CN105237515B - 氘代嘧啶类化合物、其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及下面式(I)所示的氘代嘧啶类化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和溶剂合物，其制备方法、药物组合物以及用途。所述化合物可以对EGFR蛋白激酶的变异形态产生抑制作用，因此有效抑制多种肿瘤细胞的生长，可用于制备抗肿瘤药物，用于很多不同的癌症的治疗或预防，并可以克服现有药物吉非替尼、厄洛替尼等第一代EGFR抑制剂诱发的耐药性。更特别地，该类化合物可用于制备用于治疗或预防由某些变异形态的表皮生长因子受体(例如L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体、和T790M抗性突变体)所介导的疾病、障碍、紊乱或病况的药物。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域，涉及一类氘代嘧啶类化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和溶剂合物，其制备方法、药物组合物以及用途。具体而言，本发明涉及某些氘代2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和溶剂合物，其制备方法，包含所述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和/或溶剂合物(特别是这些化合物和盐的有用的多晶型)的药物组合物，和利用所述化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和溶剂合物制备用于治疗由各种不同形式的EGFR介导的疾病的药物的用途。
背景技术
癌症正在成为人类最为致命的“杀手”。近年来，中国每年死于癌症的总人口已接近200万人。虽然各种各样的治疗途径以及药物的发现为癌症患者带来了希望，但这些常规治疗存在诸多弊端，譬如副作用大，治疗效果不佳，肿瘤术后复发，转移等。迫切需要新的治疗技术来解决癌症治疗的低成功率的现状。最近出现的个体化化疗和靶向治疗给肺癌治疗带来了新的希望。肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤生长密切相关的关键分子通过化学或生物学手段选择性杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。靶向治疗方法具有特异性高，选择性强，毒副作用较轻的特点。当靶向治疗与传统化疗或放疗联合应用时，可大大加强疗效，减少术后复发。肿瘤靶向治疗在最近几年内得到了迅速发展，是肿瘤治疗的新兴领域和未来发展趋势。
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类蛋白质酶，它们能够催化在多种重要蛋白质的酪氨酸残基上的酚羟基磷酸化反应，由此激活功能性蛋白的生物活性。这个过程在细胞内的信号传导通路中占据十分重要的地位，它调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理化学过程。蛋白酪氨酸激酶功能失调会引发生物体内的一系列疾病。研究表明，半数以上的癌症原基因和癌基因的激活都与蛋白酪氨酸激酶相关，蛋白酪氨酸激酶的异常表达可导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。酪氨酸激酶已经成为抗肿瘤药物研发为的很重要靶点。
表皮生长因子受体(EGFR)是一种受体酪氨酸蛋白激酶，属于erbB受体家族中的一种跨膜蛋白。
EGFR调控了细胞的增殖、存活、粘连、迁移与分化，它在多种肿瘤细胞中过度活化或持续活化，比如肺癌、乳腺癌、前列腺癌等细胞中。EGFR的异常活化在肿瘤的转化与增长中起着关键性的作用。阻断EGFR的活化已被临床证明为有效的靶向治疗肿瘤细胞方法之一。EGFR在50％的NSCLC(非小型性细胞肺癌)病例中有表达。这使得EGFR及其家族成员成为靶向治疗的主要候选者。吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)，EGFR的小分子抑制剂，两种用于治疗晚期NSCLC的药物。临床结果显示大约10％的NSCLC患者对吉非替尼和厄洛替尼有反应。分析表明多数对药物有反应的患者在EGFR基因上有特定的突变。具有EGFR活化突变的NSCLC患者对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的反应率显著高于EGFR野生型NSCLC患者。
但是临床研究表明，许多患者很快(12-14个月)就对这些EGFR的小分子抑制剂药物产生了抗药性，即获得性耐药性。看门残基(gatekeeper residue)T790M突变是EGFR 20外显子中的一个突变点，是造成耐药的机制之一。L858R/T790M双突变导致TKI药物与激酶结合口袋(binding pocket)的结合率降低。针对这些EGFR突变的新一代抑制剂研究已经获得了巨大的成功。阿法替尼(afatinib)是EGFR和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。其它类似的多靶点、高活性、不可逆的抑制剂，例如，卡奈替尼(canertinib)和达克替尼(dacomitinib)，也正在后期临床试验中。这些新型的不可逆的抑制剂对L858R及T790M突变的EGFR仍具有很强的抑制作用，对吉非替尼或厄洛替尼已经产生抗药性的癌症病人有着显著的疗效。可是这些第二代EGFR突变体抑制剂对野生型EGFR(WT-EGFR)也具有较强的抑制性。临床研究已经证明对野生型EGFR的抑制在有些患者身上会导致药物毒性和副作用，譬如在人体中表现为皮疹或腹泻。
目前的EGFR-TKI仍不能解决药物耐药性所引起的临床压力，而且现有的药物多是以喹唑啉或者喹啉胺类为基本母核的EGFR可逆或不可逆抑制剂，其对野生型细胞的选择性差带来的毒副作用也是不可避免的。
要克服第二代EGFR抑制剂的毒性和副作用，就必须减少对野生型EGFR(WT-EGFR)的抑制作用。新一代的EGFR抑制剂应该保持对L858R/T790M EGFR突变体的较强的抑制，同时对WT-EGFR及其它酪氨酸蛋白激酶受体显示相对较低的抑制作用。此类化合物可以用于对吉非替尼或厄洛替尼已经产生抗药性的癌症病人的治疗，而不用担心第二代EGFR突变体抑制剂如阿法替尼所带来的副作用。
因此，迫切需要新类型的，尤其是新颖骨架的化合物来解决耐药性，选择性差等问题。在以下文献列表中引证与专利申请最接近的现有技术的专利或非专利文件(期刊、杂志、手册和书籍等)：
1、New England Journal of medicine，2008，第358期，第1160-74页；
2、Chemical and Biophysical Research Communications，2004，Vol.319，第1-11页；
3、Science，2004，第304期，第1497-500页；
4、New England Journal of medicine，2004，第350期，第2129-39页；
5、Journal of Medicinal Chemistry,2013,第56期，第7025-48页
6、Journal of Medicinal Chemistry,2014,dx.doi.org/10.1021/jm500973a
7、WO2013014448 A1，对应于CN201280033773.9；
8、WO2013108754 A1；
