TWI793207B - 作為fgfr4抑制劑化合物的鹽型、晶型及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一類作為FGFR4抑制劑化合物的鹽型、晶型、製備方法及其醫藥用途。

Description

作為FGFR4抑制劑化合物的鹽型、晶型及其製備方法
本申請主張如下優先權：CN201711059786.4，申請日2017-11-01。
本發明關於一類作為FGFR4抑制劑化合物的鹽型、晶型、其製備方法及其醫藥用途。
成纖維細胞生長因子受體4(FGFR4)是由FGFR4基因編譯的一種人蛋白。此蛋白是成纖維細胞生長因子受體家族中的一員，FGFR1-4成員之間的胺基酸序列同源性很高，高度相似。由細胞外免疫球蛋白(Ig)樣結構域、疏水性跨膜區域和包括酪胺酸激酶區域的細胞質部分所組成的糖蛋白。膜外區域與FGF結合導致FGFR二聚，受體發生自體磷酸化，活化下游訊息通路，最終影響細胞的分裂和變異。
在基因結構方面，FGFR4與FGFR1-3有明顯的區別，其具有半胱胺酸552(CYS552)特異結構，因此能夠實現選擇性地抑制FGFR4，而不抑制FGFR1-3抑制劑的開發，能夠減少FGFR1-3抑制帶來的潛在毒性；據近些年研究表明，FGFR4-FGF19信號軸與肝癌、腎癌、結腸癌、乳腺癌等緊密相關，使得FGFR4成為治療肝癌、腎癌、結腸癌、乳腺癌等非常有潛力的標靶之一。
FGFR4抑制劑在臨床上將不只局限於治療FGFR4高表現的肝癌，在FGFR4訊息通路異常的其他實體瘤中也可以應用，同時還存在和其他療法聯合使用的可能。因此，開發FGFR4抑制劑具有較為廣泛的市場空間和應用前景。
本發明從解決現有技術的不足出發，提供了FGFR4抑制劑化合物鹽型，以及其鹽型和游離鹼對應的一系列晶型，為將該FGFR4抑制劑開發為臨床用藥提供了多個原料選擇。
對於化合物晶型的表徵，本領域的技術人員可以理解，對於特定化合物的特定晶型，由於在表徵過程中受儀器設備、操作方法、樣品純度、人為因素等影響，其X射線粉末繞射圖譜中各繞射峰的2θ角在重複實驗中會存在一定波動，該波動範圍(誤差範圍)通常在±0.2°；另外，本領域的技術人員也可以理解，綜合X射線粉末繞射圖譜各繞射峰的2θ角、吸收強度等因素，繞射峰的穩定性及可重複性會受其影響；具體的，對於吸收強度越強、分離越好、2θ角越小的繞射峰，其具有越好的穩定性和可重複性，越可以用於表徵該特定晶型；而對於2θ角較大和/或分離較差和/或相對強度較弱的繞射峰，其受到儀器設備、操作方法、樣品純度、人為因素等影響可能出現較大波動，也可能在重複實驗中不能重複出現，因此對於本領域技術人員來說，此類吸收峰不是表徵本晶型時必要的繞射峰；更具體的，本段所述2θ角值較大指代2θ
Figure 107138716-A0305-02-0004-80
30°，所述吸收強度較弱的峰指代相對強度<10%。
本發明的第一個目的在於提供了式(I)化合物的A晶型，其特徵在於其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有穩定性及可重複性最好的特徵繞射峰：5.58±0.2°、21.31±0.2°、22.97±0.2°。
Figure 107138716-A0305-02-0005-1
進一步的，本發明的一些方案中，上述A晶型，其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有穩定性及可重複性次之的特徵繞射峰：5.58±0.2°、12.43±0.2°、14.56±0.2°、18.47±0.2°、20.23±0.2°、21.31±0.2°、22.97±0.2°、25.44±0.2°。
進一步的，本發明的一些方案中，上述A晶型，其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有穩定性及可重複性次之的特徵繞射峰：5.58±0.2°、12.43±0.2°、12.77±0.2°、13.00±0.2°、14.56±0.2°、18.47±0.2°、20.23±0.2°、21.00±0.2°、21.31±0.2°、22.44±0.2°、22.97±0.2°、24.86±0.2°、25.44±0.2°、27.14±0.2°。
進一步的，本發明的一個具體方案中，上述A晶型的XRPD圖譜解析數據如表1所示：
Figure 107138716-A0305-02-0005-2
Figure 107138716-A0305-02-0006-3
進一步的，本發明的一個具體方案中，上述A晶型的XRPD圖譜如圖1所示。
本發明的一些方案中，上述A晶型的差示掃描量熱曲線在174.46℃±3℃處具有吸熱峰的起始點。
進一步的，本發明的一個具體方案中，上述A晶型的DSC圖譜如圖2所示。
本發明的一些方案中，上述A晶型的熱重分析曲線在120.00℃±3℃時失重0.02335%，在200.85℃±3℃時又失重0.2869%。
進一步的，本發明的一個具體方案中，上述A晶型的TGA圖譜如圖3所示。
本發明的第二個目的在於提供了式(I)化合物的B晶型，其特徵在於其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有穩定性及可重複性最好的特徵繞射峰：9.27±0.2°、12.59±0.2°、15.98±0.2°。
進一步的，本發明的一些方案中，上述B晶型的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有穩定性及可重複性次之的特徵繞射峰：9.27±0.2°、 12.59±0.2°、15.21±0.2°、15.98±0.2°、18.47±0.2°、20.90±0.2°、21.79±0.2°、27.69±0.2°。
進一步的，本發明的一些方案中，上述B晶型，其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有穩定性及可重複性次之的特徵繞射峰：9.27±0.2°、12.12±0.2°、12.59±0.2°、15.21±0.2°、15.98±0.2°、18.47±0.2°、20.90±0.2°、21.79±0.2°、22.60±0.2°、22.85±0.2°、24.16±0.2°、24.39±0.2°、27.69±0.2°。
進一步的，本發明的一個具體方案中，上述B晶型的XRPD圖譜解析數據如表2所示：
Figure 107138716-A0305-02-0007-4
進一步的，本發明的一個具體方案中，上述B晶型的XRPD圖譜如圖4所示。
本發明的一些方案中，上述B晶型的差示掃描量熱曲線在178.04℃±3℃處具有吸熱峰的起始點。
進一步的，本發明的一個具體方案中，上述B晶型的DSC圖譜如圖5所示。
本發明的一些方案中，上述B晶型的熱重分析曲線在120.00℃±3℃時失重0.8093%，在200.04℃±3℃時又失重1.128%。
進一步的，本發明的一個具體方案中，上述B晶型的TGA圖譜如圖6所示。
本發明的第三個目的在於提供了式(I)化合物的C晶型，其特徵在於其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有穩定性及可重複性最好的特徵繞射峰：4.35±0.2°、10.50±0.2°、12.25±0.2°。
