7の何れか一項に記載の薬物組成物癌の治療のための薬物の調製においての用途。
- 前記癌は、卵巣がん、子宮頚部癌、大腸がん、乳がん、膀胱癌、脳腫瘍、膵癌、星細胞腫、肝癌、神経膠腫、膠芽腫,黒色素細胞腫、前立腺がん、子宮頚部癌、胸腺癌、肝癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃がん、肺がん、肝細胞癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、甲状腺髄様がん、神経膠腫、神経芽細胞腫、胆管癌、子宮内膜癌、腎臓腫瘍、腎臓癌、頭頚部癌、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、黒色素細胞腫または中皮腫から選ばれることを特徴とする請求項8に記載の用途。
- 前記肺がんは、非小細胞肺がんから選ばれることを特徴とする請求項9に記載の用途。
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