CN113582976A - 氘代2-取代苯胺-4-吲哚基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种氘代2‑取代苯胺‑4‑吲哚基嘧啶类衍生物，其特征在于，结构通式为
其中，基团R1为卤素原子，含C2～C8的链状伯胺基，含C4～C15的五元或六元环状脂肪仲胺基，卤素取代的环丁胺基。本发明还提供一种上述化合物的制备方法和应用。上述化合物具有抑制EGFR酪氨酸激酶的作用，从而为寻找基于EGFR酪氨酸激酶抑制剂为靶点的抗肿瘤药物开辟一条新途径。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种氘代2-取代苯胺-4-吲哚基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶，研究表明EGFR在多种肿瘤细胞中高表达，其介导的信号通路能够调控多种细胞过程如增殖、粘附、迁移、分化及细胞凋亡等，与肿瘤的发生发展息息相关。因此，EGFR是治疗癌症，特别是非小细胞肺癌(NSCLC)的有效靶点。
奥希替尼(Osimertinib，AZD9291)，是阿斯利康公司开发的第三代不可逆表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制，2015年11月经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变或对其它EGFR抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌。临床研究证明，AZ5104和AZ7550是奥希替尼由细胞色素P450代谢后生成的两种主要的活性代谢产物，相对奥希替尼，AZ5104对EGFRWT和EGFRdel19/T790M的抑制力明显增强，但是对野生型EGFR的选择性降低，且对EGFRWT的抑制作用与用药后的皮疹等毒副作用的发生有关(J.Med.Chem.2014,57,8249)。
因此，开发一种具有高选择性、高活性、副作用小的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂仍然具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明有必要提供一种氘代2-取代苯胺-4-吲哚基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用，以解决上述问题。
所以，本发明目的在于提供一种新型氘代2-取代苯胺-4-吲哚基嘧啶类衍生物，从而为寻找基于EGFR酪氨酸激酶抑制剂为靶点的抗肿瘤药物开辟一条新途径。
因此，本发明提供一种氘代2-取代苯胺-4-吲哚基嘧啶类衍生物，其结构通式为
且基团R1为卤素原子，含C2～C8的链状伯胺基，含C4～C15的五元或六元环状脂肪仲胺基，卤素取代的环丁胺基。
其中，优选地，所述卤素原子为氟原子、氯原子或溴原子。
基于上述，基团R1选自下述任意一种结构(其中BOC指叔丁氧羰基)：
F、Cl、Br、
本发明还提供一种上述化合物的制备方法，包括步骤：
中间体VI的制备以中间体V和胺类化合物R1H为原料，发生取代反应，制得中间体VI，且中间体V的结构式为
中间体VI的结构通式为
中间体VII的制备以所述中间体VI和还原剂为原料发生硝基还原反应制得中间体VII，且所述中间体VII的结构通式为
所述还原剂包括铁粉或锌粉；
目标化合物VIII的制备以所述中间体VII和丙烯酰氯为原料，发生酰胺化反应，制得目标化合物Ⅷ，即上述氘代2-取代苯胺-4-吲哚基嘧啶类衍生物。
基于上述，所述中间体VI的制备的步骤包括：将中间体V、胺R1H和碱性物质按照1:1:1～1:3:3的摩尔比加入有机溶剂中，于80～120℃下回流6～24h；采用薄层层析TLC监测反应，待反应结束后冷却至室温，加入乙腈即有大量固体析出，抽滤，得所述中间体VI；其中，所述碱性物质为DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)、碳酸钾或三乙胺，所述有机溶剂为DMA(N,N-二甲基乙酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、甲苯、乙腈、N-甲基吡咯烷酮或三氟乙醇。
基于上述，所述中间体VII的制备的步骤包括：先将所述还原剂加入醇溶液中，于80～110℃下回流0.5～3h，其中，所述还原剂由铁粉和NH4Cl组成、由锌粉和NH4Cl组成、或由铁粉和醋酸组成，所述醇溶液为乙醇水溶液或甲醇水溶液；再加入所述中间体VI，继续在80～110℃下回流2～10h；采用薄层层析TLC监测反应，待反应结束冷却至室温后，进行分离处理，加入硅胶炒样，制得所述中间体VII。优选地，所述还原剂由铁粉和NH4Cl按照10:2～5:2的摩尔比组成；所述醇溶液为乙醇水溶液，且该乙醇水溶液中的乙醇和水的体积比为3:1～5:1。
基于上述，所述目标化合物的制备的步骤包括：在冰浴条件和碱性条件下，将所述中间体VII溶于有机溶剂中，搅拌5～180min形成中间体VII体系，其中，该有机溶剂为DCM、DMF、四氢呋喃、乙酸乙酯或氯仿；将丙烯酰氯的DCM溶液缓慢滴加至所述中间体VII体系中，并继续在冰浴下反应0.5～12h，其中加入的丙烯酰氯与所述中间体VII的摩尔比为1:1～1:1.5；采用薄层层析TLC监测反应直至反应结束，直接加入硅胶炒样，得到所述目标化合物。优选地，提供碱性条件的物质为DIPEA、碳酸钾或三乙胺。
基于上述，中间体V的制备方法包括：中间体IV和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺在对甲苯磺酸的作用下，于80～120℃下回流6～18h；经分离处理，制得中间体V，其中，中间体IV的结构式为
优选地，中间体V的制备过程中采用乙腈、二氧六环、乙醇、甲醇、异丙醇、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或DMF作为溶剂。
基于上述，中间体IV的制备方法包括：2,4-二氯嘧啶和中间体III在无水AlCl3的作用下反应，经分离处理，制得中间体IV，其中，中间体III的结构式为
优选地，中间体IV的制备过程中采用DME或二氯乙烷作为溶剂。
基于上述，中间体III的制备方法包括：吲哚和氘代碘甲烷在碱性环境中反应，经分离处理，制得中间体III。