進一步的，本發明的一些方案中，上述C晶型的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有穩定性及可重複性次之的特徵繞射峰：4.35±0.2°、8.38±0.2°、10.50±0.2°、12.25±0.2°、12.82±0.2°、13.45±0.2°、16.36±0.2°、18.65±0.2°。
進一步的，本發明的一些方案中，上述C晶型的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有穩定性及可重複性次之的特徵繞射峰：4.35±0.2°、8.38±0.2°、10.50±0.2°、11.84±0.2°、12.25±0.2°、12.82±0.2°、13.45±0.2°、16.36±0.2°、16.64±0.2°、17.05±0.2°、17.92±0.2°、18.65±0.2°、19.79±0.2°、20.21±0.2°、20.52±0.2°、21.19±0.2°、22.18±0.2°、23.23±0.2°、23.84±0.2°、24.65±0.2°、25.67±0.2°、26.17±0.2°、28.91±0.2°。
進一步的，本發明的一個具體方案中，上述C晶型的XRPD圖譜解析數據如表3所示：
Figure 107138716-A0305-02-0009-5
進一步的，本發明的一個具體方案中，上述C晶型的XRPD圖譜如圖7所示。
本發明的一些方案中，上述C晶型的差示掃描量熱曲線在179.19℃±3℃處具有吸熱峰的起始點。
進一步的，本發明的一個具體方案中，上述C晶型的DSC圖譜如圖8所示。
本發明的一些方案中，上述C晶型的熱重分析曲線在120.00℃±3℃時失重0.4101%，在200.31℃±3℃時又失重0.2938%。
進一步的，本發明的一個具體方案中，上述C晶型的TGA圖譜如圖9所示。
本發明的第四個目的在於提供了式(I)化合物的D晶型，其特徵在於其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有穩定性及可重複性最佳的特徵繞射峰：5.68±0.2°、14.68±0.2°、23.05±0.2°。
進一步的，本發明的一些方案中，上述D晶型的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有穩定性及可重複性次之的特徵繞射峰：5.68±0.2°、12.53±0.2°、14.68±0.2°、18.55±0.2°、20.33±0.2°、21.41±0.2°、23.05±0.2°、25.52±0.2°。
進一步的，本發明的一些方案中，上述D晶型的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有穩定性及可重複性次之的特徵繞射峰：5.68±0.2°、12.53±0.2°、13.06±0.2°、14.68±0.2°、16.81±0.2°、18.55±0.2°、20.33±0.2°、20.98±0.2°、21.41±0.2°、22.58±0.2°、23.05±0.2°、24.96±0.2°、25.52±0.2°、27.25±0.2°。
進一步的，本發明的一個具體方案中，上述D晶型的XRPD圖譜解析數據如表4所示：
Figure 107138716-A0305-02-0010-6
Figure 107138716-A0305-02-0011-7
進一步的，本發明的一個具體方案中，上述D晶型的XRPD圖譜如圖10所示。
本發明的一些方案中，上述D晶型的差示掃描量熱曲線在179.17℃±3℃處具有吸熱峰的起始點。
進一步的，本發明的一個具體方案中，上述D晶型的DSC圖譜如圖11所示。
本發明的一些方案中，上述D晶型的熱重分析曲線在196.80℃±3℃時失重0.6366%。
進一步的，本發明的一個具體方案中，上述D晶型的TGA圖譜如圖12所示。
本發明的第五個目的在於提供式(II)化合物。
Figure 107138716-A0305-02-0012-10
研究人員通過溶解度實驗發現，式(II)化合物在模擬胃液(SGF)、空腹及飽腹狀態下模擬腸液(FaSSIF)中均具有較好的溶解度，因此式(II)化合物具有一定開發成藥的前景。
本發明的第六個目的在於提供式(Ⅱ)化合物的E晶型，其特徵在於其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有穩定性及可重複性最佳的特徵繞射峰：5.95±0.2°、11.77±0.2°、22.42±0.2°。
進一步的，本發明的一些方案中，上述E晶型的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有穩定性及可重複性次之的特徵繞射峰：5.95±0.2°、11.77±0.2°、12.53±0.2°、18.53±0.2°、19.28±0.2°、21.12±0.2°、22.42±0.2°、25.76±0.2°。
進一步的，本發明的一些方案中，上述E晶型的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有穩定性及可重複性次之的特徵繞射峰：5.95±0.2°、11.77±0.2°、11.98±0.2°、12.53±0.2°、18.53±0.2°、19.28±0.2°、20.78±0.2°、21.12±0.2°、21.50±0.2°、21.99±0.2°、22.42±0.2°、23.01±0.2°、23.94±0.2°、24.35±0.2°、25.06±0.2°、25.76±0.2°、27.12±0.2°。
進一步的，本發明的一個具體方案中，上述E晶型的XRPD圖譜解析數據如表5所示：
Figure 107138716-A0305-02-0012-8
Figure 107138716-A0305-02-0013-11
進一步的，本發明的一個具體方案中，上述E晶型的XRPD圖譜如圖13所示。
本發明的一些方案中，上述E晶型的差示掃描量熱曲線在193.78℃±3℃處有一個吸熱峰的起始點，在198.70℃±3℃處有一個放熱峰。
進一步的，本發明的一個具體方案中，上述E晶型的DSC圖譜如圖14所示。
本發明的一些方案中，上述E晶型的熱重分析曲線在170.64℃±3℃時失重1.086%，在210.29℃±3℃時又失重1.652%。
進一步的，本發明的一個具體方案中，上述E晶型的TGA圖譜如圖15所示。
本發明的第七個目的在於提供式(Ⅱ)化合物的F晶型，其特徵在於其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有穩定性及可重複性最佳的特徵繞射峰：6.04±0.2°、9.21±0.2°、12.51±0.2°。
進一步的，本發明的一些方案中，上述F晶型的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有穩定性及可重複性次之的特徵繞射峰：6.04±0.2°、9.21±0.2°、12.02±0.2°、12.51±0.2°、15.89±0.2°、18.35±0.2°、20.84±0.2°、21.67±0.2°。
