CN108675993A - 氘代嘧啶类化合物、制备方法、药物组合物、制剂和用途 - Google Patents

氘代嘧啶类化合物、制备方法、药物组合物、制剂和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种氘代嘧啶类化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物，其制备方法、药物组合物、制剂和用途，该类化合物或其盐或其药物组合物、药物制剂可以对EGFR蛋白酶的变异形态产生抑制作用，能够有效抑制多种肿瘤细胞的产生，可用于制备抗肿瘤药物等，且该类化合物与AZD9291相比能够提高血液中药物的浓度和稳定性，从而可以减少药物的使用剂量，降低药物的毒副作用。

Description

氘代嘧啶类化合物、制备方法、药物组合物、制剂和用途
技术领域
本发明涉及化学医药领域，更具体地，涉及一种氘代嘧啶类化合物、制备方法、药物组合物、制剂和用途。
背景技术
AZD9291(Osimertinib，奥希替尼)是第三代表皮生长因子受体EGFR(epidermalgrowth factor receptor,EGFR)抑制剂，EGFR是表皮生长因子受体(HER)家族成员之一，对EGFR T790M突变的非小细胞肺癌有良好的抑制效果，成为肺癌患者在使用吉非替尼(Gefitinib)，厄罗替尼(Erlotinib)或阿发替尼(Afatinib)产生耐药后的二线治疗药物。
现有技术中，对AZD9291的药物代谢研究(M.R.V.Finlay,et al,J.MedChem.2014，57，8249)显示AZD9291在动物和人体内不稳定，会有一定的毒副作用，如果能够对AZD9291进行改进以提高其稳定性，可以预计其毒副作用将会降低。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种氘代嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物，该类化合物可以对EGFR蛋白酶的变异形态产生抑制作用，能够有效抑制多种肿瘤细胞的生产，可用于制备抗肿瘤药物等，且该类化合物的盐类能够提高血液中药物的浓度和稳定性，从而可以减少药物的使用剂量，降低药物的毒副作用。
本发明还提出一种氘代嘧啶类化合物的制备方法。
本发明的另一目的提供一种药物组合物，其包含上述氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物。
本发明的又一目的提供一种药物制剂，包含上述药物组合物。
此外，本发明还提出了上述氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物，含有其的药物组合物及含有药物组合物的药物制剂在制备用于抑制表皮生长因子受体药物中的用途。
另外，本发明又提出了上述氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物，含有其的药物组合物及药物制剂在制备用于抑制癌细胞药物的用途。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
根据本发明第一方面实施例的氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物，所述氘代嘧啶类化合物的结构式如下述式(Ⅰ)所示：
其中:R1，R2，R3，R4和R5独立地选自氢或氘。
也就是说,R1，R2，R3，R4和R5可以是氢，也可以是氘，也可以是其中的一个或多个是氢，其余的为氘，具有独立的选择性。
优选地，所述式(Ⅰ)的化合物可以选自下列化合物：
其中，式(1)化合物的中文名称为：N-(2-{[2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-({4-[1-(甲基-d3)-(2,4,5,6,7-d5)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基}氨基)苯基)(丙-2-烯-d3)酰胺。
英文名称：
N-(2-{[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino}-4-methoxy-5-({4-[1-(2H3)methyl(2,4,5,6,7-2H5)-1H-indol-3-yl]pyrimidin-2-yl}amino)phenyl)(2H3)prop-2-enamide。化学式为：C28H22D11N7O2。
式(2)化合物中文名称为：N-[2-({2-[二(甲基-d3)氨基]乙基}-甲氨基-4-甲氧基-5-({4-[1-(甲基-d3)-(2,4,5,6,7-d5)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基}氨基)苯基](丙-2-烯-d3)酰胺。
英文名称：
N-[2-({2-[di(2H3)methylamino]ethyl}(methyl)amino)-4-methoxy-5-({4-[1-(2H3)me thyl(2,4,5,6,7-2H5)-1H-indol-3-yl]pyrimidin-2-yl}amino)phenyl](2H3)prop-2-enami de。
化学式为：C28H16D17N7O2。