因此，本发明提供的上述氘代2-取代苯胺-4-吲哚基嘧啶类衍生物主要通过如下步骤合成：
其中，该以上步骤中的化合物VIII即为本发明的目标化合物：氘代2-取代苯胺-4-吲哚基嘧啶类衍生物。
本发明还提供一种上述氘代2-取代苯胺-4-吲哚基嘧啶类衍生物在制备EGFR酪氨酸激酶抑制剂中的应用。
因此，与现有技术相比，本发明提供的上述氘代2-取代苯胺-4-吲哚基嘧啶类衍生物，主要通过在吲哚氮上的甲基进行氘代，增加化合物的代谢稳定性；同时改变苯环4-位上的胺取代基，以获得高选择性、高活性、副作用小的具有抑制EGFR酪氨酸激酶作用的药物，从而为寻找基于EGFR酪氨酸激酶抑制剂为靶点的抗肿瘤药物开辟一条新途径。
具体实施方式
下面通过具体实施方式，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。若未特别指明，以下实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例一
本实施例提供一种化合物Ⅷ-1，该化合物Ⅷ-1的结构式为：
该化合物Ⅷ-1的按照以下步骤合成：
具体地，化合物Ⅷ-1的制备方法包括以下步骤：
中间体III的制备将5.00g(42.68mmol)吲哚I和7.28g(128.04mmol)KOH加入50mLDMF中，于0℃下搅拌30min，然后将7.42g(51.22mmol)氘代碘甲烷II缓慢滴加至上述体系中，常温搅拌12h。采用薄层层析TLC监测反应，待反应结束后，反应体系用乙酸乙酯萃取(3×150mL)，合并有机相，有机相经无水MgSO4干燥后，抽滤，减压浓缩中间体III，获得淡黄色液体5.121g，产率89％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.30(d,J＝3.1Hz,1H),7.17-7.11(m,1H),7.05-6.99(m,1H),6.41(d,J＝3.1Hz,1H)。
中间体IV的制备将5.55g(37.26mmol)2,4-二氯嘧啶，无水AlCl3加入50mL DME中，常温搅拌30min,将5.00g(37.26mmol)中间体III的10mL DME溶液缓慢滴加入上述体系，滴加完毕，于80℃下回流6h。采用薄层层析TLC监测反应，待反应结束后冷却至室温，将200mLH2O加入至反应体系，搅拌30min，抽滤得大量红色固体。将红色固体加入150mL乙醇中，搅拌30min，抽滤，干燥，得中间体IV，为灰白色固体3.87g，产率42％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝5.5Hz,1H),8.51(s,1H),8.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.82(d,J＝5.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.35-7.25(m,2H)。
中间体V的制备将3g(12.16mmol)中间体IV、2.72g(14.59mmol)4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺和2.09g(12.16mmol)对甲苯磺酸加至50mL乙腈中，在80℃下回流12h。采用薄层层析TLC监测反应，待反应结束后冷却至室温，抽滤。所得固体用加入50mL乙腈中，室温搅拌30min，抽滤，干燥，得橙红色固体中间体V 3.56g，产率74％。中间体V不经纯化直接用于下一步。
中间体VI-1的制备将1g(2.52mmol)中间体V、309.33mg(3.03mmol)1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪和489.08mg(3.78mmol)DIPEA加入30mL DMA中，于80℃下回流12h。采用薄层层析TLC监测反应，待反应结束后冷却至室温，加入100mL乙腈即有大量固体析出，抽滤，得红色固体中间体VI-1 1.21g，产率85％。中间体VI-1不经纯化直接用于下一步。
中间体VII-1的制备将299.34mg(5.36mmol)还原铁粉，95.57mg(1.79mmol)NH4Cl加入50mL乙醇-水混合体系中，其中，该体系中的EtOH与H2O的体积比3:1，于80℃下回流30min，加入中间体VI-1 0.50g(0.89mmol)，继续在80℃下回流6h。采用薄层层析TLC监测反应，待反应结束冷却至室温后，抽滤，滤液减压浓缩除去乙醇，向浓缩液中加入30mL H2O，用1M NaOH溶液调pH至10。所得乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相，有机相用无水MgSO4干燥，抽滤，减压浓缩，加入硅胶炒样，柱色谱得VII-1，为灰色固体，0.39g，产率82％。
目标化合物Ⅷ-1的制备在冰浴条件下，将0.30g(0.57mmol)化合物VII-1和(109.80mg(0.85mmol)DIPEA，加入10mL DCM中，搅拌5min。将56.38mg(0.63mmol)丙烯酰氯的10mL DCM溶液缓慢滴加至以上体系，并继续在冰浴下反应2h。采用薄层层析TLC监测反应，待反应结束后，直接向反应体系加入硅胶将反应体系炒样，柱色谱即得化合物Ⅷ-10.18g，产率54％，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.84(s,1H),8.59(s,1H),8.31(d,J＝5.3Hz,1H),8.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.54(d,J＝5.3Hz,1H),7.27-7.15(m,3H),6.87(s,1H),6.74(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),6.25(d,J＝16.8Hz,1H),5.75(d,J＝10.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.05(d,J＝11.0Hz,2H),2.69(t,J＝11.0Hz,2H),2.60-2.51(m,4H),2.44–2.21(m,5H),2.16(s,3H),1.89-1.81(m,2H),1.78-1.66(m,2H)；因此，可以确定所述化合物Ⅷ-1的结构式如上所示。