進一步的，本發明的一些方案中，上述F晶型的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有穩定性及可重複性次之的特徵繞射峰：6.04±0.2°、9.21±0.2°、12.02±0.2°、12.51±0.2°、15.89±0.2°、18.35±0.2°、19.71±0.2°、20.84±0.2°、21.67±0.2°、22.59±0.2°、24.14±0.2°、27.64±0.2°。
進一步的，本發明的一個具體方案中，上述F晶型的XRPD圖譜解析數據如表6所示：
Figure 107138716-A0305-02-0014-12
Figure 107138716-A0305-02-0015-13
進一步的，本發明的一個具體方案中，上述F晶型的XRPD圖譜如圖16所示。
本發明的一些方案中，上述F晶型的差示掃描量熱曲線在155.72℃±3℃處有吸熱峰的起始點。
進一步的，本發明的一個具體方案中，上述F晶型的DSC圖譜如圖17所示。
本發明的一些方案中，上述F晶型的熱重分析曲線在120℃±3℃時失重0.6525%，在205.16℃±3℃時又失重1.138%。
進一步的，本發明的一個具體方案中，上述F晶型的TGA圖譜如圖18所示。
本發明的第八個目的在於提供式(Ⅲ)化合物。
Figure 107138716-A0305-02-0015-14
研究人員通過溶解度實驗發現，式(III)化合物在模擬胃液(SGF)、空腹及飽腹狀態下模擬腸液(FaSSIF)中均同樣具有較好的溶解度，因此式(Ⅲ)化合物也具有一定開發成藥的前景。
本發明的第九個目的在於提供式(Ⅲ)化合物的G晶型，其特徵在於其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有穩定性及可重複性最佳的特徵繞射峰：5.86±0.2°、11.62±0.2°、22.81±0.2°。
進一步的，本發明的一些方案中，上述G晶型的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有穩定性及可重複性次之的特徵繞射峰：5.86±0.2°、11.62±0.2°、12.31±0.2°、19.22±0.2°、20.03±0.2°、22.81±0.2°、23.68±0.2°、24.75±0.2°。
進一步的，本發明的一些方案中，上述G晶型的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有穩定性及可重複性次之的特徵繞射峰：5.86±0.2°、11.62±0.2°、12.31±0.2°、19.22±0.2°、20.03±0.2°、20.84±0.2°、21.18±0.2°、21.63±0.2°、22.81±0.2°、23.68±0.2°、24.75±0.2°、26.23±0.2°、26.82±0.2°。
進一步的，本發明的一個具體方案中，上述G晶型的XRPD圖譜解析數據如表7所示：
Figure 107138716-A0305-02-0016-15
Figure 107138716-A0305-02-0017-16
進一步的，本發明的一個具體方案中，上述G晶型的XRPD圖譜如圖19所示。
本發明的一些方案中，上述G晶型的差示掃描量熱曲線在164.93℃±3℃處有1個吸熱峰。
進一步的，本發明的一個具體方案中，上述G晶型的DSC圖譜如圖20所示。
本發明的一些方案中，上述G晶型的熱重分析曲線在120℃±3℃時失重0.2051%，在218.92℃±3℃時又失重2.867%。
進一步的，本發明的一個具體方案中，上述G晶型的TGA圖譜如圖21所示。
本發明最後一個目的在於還提供針對式(I)化合物B晶型的製備方法，包括將式(I)化合物加入到溶劑中加熱攪拌或重結晶制得。
本發明的一些方案中，上述製備方法，其中，溶劑選自：甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、異丙醇或乙醇-水。
本發明的一些方案中，上述製備方法，其中，攪拌溫度選為10℃-45℃。
本發明的一些方案中，上述製備方法，其中，打漿時間為10小時-60小時。
本發明的一些方案中，上述製備方法，其中，化合物與溶劑的重量-體積比為1：8-15g/ml。
本發明還提供上述化合物或晶型A-G在製備治療FGFR4相關病症的藥物上的應用。
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在含有下列含義。一個特定的短語或術語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文出現商品名時，旨在指代其對應的商品或其活性成分。
本發明的中間體化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑須適合於本發明的化學變化及其所需的試劑和物料。為了獲得本發明的化合物，有時需要本領域技術人員在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。
下面會通過實施例具體描述本發明，這些實施例並不意味著對本發明的任何限制。
本發明所使用的所有溶劑是市售的，無需進一步純化即可使用。
本發明採用下述縮略詞：r.t.代表室溫；THF代表四氫呋喃；NMP代表N-甲基吡咯烷酮；MeSO3H代表甲烷磺酸；DME代表乙二醇二甲醚；DCM代表二氯甲烷；Xphos代表2-雙環己基膦-2’4’6’-三異丙基聯苯；EtOAc代表乙酸乙酯；MeOH代表甲醇；acetone代表丙酮；2-Me-THF代表2-甲基四氫呋喃；IPA代表異丙醇；m-CPBA代表3-氯過氧苯甲酸；Pd(dppf)Cl2代表[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀；DIEA代表N,N-二異丙基乙 胺；DMSO代表二甲基亞碸；HEPES代表4-羥乙基呱嗪乙磺酸；EGTA代表乙二醇雙(2-胺基乙基醚)四乙酸。
化合物經手工或者ChemDraw®軟件命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
本發明粉末X-射線繞射(X-ray powder diffractometer,XRPD)方法
儀器型號：布魯克D8 advance X-射線繞射儀
測試方法：大約10-20mg樣品用於XRPD檢測。
詳細的XRPD參數如下：光管：Cu,kα,(λ=1.54056Å).
光管電壓：40kV，光管電流：40mA
發散狹縫：0.60mm
探測器狹縫：10.50mm
防散射狹縫：7.10mm
掃描範圍：4-40deg
步徑：0.02deg
步長：0.12秒
樣品盤轉速：15rpm
本領域的技術人員可以理解，所得XRPD譜圖的解讀過程中，為減少誤差可以將相關數據經過適當的科學處理，如基線校正處理等。
本發明差熱分析(Differential Scanning Calorimeter,DSC)方法
儀器型號：TA Q2000示差掃描熱析儀
測試方法：取樣品(約1mg)置於DSC鋁鍋內進行測試，在50mL/min N2條件下，以10℃/min的升溫速率，加熱樣品從30℃(室溫)到300℃(或350℃)。