9、CN103374000 A；
10、CN103804303 A；
11、WO2013184766 A1。
需要声明的是上述专利或非专利文件只是代表性的文献，并不是所有有关文献的完整列表。上述专利或非专利文件的全部公开内容在此通过引用并入本文，在存在矛盾或抵触的情况下，以本文中的描述为准。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类下面式(I)所示的氘代嘧啶化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物。该类化合物可以对EGFR蛋白酶的变异形态产生抑制作用，因此有效抑制多种肿瘤细胞的生长，可用于制备抗肿瘤药物，用于很多不同的癌症的治疗或预防，并可以克服现有药物吉非替尼，厄洛替尼等诱发的耐药。更特别地，该类化合物可用于制备用于治疗或预防由某些变异形态的表皮生长因子受体(例如L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体、和T790M抗性突变体)所介导的疾病、障碍、紊乱或病况的药物。
本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的又一目的是提供一种药物组合物，其包含选自上述氘代嘧啶化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子和溶剂合物中的一种或多种，以及非必需的一种或多种药学辅料。
本发明的又一目的是提供上述氘代嘧啶化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子和/或溶剂合物以及上述药物组合物用于制备用于治疗或预防由EGFR介导的或由激活突变体或抗性突变体形式的EGFR介导的疾病、障碍、紊乱或病况的药物的用途，尤其是用于制备用于治疗或预防一种或多种癌症的药物的用途。
本发明的又一目的是提供一种治疗或预防由EGFR介导的或由激活突变体或抗性突变体形式的EGFR介导的疾病、障碍、紊乱或病况，尤其是一种或多种癌症的方法。
本发明的又一目的是提供一种癌症联合治疗方法，即将选自上述氘代嘧啶化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子和溶剂合物中的一种或多种或根据本发明的药物组合物与常规的手术或放射疗法或化学疗法或免疫肿瘤疗法联合使用。
在本发明的第一方面，提供了式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物:
其中:
R1是氘，R2、R3、R4和R5是甲基；或
R1是氢，R2、R3、R4和R5中至少有两个是CD3，其余的是甲基。
在一个优选的实施方式中，所述式(I)的化合物选自下列化合物：
在本发明中，所述药学上可接受的盐可以为无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、高氯酸盐等；有机酸盐如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐或樟脑磺酸盐等。
在本发明中，所述的溶剂合物是指化合物分子与溶剂分子形成的化合物，例如，水合物、醇合物、酮合物等。
在本发明中，所述的立体异构体指的是化合物分子内不同部分由于旋转障碍所造成的旋转异构体。
本发明的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物还包括其多晶型，即化学药物分子在不同的物理化学条件下结晶成的结构不同的晶体。
在本发明的另一方面，提供了制备上述式(I)化合物的方法，所述方法可以用下列通用反应式所示的方法，其中某两步或多步反应顺序可以互相交换，不一定要与下列反应式所示的顺序完全一样。下列通用反应式中的化合物A、B、D及(R4)2CH2CH2NHR3可以是市售的，或者可以根据本领域中已知的方法由从其他市售化合物制备。制备方法在实施例有详细的描述。
具体而言，上述通用反应方法包括如下步骤：
1、2,4-二氯嘧啶化合物A在氯化铁存在下和吲哚化合物B反应生成化合物C；
2、在对甲苯磺酸的存在下，化合物C和D反应生成化合物E；
3、二级胺(R4)2CH2CH2NHR3在碳酸钾的存在下取代E中的氟原子而得到化合物F；
4、化合物F经催化氢化或铁粉还原将硝基转化成氨基得到化合物G；
5、化合物G和丙烯酰氯H反应生成化合物I。
在加酸处理下，化合物I可以转化为不同的盐，譬如，加甲磺酸处理后可以得到甲磺酸盐J，加盐酸处理后可以得到盐酸盐K。这些盐中，酸与化合物I的比例因分子而异，一个化合物I可以和1-4个酸分子成盐，其中以二酸盐或三酸盐居多。
在上述制备方法中，R1、R2、R3、R4和R5的定义与前述相同。
在本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含选自根据本发明的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子和溶剂合物中的一种或多种。所述药物组合物还可以非必需地包含药学辅料。所述药学辅料可以根据实际需要由本领域技术人员根据本领域的公知常识和惯用技术手段进行选择并确定适当的用量，例如可以为选自药学上可接受的载体、赋形剂、填料、佐剂、粘合剂、甜味剂、风味剂、溶剂、抗氧化剂、抗紫外剂、防腐剂等中的一种或多种。
在本发明的另一方面，提供了根据本发明的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子和/或溶剂合物以及上述药物组合物用于制备用于抑制肿瘤细胞生长的药物的用途。所述肿瘤例如可以为卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃肠道基质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤、以及间皮瘤。
在本发明的另一方面，提供了根据本发明的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子和/或溶剂合物以及上述药物组合物用于制备用于治疗或预防由EGFR介导的或由激活突变体或抗性突变体形式的EGFR介导的疾病、障碍、紊乱或病况的药物的用途，尤其是用于制备用于治疗或预防一种或多种癌症的药物的用途。
上述药物根据治疗目的可以选择多种药物制剂形式，一般包括：片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬液、溶液、霜剂、软膏、粉剂、栓剂、气雾剂和注射剂等。
在本发明的另一方面，提供了一种在需要治疗的个体中治疗由EGFR介导的或由激活突变体或抗性突变体形式的EGFR介导的疾病、障碍、紊乱或病况的方法，该方法包括给需要治疗的个体施用治疗有效量的选自根据本发明的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子和溶剂合物中的一种或多种或者治疗有效量的根据本发明的药物组合物。
在本发明中，所述由EGFR介导的或由激活突变体或抗性突变体形式的EGFR介导的疾病、障碍、紊乱或病况例如为一种或多种癌症，包括但不限于:卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃肠道基质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤、以及间皮瘤。