实施例二
本实施例提供一种化合物Ⅷ-2，该化合物Ⅷ-2的结构式为：
本实施例还提供一种化合物Ⅷ-2的制备方法，其制备方法与实施例一提供的化合物Ⅷ-1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的中间体VI-2、中间体VII-2的结构式与实施例一中的不同，尤其是中间体VI-2、中间体VII-2的结构式中的基团R1不同，本实施例中的基团R1为：
由上述方法制备的化合物Ⅷ-2为白色固体，且经计算其收率约为90％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.80(s,1H),8.57(s,1H),8.31(d,J＝5.3Hz,1H),8.26(d,J＝7.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.26-7.19(m,2H),7.19-7.14(m,1H),6.84(s,1H),6.71(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.47(br,1H),6.25(d,J＝16.9Hz,1H),5.75(d,J＝10.2Hz,1H),3.87(s,3H),2.88-2.72(m,4H),2.22-2.06(m,2H),1.82-1.66(m,2H),1.41(s,9H),1.32(s,3H).；因此，可以确定所述化合物Ⅷ-2的结构式如上所示。
实施例三
本实施例提供一种化合物Ⅷ-3，该化合物Ⅷ-3的结构式为：
本实施例还提供一种化合物Ⅷ-3的制备方法，其制备方法与实施例二提供的化合物Ⅷ-2的制备方法基本相同，不同之处主要在于：将0.10g(0.16mmol)化合物Ⅷ-2，0.18g(1.63mmol)三氟乙酸加入2mL二氯甲烷中，常温搅拌1h。采用薄层层析TLC监测反应，至完全反应后，反应液直接减压浓缩，浓缩物用饱和碳酸钾水溶液和乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，无水MgSO4干燥，抽滤，减压浓缩得化合物Ⅷ-3。该化合物Ⅷ-3为白色固体，且经计算其收率约为99％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.88(s,1H),8.60(s,1H),8.32(d,J＝5.4Hz,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),7.20-7.15(m,1H),6.97(s,1H),6.69(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.25(d,J＝17.0Hz,1H),5.75(d,J＝10.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.05-2.90(m,2H),2.79-2.69(m,2H),1.77-1.65(m,2H),1.58-1.48(m,2H),1.14(s,3H)；因此，可以确定所述化合物Ⅷ-3的结构式如上所示。
实施例四
实施例提供一种化合物Ⅷ-4，该化合物Ⅷ-4的结构式为：
本实施例还提供一种化合物Ⅷ-4的制备方法，其制备方法与实施例一提供的化合物Ⅷ-1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的中间体VI-4、中间体VII-4的结构式与实施例一中的不同，尤其是中间体VI-4、中间体VII-4的结构式中的基团R1不同，本实施例中的基团R1为
由上述方法制备的化合物Ⅷ-4为白色固体，且经计算其收率约为35％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.39–8.28(m,2H),8.24(d,J＝5.3Hz,1H),7.97(s,1H),7.83(s,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.26–7.20(m,1H),7.18–7.09(m,2H),6.51(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.31(s,1H),6.23(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.72(dd,J＝10.2,2.0Hz,1H),5.38(d,J＝6.6Hz,1H),3.99–3.89(m,1H),3.85(s,3H),3.20–3.09(m,2H),2.63–2.51(m,2H)；因此，可以确定所述化合物Ⅷ-4的结构式如上所示。
实施例五
实施例提供一种化合物Ⅷ-5，该化合物Ⅷ-5的结构式为：
本实施例还提供一种化合物Ⅷ-5的制备方法，其制备方法与实施例一提供的化合物Ⅷ-1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的中间体VI-5、中间体VII-5的结构式与实施例一中的不同，尤其是中间体VI-5、中间体VII-5的结构式中的基团R1不同，本实施例中的基团R1为
由上述方法制备的化合物Ⅷ-5为白色固体，且经计算其收率约为63％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.91(s,1H),8.60(s,1H),8.33(d,J＝5.3Hz,1H),8.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.29-7.21(m,2H),7.20-7.15(m,1H),6.93(s,1H),6.74(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.27(d,J＝16.9Hz,1H),5.77(d,J＝10.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.72–3.62(m,4H),2.90-2.79(m,4H),2.07(s,3H)；因此，可以确定所述化合物Ⅷ-5的结构式如上所示。
实施例六
实施例提供一种化合物Ⅷ-6，该化合物Ⅷ-6的结构式为：