本發明熱重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)方法
儀器型號：TA Q5000IR熱重分析儀
測試方法：取樣品(2-5mg)置於TGA鉑金鍋內進行測試，在25mL/min N2條件下，以10℃/min的升溫速率，加熱樣品從室溫到300℃或失重20%。
X射線粉末繞射儀(XRPD)
測試條件：大約10~20mg樣品用於XRPD檢測
光管：Cu,K-Alpha，(u,K-AlpÅ)
光管電壓：40kV，光管電流：40mA
散射狹縫：0.60mm
探測器狹縫：10.50mm
反散射狹縫：7.10mm
掃描範圍：4-40deg
步長：0.02deg
速率：0.12S
樣品盤轉速：15rpm
高效液相色譜(High Performance Liquid Chromatograph,HPLC)
分析方法如下：
Figure 107138716-A0305-02-0020-17
Figure 107138716-A0305-02-0021-18
Figure 107138716-A0305-02-0021-19
Figure 107138716-A0305-02-0022-21
本發明提及的式(I)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物晶型穩定性好，易於成藥；本發明化合物丙烯醯胺和氟烯鍵母核結構能得到一系列FGFR4高選擇的化合物，對FGFR4激酶有優異的抑制活性，而對亞型FGFR1激酶沒有活性，選擇性至少十或百倍以上。
圖1：式(I)化合物A晶型的Cu-Kα輻射的XRPD譜圖。
圖2：式(I)化合物A晶型的DSC譜圖。
圖3：式(I)化合物A晶型的TGA譜圖。
圖4：式(I)化合物B晶型的Cu-Kα輻射的XRPD譜圖。
圖5：式(I)化合物B晶型的DSC譜圖。
圖6：式(I)化合物B晶型的TGA譜圖。
圖7：式(I)化合物C晶型的Cu-Kα輻射的XRPD譜圖。
圖8：式(I)化合物C晶型的DSC譜圖。
圖9：式(I)化合物C晶型的TGA譜圖。
圖10：式(I)化合物D晶型的Cu-Kα輻射的XRPD譜圖。
圖11：式(I)化合物D晶型的DSC譜圖。
圖12：式(I)化合物D晶型的TGA譜圖。
圖13：式(Ⅱ)化合物E晶型的Cu-Kα輻射的XRPD譜圖。
圖14：式(Ⅱ)化合物E晶型的DSC譜圖。
圖15：式(Ⅱ)化合物E晶型的TGA譜圖。
圖16：式(Ⅱ)化合物F晶型的Cu-Kα輻射的XRPD譜圖。
圖17：式(Ⅱ)化合物F晶型的DSC譜圖。
圖18：式(Ⅱ)化合物F晶型的TGA譜圖。
圖19：式(Ⅲ)化合物G晶型的Cu-Kα輻射的XRPD譜圖。
圖20：式(Ⅲ)化合物G晶型的DSC譜圖。
圖21：式(Ⅲ)化合物G晶型的TGA譜圖。
為了更好的理解本發明的內容，下面結合具體實施例來做進一步的說明，但具體的實施方式並不是對本發明的內容所做的限制。
實施例1：式(I)化合物的製備
Figure 107138716-A0305-02-0023-22
實施例1A
Figure 107138716-A0305-02-0024-24
2,5-二氫呋喃(80.00g,1.14mol,86.02mL)溶於1000mL DCM中，然後分批加入m-CPBA(277.74g,1.37mol)，室溫反應14h。反應由TLC監測，反應完後，濾去固體，濾液用飽和亞硫酸鈉溶液洗，至使澱粉-KI試紙不變藍，然後用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，至溶液pH=7-8。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾溶劑後，不需進一步純化，得到48.50g黃色產物實施例1A，產率為49.4%。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 3.99(d,J=10.29Hz,2H),3.77(s,2H),3.63(d,J=10.54Hz,2H)。
實施例1B
Figure 107138716-A0305-02-0024-25
向反應瓶中加入實施例1A(24.00g,278.78mmol)和氨水(218.40g,1.74mol,240.00mL)，在100℃下，反應14h。反應由TLC監測，反應完後，旋乾溶劑，得到23.70g棕色油狀粗品實施例1B，產率為82.4%。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 4.00-4.16(m,3H),3.63-3.81(m,1H),3.48-3.59(m,1H),3.34-3.45(m,1H)。
實施例1C
Figure 107138716-A0305-02-0024-26
實施例1B(23.70g,229.83mmol)溶於200mL甲醇中，加入三乙胺(4.65g,45.97mmol,6.37mL)，然後滴加Boc-酸酐(65.21g,298.78mmol,68.64mL)，室溫下反應3h。反應由TLC(製備層析板)監測，反 應完後，旋乾溶劑，然後加入100mL甲基三級丁基醚，攪拌15min，過濾後的濾餅即為產物，不需進一步純化，得到38.78g淡黃色固體實施例1C，產率為83.0%。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 4.78(br s,1H),4.24-4.31(m,1H),3.98-4.13(m,2H),3.94(br s,1H),3.66-3.73(m,1H),3.62(dd,J=2.76,9.29Hz,1H),1.44(s,9H)。
實施例1D
Figure 107138716-A0305-02-0025-27
實施例1C(38.78g,190.82mmol)，鄰苯二甲醯亞胺(33.69g,228.98mmol)和三苯基膦(PPh3)(60.06g,228.98mmol)溶於500mL THF中，加入偶氮二甲酸二甲酯(46.30g,228.98mmol,44.52mL)，室溫下反應14h。反應由TLC監測，反應完後，旋乾溶劑，用矽膠柱(PE/EA=3/1，Rf=0.37)進行純化，得到85.50g白色固體產物實施例1D。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 7.85-7.88(m,2H),7.74-7.76(m,2H),4.88(br d,J=9.54Hz,1H),4.44-4.55(m,1H),4.37(br t,J=8.16Hz,1H),4.12-4.21(m,2H),3.78-3.90(m,1H),1.10(s,9H)。
實施例1E
Figure 107138716-A0305-02-0025-28
實施例1D(85.50g，257.26mmol)溶於850mL無水乙醇中，加入水合肼(75.76g，2572.6mmol,73.55mL)，80℃下反應1h。反應由TLC監測，反應完後，濾去產生的白色固體，旋乾溶劑後，再加入200mL DCM，過濾掉不溶解的固體，旋乾溶劑後，不需進一步純化，得到49.6g微黃色固體粗產物實施例1E。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 5.32(br s,1H),4.06-4.17(m,1H),3.94-4.05(m,2H),3.52-3.62(m,2H),3.47(dd,J=5.02,9.03Hz,1H),1.36-1.50(m,9H)。