式(3)化合物中文名称为：N-(2-{[2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-(甲氧基-d3)-5-({4-[1-(甲基-d3)-(2,4,5,6,7-d5)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基}氨基)苯基)(丙-2-烯-d3)酰胺。
英文名称为：
N-(2-{[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino}-4-(2H3)methoxy-5-({4-[1-(2H3)me thyl(2,4,5,6,7-2H5)-1H-indol-3-yl]pyrimidin-2-yl}amino)phenyl)(2H3)prop-2-enami de。
化学式为：C28H19D14N7O2。
式(4)化合物中文名称为：N-[2-({2-[二(甲基-d3)氨基]乙基}-甲氨基-4-(甲氧基-d3)-5-({4-[1-(甲基-d3)-(2,4,5,6,7-d5)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基}氨基)苯基](丙-2-烯-d3)酰胺。
英文名称为：
N-[2-({2-[di(2H3)methylamino]ethyl}(methyl)amino)-4-(2H3)methoxy-5-({4-[1-(2H3)methyl(2,4,5,6,7-2H5)-1H-indol-3-yl]pyrimidin-2-yl}amino)phenyl](2H3)prop-2-e namide。
化学式为：C28H13D20N7O2。
式(5)化合物中文名称为：N-(2-{[2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-({4-[1-(甲基-d3)-(2,4,5,6,7-d5)-1H-吲哚-3-基](5-d-嘧啶)-2-基}氨基)苯基)(丙-2-烯-d3)酰胺。
英文名称为：
N-(2-{[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino}-4-methoxy-5-({4-[1-(2H3)methyl(2,4,5,6,7-2H5)-1H-indol-3-yl](5-2H)pyrimidin-2-yl}amino)phenyl)(2H3)prop-2-ena mide。
化学式为：C28H21D12N7O2。
式(6)化合物中文名称为：N-[2-({2-[二(甲基-d3)氨基]乙基}-甲氨基-4-甲氧基-5-({4-[1-(甲基-d3)-(2,4,5,6,7-d5)-1H-吲哚-3-基](5-d-嘧啶)-2-基}氨基)苯基](丙-2-烯-d3)酰胺。
英文名称为：
N-[2-({2-[di(2H3)methylamino]ethyl}(methyl)amino)-4-methoxy-5-({4-[1-(2H3)me thyl(2,4,5,6,7-2H5)-1H-indol-3-yl](5-2H)pyrimidin-2-yl}amino)phenyl](2H3)prop-2-enamide。
化学式为：C28H15D18N7O2。
式(7)化合物中文名称为：N-(2-{[2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-(甲氧基-d3-)5-({4-[1-(甲基-d3)-(2,4,5,6,7-d5)-1H-吲哚-3-基](5-d-嘧啶)-2-基}氨基)苯基)(丙-2-烯-d3)酰胺。
英文名称为：
N-(2-{[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino}-4-(2H3)methoxy-5-({4-[1-(2H3)me thyl(2,4,5,6,7-2H5)-1H-indol-3-yl](5-2H)pyrimidin-2-yl}amino)phenyl)(2H3)prop-2-enamide。
化学式为：C28H18D15N7O2。
式(8)化合物中文名称为：N-[2-({2-[二(甲基-d3)氨基]乙基}-甲氨基-4-(甲氧基-d3)-5-({4-[1-(甲基-d3)-(2,4,5,6,7-d5)-1H-吲哚-3-基](5-d-嘧啶)-2-基}氨基)苯基](丙-2-烯-d3)酰胺。
英文名称为：
N-[2-({2-[di(2H3)methylamino]ethyl}(methyl)amino)-4-(2H3)methoxy-5-({4-[1-(2H3)methyl(2,4,5,6,7-2H5)-1H-indol-3-yl](5-2H)pyrimidin-2-yl}amino)phenyl](2H3)pr op-2-enamide。
化学式为：C28H12D21N7O2。
本发明的实施例中，药学上可接受的盐可以为常规的选择，如无机酸盐，如盐酸盐、氢淏酸盐、氢镇酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、高氯酸盐等；有机酸盐如甲酸盐、乙酸盐、三氛乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、胫乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、拧檬酸盐、酒石酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐或樟脑磺酸盐等。