本实施例还提供一种化合物Ⅷ-6的制备方法，其制备方法与实施例一提供的化合物Ⅷ-1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的中间体VI-6、中间体VII-6的结构式与实施例一中的不同，尤其是中间体VI-6、中间体VII-6的结构式中的基团R1不同，本实施例中的基团R1为
由上述方法制备的化合物Ⅷ-6为白色固体，且经计算其收率约为87％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.84(s,1H),8.59(s,1H),8.32(d,J＝5.3Hz,1H),8.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),7.20-7.15(m,1H),6.94(t,J＝5.8Hz,1H),6.89(s,1H),6.71(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.25(d,J＝16.9Hz,1H),5.75(d,J＝10.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.00(d,J＝10.7Hz,2H),2.91(t,J＝5.8Hz,2H),2.65(t,J＝10.7Hz,2H),1.73(d,J＝10.9Hz,2H),1.58-1.44(m,3H),1.40(s,9H)；因此，可以确定所述化合物Ⅷ-6的结构式如上所示。
实施例七
实施例提供一种化合物Ⅷ-7，该化合物Ⅷ-7的结构式为：
本实施例还提供一种化合物Ⅷ-7的制备方法，其制备方法与实施例六提供的化合物Ⅷ-6的制备方法基本相同，不同之处主要在于：将0.10g(0.16mmol)化合物Ⅷ-6，0.18g(1.63mmol)三氟乙酸加入2mL二氯甲烷中，常温搅拌1h。TLC监测至完全反应后，反应液直接减压浓缩，浓缩物用饱和碳酸钾水溶液和乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，无水MgSO4干燥，抽滤，减压浓缩得化合物Ⅷ-7。该化合物Ⅷ-7为白色固体，且经计算其收率约为99％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.79(s,1H),8.44-8.03(m,3H),7.94(s,3H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(d,J＝6.6Hz,1H),7.35-7.26(m,1H),7.23-7.12(m,1H),6.97(s,1H),6.70(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.22(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.74(dd,J＝10.2,2.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.13(d,J＝11.5Hz,2H),2.82(t,J＝11.1Hz,2H),2.74(t,J＝11.1Hz,2H),1.87(d,J＝11.6Hz,2H),1.81-1.70(m,1H),1.62-1.47(m,2H)；因此，可以确定所述化合物Ⅷ-7的结构式如上所示。
实施例八
实施例提供一种化合物Ⅷ-8，该化合物Ⅷ-8的结构式为：
本实施例还提供一种化合物Ⅷ-8的制备方法，其制备方法与实施例一提供的化合物Ⅷ-1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的中间体VI-8、中间体VII-8的结构式与实施例一中的不同，尤其是中间体VI-8、中间体VII-8的结构式中的基团R1不同，本实施例中的基团R1为
由上述方法制得的化合物Ⅷ-8为白色固体，且经计算其收率约为54％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.77(s,1H),8.56(s,1H),8.35–8.28(m,2H),7.93(s,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.26-7.16(m,7H),7.00(s,1H),6.69(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.24(d,J＝16.9Hz,1H),5.71(d,J＝10.2Hz,1H),4.18(s,2H),3.89(s,3H),3.17-3.08(m,2H),3.06-2.98(m,2H)；因此，可以确定所述化合物Ⅷ-8的结构式如上所示。
实施例九
实施例提供一种化合物Ⅷ-9，该化合物Ⅷ-9的结构式为：
本实施例还提供一种化合物Ⅷ-9的制备方法，其制备方法与实施例一提供的化合物Ⅷ-1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的中间体VI-9、中间体VII-9的结构式与实施例一中的不同，尤其是中间体VI-9、中间体VII-9的结构式中的基团R1不同，本实施例中的基团R1为
由上述方法制得的化合物Ⅷ-9为白色固体，且经计算其收率约为47％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.84(s,1H),9.05(s,1H),8.77(s,1H),8.40(d,J＝5.3Hz,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(s,1H),7.43-7.40(m,1H),7.33-7.29(m,2H),7.23(d,J＝5.3Hz,1H),6.76(s,1H),6.45(dd,J＝16.9,1.6Hz,1H),6.34(dd,J＝16.9,9.6Hz,1H),5.79(dd,J＝9.6,1.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.89-3.84(m,2H),2.84-2.79(m,2H),2.56-2.50(m,2H),1.28(s,3H),1.26(s,3H)；因此，可以确定所述化合物Ⅷ-9的结构式如上所示。
实施例十