在本发明中，所述激活突变体或抗性突变体形式的EGFR可以为例如L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体和/或T790M抗性突变体。因此，由激活突变体或抗性突变体形式的EGFR介导的疾病、障碍、紊乱或病况可以为例如L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体和/或T790M抗性突变体所介导的疾病、障碍、紊乱或病况。
根据本发明的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子和溶剂合物或根据本发明的药物组合物尤其可以用于由激活突变体或抗性突变体形式的EGFR介导的疾病、障碍、紊乱或病况的预防或治疗，例如由L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体和/或T790M抗性突变体所介导的疾病、障碍、紊乱或病况的预防或治疗，比如可以用于对吉非替尼、厄洛替尼、或埃可替尼已经产生抗药性的癌症病人的预防或治疗。
在本发明的又一方面，提供了一种癌症联合治疗方法，其包括给需要治疗的个体施用治疗有效量的选自根据本发明的式(I)的氘代嘧啶化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子和溶剂合物中的一种或多种或治疗有效量的根据本发明的药物组合物，同时联合使用常规的手术或放射疗法或化学疗法或免疫肿瘤疗法。
所述的化学疗法或免疫肿瘤疗法与本发明化合物可以并列、同时地、序贯地、或分别地给药，并且可包含但不限制于以下类型的抗肿瘤剂的一种或多种：烷化剂(例如卡钼、奥沙利钼、顺钼、环磷酰胺、亚硝基脲类、氮芥、美法仑)；抗代谢药(例如吉西他滨)；抗叶酸剂(例如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲)；拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷、托泊替康、喜树碱)；抗有丝分裂剂(例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨,紫杉醇、泰索帝)；抗肿瘤抗生素(例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、丝裂霉素C、放线菌素)；抗雌激素药(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林、和布舍瑞林)；芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑)；CYP17裂解酶抑制剂(例如阿比特龙)；抗erbB2抗体曲妥珠单抗[赫赛汀]；抗EGFR抗体西妥昔单抗[Erbitux]；酪氨酸激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如伊马替尼和尼洛替尼、索拉非尼、trametinib、克唑替尼)细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如CDK4抑制剂palbociclib)；抗人血管内皮细胞生长因子抗体贝伐珠单抗(阿瓦斯丁)以及VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂(阿帕替尼)；免疫肿瘤治疗方法，例如抗PD-1抗体(pembrolizumab,nivolumab)、抗PD-L1抗体、抗LAG-3抗体、抗CTLA-4抗体、抗4-1BB抗体、抗GITR抗体、抗ICOS抗体、白细胞介素2。
有益效果
本发明展示了对EGFR突变体(一种或多种)具有高抑制活性，但对野生型EGFR抑制相对较低的许多嘧啶化合物。本发明的化合物具有较好的物理化学性质和安全毒性参数。此类化合物在由EGFR、EGFR激活突变、或EGFR的抗药性突变介导的癌症的治疗中一定有较好的效果。
附图说明
图1显示了根据本发明实施例3和4的化合物3和4与AZD9291在小鼠体内的血浆浓度的比较。
具体实施方式
以下实施例对本发明做进一步的描述，但该实施例并非用于限制本发明的保护范围。
实施例1
1.中间体001-2的合成
在氮气保护下，向2000mL三口瓶中依次加入001-1(100g，708.5mmol)和800mL硫酸(H2SO4)，降温至0℃，在0-10℃分批加入硝酸钾(KNO3)(71.6g，708.19mmol)，用时1h，最后在室温(rt)下反应过夜。反应结束后，向三口瓶中加入2000mL冰水以淬灭反应。低温下将反应混合物用氨水调到pH为10，用1升(L)二氯甲烷(DCM)萃取3次。有机相合并后，用3000mL饱和食盐水反洗3次，用无水硫酸钠干燥，旋干。所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯(EA):石油醚(PE)＝1:4-1:1)，洗脱液旋干后得到79g(60％)001-2，为黄色固体。LC-MS：187.0。
2.中间体001-4的合成
在氮气保护下，向250mL三口瓶中依次加入001-3(6g，26.3mmol)和60mL无水四氢呋喃(THF)，降温至-60℃，加入在THF中的异丙基氯化镁(i-PrMgCl)溶液(131mL，2M)，用时20min。接着在-30℃下反应30min，在-30℃下滴加D2O(6mL)，用时5min，最后在室温反应1h。反应结束后，将反应混合物用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，旋干。所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：EA:PE＝1:10)，洗脱液旋干，用EA:PE＝1:5重结晶后得到1.0g(25％)的001-4，为淡黄色固体。
2.中间体001-6的合成
在氮气保护下，向100mL单口瓶中依次加入001-4(1.2g，8.00mmol)、16.6mL二甲基二乙醚(DME)、氯化铁(FeCl3)(1.297g，8.00mmol)和N-甲基吲哚(化合物001-5，1.1605g，8.85mmol)，在64℃下反应过夜。反应结束后，将反应混合物降到室温并过滤。滤饼用100mL甲醇(MeOH)洗3次，干燥得1.0g产品001-6(51％)，为黄色固体。LC-MS：245.1。
3.中间体001-7的合成
在氮气保护下，向100mL单口瓶中依次加入001-6(1.0g，4.09mmol)、001-2(762mg，4.09mmol)、异丙醇(i-PrOH)20mL和对甲苯磺酸(TsOH)(846mg，4.91mmol)。油浴加热到105℃后反应5h。反应结束后，将反应混合物降温到室温并过滤。滤饼用100mL异丙醇洗3次，再用100mL乙腈洗3次，干燥后得到1.0g 001-7(62％)，为黄色固体。LC-MS：395.1。
4.中间体001-9的合成
在氮气保护下，向100mL单口瓶中依次加入001-7(1.0g，2.54mmol)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)(20mL)、碳酸钾(K2CO3)(1.05g，7.54mmol)和001-08(259mg，2.53mmol)，油浴加热到100℃后反应5h。反应结束后，将反应混合物降温至室温，加冰水400mL淬灭反应。过滤收集滤饼，滤饼用100mL乙醚洗3次，干燥后得0.7g 001-9(58％)，为红色固体。LC-MS：477.2。
5.中间体001-10的合成