优选地，本发明的药学上可接受的盐选自甲磺酸盐。本发明的氘代嘧啶类化合物的甲磺酸盐与AZD9291(奥希替尼)的甲磺酸盐相比，提高了血液中药物的浓度和稳定性，可以减小使用剂量，降低药物的毒副作用。
本发明中，所述的溶剂合物是指化合物分子与溶剂分子形成的化合物，例如，水合物、醇合物、酮合物等。
在本发明中，所述的立体异构体指的是化合物分子内不同部分由于旋转障碍所造成的旋转异构体。
根据本发明第二方面实施例的氘代嘧啶类化合物的制备方法，包括以下步骤，其反应通式可以为下列化学式，但下列顺序以及方法步骤并不能作为对本发明的限制，本领域的技术人员也可以根据需要进行适当的调整和以获取本发明的化合物。
步骤1，将吲哚-d7与氘代甲烷化合物在无水四氢呋喃和氢化钠存在的条件下反应生成中间体a,其中，中间体a为1-(甲基-d3)-1H-(吲哚-d6)，英文名称为1-(2H3)methyl(2H6)-1H-indole，化学式为：C9D9N，其结构式如式(a)所示。
步骤2,将2,4-二氯嘧啶或2,4-二氯-5-氘-嘧啶、二甲基二乙醚和氯化铝室温下反应，并向反应液中加入所述中间体a以得到中间体b,中间体b的结构式如式(b)所示。其中，2,4-二氯嘧啶或2,4-二氯-5-氘-嘧啶结构通式如式(A)所示，当使用2,4-二氯嘧啶时，R1为氢元素，当使用2,4-二氯-5-氘-嘧啶时，R1为氘元素。
步骤3，将所述中间体b、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺或4-氟-2-(甲氧基-d3)-5-硝基苯胺、2-戊醇和对甲苯磺酸油浴加热反应生成中间体c,中间体c的结构式如式(c)所示。其中，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺或4-氟-2-(甲氧基-d3)-5-硝基苯胺的结构通式如式(B)所示，当使用4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺时R2为氢元素，当使用4-氟-2-(甲氧基-d3)-5-硝基苯胺时，R2为氘元素。
步骤4，将所述中间体c与三甲基乙二胺或其氘代物、碳酸盐和乙腈油浴加热反应后得到中间体d，中间体d的结构式如式(d)所示，其中，三甲基乙二胺或其氘代物的结构通式如式(C)所示。其中，当使用三甲基乙二胺时，R3、R4和R5均为氢元素，当使用三甲基乙二胺的氘代物(即式(C)所示的化合物中，R3、R4和R5其中任意一个或多个为氘元素)时，R3、R4和R5其中任意一个或多个为氘元素。此外，所使用的碳酸盐可以为碳酸钾或碳酸钠等。
步骤5，向所述中间体d的溶液中依次加入氯化铵、丙酮和水形成混合物，待所述混合物降温至0℃时加入锌粉，并保持在0℃条件下反应以得到中间体e,所述中间体e的结构式如式(e)所示。锌粉作为还原剂将硝基还原成氨基。锌粉，相对于铁粉而言具有更强的还原作用，能够有效地将硝基还原成氨基。
步骤6，将所述中间体e与四氢呋喃和水混合得到混合物，将所述混合物降温至0℃，加入3-氯-丙酰氯-d4，且室温条件下反应一段时间后，在碱性水溶液中反应生成式(Ⅰ)的化合物。其中碱性水溶液可以是氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液等。
需要说明的是，上述R1，R2，R3，R4和R5独立地选自氢或氘。
优选地，所述步骤6中的3-氯-丙酰氯-d4采用将3-氯-丙酸-d4与无水二氯甲烷混合，降温至0℃，再加入两滴二甲基甲酰胺和亚硫酰氯制备得到结构式如式(D)所示，反应式为：
优选地，本发明的氘代嘧啶类化合物的制备方法还包括步骤7，将所述式(Ⅰ)的化合物溶于乙腈，再加入甲磺酸得到氘代嘧啶类化合物的甲磺酸盐。
本发明的其他实施例中的氘代嘧啶类化合物的盐类可参照甲磺酸盐的制备方法进行制备。
本发明的第三方面实施例的药物组合物，包含上述式(Ⅰ)的氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物。
该药物组合物可以为非必需地包含药学辅料。所述药学辅料可以根据实际需要由本领域技术人员根据本领域的公知常识和惯用技术手段进行选择并确定适当的用量，例如可以为选自药学上可接受的载体、赋形剂、填料、佐剂、粘合剂、胡味剂、风味剂、溶剂、抗氧化剂、抗紫外剂、防腐剂等中的一种或多种。
本发明的第四方面实施例的药物制剂，包含上述式(Ⅰ)的氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物。
药物制剂是具体的按照一定形式制备的药物成品，药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。优选地，所述药物制剂可以为口服制剂或注射剂，也可以为气雾剂或肠胃外用剂等
优选地，所述口服制剂包括口服固体制剂和口服液体制剂，所述口服固体制剂为片剂、肠溶片、缓释片、颗粒剂或硬胶囊等，所述口服液体制剂为口服溶液剂或糖浆剂等。
优选地，所述注射剂为水针剂或冻干粉剂，也可以为片剂等。
本发明第五方面实施例的氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物以及上述药物组合物和上述药物制剂在制备用于抑制表皮生长因子受体药物中的用途。