實施例1F
Figure 107138716-A0305-02-0026-29
實施例1E(14.00g,69.22mmol)和2-氯-5-溴嘧啶(11.38g,58.84mmol)溶於100mL NMP，加入NaHCO3(17.45g,207.66mmol)，110℃下反應14h。反應由TLC監測，反應完後，加入300mL乙酸乙酯，然後用飽和食鹽水溶液(200mL*3)洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾溶劑，在用矽膠柱(PE/EA=3/1，Rf=0.41)進行純化，得到15.66g黃色固體實施例1F，產率為62.97%。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.30(s,2H),5.71(br s,1H),4.58-4.70(m,1H),4.44(br s,1H),4.03-4.11(m,2H),3.63-3.73(m,2H),2.04(s,4H),1.38(s,9H)。
實施例16A
Figure 107138716-A0305-02-0026-30
在0℃，氮氣保護的條件下，向三苯基膦(126.28g,481.43mmol,4.00eq)的二氯甲烷(400.00mL)溶液中加入四溴化碳(79.83g,240.72mmol,2.00eq)，並在0℃條件下繼續反應5分鐘，向反應液中加入3,5-二甲氧基 苯甲醛(20.00g,120.36mmol,1.00eq)，並在0℃下攪拌4個小時。薄層色譜法檢測原料反應完全，有一個極性較大的新點。合併兩批反應液，過濾，真空濃縮，用600毫升乙酸乙酯洗滌，過濾，真空濃縮，用石油醚/乙酸乙酯=20/1的比例過柱純化，得白色固體實施例16A(39.92g，收率：84.20%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)Shift 7.42(s,1H),6.69(d,J=2.26Hz,2H),6.46(t,J=2.26Hz,1H),3.80(s,6H)。
實施例16B
Figure 107138716-A0305-02-0027-31
向實施例16A(20.00g,62.11mmol,1.00eq)的甲苯(600mL)溶液中加入四丁基氟化銨三水合物(195.96g,621.10mmol,10.00eq)，在110℃條件下反應16個小時。薄層色譜法檢測原料反應完全。反應液用1200mL水稀釋，900mL乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮，以石油醚/乙酸乙酯=20/1的比例過柱純化，得到黃色液體實施例16B(12.84g，收率：79.18%)
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)Shift 6.65(d,J=2.26Hz,1H),6.62(d,J=2.26Hz,2H),6.07-6.16(m,1H),3.80(s,6H)。
實施例16C
Figure 107138716-A0305-02-0027-32
向實施例16B(24.80g,94.99mmol,1.00eq)的四氫呋喃(500.00mL)溶液中在-5℃下逐滴滴加磺醯氯(32.05g,237.48mmol,23.74mL,2.50 eq)的四氫呋喃(15mL)溶液，反應液在-5℃下到5℃之間反應3個小時。補加磺醯氯(1mL)的四氫呋喃(10mL)溶液，繼續在-5℃下到5℃之間反應1個小時。薄層色譜法檢測反應完全，反應液用飽和碳酸氫鈉(150mL)水溶液淬滅，乙酸乙酯(70mL/每次)萃取三遍，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，乾燥濃縮，以石油醚/乙酸乙酯=9/1的比例過柱純化，得到黃色固體實施例16C(27.75g，收率：88.53%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)Shift 6.57(s,1H),5.78-5.87(m,1H),3.94(s,6H)。
實施例16D
Figure 107138716-A0305-02-0028-33
向實施例16C(20.00g,60.61mmol，1.00eq)和雙聯頻哪醇硼酸酯(30.78g,121.22mmol，2.00eq)的二氧六環(300mL)溶液中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(5.55g，6.06mmol，0.10eq)，三環己基膦(6.80g，24.24mmol，0.40eq)，乙酸鉀(23.79g，242.44mmol，4.00eq)，在氮氣保護下，於90℃下反應16個小時。薄層色譜法檢測反應完全，反應液經過濾，真空濃縮，以石油醚/乙酸乙酯=4/1的比例過柱純化，得到黃色固體實施例16D(16.82g，收率73.60%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)Shift 6.59(s,1H),4.82-4.97(m,1H),3.92(s,6H),1.25-1.28(m,12H),1.17-1.19(m,1H)。
實施例1G
Figure 107138716-A0305-02-0028-34
實施例1F(15.62g,43.47mmol)，實施例16D(14.90g,39.52mmol)溶於150mL 1,4-二氧六環和75mL水中，加入Pd(dppf)Cl2(2.89g,3.95mmol,0.10eq)和K3PO4(16.78g,79.04mmol,2.00eq)，在氮氣保護下，95℃反應14h。反應由TLC監測，反應完後，加入300mL乙酸乙酯，然後用飽和食鹽水溶液(200mL*3)洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾溶劑，再用矽膠柱(PE/EA=1/1，Rf=0.43)進行純化，得到4.6g黃色固體實施例1G，產率為21.99%。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.57(s,2H),6.64(s,1H),5.79(br d,J=6.53Hz,1H),5.58-5.72(m,1H),5.09(br s,1H),4.70-4.80(m,1H),4.47(br s,1H),4.12-4.23(m,2H),3.72(br d,J=6.78Hz,2H),1.39(s,9H)。
實施例1H
Figure 107138716-A0305-02-0029-37
實施例1G(4.60g,8.69mmol)溶於30mL DCM中，滴加三氟乙酸(15.40g,135.04mmol,10.00mL)，室溫反應30min。反應由LC-MS監測，反應完後，旋乾溶劑，不需進一步純化，得到7.20g棕黃色固體粗產物實施例1H。