向1000mL单口瓶中依次加入001-9(700mg,1.47mmol)、DCM(350mL)、MeOH(350mL)、钯炭(Pd/C)(1.4g,5％)和甲酸铵(HCOONH4)(1.4g)，室温反应过夜。反应结束后，将反应混合物过滤，滤液浓缩至干，加入100mL水，用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液调pH为10。混合物用100mL DCM萃取三次，有机相合并并浓缩至干。固体用100mL乙醚洗3次，干燥得0.20g 001-10(30％)，为灰色固体。LC-MS：447.2。
6.化合物1的合成
在氮气保护下，向50mL三口瓶中依次加入001-10(200mg,0.45mmol)、DCM(20mL)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(116mg,0.90mmol)。将混合物降温到0℃，加入丙烯酰氯(001-11)(36.3mg,0.40mmol)，然后0℃反应1h。反应结束后，向反应混合物中加冰水50mL淬灭反应。用50mL DCM萃取3次，有机相合并。用150mL饱和食盐水洗3次。无水硫酸钠干燥，旋干。有机相浓缩至干。所得残余物经高压液相色谱制备(Prep-HPLC)(色谱柱：Waters X-bridgeRP18，19*150mm，5um；流动相：水(0.05％氨水)/乙腈，70％乙腈到75％乙腈，5min，20mL/min；检测波长：254nm)纯化。将所得有机相旋干，得到化合物1。
将化合物1溶于乙腈100mL，加入甲磺酸(60mg)，室温搅拌1h，过滤得82.4mg化合物1的甲磺酸盐(1.(MsOH)2)(27％)，为黄色固体。
LR-MS(母分子)C28H32DN7O2:(ES,m/z):501,[M+H]+。
1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm)2.32(s,6H),2.68(s,3H),2.83(s,3H),2.85(s,3H),3.34-3.44(m,4H),3.86(s,3H),3.93(s,3H),.5.80(d,J＝11.1Hz,1H),6.29(d,J＝16.8Hz,1H),6.66-6.75(m,1H),7.09(s,1H),7.15-7.20(m,1H),7.28-7.33(m,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),8.24-8.37(m,3H),8.78(s,1H),9.26(brs,1H),9.50(s,1H)。
实施例2
1.中间体002-2的合成
在氮气保护下，向250mL三口瓶中依次加入002-1(10g，85.4mmol)和100mL无水THF，降温至0℃，分批加入钠氢(NaH)(63％，分散在矿物油中)(3.47g，144.6mmol)，用时5min，接着在0℃下反应30min，再在0℃下滴加氘代碘甲烷(14.9g，102.6mmol)，用时5min，最后升温至室温后反应过夜。反应结束后，向反应混合物中加入100mL冰水淬灭反应，然后用100mL乙酸乙酯(EA)萃取3次。有机相合并，用100mL饱和食盐水反洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干。所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：EA:PE＝1:20-1:10)，所得洗脱液旋干后得到9.8g 002-2(86％)，为浅白色固体。LC-MS：135.1。
2.中间体002-4的合成
在氮气保护下，向100mL单口瓶中依次加入002-2(1.34g，9.99mmol)、13mL DME、FeCl3(1.61g，9.93mmol)和002-3(1.628g，10.93mmol)，加热到64℃后反应过夜。反应结束后，将反应混合物降到室温，过滤。滤饼用20mL甲醇洗3次，干燥得1.0g 002-4(41％)，为黄色固体。
3.中间体002-6的合成
在氮气保护下，向250mL三口瓶中依次加入002-5(10g,63.7mmol)，100mL DMF，K2CO3(1.3g,9.34mmol)，氘代碘甲烷(11g,75.9mmol)，然后在油浴中加热到50℃后反应2h。将反应降到室温，用100mL冰水淬灭，100mL EA萃取三次，过滤，有机相用200mL饱和食盐水洗3次。无水硫酸钠干燥，浓缩干燥，得9.7g 002-6(88％)，为黄色固体产品。
4.中间体002-7的合成
向500mL单口瓶中依次加入002-6(9.7g,55.7mmol)，240mL甲醇，钯碳(12g，5％)，置换三次氢气，室温下过夜反应。过滤掉钯碳，滤液浓缩干燥，得7.2g 002-7(90％)，为浅色液体。LC-MS：145.1。
5.中间体002-8的合成
在氮气保护下，向250mL三口瓶中依次加入002-7(7.2g,49.9mmol)，64mL浓硫酸，冷却到0-10℃后分批加入HNO3(5.05g,50.0mmol)，用15min加完。室温下反应过夜。加入500mL冰水淬灭反应，用氨水调pH为10，用100mL EA萃取三次，再用200mL饱和食盐水洗3次。无水硫酸钠干燥后，浓缩干燥，得到5.1g 002-8(54％)，为黄色固体。
6.中间体002-9的合成
在氮气保护下，向100mL单口瓶中依次加入002-4(1g，4.10mmol)、002-8(778mg，4.11mmol)、异丙醇20mL和对甲苯磺酸(849mg，4.94mmol)，在105℃下反应5h。反应结束后，将反应混合物降到室温，过滤。滤饼用100mL异丙醇洗3次，再用100mL乙腈洗3次，干燥得1g002-9(61％)，为黄色固体。LC-MS：400.2。
7.中间体002-10的合成
在氮气保护下，向100mL单口瓶中依次加入002-9(1.0g，2.52mmol)、NMP(20mL)、K2CO3(1.05g，7.51mmol)和001-8(258mg，2.52mmol)，在105℃下反应5h。反应结束后，将反应混合物降温至室温，加冰水500mL淬灭反应，过滤。滤饼用50mL乙醚洗3次，干燥得0.77g002-10(64％)，为红色固体。LC-MS：482.3。
8.中间体002-11的合成
在氮气保护下，向100mL单口瓶中依次加入002-10(770mg，1.61mmol)、DCM(350mL)、MeOH(350mL)、钯炭(1.54g，5％Pd)和甲酸铵(1.54g)，室温下反应过夜。反应结束后，将反应混合物过滤。滤液浓缩至干，加入100mL水，用饱和NaHCO3溶液调pH为10，用100mLDCM萃取三次。有机相合并后，浓缩至干。所得固体用100mL乙醚洗3次，干燥得0.271g 002-11(38％)，为灰色固体。LC-MS：452.3。
9.化合物2的合成
在氮气保护下，向50mL三口瓶中依次加入002-11(271mg，0.60mmol)、DCM 20mL和DIPEA(125mg，0.97mmol)，降温到0℃，加入001-11(49mg，0.54mmol)，在0℃下反应1h。反应结束后，向反应混合物中加冰水100mL淬灭反应，用100mL DCM萃取3次。合并有机相，用300mL饱和食盐水洗3次，旋干。所得固体经高压制备HPLC(色谱柱：Waters X-bridge RP18，19*150mm，5um；流动相：水(0.05％NH3H2O)/乙腈，70％乙腈到75％乙腈，5.5min，检测器：254nm)纯化，所得有机相旋干，得到化合物2。
将化合物2溶于乙腈50mL中，加入甲磺酸35mg(3.0eq)，室温搅拌1h，过滤得0.0465g化合物2的甲磺酸盐(2.(MsOH)2)(11％)，为褐色固体。
LR-MS(母分子)C28H27D6N7O2:(ES,m/z):506[M+H]+.