表皮生长因子是上皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体，在实体肿瘤中存在表皮生长因子受体(EGFR)的高表达或异常表达，EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关，因此制备抑制表皮生长因子受体药物以用于由EGFR介导的疾病、障碍、紊乱或病况的预防或治疗。
上述药物可以为多种药物制剂形式，一般包括：片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬液、溶液、箱剂、软膏、粉剂、栓剂、气雾剂和注射剂等。
本发明第六方面实施例的氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物以及上述药物组合物和上述药物制剂在制备用于抑制癌症药物的用途。
本发明的上述制备癌症药物可以包含但不限制于以下类型的抗肿瘤剂的一种或多种，抗叶酸剂，如雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷等；烷化剂，如如环磷酰胺、亚硝基脲类和美法仑等；抗代谢药，如吉西他滨；抗有丝分裂剂，如长春新碱、长春碱和紫杉醇等；抗肿瘤抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、丝裂霉素C和放线菌素等以及抗雌激素药，如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬和屈洛昔芬等；抗雄激素药，如比卡鲁胺、氟他胺和尼鲁米特等。
本发明中的“癌症”指恶性肿瘤的总称。其中本发明中的癌症可以选自卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、膜腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤，黑色素瘤、前列腺癌、臼血病、淋巳瘤、非霍奇金淋巳瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道问质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巳瘤、急性髓细胞臼血病(AML)、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、间皮瘤，本发明的癌症优选为肺癌，进一步地，肺癌优选为非小细胞肺癌。
本发明的上述技术方案的至少具有如下有益效果之一：
本发明的氘代嘧啶类化合物或其盐，其药物组合物、药物制剂可以对EGFR蛋白酶的变异形态产生抑制作用，能够有效抑制多种肿瘤细胞的生产，可用于制备抗肿瘤药物等，且该类化合物的盐类能够提高血液中药物的浓度和稳定性，从而可以减少药物的使用剂量，降低药物的毒副作用。
附图说明
图1为本发明的实施例2的甲磺酸盐的血药浓度与AZD9291(奥希替尼)的血药浓度的药代动力学曲线图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例的附图，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面结合实施例及附图对本发明做进一步的描述，但该实施例并不能作为对本发明保护范围的限制。
实施例1式(1)化合物的制备
1.中间体a的合成
在氩气保护下，向100mL三口瓶中依次加入吲哚-d7(3g，24mmol)和20mL无水THF(四氢呋喃)，降温至0℃，分批加入氢化钠(NaH)(60％，分散在矿物油中)(1.4g，36mmol),在0℃下搅拌反应30min，再滴加氘代碘甲烷(4.2g，29mmol)，升温至室温后反应约3小时。反应结束后，冷却至0℃，向反应混合物中加入20mL饱和NH4Cl水溶液，用乙醚萃取(30mLX3)，有机相合并，用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品。
所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝100:0-90:10)，所得洗脱液旋干后得到3.7g1-(甲基-d3)-1H-(吲哚-d6)，即中间体a(100％)，为无色液体。液相色谱-质谱(LC-MS)：141.6。
2.中间体1-b的合成
在氩气保护下，向100mL单口瓶中依次加入2，6-二氯嘧啶(3.58g，24mmol)，即式(A1)化合物、30mL二甲基二乙醚(DME)和氯化铝(AlCl3)(3.2g，24mmol)。室温搅拌反应10分钟，随后加入上述制得的1-(甲基-d3)-1H-(吲哚-d6)(3.36g，24mmol)，在80℃下反应2小时。反应结束后，将反应混合物降到室温，倒入80ml冰水中，室温搅拌20分钟并过滤。滤饼用10mL水洗3次，干燥得到粗产品。所得粗产品经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷(DCM)：乙腈(CAN)＝100:0-95：5)，洗脱液旋干后得到2.2g 3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(甲基-d3)-(2,4,5,6,7-d5)-1H-吲哚，其化学式为：C13H2D8ClN3，即中间体1-b(36％)，为黄色固体。LC-MS：252.5。