LCMS(ESI)：429(M+1)+。
實施例1I
Figure 107138716-A0305-02-0029-38
實施例1H(7.20g,13.25mmol)溶於40mL DCM，加入DIEA(6.85g,53.00mmol,9.26mL)，反應液冷卻至0℃，加入丙烯醯氯(599.63mg,6.63mmol,540.21uL)，升至室溫反應20min。反應由LC-MS監測，反應完後，加入30mL水淬滅反應，然後用DCM(15mL*3)萃取，合併有機相，再用40mL飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後，過濾並旋乾。用矽膠柱(先PE/EA=1/1，然後DCM/MeOH=10/1)純化，得到的2.7g實施例1I。
式(I)化合物
Figure 107138716-A0305-02-0030-39
實施例1J
Figure 107138716-A0305-02-0030-41
將實施例1I(2.7g，5.59mmol)進行SFC(色譜柱：OD(250mm*30mm,5um)；流動相：[0.1%NH3H2O EtOH]；B%：40%-40%,10min)拆分，得到830mg實施例1J(純度：98.43%)保留時間5.204，式(I)化合物610mg(純度：99.22%)保留時間7.294。
實施例1J：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.57(s,2H),6.65(s,1H),6.38(br d,J=6.53Hz,1H),6.25(dd,J=1.13,16.94Hz,1H),5.98-6.11(m,1H),5.59-5.78(m,3H),4.70-4.85(m,2H),4.20(ddd,J=6.02,9.47,12.36Hz,2H),3.92-3.98(m,6H),3.70-3.83(m,2H)。
式(I)化合物：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.58(s,2H),6.65(s,1H),6.35(br d,J=6.27Hz,1H),6.21-6.29(m,1H),5.99-6.10(m, 1H),5.59-5.74(m,3H),4.69-4.82(m,2H),4.20(ddd,J=6.02,9.47,13.11Hz,2H),3.95(s,6H),3.77(ddd,J=4.52,9.54,16.56Hz,2H)。
實施例2：式(I)化合物A晶型的製備
稱取30mg式(I)化合物加入玻璃瓶中，加入400μL乙腈-水(1：1)，使其成懸濁液。將上述懸濁液樣品置於磁力攪拌器上(40℃)進行避光攪拌試驗。懸濁液樣品在40℃下攪拌2天後離心，然後將殘留樣品置於真空乾燥箱中(30℃)乾燥過夜，得到式(I)化合物的A晶型。式(I)化合物A晶型的XRPD譜圖如圖1所示，DSC譜圖如圖2所示，TGA譜圖如圖3所示。
本實施例中，A晶型為在乙腈-水體系中攪拌2天後得到，可知A晶型在乙腈-水溶液中具有相當的穩定性。
實施例3：式(I)化合物A晶型的製備
稱取30mg式(I)化合物加入玻璃瓶中，加入400μL乙酸乙酯，使其成懸濁液。將上述懸濁液樣品置於磁力攪拌器上(40℃)進行避光攪拌試驗。懸濁液樣品在40℃下攪拌2天後離心，然後將殘留樣品置於真空乾燥箱中(30℃)乾燥過夜。XRPD檢測其晶型狀態，得到式(I)化合物的A晶型。
本實施例中，A晶型為在乙酸乙酯體系中攪拌2天後得到，可知A晶型在乙酸乙酯溶液中具有相當的穩定性。
實施例4：式(I)化合物B晶型的製備
稱取30mg式(I)化合物加入玻璃瓶中，加入400μL甲醇，使其成懸濁液。將上述懸濁液樣品置於磁力攪拌器上(40℃)進行避光攪拌試驗。懸濁液樣品在40℃下攪拌2天後離心，然後將殘留樣品置於真空乾燥箱中(30℃)乾燥過夜，得到式(I)化合物的B晶型。式(I)化合 物B晶型的XRPD譜圖如圖4所示，DSC譜圖如圖5所示，TGA譜圖如圖6所示。
本實施例中，B晶型為在甲醇體系中攪拌2天後得到，可知B晶型在甲醇溶液中具有相當的穩定性。
實施例5：式(I)化合物B晶型的製備
稱取500mg式(I)化合物加入10mL玻璃瓶中，加入5mL乙醇，使其成懸濁液。將上述懸濁液樣品置於磁力攪拌器上10-20℃進行攪拌，12小時後過濾，將殘留固體樣品旋乾，XRPD檢測其晶型狀態，得到式(I)化合物的B晶型。
實施例6：式(I)化合物C晶型的製備
稱取50mg式(I)化合物加入1.5mL液相小瓶中，加入200μL甲醇，超聲混勻。將溶解樣品快速離心，取上清液於離心管中，鋁箔紙包紮管口，扎小孔，置於通風櫥中揮發；將懸濁液樣品置於磁力攪拌加熱儀上(40℃)攪拌(避光)，2天後快速離心。收集上述所得固體置於30℃真空乾燥箱中乾燥過夜，得到式(I)化合物的C晶型。式(I)化合物C晶型的XRPD譜圖如圖7所示，DSC譜圖如圖8所示，TGA譜圖如圖9所示。
本實施例中，C晶型為在甲醇體系中攪拌2天後得到，可知C晶型在甲醇溶液中具有相當的穩定性。
實施例7：式(I)化合物C晶型的製備
稱取500mg式(I)化合物加入10mL玻璃瓶中，加入5mL甲醇-水溶液(V甲醇-V水=3：1)，使其成懸濁液。將上述懸濁液樣品置於磁力攪拌器上10-20℃進行攪拌，12小時後過濾，將殘留固體樣品旋乾，XRPD檢測其晶型狀態，得到式(I)化合物的C晶型。
實施例8：式(I)化合物D晶型的製備
稱取50mg式(I)化合物加入1.5mL液相小瓶中，加入200μL乙醇，超聲混勻。將溶解樣品快速離心，取上清液於離心管中，鋁箔紙包紮管口，扎小孔，置於通風櫥中揮發；將懸濁液樣品置於磁力攪拌加熱儀上(40℃)攪拌(避光)，2天後快速離心。收集上述所得固體置於30℃真空乾燥箱中乾燥過夜，得到式(I)化合物的D晶型。式(I)化合物D晶型的XRPD譜圖如圖10所示，DSC譜圖如圖11所示，TGA譜圖如圖12所示。
本實施例中，D晶型為在乙醇體系中攪拌2天後得到，可知D晶型在乙醇溶液中具有相當的穩定性。
實施例9：式(I)化合物D晶型的製備
稱取500mg式(I)化合物加入10mL玻璃瓶中，加入2mL乙醇，超聲混勻。將溶解樣品快速離心，取上清液於離心管中，鋁箔紙包紮管口，扎小孔，置於通風櫥中揮發約12小時至體積約一半；將懸濁液樣品置於磁力攪拌加熱儀上(40℃)攪拌(避光)，2天後快速離心。收集上述所得固體置於30℃真空乾燥箱中乾燥過夜，XRPD檢測其晶型狀態，得到式(I)化合物的D晶型。
實施例10：式(Ⅱ)化合物的製備
稱取5.8g式(I)化合物加入到250mL單口瓶中，加入87.5mL的丙酮溶劑，40℃攪拌使其溶解；然後量取適量的甲磺酸(式(I)化合物A晶型：酸的莫耳比為1：1.05)，酸用丙酮溶劑稀釋，然後緩慢加入原料藥的溶液中，並觀察現象。將上述懸濁樣品置於磁力攪拌器上(40℃)進行攪拌過夜。攪拌過夜後，甲磺酸鹽成鹽懸濁液過濾，旋乾，得到式(Ⅱ)化合物。
實施例11：式(Ⅱ)化合物E晶型的製備