1H-NMR(CDCl3,300MHz,ppm):2.33(s,6H),2.68(s,3H),2.83(s,3H),2.85(s,3H),3.34-3.44(m,4H),5.80(d,J＝11.1Hz,1H),6.29(d,J＝16.8Hz,1H),6.64-6.73(m,1H),7.08(s,1H),7.15-7.20(m,1H),7.27-7.32(m,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),8.26-8.38(m,2H),8.37-8.41(m,1H),8.75(s,1H),9.22(brs,1H),9.50(s,1H)。
实施例3
1.中间体003-1的合成
在氮气保护下，向100mL单口瓶中依次加入002-4(1.0g，4.05mmol)、001-2(756mg，4.06mmol)、异丙醇20mL和对甲苯磺酸(839mg，4.87mmol)，油浴加热到105℃后反应5h。反应结束后，将反应混合物降温到室温，过滤。滤饼用100mL异丙醇洗3次，再用100mL乙腈洗3次，干燥得1.0g 003-1(62％)，为黄色固体。LC-MS：397.1。
2.中间体003-3的合成
在氮气保护下，向3000mL四口瓶中依次加入003-2(90g,611.7mmol)、THF(1500mL)、PPh3(176.4g,672.6mmol)和CD3OD(22.5g,642.9mmol)。降温至0℃，滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(117g,671.8mmol)，1h滴加完毕。室温下反应过夜。反应完全后，将反应液加入5000mL冰水淬灭反应，用3000mL乙酸乙酯萃取3次。有机相合并，用3000mL饱和食盐水反洗3次，无水硫酸钠干燥后旋干。所得粗品用硅胶柱层析提纯(洗脱剂：EA:PE＝1:10-1:5)，得到55g 003-3(55％)，为白色固体。
3.中间体氘代甲胺的合成
在2000mL单口瓶中依次加入化合物003-3(55g,335.0mmol)、水(440mL)和浓HCl(440mL)。加热到105℃后反应48h。反应完全后，降到室温，滤除固体，收集滤液浓缩到干。将所得粗品加入100mL EtOH，加热到75℃下回流1h，降到室温，固体抽滤，收集滤饼，烘干得到12g氘代甲胺的盐酸盐(51％)，为白色固体。
4.中间体003-4的合成
在氮气保护下，向250mL三口瓶中依次加入氘代甲胺盐酸盐(2.6g,36.9mmol)、甲醇(50mL)、TEA(3.8g,37.6mmol)和苯甲醛(2g,18.9mmol)。降温至0℃，滴加原钛酸四异丙酯(10.8g,38.0mmol)。滴完后，室温下反应过夜。次日，0℃下批量加入NaBH4(1.4g,37.0mmol)，在0℃下反应2h。反应完全后，加20mL水淬灭，滤除固体，收集滤液，浓缩。所得粗品用快速过柱仪(Combi-FLASH)提纯(色谱柱：C18硅胶柱；流动相：水(0.05％三氟乙酸(TFA))/CH3CN＝5％-15％，12min，检测波长：200nm)。收集产品浓缩。将所得产品加100mL水溶解，NaHCO3调pH至9，100mL氯仿萃取3次，合并有机相，100mL饱和NaCl反洗1次，无水Na2SO4干燥后浓缩得到600mg 003-4(26％)，为无色油。LC-MS：125.1。
5.中间体003-6的合成
在30mL单口瓶中依次加入NaOH(580mg,14.5mmol)、H2O(10mL)和二甲氨基氯乙烷盐酸盐(003-5)(1.4g,9.79mmol)，室温下反应5min。加入003-4(600mg,4.83mmol)，室温反应2h。反应完全后用50mL氯仿萃取3次，合并有机相，50mL饱和NaCl溶液反洗1次，Na2SO4干燥，浓缩得到300mg 003-6，为黄色油。LC-MS：196.2。
6.中间体003-7的合成
在100mL单口瓶中，依次加入003-6(300mg,1.54mmol)、甲醇(30mL)和含水Pd/C(1g,5％Pd)，通入氢气。室温下反应3h。反应完全后滤除钯碳，收集滤液，浓缩得到100mg003-7，为黄色油。LC-MS：106.2。
7.中间体003-8的合成
在氮气保护下，在50mL三口瓶中将003-1(100mg，0.25mmol)溶于10mL NMP中，依次加入K2CO3(104mg，0.75mmol)和003-7(100mg，粗品)。然后将反应升温至105℃，持续3h。反应结束后，将反应混合物降至室温，倒入5mL冰水中淬灭，用100mL DCM萃取3次。有机相合并，用100mL饱和NaCl反洗3次，Na2SO4干燥，浓缩。所得粗品经快速过柱仪纯化(色谱柱：硅胶；流动相：MeOH/DCM＝22％-25％，15min；检测波长：UV 254nm)。所得有机相旋干，得到83mg003-8(67％)，为红棕色固体。LC-MS：482.3。
8.中间体003-9的合成
在100mL单口瓶中将003-8(83mg，0.17mmol)溶于无水乙醇(30mL)和水(10mL)中，依次加入铁粉(58mg，1.04mmol)和氯化铵(6.4mg，0.12mmol)。然后升温至85℃并反应过夜。反应结束后，将反应混合物降至室温，抽滤。收集滤液，浓缩至干燥。粗产品经快速过柱仪纯化(色谱柱：C18硅胶；流动相：水(0.05％TFA)/CH3CN＝30％-50％,18min；检测波长：UV254nm)。所得有机相旋干，得到82mg 003-9(84％)，为黄色固体。LC-MS：452.3。
9.化合物3的合成
在氮气保护下，在100mL三口瓶中将003-9(82mg，0.15mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，加入DIPEA(75mg，0.58mmol)，降温至0℃，在0℃下滴加丙烯酰氯(11.7g，129.3mmol)。然后在0℃下保温反应1h。反应结束后，将反应体系直接浓缩。所得粗品经制备HPLC纯化(色谱柱：Xbridge Prep RP18 5um 19*150mm；流动相：(0.05％NH3.H2O+10mMNH4HCO3)/CH3CN，77-81％，4min；检测波长：254nm)，所得有机相旋干，得到化合物3。