3.中间体1-c的合成
在氩气保护下，向100mL单口瓶中依次加入上述制得的3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(甲基-d3)-(2,4,5,6,7-d5)-1H-吲哚(2.2g,8.74mmol)、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(1.63g，8.74mmol,其合成参照Ward,R.A.et al,J.Med.Chem.2013,56,25,7025-7048)，即式(B1)化合物、50mL2-戊醇和对甲苯磺酸(TsOH)(2.0g，10.5mmol)。油浴加热到100℃后反应5小时。反应结束后，将反应混合物降温到室温并过滤。滤饼依次用10mL乙腈和30mL乙醚冲洗，干燥后得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-[1-(甲基-d3)-(2,4,5,6,7-d5)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-胺，其化学式为C20H8D8FN5O3，即中间体1-c(3.2g,91％)，为黄色固体。LC-MS：402.3。
4.中间体1-d的合成
在氩气保护下，向100mL单口瓶中依次加入上述制得的N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-[1-(甲基-d3)-(2,4,5,6,7-d5)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-胺(700mg,1.73mmol)、N,N’-三甲基乙二胺(212mg,2.08mmol)，即式(C1)化合物、碳酸钾(K2CO3)(550mg，5.2mmol)和20mL乙腈。油浴加热到100℃后反应回流8小时。反应结束后，将反应混合物降温至室温，加水20ml,用二氯甲烷萃取(30ml x3),有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干，干燥后得到N1-(2-二甲氨基乙基-5-甲氧基-N1-甲基-N4-{4-[1-(甲基-d3)-(2,4,5,6,7-d5)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基}-2-硝基苯-1，4-二胺，其化学式为C25H21D8N7O3，即中间体1-d(0.7g，83％),为红色固体。LC-MS：484.3。
5.中间体1-e的合成
向100mL单口瓶中依次加入上述制得的N1-(2-二甲氨基乙基-5-甲氧基-N1-甲基-N4-{4-[1-(甲基-d3)-(2,4,5,6,7-d5)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基}-2-硝基苯-1，4-二胺(0.7g,1.5mmol)、氯化铵(NH4Cl)(0.81g,15mmol)、50ml丙酮和5ml水，将混合物降温到0℃，加入锌粉(Zn)(0.6g,9mmol)，然后0℃反应10分钟。将反应混合物通过硅藻土过滤，用20mL甲醇洗3次，滤液浓缩至干，所得粗产品经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷(DCM)：7N氨气(NH3)的甲醇(MeOH)溶液：＝100:0to 90：10)，洗脱液旋干后得到0.38g N1-(2-二甲氨基乙基-5-甲氧基-N1-甲基-N4-{4-[1-(甲基-d3-)(2,4,5,6,7-d5)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基}-苯-1,2,4-三胺，其化学式为C25H23D8N7O，即中间体1-e(58％)，为深棕色固体。LC-MS：454.5。
6.化合物1的合成
向50mL单口瓶中依次加入N1-(2-二甲氨基乙基-5-甲氧基-N1-甲基-N4-{4-[1-(甲基-d3)-(2,4,5,6,7-d5)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基}-苯-1,2,4-三胺(100mg,0.22mmol)、四氢呋喃(4.5mL)和水(0.5ml),将混合物降温到0℃，加入3-氯-丙酰氯-d4(29mg,0.22mmol)，即式(D)化合物，然后室温反应15分钟。然后加入氢氧化钠(30mg)的水溶液(1ml)。加热到60℃反应5小时，冷至室温，向反应混合物中加水10mL，用30mL DCM萃取3次，有机相合并。用15mL饱和食盐水洗1次。无水硫酸钠干燥，旋干。有机相浓缩至干。
所得粗产品经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷(DCM)：7N氨气(NH3)的甲醇(MeOH)溶液：＝100:0to 95：5：)，洗脱液旋干后得到56mg产品，为淡黄色固体。LC-MS：511.2。
一氢核磁共振数据为:1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm)2.25(s,6H),2.31(m,2H),2.72(s,3H),2.93(m,2H),3.87(s,3H),7.05(s,1H),7.23(m,1H),7.91(s,1H),8.33(m,1H),9.13(s,1H),10.19(s,1H)。证明得到的化合物为式(1)的化合物。