实施例提供一种化合物Ⅷ-10，该化合物Ⅷ-10的结构式为：
本实施例还提供一种化合物Ⅷ-10的制备方法，其制备方法与实施例一提供的化合物Ⅷ-1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的中间体VI-10、中间体VII-10的结构式与实施例一中的不同，尤其是中间体VI-10、中间体VII-10的结构式中的基团R1不同，本实施例中的基团R1为
由上述方法制得的化合物Ⅷ-10为淡黄色固体，且经计算其收率约为32％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.86(s,1H),8.58(s,1H),8.32(d,J＝5.3Hz,1H),8.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.27-7.21(m,2H),7.20-7.15(m,1H),6.92(s,1H),6.72(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.26(d,J＝16.9Hz,1H),5.76(d,J＝10.2Hz,1H),3.88(s,3H),3.86-3.77(m,4H),2.92-2.83(m,4H)；因此，可以确定所述化合物Ⅷ-10的结构式如上所示。
实施例十一
实施例提供一种化合物Ⅷ-11，该化合物Ⅷ-11的结构式为：
本实施例还提供一种化合物Ⅷ-11的制备方法，其制备方法与实施例一提供的化合物Ⅷ-1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的中间体VI-11、中间体VII-11的结构式与实施例一中的不同，尤其是中间体VI-11、中间体VII-11的结构式中的基团R1不同，本实施例中的基团R1为
由上述方法制得的化合物Ⅷ-11为白色固体，且经计算其收率约为58％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.81(s,1H),8.57(s,1H),8.37-8.23(m,2H),7.90(s,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.31(t,J＝7.2Hz,2H),7.28-7.11(m,4H),6.92(s,1H),6.70(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),6.24(d,J＝16.8Hz,1H),5.74(d,J＝10.1Hz,1H),4.03(s,2H),3.84(s,3H),2.62(s,3H)；因此，可以确定所述化合物Ⅷ-11的结构式如上所示。
实施例十二
实施例提供一种化合物Ⅷ-12，该化合物Ⅷ-12的结构式为：
本实施例还提供一种化合物Ⅷ-12的制备方法，其制备方法与实施例一提供的化合物Ⅷ-1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的中间体VI-12、中间体VII-12的结构式与实施例一中的不同，尤其是中间体VI-12、中间体VII-12的结构式中的基团R1不同，本实施例中的基团R1为
由上述方法制得的化合物Ⅷ-12为淡黄色固体，且经计算其收率约为54％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.40(s,1H),8.34(d,J＝7.8Hz,1H),8.27(d,J＝5.3Hz,1H),8.12(s,1H),7.82(s,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),7.21-7.17(m,1H),7.15(d,J＝5.3Hz,1H),6.60-6.51(m,2H),6.22(dd,J＝17.1,1.9Hz,1H),5.70(dd,J＝10.2,1.9Hz,1H),3.86(s,3H),3.41–3.36(m,1H),3.23-3.13(m,3H),2.74-2.65(m,1H),2.17(s,6H),2.12-2.04(m,1H),1.79-1.69(m,1H)；因此，可以确定所述化合物Ⅷ-12的结构式如上所示。
实施例十三
实施例提供一种化合物Ⅷ-13，该化合物Ⅷ-13的结构式为：
本实施例还提供一种化合物Ⅷ-8的制备方法，其制备方法与实施例一提供的化合物Ⅷ-1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的中间体VI-13、中间体VII-13的结构式与实施例一中的不同，尤其是中间体VI-13、中间体VII-13的结构式中的基团R1不同，本实施例中的基团R1为
由上述方法制得的化合物Ⅷ-13为白色固体0.21g，且经计算其收率约为38.73％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),9.14(s,1H),8.69(s,1H),8.33(d,J＝5.3Hz,1H),8.25(d,J＝8.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.30-7.21(m,2H),7.20-7.11(m,1H),7.05(s,1H),6.44(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.28(dd,J＝16.9,1.8Hz,1H),5.78(dd,J＝10.0,1.8Hz,1H),3.86(s,3H),2.90(t,J＝5.6Hz,2H),2.73(s,3H),2.30(t,J＝5.6Hz,2H),2.22(s,6H)；因此，可以确定所述化合物Ⅷ-13的结构式如上所示。
实施例十四
实施例提供一种化合物Ⅷ-14，该化合物Ⅷ-14的结构式为：
本实施例还提供一种化合物Ⅷ-14的制备方法，其制备方法与实施例一提供的化合物Ⅷ-1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的中间体VI-14、中间体VII-14的结构式与实施例一中的不同，尤其是中间体VI-14、中间体VII-14的结构式中的基团R1不同，本实施例中的基团R1为