向化合物3中加入0.1M HCl(10mL)，冷冻干燥得35.5mg化合物3的盐酸盐(3.(HCl)n)(45％)，为黄色固体。
LR-MS(母分子)C28H27D6N7O2:(ES,m/z):506[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm):2.74(s,3H),2.76(s,3H),3.33-3.37(m,4H),3.85(s,3H),5.70(d,J＝11.1Hz,1H),6.20(d,J＝18.3Hz,1H),7.03(s,1H),7.19-7.33(m,3H),7.42(d,J＝6.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),8.23-8.38(m,3H),8.83(s,1H,),9.96(s,1H),10.03(brs,1H),10.67(brs,1H).
实施例4
1.中间体004-2的合成
在氮气保护下，在250mL三口瓶中，将N-甲基乙醇胺(004-1)(100g,708.5mmol)溶于50毫升THF中，加入50毫升水，加入无水碳酸钠(21.2g,200mmol)。降温至0℃，将氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)溶于10毫升THF中滴加入反应体系。滴毕，0℃保温反应约5.3小时。反应完全后，反应体系直接用100毫升乙酸乙酯萃取3次。有机相合并，用100毫升饱和食盐水反洗3次，有机相干燥后旋干，所得粗品经硅胶柱层析提纯(100～200目硅胶，PE/EA＝20:1-5:1)，收集产品浓缩得8.0g 004-2(57％)，为淡黄色油。LC-MS：209.1。
2.中间体004-3的合成
在氮气保护下，向250mL三口瓶中，将004-2(6g,26.3mmol)溶于70毫升二氯甲烷中，加入四溴化碳(14g,42.17mmol)，降温至0℃，将三苯基膦(Ph3P)(12g,45.8mmol)溶于30毫升二氯甲烷中滴入，滴加完毕后，保温在0-5℃内反应约4小时。反应完全后，将反应液倒入100毫升冰水中淬灭反应，混合物用100毫升DCM萃取3次，有机相合并后用100毫升饱和食盐水反洗3次，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩至干。所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：EA:PE＝30:1～20:1)，收集产品浓缩至干，得到7.0g 004-3(67％)，为淡黄色油。
3.中间体004-4的合成
在100mL单口瓶中将004-3(1.2g,8.00mmol)溶于50毫升乙腈中，依次加入氘代二甲胺盐酸盐和无水碳酸钾(7.64g,55.4mmol)。加完毕后，升温至90℃反应过夜。反应完全后，将反应体系降至室温，加入100毫升冰水淬灭反应，混合物用100毫升乙酸乙酯萃取3次，有机相用100毫升饱和食盐水洗3次，有机相干燥后浓缩至干，所得粗品经硅胶柱层析提纯(PE/EA＝10:1-2:1)得800mg 004-4(30％)，为淡黄色油。LC-MS：242.2。
4.中间体004-5的合成
在氮气保护下，在100mL单口瓶中将004-4(1.0g,4.13mmol)溶于30毫升无水甲醇中，加入含水钯碳(200mg，5％Pd)，加毕，通入氢气，室温反应过夜。反应结束后，将反应混合物过滤，滤液浓缩至干，得350mg 004-5(78％)，为无色油。LC-MS：108.2。
5.中间体004-6的合成
向50mL单口瓶中将003-1(600mg,1.51mmol l)溶于10毫升NMP中，依次加入004-5(200mg,1.85mmol)和无水碳酸钾(630mg,4.57mmol)，然后升温至105℃反应3h。反应结束后，将混合物降至室温，向混合物中加入100毫升冰水淬灭反应，将混合物过滤，收集滤饼，滤饼用50mL乙醚洗3次。干燥得310mg 004-6(42％)，为红色固体。LC-MS：484.3。
6.中间体004-7的合成
在100mL单口瓶中，将004-6(310mg,0.64mmol)溶于30毫升乙醇和10毫升水中，依次加入铁粉(231mg,4.12mmol)和氯化铵(24mg,0.45mmol)，然后升温至85℃反应过夜。反应完全后，将混合物降至室温后过滤，滤液浓缩至干，所得粗产品用高压制备(Prep-HPLC)(色谱柱：C18硅胶柱；流动相：水(0.05％三氟乙酸)/乙腈；30％乙腈到50％乙腈；15min；检测波长：254nm)纯化。将所得有机相旋干，得到300mg 004-7(82％)，为黄色固体。LC-MS：454.3。
7.化合物4的合成
在氮气保护下，向100mL三口瓶中，将004-7(280mg,0.49mmol)溶于20毫升四氢呋喃中，加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(254mg,1.97mmol)。将混合物降温到0℃，加入001-11(40mg,0.44mmol)，然后下0℃反应1h。反应结束后，将混合物浓缩至干，所得残余物经高压制备(Prep-HPLC)(色谱柱：Waters X-bridge RP18，19*150mm，5um；流动相：水(0.05％氨水)/乙腈，68％乙腈到71％乙腈，5min，20mL/min；检测波长：254nm)纯化。将所得有机相旋干，得到化合物4。
将化合物4溶于10毫升0.1M的盐酸中，冷冻干燥后得到89.3mg化合物4的盐酸盐(4.(HCl)n)(33％)，为黄色固体。
LR-MS(母分子)C28H24D9N7O2:(ES,m/z):509[M+H]+.