其中，3-氯-丙酰氯-d4的合成可以为常规的方法，优选地反应式如下：
反应步骤为：在氩气保护下，向25ml三口瓶中依次加入3-氯-丙酸-d4(113mg，1mmol)和2mL无水二氯甲烷(DCM)，降温至0℃，加入两滴二甲基甲酰胺(DMF)和亚硫酰氯(SOCl2,180mg,1.5mmol),在室温条件下反应4小时，在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到3-氯-丙酰氯-d4的产品，即式(D)所示化合物。
实施例2式(2)化合物的制备
在制备式(2)的化合物时，除了将上述实施例1中的步骤4中的式(C1)化合物(N,N’-三甲基乙二胺)替换成如下式(C2)化合物(N1,N1-二(甲基-d3)-N2-甲基-1,2-二胺)以外，其他步骤参考实施例1。
制备得到的化合物为淡黄色固体。LC-MS：516.9。
一氢核磁共振数据为：1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm)2.30(m,2H),2.73(s,3H),2.90(m,2H),3.87(s,3H),7.05(s,1H),7.23(m,1H),7.91(s,1H),8.33(m,1H),9.15(s,1H),10.22(s,1H)。证明得到的化合物为式(2)的化合物。
实施例3式(3)化合物的制备
在制备式(3)的化合物时，除了将上述实施例1中的步骤3中的式(B1)化合物(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺)替换成如下式(B2)化合物(4-氟-2-(甲氧基-d3)-5-硝基苯胺)以外，其他步骤参考实施例1。制备得到的化合物为淡黄色固体。LC-MS：513.9。
一氢核磁共振数据为：1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6，ppm)2.22(s,6H),2.31(m，2H)，2.73(s，3H)，2.90(m，2H),7.05(s，1H),7.23(m,1H)，7.91(s，1H)，8.33(m，1H)，9.15(s，1H)，10.22(s，1H)。证明得到的化合物为式(3)的化合物。
实施例4式(4)化合物的制备
在制备式(4)的化合物时，除了将上述实施例1中的步骤3中的式(B1)化合物(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺)替换成实施例3中的式(B2)化合物(4-氟-2-(甲氧基-d3)-5-硝基苯胺)，步骤4中的式(C1)化合物(N,N’-三甲基乙二胺)替换成实施例2中的式(C2)化合物(N1,N1-二(甲基-d3)-N2-甲基-1,2-二胺)以外，其他步骤参考实施例1。制备得到的化合物为淡黄色固体。LC-MS：520.7。
一氢核磁共振数据为：1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm)2.31(m,2H),2.73(s,3H),2.90(m,2H),7.05(s,1H),7.23(m,1H),7.91(s,1H),8.33(m,1H),9.15(s,1H),10.22(s,1H)。证明得到的化合物为式(4)的化合物。
实施例5式(5)化合物的制备
在制备式(5)的化合物时，除了将上述实施例1步骤2中的式(A1)化合物(2，6-二氯嘧啶)替换成下式(A2)化合物(2,4-二氯-5-氘-嘧啶)以外，其他步骤参考实施例1。制备得到的化合物为淡黄色固体。LC-MS：512.1。
一氢核磁共振数据为：1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm)2.23(s,6H),2.31(m,2H),2.73(s,3H),2.90(m,2H),3.87(s,3H),7.05(s,1H),7.91(s,1H),8.34(s,1H),9.15(s,1H),10.22(s,1H)。证明得到的化合物为式(5)的化合物。
实施例6式(6)化合物的制备
在制备式(6)的化合物时，除了将上述实施例1步骤2中的式(A1)化合物(2，6-二氯嘧啶)替换成实施例5中式(A2)化合物(2,4-二氯-5-氘-嘧啶)，步骤4中的式(C1)化合物(N,N’-三甲基乙二胺)替换成实施例2中的式(C2)化合物(N1,N1-二(甲基-d3)-N2-甲基-1,2-二胺)以外，其他步骤参考实施例1。制备得到的化合物为淡黄色固体。LC-MS：517.9。
一氢核磁共振数据为：1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm)2.30(m,2H),2.73(s,3H),2.90(m,2H),3.87(s,3H),7.05(s,1H),7.91(s,1H),8.33(s,1H),9.15(s,1H),10.26(s,1H)。证明得到的化合物为式(6)的化合物。
实施例7
式(7)的化合物制备方法中，除了将上述实施例1步骤2中的式(A1)化合物(2，6-二氯嘧啶)替换成下式(A2)化合物(2,4-二氯-5-氘-嘧啶)，步骤3中的式(B1)化合物(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺)替换成实施例3中的式(B2)化合物(4-氟-2-(甲氧基-d3)-5-硝基苯胺)以外，其他步骤参考实施例1,制备得到的化合物为淡黄色固体。LC-MS：515.1。