由上述方法制得的化合物Ⅷ-14为淡黄色固体，且经计算其收率约为84％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.82(s,1H),8.58(s,1H),8.31(d,J＝5.4Hz,1H),8.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.27-7.15(m,3H),6.91(s,1H),6.68(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.24(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.75(dd,J＝10.2,2.0Hz,1H),3.87(s,3H),2.89-2.84(m,4H),2.73(br,4H),2.36-2.25(m,1H),1.86-1.73(m,4H),1.63-1.55(m,1H),1.31-1.21(m,4H),1.15-1.05(m,1H)；因此，可以确定所述化合物Ⅷ-14的结构式如上所示。
实施例十五
实施例提供一种化合物Ⅷ-15，该化合物Ⅷ-15的结构式为：
本实施例还提供一种化合物Ⅷ-15的制备方法，其制备方法与实施例一提供的化合物Ⅷ-1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的中间体VI-15、中间体VII-15的结构式与实施例一中的不同，尤其是中间体VI-15、中间体VII-15的结构式中的基团R1不同，本实施例中的基团R1为
由上述方法制得的化合物Ⅷ-15为白色固体，且经计算其收率约为59％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.82(s,1H),8.58(s,1H),8.32(d,J＝5.3Hz,1H),8.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.28-7.14(m,3H),6.89(s,1H),6.68(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.25(dd,J＝17.0,1.5Hz,1H),5.76(dd,J＝10.2,1.5Hz,1H),3.87(s,3H),2.91-2.84(m,4H),2.56(br,4H),2.27(s,3H)；因此，可以确定所述化合物Ⅷ-15的结构式如上所示。
实施例十六
实施例提供一种化合物Ⅷ-16，该化合物Ⅷ-16的结构式为：
本实施例还提供一种化合物Ⅷ-16的制备方法，其与实施例一提供的化合物Ⅷ-1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参与反应的中间体VI-16、中间体VII-16的结构式与实施例一中的不同，尤其是中间体VI-16、中间体VII-16的结构式中的基团R1不同，本实施例中的基团R1为
由上述方法制得的化合物Ⅷ-16为淡黄色固体，且经计算其收率约为51％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.82(s,1H),8.58(s,1H),8.32(d,J＝5.3Hz,1H),8.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(s,1H),7.27-7.15(m,3H),6.90-6.79(m,2H),6.72(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.25(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.76(dd,J＝10.2,2.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.09-2.98(m,2H),2.73-2.62(m,2H),2.28-2.18(m,1H),1.95-1.77(m,4H)；因此，可以确定所述化合物Ⅷ-16的结构式如上所示。
实施例十七
实施例提供一种化合物Ⅷ-17，该化合物Ⅷ-17的结构式为：
本实施例还提供一种化合物Ⅷ-17的制备方法，其与实施例一提供的化合物Ⅷ-1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参与反应的中间体VI-17、中间体VII-17的结构式与实施例一中的不同，尤其是中间体VI-17、中间体VII-17的结构式中的基团R1不同，本实施例中的基团R1为
由上述方法制得的化合物Ⅷ-17为白色固体，且经计算其收率约为49％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.82(s,1H),8.58(s,1H),8.31(d,J＝5.3Hz,1H),8.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),7.21(d,J＝5.3Hz,1H),7.20-7.15(m,1H),6.87(s,1H),6.73(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.25(dd,J＝16.9,1.6Hz,1H),5.76(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),3.86(s,3H),3.06(d,J＝11.1Hz,2H),2.69(t,J＝10.9Hz,2H),2.24(s,6H),2.22-2.17(m,1H),1.90-1.80(m,2H),1.77-1.63(m,2H)；因此，可以确定所述化合物Ⅷ-17的结构式如上所示。
实施例十八
实施例提供一种化合物Ⅷ-18，该化合物Ⅷ-18的结构式为：
本实施例还提供一种化合物Ⅷ-18的制备方法，其与实施例一提供的化合物Ⅷ-1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：中间体V不经中间体VI-18步骤，直接进行下一步反应生成中间体VII-18；参与反应的中间体VII-17的结构式与实施例一中的不同，尤其是中间体VII-17的结构式中的基团R1不同，本实施例中的基团R1为氟原子。