1H-NMR:(DMSO-d6,300MHz,ppm):δ2.67(s,3H),3.36-3.48(m,4H),3.85(s,3H),5.67-5.71(d,J＝12Hz,1H),6.18-6.23(d,J＝15.3Hz,1H),7.03(s,1H),7.2-7.34(m,3H),7.42-7.44(d,J＝7.5Hz,1H),7.59-7.62(d,J＝7.8Hz,1H),8.14-8.43(m,2H),8.84(s,1H),9.97(s,1H),10.64(br s,1H).
实施例5
1.中间体005-1的合成
在氮气保护下，向100mL三口瓶中依次加入002-2(1.3g，8.73mmol)、13mL DME、FeCl3(1.414g，8.72mmol)和001-5(974mg，7.43mmol)，在油浴64℃下反应过夜。反应结束后，将反应混合物降到室温，过滤，滤饼用20mL甲醇洗3次，有机相合并，浓缩至干、干燥得1.0g 005-1(47％)，为黄色固体。LC-MS:244.1。
2.中间体005-2的合成
在氮气保护下，向100mL三口瓶中依次加入005-1(1.0g，4.10mmol)、002-8(778mg，4.11mmol)、异丙醇20mL和对甲苯磺酸(849mg，4.94mmol)，在105℃下反应5h。反应结束后，将反应混合物降到室温，过滤。滤饼用100mL异丙醇洗3次，再用100mL乙腈洗3次，干燥得1.0g 005-2(61％)，为黄色固体。LC-MS:397.1。
3.中间体005-3合成
在50mL三口瓶中依次加入005-2(150mg,0.38mmol)、NMP(10mL)、003-7(100mg,粗品)和K2CO3(156mg,1.13mmol)。加热到105℃，然后反应3h。反应完全后降至室温，将体系倒入50mL冰水中淬灭。100mL DCM萃取3次，有机相合并后，用100mL饱和NaCl溶液反洗3次，有机相用Na2SO4干燥，浓缩。残余物经快速过柱仪纯化(色谱柱：硅胶柱；流动相：甲醇/DCM＝21％-25％，15min；检测波长：UV 254nm)。得到124mg 005-3(67％)，为红棕色固体。LC-MS：482.3。
4.中间体005-4的合成
在100mL单口瓶中，依次加入005-3(124mg,0.26mmol)、乙醇(30mL)、水(10mL)、铁粉(87mg,1.55mmol)和氯化铵(9.6mg,0.18mmol)。加热到85℃后反应过夜。反应完全后降至室温，抽滤，收集滤液，浓缩至干。快速过柱仪纯化(色谱柱：C18硅胶柱；流动相：乙腈/水(0.05％TFA)＝31％-50％，18min；检测波长：UV 254nm)。得到163mg黄色固体005-4。LC-MS：452.3。
5.化合物5的合成
在100mL三口瓶中，氮气保护下加入005-4(163mg,0.29mmol)、THF(20mL)和DIPEA(149mg,1.15mmol)，在0℃下滴加丙烯酰氯(23mg,0.25mmol)。在0℃下保温反应1h。反应完全后将反应液直接浓缩。所得粗品经高压制备(Prep-HPLC)纯化(色谱柱：Xbridge PrepRP18 5um 19*150mm；流动相：CH3CN/(0.05％NH3.H2O+10mM NH4HCO3)＝77-81％，4min；检测波长：254nm)，收集产品浓缩后得到化合物5。
在化合物5中加入0.1M HCl(10mL)，冷冻干燥得到64.5mg化合物5的盐酸盐(5.(HCl)n)(41％)，为黄色固体。
LRMS(母分子)C28H27D6N7O2:(ES,m/z):506[M+H]+.
1H-NMR:(DMSO-d6,300MHz,ppm).δ2.74(s,3H),2.76(s,3H),3.32-3.38(m,4H),3.94(s,3H),5.67(d,J＝12.3Hz,1H),6.20(d,J＝18.6Hz,1H),7.02(s,1H),7.22-7.38(m,3H),7.43(d,J＝6.9Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),8.22-8.42(m,3H),8.84(s,1H,),9.99(s,1H),10.0(brs,1H),10.76(brs,1H)。
实施例6
1.中间体006-1合成
在50mL三口瓶中依次加入002-9(150mg,0.38mmol)、NMP(10mL)、K2CO3(156mg,1.13mmol)和003-7(100mg,粗品)。加热到105℃反应3h。反应完全后降至室温，将反应液倒入50mL冰水中淬灭。用100mL DCM萃取3次，合并有机相，用100mL饱和NaCl溶液反洗3次，用无水Na2SO4干燥后，浓缩至干燥。所得粗品经快速过柱仪纯化(色谱柱：硅胶柱；流动相：MeOH/DCM＝23％-29％，15min；检测波长：UV 254nm)。收集产品浓缩后得到142mg 006-1(78％)，为红棕色固体。
LC-MS：485.3。
2.中间体006-2的合成
在100mL单口瓶中，依次加入006-1(142mg,0.29mmol)、无水乙醇(30mL)、水(10mL)、铁粉(98.6mg,1.76mmol)和氯化铵(11mg,0.21mmol)。加热到85℃后反应过夜。反应完全后降至室温，抽滤，收集滤液，浓缩至干。粗产品用快速过柱仪纯化(色谱柱：C18硅胶柱；流动相：水(0.05％TFA)/CH3CN＝33％-50％，18min；检测波长：UV 254nm)。收集产品浓缩后得到176mg 006-2，为黄色固体。LC-MS：455.3。
3.化合物6的合成
在100mL三口瓶中，氮气保护下加入006-2(176mg,0.31mmol)、THF(20mL)和DIPEA(160mg,1.24mmol)，冷却到0℃下滴加丙烯酰氯(25mg,0.28mmol)。在0℃下保温反应1h。反应完全后滴加1mL水淬灭，浓缩至干。所得粗品经制备(Prep-HPLC)纯化(色谱柱：XbridgePrep RP18 5um 19*150mm；流动相：CH3CN/(0.05％氨水+10mM碳酸氢铵)，77-81％，4min；检测波长：254nm)，收集产品浓缩至干，得化合物6。
在化合物6中加入0.1M HCl(10mL)，冷冻干燥得59.6mg化合物6的盐酸盐(6.(HCl)n)(35％)，为黄色固体。
LRMS(母分子)C28H24D9N7O2:(ES,m/z):509[M+H]+。
1H-NMR:(DMSO-d6,300MHz,ppm):δ2.75-2.76(d,J＝5.1Hz,6H),3.33-3.37(m,4H),5.67-5.72(d,J＝12.6Hz,1H),6.19-6.24(d,J＝15.3Hz,1H),7.02(s,1H),7.16-7.34(m,3H),7.40-7.42(d,J＝6.9Hz,1H),7.58-7.61(d,J＝7.8Hz,1H),8.17-8.39(m,3H),8.82(s,1H),9.98(s,1H),10.60(br s,1H)。
实验实施例
实验实施例1细胞生长抑制实验：