一氢核磁共振数据为：1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm)2.23(s,6H),2.31(m,2H),2.73(s,3H),2.90(m,2H),7.05(s,1H),7.91(s,1H),8.33(s,1H),9.15(s,1H),10.23(s,1H)。证明得到的化合物为式(7)的化合物。
实施例8
式(8)的化合物制备方法中，除了将上述实施例1步骤2中的式(A1)化合物(2，6-二氯嘧啶)替换成下式(A2)化合物(2,4-二氯-5-氘-嘧啶)，步骤3中的式(B1)化合物(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺)替换成实施例3中的式(B2)化合物(4-氟-2-(甲氧基-d3)-5-硝基苯胺)，步骤4中的式(C1)化合物(N,N’-三甲基乙二胺)替换成实施例2中的式(C2)化合物(N1,N1-二(甲基-d3)-N2-甲基-1,2-二胺)以外，其他步骤参考实施例1。制备得到的化合物为淡黄色固体。LC-MS：521.6。
其中，化合物2，6-二氯嘧啶、2,4-二氯-5-氘-嘧啶、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、4-氟-2-(甲氧基-d3)-5-硝基苯胺、N,N’-三甲基乙二胺和N1,N1-二(甲基-d3)-N2-甲基-1,2-二胺可以是市售，也可以为现有技术的常规制备方法得到，对于本领域的技术人员是很容易获知的，在此不再赘述。
一氢核磁共振数据为：1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm)2.30(m,2H),2.72(s,3H),2.89(m,2H),7.05(s,1H),7.91(s,1H),8.33(s,1H),9.15(s,1H),10.22(s,1H)。证明得到的化合物为式(8)的化合物。
本发明的氘代嘧啶类化合物的甲磺酸盐的制备方法，以式(2)的化合物的甲磺酸盐为例：
将式(2)的化合物(46mg,0.09mmol)溶于1.5mL乙腈，加入甲磺酸(8.7mg,0.09mmol)，室温搅拌2h，加入6mL乙醚，过滤得51mg化合物1的甲磺酸盐(2.(MsOH))(93％)，为浅黄色固体。LC-MS：517.1。
一氢核磁共振数据为：1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm)2.32(s,3H),2.64(s,3H),3.29(m,4H),3.91(s,3H),7.02(s,1H),7.25(m,1H),8.05((bs,1H),8.33(m,1H),8.75(s,1H),9.17(s,1H),9.55(s,1H)。证明得到的化合物为式(2)的化合物的甲磺酸盐。
本发明中的其他化合物的甲磺酸盐的制备方法参考上述式(2)的化合物的甲磺酸盐的制备方法，在此不再赘述。
下面通过实验具体分析本发明的氘代嘧啶类化合物在制备药物中的应用。
实验1细胞生长抑制实验：
NCI-H1975细胞株是具有T790M非小细胞肺癌和L858R EGFR表皮生长因子受体突变的人类非小细胞肺癌细胞，而Calu-3(人肺腺癌细胞)细胞株是一个野生型EGFR细胞。NCI-H1975和Calu-3细胞的生长快慢Cell Titer-Glo发光活力测定法来检测。
具体地测试方法如下：
第一天，细胞接种到96孔板中，NCI-H1975细胞每孔1000个细胞，100uL RPMI-1640培养基；Calu-3细胞每孔6000个细胞，100uL EMEM培养基,同时设不接种细胞仅加入营养液的空白对照孔，并在37℃条件下，有5％CO2湿润的培养箱内孵育。第二天，将不同化合物的DMSO(二甲基亚砜)溶液加入，其浓度从最高10uM稀释到不同浓度，每次用3倍稀释，共有10个不同浓度,DMSO的最终含量是0.5％。第五天，读取96孔细胞板，用Cell Titer-Glo发光活力测定法(Promega,Cat#G7571)。通过GraphPad Prism软件计算出细胞生长抑制曲线，并根据此数据计算出获得50％抑制效果所需的化合物浓度，即化合物IC50。
所得结果列在表1中。其中IC50值为A时表示IC 50<15nM，为B时表示IC50>100nM。
根据上述测试方法将式(1)～式(8)的化合物分别对NCI-1975和Calu-3进行抑制试验，并以AZD9291为对照，其测试结果如表1所示：
表1：化合物活性实验结果
化合物 IC50(uM,NCI-1975) IC50(uM,Calu-3)
实施例1 A B
实施例2 A B
实施例3 A B
实施例4 A B
实施例5 A B
实施例6 A B
实施例7 A B
实施例8 A B
AZD9291 A B
由表中可以看出上述化合物对于抑制人类非小细胞肺癌细胞凋亡50％的浓度小于15nM，对于抑制野生型EGFR细胞凋亡50％的浓度100nM。
实验2化合物和AZD9291药代动力学参数比较：