由上述方法制得的化合物Ⅷ-18为白色固体，且经计算其收率约为70％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.65(d,J＝8.6Hz,1H),8.46(s,1H),8.32(d,J＝5.4Hz,2H),8.01(s,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.27-7.21(m,2H),7.18-7.09(m,2H),6.59(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.27(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),5.77(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),3.87(s,3H)；因此，可以确定所述化合物Ⅷ-18的结构式如上所示。
实施例十九
实施例提供一种化合物Ⅷ-19，该化合物Ⅷ-19的结构式为：
本实施例提供一种化合物Ⅷ-19的制备方法，其与实施例一提供的化合物Ⅷ-1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的中间体VI-19、中间体VII-19的结构式与实施例一中的不同，尤其是中间体VI-19、中间体VII-19的结构式中的基团R1不同，本实施例中的基团R1为
由上述方法制得的化合物Ⅷ-19为白色固体，且经计算其收率约为89％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.60(s,1H),8.32(d,J＝5.3Hz,1H),8.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.27-7.21(m,2H),7.20-7.15(m,1H),6.93(s,1H),6.73(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.27(d,J＝16.9Hz,1H),5.76(d,J＝10.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.56(s,4H),2.87-2.75(m,4H),1.44(s,9H)；因此，可以确定所述化合物Ⅷ-19的结构式如上所示。
实施例二十
实施例提供一种化合物Ⅷ-20，该化合物Ⅷ-20的结构式为：
本实施例提供一种化合物Ⅷ-20的制备方法，其与实施例十九提供的化合物Ⅷ-19的制备方法基本相同，不同之处主要在于：将0.10g(0.17mmol)化合物Ⅷ-19，0.19g(1.70mmol)三氟乙酸加入2mL二氯甲烷中，常温搅拌1h。TLC监测至完全反应后，反应液直接减压浓缩，浓缩物用饱和碳酸钾水溶液和乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，无水MgSO4干燥，抽滤，减压浓缩得化合物Ⅷ-20。该化合物Ⅷ-20为白色固体，且经计算其收率约为99％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.97(s,1H),8.71(s,1H),8.57(s,1H),8.32-8.11(m,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.34(d,J＝6.2Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.21-7.12(m,1H),6.91(s,1H),6.76(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.24(dd,J＝16.9,2.0Hz,1H),5.77(dd,J＝10.2,2.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.37(br,4H),3.11(br,4H)；因此，可以确定所述化合物Ⅷ-20的结构式如上所示。
实施例二十一
实施例提供一种化合物Ⅷ-21，该化合物Ⅷ-21的结构式为：
本实施例提供一种化合物Ⅷ-21的制备方法，其与实施例一提供的化合物Ⅷ-1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的中间体VI-21、中间体VII-21的结构式与实施例一中的不同，尤其是中间体VI-21、中间体VII-21的结构式中的基团R1不同，本实施例中的基团R1为
由上述方法制得的化合物Ⅷ-21为淡黄色固体，且经计算其收率约为44％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.41(s,1H),8.33(d,J＝7.5Hz,1H),8.27(d,J＝5.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.83(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.15(d,J＝5.3Hz,1H),6.63-6.51(m,2H),6.21(dd,J＝17.1,2.0Hz,1H),5.69(dd,J＝10.2,2.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.24-3.08(m,4H),1.96-1.80(m,4H)；因此，可以确定所述化合物Ⅷ-21的结构式如上所示。
实施例二十二
实施例提供一种化合物Ⅷ-22，该化合物Ⅷ-22的结构式为：
本实施例提供一种化合物Ⅷ-22的制备方法，其与实施例一提供的化合物Ⅷ-1的制备方法基本相同，不同之处主要在于：参加反应的中间体VI-22、中间体VII-22的结构式与实施例一中的不同，尤其是中间体VI-22、中间体VII-22的结构式中的基团R1不同，本实施例中的基团R1为