稱取35mg式(Ⅱ)化合物加入1.5mL液相小瓶中，加入400μL的甲醇，超聲混勻。將溶解樣品快速離心，取上清液於離心管中，鋁箔紙包紮管口，扎小孔，置於通風櫥中揮發；將懸濁液樣品置於磁力攪拌加熱儀上(40℃)攪拌(避光)2天後快速離心。收集所得固體置於室溫真空乾燥箱中乾燥得到式(Ⅱ)化合物E晶型。(Ⅱ)化合物E晶型的XRPD譜圖如圖13所示，DSC譜圖如圖14所示，TGA譜圖如圖15所示。
本實施例中，E晶型為在甲醇體系中攪拌2天後得到，可知E晶型在甲醇溶液中具有相當的穩定性。
實施例12：式(Ⅱ)化合物E晶型的製備
稱取350mg式(Ⅱ)化合物加入10mL單口瓶中，加入4mL的甲醇，超聲混勻。將溶解樣品快速離心，取上清液於離心管中，鋁箔紙包紮管口，扎小孔，置於通風櫥中揮發約12小時至體積約一半；將懸濁液樣品置於磁力攪拌加熱儀上40℃避光攪拌2天後快速離心。收集所得固體置於室溫真空乾燥箱中乾燥，XRPD檢測其晶型狀態，得到式(Ⅱ)化合物E晶型。
實施例13：式(Ⅱ)化合物F晶型的製備
稱取35mg式(Ⅱ)化合物加入1.5mL液相小瓶中，加入400μL的乙醇-水(1：1)，超聲混勻。將溶解樣品快速離心，取上清液於離心管中，鋁箔紙包紮管口，扎小孔，置於通風櫥中揮發；將懸濁液樣品置於磁力攪拌加熱儀上(40℃)攪拌(避光)2天後快速離心。收集所得固體置於室溫真空乾燥箱中乾燥，得到式(Ⅱ)化合物F晶型。式(Ⅱ)化合物F晶型的XRPD譜圖如圖16所示，DSC譜圖如圖17所示，TGA譜圖如圖18所示。
本實施例中，F晶型為在乙醇-水體系中攪拌2天後得到，可知F晶型在乙醇-水溶液中具有相當的穩定性。
實施例14：式(Ⅱ)化合物F晶型的製備
稱取350mg式(Ⅱ)化合物加入10mL玻璃瓶中，加入4mL的乙醇-水(1：1)，超聲混勻。將溶解樣品快速離心，取上清液於離心管中，鋁箔紙包紮管口，扎小孔，置於通風櫥中揮發約12小時至體積約一半；將懸濁液樣品置於磁力攪拌加熱儀上40℃避光攪拌2天後快速離心。收集所得固體置於室溫真空乾燥箱中乾燥，XRPD檢測其晶型狀態，得到式(Ⅱ)化合物F晶型。
實施例15：式(Ⅲ)化合物G晶型的製備
稱取100mg式(I)化合物加入到8mL玻璃小瓶中，加入1.5mL的丙酮，超聲使其溶解；然後量取適量的硫酸(API：酸的莫耳比為1：1.05)，酸用丙酮稀釋或超聲使其溶解，然後緩慢加入原料藥的丙酮溶液中，並觀察現象。將上述溶液或懸濁樣品置於磁力攪拌器上(40℃)進行攪拌。攪拌過夜後，樣品懸濁液離心，30℃真空乾燥箱乾燥過夜，得到式(Ⅲ)化合物G晶型。式(Ⅲ)化合物G晶型的XRPD譜圖如圖19所示，DSC譜圖如圖20所示，TGA譜圖如圖21所示。
本實施例中，G晶型為在丙酮體系中攪拌2天後得到，可知G晶型在丙酮溶液中具有相當的穩定性。
實驗例1：A晶型的固體穩定性試驗
取A晶型樣品置於玻璃樣品瓶的底部，攤成薄薄一層。高溫、高濕及加速條件下放置的樣品用鋁箔紙封瓶口，並在鋁箔紙上扎些小孔，保證樣品能與環境空氣充分接觸；光照條件下放置的樣品為室溫敞口豎放，將樣品暴露在光源下，照射足夠的能量後取樣檢測。於各時間點取樣分析， 檢測結果與0天的初始檢測結果進行比較，考察項目包括外觀、含量及雜質，試驗結果見表9。
Figure 107138716-A0305-02-0036-42
結論：影響因素和加速實驗顯示，晶型A的熱穩定性、光穩定性和加速條件下穩定性均較好，在高濕條件下則穩定性略差。
實驗例2：B晶型的固體穩定性試驗
取B晶型樣品(10mg)置於玻璃樣品瓶的底部，攤成薄薄一層。高溫、高濕及加速條件下放置的樣品用鋁箔紙封瓶口，並在鋁箔紙上扎些小孔，保證樣品能與環境空氣充分接觸；光照條件下放置的樣品為室溫敞口豎放，將樣品暴露在光源下，照射足夠的能量後取樣檢測，避光對照樣品(敞口，整個樣品瓶用鋁箔紙包裹避光)與光照樣品一同放置，排除環境因素對樣品的影響。於各時間點取樣分析，檢測結果與0天的初始檢測結果進行比較，考察項目包括外觀、晶型、含量及雜質，試驗結果見表10。
Figure 107138716-A0305-02-0037-43
Figure 107138716-A0305-02-0038-44
結論：影響因素和加速實驗均顯示，晶型B熱穩定性和加速條件下穩定性優異，光照條件下略有雜質生成，避光條件下穩定性良好。
實驗例3：C晶型的固體穩定性試驗
取C晶型樣品置於玻璃樣品瓶的底部，攤成薄薄一層。高溫、高濕及加速條件下放置的樣品用鋁箔紙封瓶口，並在鋁箔紙上扎些小孔，保證樣品能與環境空氣充分接觸；光照條件下放置的樣品為室溫敞口豎放，將樣品暴露在光源下，照射足夠的能量後取樣檢測。於各時間點取樣分析，檢測結果與0天的初始檢測結果進行比較，考察項目包括外觀、晶型、含量及雜質，試驗結果見表11。
Figure 107138716-A0305-02-0038-45
結論：影響因素和加速實驗均顯示，晶型C的熱穩定性和加速條件下穩定性較好。
實驗例4：D晶型的固體穩定性試驗
取D晶型樣品置於玻璃樣品瓶的底部，攤成薄薄一層。高溫、高濕及加速條件下放置的樣品用鋁箔紙封瓶口，並在鋁箔紙上扎些小孔，保證樣品能與環境空氣充分接觸；光照條件下放置的樣品為室溫敞口豎放，將樣品暴露在光源下，照射足夠的能量後取樣檢測。於各時間點取樣分析，檢測結果與0天的初始檢測結果進行比較，考察項目包括外觀、含量及雜質，試驗結果見表12。
Figure 107138716-A0305-02-0039-46
結論：影響因素和加速實驗均顯示，晶型D的熱穩定性、光穩定性、高濕條件下和加速條件下穩定性均較好。
實驗例5：E晶型的固體穩定性試驗
取E晶型樣品(10mg)置於玻璃樣品瓶的底部，攤成薄薄一層。高溫、高濕及加速條件下放置的樣品用鋁箔紙封瓶口，並在鋁箔紙上扎些小孔，保證樣品能與環境空氣充分接觸；光照條件下放置的樣品為室溫敞口豎放，將樣品暴露在光源下，照射足夠的能量後取樣檢測，避光對照樣品(敞口，整個樣品瓶用鋁箔紙包裹避光)與光照樣品一同放置，排除環境因素對樣品的影響。於各時間點取樣分析，檢測結果與0天的初始檢測結果進行比較，考察項目包括外觀、晶型、含量及雜質，試驗結果見表13。
Figure 107138716-A0305-02-0040-47
結論：影響因素和加速實驗均顯示，晶型E熱穩定性和加速條件下穩定性優異，光照條件下略有雜質生成，避光條件下穩定性良好。
實驗例6：F晶型的固體穩定性試驗
取F晶型樣品(10mg)置於玻璃樣品瓶的底部，攤成薄薄一層。高溫、高濕及加速條件下放置的樣品用鋁箔紙封瓶口，並在鋁箔紙上扎些小孔，保證樣品能與環境空氣充分接觸；光照條件下放置的樣品為室溫敞口豎放，將樣品暴露在光源下，照射足夠的能量後取樣檢測。於各時間點取樣分析，檢測結果與0天的初始檢測結果進行比較，考察項目包括外觀、晶型、含量及雜質，試驗結果見表14。
Figure 107138716-A0305-02-0041-48
結論：影響因素和加速實驗均顯示，晶型F在高濕條件、光照條件和加速條件下穩定性較好，高溫條件下略有雜質生成。
實驗例7：B晶型、E晶型和G晶型在各種生物媒介中的溶解度
步驟1：對照品溶液的製備(0.2mg/mL，以游離鹼計)
精密稱取對照品2mg式(I)化合物的B晶型(或2.4mg式(Ⅱ)化合物E晶型)置於40mL玻璃瓶中，準確加入稀釋劑10mL，超聲20min，充分溶解，放冷至室溫後搖勻。按上述方法配製對照品溶液兩份(STD#1，STD#2)。
步驟2：線性溶液的製備