用测定细胞的生长的方法鉴定优先靶向针对EGFR突变，而对野生型EGFR的活性相对较弱的化合物。NCI-H1975细胞株是具有T790M和L858R EGFR突变的人类非小细胞肺癌细胞，该细胞生长在含10％胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培养基(GIBCO)中。LoVo细胞株是一个野生型EGFR的人结肠腺癌细胞，该细胞生长在含有10％FBS的F-12K培养基(GIBCO)中。NCI-H1975和LoVo细胞的生长快慢由Cell Titer-Glo发光活力测定法(Promega公司#G7572)来检测。
简要地说，用胰蛋白酶来消化在对数生长期的细胞，并以每孔5000个细胞接种到96孔板中，并孵育在37℃，有5％CO2的湿润的培养箱内，同时设不接种细胞仅加入营养液的空白对照孔。24小时后，将不同化合物的盐的DMSO溶液用细胞培养基液体从高到低稀释到不同浓度，每次用3.16倍稀释，共有8个不同浓度。NCI-H1975细胞中测试药物的浓度从0.03-100nM,LoVo细胞中测试药物的浓度从3nM-10μM。然后将不同化合物的细胞培养基液体加入到有细胞的96孔细胞板中，同时设仅有含DMSO的细胞培养基液体的对照孔。在药物处理72小时后，将细胞板从培养箱中取出并放置在室温下30分钟。然后加Cell Titer-Glo试剂到孔中，并将96孔细胞板在室温下摇晃10分钟，以诱导细胞裂解。再将96孔细胞板放在实验台上2分钟，让发光信号稳定。最后将96孔细胞板放入EnVision多标记微孔板检测仪(PerkinElmer)中，用0.5秒的积分时间来读取信号。
计算公式为：
细胞生长抑制百分比％＝(最大信号-化合物信号)/(最大信号-最小信号)*100％
最大信号由没有化合物的DMSO对照处理的细胞孔中获得；
化合物信号由加入化合物的药物处理的细胞孔中获得
最小信号由没有细胞的，只有营养液的孔中获得。
通过GraphPad Prism V5.0软件计算出细胞生长抑制曲线，并基于此数据计算出获得50％抑制效果所需的化合物浓度，即化合物IC50。
所得结果列在下表1中。其中IC50值为A表示IC50<15nM，为B表示IC50>200nM。
表1：化合物活性实验结果：
实验实施例2
本发明的氘代嘧啶类化合物和AZD9291在小鼠体内血浓度的比较：
简要地说，通过灌胃的方法让23-25克的成年雄性CD-1小鼠口服25毫克/公斤的AZD9291或根据本发明的氘代嘧啶类化合物；实施例3的化合物3(以3.(HCl)n的形式)或实施例4的化合物4(以4.(HCl)n的形式)。每个给药组有三个小鼠，给药后，在不同的时间(0.25，0.5，1，2，4，6小时)从小鼠尾巴静脉抽取30微升的血，放入有肝素钠的管子内，马上置于冰上，然后将血液样品在4度的离心机内以2000g的转速，转5分钟。取出血浆，放入小管里，保存于零下80℃的冰箱内。用LC/MS的方法来分析血浆样本内的药物浓度。
所得结果显示在图1中。从图1可以看出，在同等剂量下,本发明的氘代嘧啶类化合物(实施例3中的化合物3和实施例4中的化合物4)与AZD9291相比在小鼠体内具有更高的血浆浓度。
Claims (9)
1.选自下列化合物的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、高氯酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐和樟脑磺酸盐。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐和甲磺酸盐。
4.一种药物组合物，其包含选自根据权利要求1-3中任一项所述的化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种，以及非必需地包含药学辅料。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐以及根据权利要求4所述的药物组合物用于制备用于抑制肿瘤细胞生长的药物的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中，所述肿瘤选自卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃肠道基质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤、以及间皮瘤。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐以及根据权利要求4所述的药物组合物用于制备用于治疗或预防由EGFR介导的或由激活突变体或抗性突变体形式的EGFR介导的疾病、障碍、紊乱或病况的药物的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述由EGFR介导的或由激活突变体或抗性突变体形式的EGFR介导的疾病、障碍、紊乱或病况选自卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃肠道基质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤、以及间皮瘤。
9.根据权利要求7所述的用途，其中，所述激活突变体或抗性突变体形式的EGFR选自L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体和T790M抗性突变体。
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| CB02 | Change of applicant information |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190312 Address after: Room 210, No. 4, Lane 67, Li Bing Road, Pudong New Area, Shanghai, 201203 Co-patentee after: Beta Pharmaceutical Co., Ltd. Patentee after: Yi Fang Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd. Address before: Room 210, No. 4, Lane 67, Li Bing Road, Pudong New Area, Shanghai, 201203 Patentee before: Yi Fang Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd. |
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| CP03 | Change of name, title or address |
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