由上述方法制得的化合物Ⅷ-22为白色固体，且经计算其收率约为76％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.86(s,1H),8.59(s,1H),8.32(d,J＝5.4Hz,1H),8.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.27-7.21(m,2H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),7.12-7.02(m,4H),6.96(s,1H),6.72(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.26(dd,J＝16.9,2.0Hz,1H),5.75(dd,J＝10.2,2.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.34-3.31(m,4H),3.09-2.96(m,4H)；因此，可以确定所述化合物Ⅷ-22的结构式如上所示。
化合物对EGFR的抑制活性
用酶联免疫吸附法(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay,ELISA)分别检测EGFRWT和EGFRL858R/T790M两种激酶磷酸化底物的能力，以及化合物对激酶活性的抑制作用。
具体步骤如下：
酶反应底物Poly(Glu,Tyr＝4:1)用无钾离子的PBS稀释成2.5μg/孔，37℃反应包被酶标板。每孔加入用反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.4，20mM MgCl2，0.1mM MnCl2，0.2mMNa3VO4，1mM DTT)稀释的ATP(终浓度5μM)溶液，加入化合物或溶剂对照，然后加入激酶(2ng～5ng)启动反应，37℃摇床反应1h。用含吐温20的PBS洗板三次，加入抗体PY99(1:5000稀释)100μL于37℃摇床反应0.5h。洗板后，加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠的IgG(1:2000稀释)100μL，37℃摇床反应0.5h。再次洗板后，加入含0.03％H2O2，2mg/mL的OPD显色液100μL/孔，25℃避光反应1～10min。加入50μL/孔2M H2SO4终止反应，用可调波长式微孔板酶标仪(SpectraMax Plus384，Molecular Devices)读数，波长为490nm。IC50值由抑制曲线得到。
表1.酪氨酸激酶活性抑制体外筛选试验
如表1所示，本发明实施例提供的化合物Ⅷ-1～Ⅷ-22均对EGFRL858R/T790M具有较好的抑制活性，相较于奥希替尼(AZD9291)，本发明提供的大部分化合物具有更好的酶抑制活性和选择性。
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。
Claims (10)
1.一种氘代2-取代苯胺-4-吲哚基嘧啶类衍生物，其特征在于，结构通式为
其中，基团R1为卤素原子，含C2～C8的链状伯胺基，含C4～C15的五元或六元环状脂肪仲胺基，卤素取代的环丁胺基。
2.根据权利要求1所述的氘代2-取代苯胺-4-吲哚基嘧啶类衍生物，其特征在于，所述基团R1选自以下任意一种基团：
3.一种权利要求1或2所述的氘代2-取代苯胺-4-吲哚基嘧啶类衍生物的制备方法，包括步骤：
中间体VI的制备以中间体V和胺类化合物R1H为原料，发生取代反应，制得中间体VI，且中间体V的结构式为
中间体VI的结构通式为
中间体VII的制备以所述中间体VI和还原剂为原料发生硝基还原反应制得中间体VII，且所述中间体VII的结构通式为
所述还原剂包括铁粉或锌粉；
目标化合物的制备以所述中间体VII和丙烯酰氯为原料，发生酰胺化反应，制得权利要求1或2所述的氘代2-取代苯胺-4-吲哚基嘧啶类衍生物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述中间体VI的制备的步骤包括：将中间体V、胺R1H和碱性物质按照1:1:1～1:3:3的摩尔比加入有机溶剂中，于80～120℃下回流6～24h；采用薄层层析TLC监测反应，待反应结束后冷却至室温，加入乙腈即有大量固体析出，抽滤，得所述中间体VI；其中，所述碱性物质为DIPEA、碳酸钾或三乙胺，所述有机溶剂为DMA、DMSO、DMF、甲苯、乙腈、N-甲基吡咯烷酮或三氟乙醇。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述中间体VII的制备的步骤包括：先将所述还原剂加入醇溶液中，于80～110℃下回流0.5～3h，其中，所述还原剂由铁粉和NH4Cl组成、由锌粉和NH4Cl组成、或由铁粉和醋酸组成，所述醇溶液为乙醇水溶液或甲醇水溶液；再加入所述中间体VI，继续在80～110℃下回流2～10h；采用薄层层析TLC监测反应，待反应结束冷却至室温后，进行分离处理，加入硅胶炒样，制得所述中间体VII。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述目标化合物的制备的步骤包括：在冰浴条件和碱性条件下，将所述中间体VII溶于有机溶剂中，搅拌5～180min形成中间体VII体系，其中，所述有机溶剂为DCM、DMF、四氢呋喃、乙酸乙酯或氯仿；将丙烯酰氯的DCM溶液缓慢滴加至所述中间体VII体系中，并继续在冰浴下反应0.5～12h，其中加入的丙烯酰氯与所述中间体VII的摩尔比为1:1～1:1.5；采用薄层层析TLC监测反应直至反应结束，直接加入硅胶炒样，得到所述目标化合物。
7.根据权利要求3～6任一项所述的制备方法，其特征在于，中间体V的制备方法包括：中间体IV和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺在对甲苯磺酸的作用下，于80～120℃下回流6～18h；经分离处理，制得中间体V，其中，中间体IV的结构式为
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，中间体IV的制备方法包括：2,4-二氯嘧啶和中间体III在无水AlCl3的作用下反应，经分离处理，制得中间体IV，其中，中间体III的结构式为
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，中间体III的制备方法包括：吲哚和氘代碘甲烷在碱性环境中反应，经分离处理，制得中间体III。
10.一种权利要求1或2所述的氘代2-取代苯胺-4-吲哚基嘧啶类衍生物在制备EGFR酪氨酸激酶抑制剂中的应用。
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