为了比较本发明的氘代嘧啶类化合物和AZD9291的药代动力学参数，通过灌胃的方法让雄性ICR小鼠(体重31-38克)口服25mg/kg的式(2)化合物的甲磺酸盐和AZD9291的甲磺酸盐，供试品以25mg·kg-1(5mg·mL-1)剂量经灌胃给予实验动物(n＝9)，分别设定时间点为(0.25，0.5，1，2，4，8，12，24小时)，眼眶采血200uL，全血样品置于含EDTA-K2的抗凝管中。全血样品于1500g、4℃条件下离心10min分离血浆，收集上层血浆样品至样品管中。用LC/MS的方法来分析血浆样本内的药物浓度。
所得结果列在表2和图1所示，可以看出，在同等剂量下,本发明的式(2)化合物的甲磺酸盐的血药浓度约是AZD9291的血药浓度的两倍。
表2：药代动力学参数
化合物 Cmax(ng·mL-1) AUC0-t(ng·h·mL-1)
式(2)化合物的甲磺酸盐 479 5020
AZD9291的甲磺酸盐 406 2470
由此，本发明的氘代嘧啶类化合物的甲磺酸盐与AZD9291的甲磺酸盐相比，提高了血液中药物的浓度，可以减小使用剂量，降低药物的毒副作用。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (13)

1.一种氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物，所述氘代嘧啶类化合物的结构式如下述式(Ⅰ)所示：
其中:R1，R2，R3，R4和R5独立地选自氢或氘。
2.根据权利要求1所述的氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物，其中，所述氘代嘧啶类化合物选自结构式如下述式(1)～式(8)所示化合物：
3.根据权利要求1或2所述的氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物，其中，所述氘代嘧啶类化合物的药学上可接受的盐为其甲磺酸盐。
4.一种氘代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述氘代嘧啶类化合物的结构式如下述式(Ⅰ)所示：
所述制备方法包括以下步骤：
步骤1，将吲哚-d7与氘代甲烷化合物在无水四氢呋喃和氢化钠存在的条件下反应生成中间体a，所述中间体a的结构式如式(a)所示；
步骤2,将2,4-二氯嘧啶或2,4-二氯-5-氘-嘧啶、二甲基二乙醚和氯化铝在室温下反应，并向反应液中加入所述中间体a以得到中间体b，所述中间体b的结构式如式(b)所示；
步骤3，将所述中间体b、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺或4-氟-2-(甲氧基-d3)-5-硝基苯胺、2-戊醇与对甲苯磺酸通过油浴加热，反应生成中间体c,所述中间体c的结构式如式(c)所示；
步骤4，将所述中间体c与三甲基乙二胺或其氘代物、碳酸盐和乙腈通过油浴加热反应，得到中间体d，所述中间体d的结构式如式(d)所示；
其中，R1，R2，R3，R4和R5独立地选自氢或氘,
步骤5，向所述中间体d的溶液中依次加入氯化铵、丙酮和水形成混合物，待所述混合物降温至0℃时加入锌粉，并保持在0℃条件下反应以得到中间体e,所述中间体e的结构式如式(e)所示；
步骤6，将所述中间体e与四氢呋喃和水混合得到混合物，将所述混合物降温至0℃，加入3-氯-丙酰氯-d4，且室温条件下反应一段时间后，在碱性水溶液中反应生成式(Ⅰ)的化合物。
5.根据权利要求4所述的氘代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤6中的3-氯-丙酰氯-d4采用将3-氯-丙酸-d4与无水二氯甲烷混合，降温至0℃，再加入两滴二甲基甲酰胺和亚硫酰氯制备得到。
6.根据权利要求4所述的氘代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，还包括步骤7，将所述式(Ⅰ)的化合物溶于乙腈，再加入甲磺酸得到式(Ⅰ)的化合物的甲磺酸盐。
7.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-3中任一项所述的氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物。
8.一种药物制剂，其特征在于，包含权利要求7所述的药物组合物，所述药物制剂为口服制剂或注射剂。
9.根据权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述口服制剂包括口服固体制剂和口服液体制剂，所述口服固体制剂为片剂、肠溶片、缓释片、颗粒剂或硬胶囊，所述口服液体制剂为口服溶液剂或糖浆剂。
10.根据权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述注射剂为水针剂或冻干粉剂。
11.权利要求1-3中任一项所述的氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物、权利要求7中所述的药物组合物以及权利要求8中所述的药物制剂在制备用于抑制表皮生长因子受体药物中的应用。
12.权利要求1-3中任一项所述的氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物、权利要求7中的药物组合物以及权利要求8中的药物制剂在制备治疗癌症药物的应用。
13.根据权利要求12所述的应用，其中，所述癌症为非小细胞肺癌。
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