將式(I)化合物的B晶型對照品溶液STD#1稀釋1、10、100、1000倍和2000倍(游離鹼LOQ)，記作線性溶液L1、L2、L3、L4和L5；將式(Ⅱ)化合物E晶型對照品溶液STD#1稀釋1、10、100和1000倍(甲磺酸鹽LOQ)，記作線性溶液L1、L2、L3、L4。
步驟3：式(I)化合物的B晶型，式(Ⅲ)化合物G晶型和式(Ⅱ)化合物E晶型在生物媒介及水中的溶解度試驗
稱量大約4mg的式(I)化合物的B晶型，式(Ⅱ)化合物E晶型，式(Ⅲ)化合物G晶型各4份分別加入到12個4mL的玻璃瓶中，然後每種化合物分別加入2mL不同的生物媒介(FaSSIF、FeSSIF、SGF)及水，混勻成混懸液。測定混懸液的起始pH值。將磁子加入到上述混懸液中，置於磁力攪拌加熱儀上進行攪拌(溫度為37℃，避光)。攪拌24小時後取樣，先將所取樣品快速離心，殘留固體檢測XRPD，上清液測定其pH值並用稀釋劑稀釋合適的倍數，然後用HPLC測定其濃度。
Figure 107138716-A0305-02-0042-50
Figure 107138716-A0305-02-0043-81
FaSSIF：1.稱量0.042g氫氧化鈉，0.3438g磷酸二氫鈉和0.6186g氯化鈉加入90mL純淨水混合均勻後，用1N鹽酸或者1N氫氧化鈉調pH=6.5用純淨水定容至100mL，2.取50mL上述緩衝液再加入0.224g的FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF市售粉末(Biorelevant.com)，攪拌直至溶解，用純淨水定容至100mL。將配置的緩衝液放置室溫，靜止兩小時後觀察緩衝液為輕微的乳白色，即可使用。
FeSSIF：1.稱量0.404g氫氧化鈉，0.865g冰乙酸，1.1874g氯化鈉加入90mL純淨水混合均勻後，用1N鹽酸或者1N氫氧化鈉調pH=5.0用純淨水定容至100mL；2.取50mL上述緩衝液再加入1.12g的FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF市售粉末(Biorelevant.com)，攪拌直至溶解，用純淨水定容至100mL。將配置的緩衝液放置室溫，靜止兩小時後觀察緩衝液為透明液體，即可使用。
FaSSGF(SGF)：1.稱量0.2g氯化鈉加入90mL純淨水混合均勻後，用1N鹽酸調pH=1.8用純淨水定容至100mL，靜止至室溫。
LOQ：定量限。
結論：式(I)化合物的B晶型，式(Ⅲ)化合物G晶型和式(Ⅱ)化合物E晶型在三種生物媒介中均具有良好的溶解度。
實驗例8：體外酶活性測試
實驗目的
通過Z'-LYTE® Assay檢測酶活性，以化合物的IC50值為指標，來評價化合物對FGFR4激酶的抑制作用。該活性測試在Life technology完成。
實驗方法
將測試化合物進行3倍濃度梯度稀釋，終濃度為10μM到0.5nM 10個濃度，每個濃度兩個複孔；DMSO在檢測反應中的含量為1%。
FGFR4酶反應：
1.94至84ng FGFR1蛋白激酶，2μM Tyr4底物，150μM ATP,50mM HEPES(pH 7.5),0.01% BRIJ-35,10mM MgCl2,2mM MnCl2,1mM EGTA,1mM DTT。檢測板為Bar-coded Corning,low volume NBS,black 384-well plate，室溫反應60分鐘，反應體系為10ul。
FGFR1酶反應：
1nM FGFR1蛋白激酶，2μM Tyr4 peptide,25uM ATP,50mM HEPES(pH 7.5),10mM MgCl2,1mM EGTA,0.01% BRIJ-35,2mM MnCl2,1mM DTT。檢測板為Black Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)，室溫反應60分鐘，反應體系為10μl。
反應檢測：
激酶反應液中添加5μl Development reagent B(1：64)終止反應並於23℃孵育60分鐘，Envision儀器讀板。
數據分析
將數據轉化為磷酸化率和抑制率，使用Model 205 in XLFIT(iDBS)進行曲線擬合，得到化合物IC50數據。若曲線底部不在-20%到20%範圍內，將其設為0%；若曲線頂部不在70%到130%範圍內，將其設為100%。
Figure 107138716-A0305-02-0045-52
結論：本發明化合物丙烯醯胺和氟烯鍵母核結構能得到一系列FGFR4高選擇的化合物，對FGFR4激酶有優異的抑制活性，而對亞型FGFR1激酶沒有活性，選擇性至少十或百倍以上。

Claims (39)

  1. 一種式(I)化合物的A晶型，其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：5.58±0.2°、12.43±0.2°、14.56±0.2°、18.47±0.2°、20.23±0.2°、21.31±0.2°、22.97±0.2°、25.44±0.2°，
    Figure 107138716-A0305-02-0046-53
  2. 如請求項1所述的式(I)化合物的A晶型，其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：5.58±0.2°、12.43±0.2°、12.77±0.2°、13.00±0.2°、14.56±0.2°、18.47±0.2°、20.23±0.2°、21.00±0.2°、21.31±0.2°、22.44±0.2°、22.97±0.2°、24.86±0.2°、25.44±0.2°、27.14±0.2°。
  3. 如請求項1所述的式(I)化合物的A晶型，其XRPD圖譜解析數據如下表所示：
    Figure 107138716-A0305-02-0046-54
    Figure 107138716-A0305-02-0047-55
  4. 如請求項1-3中任一項所述的式(I)化合物的A晶型，其差示掃描量熱曲線在174.46℃±3℃處具有吸熱峰的起始點；或，其熱重分析曲線在120.00℃±3℃時失重達0.02335%，在200.85℃±3℃時又失重0.2869%。
  5. 如請求項1所述的式(I)化合物的A晶型，其XRPD圖譜如圖1所示；或，其DSC圖譜如圖2所示；或，其TGA圖譜如圖3所示。
  6. 一種式(I)化合物的B晶型，其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：9.27±0.2°、12.59±0.2°、15.21±0.2°、15.98±0.2°、18.47±0.2°、20.90±0.2°、21.78±0.2°、27.69±0.2°
    Figure 107138716-A0305-02-0047-63
  7. 如請求項6所述的式(I)化合物的B晶型，其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：9.27±0.2°、12.12±0.2°、12.59±0.2°、15.21±0.2°、15.98±0.2°、18.47±0.2°、20.90±0.2°、21.79±0.2°、22.60±0.2°、22.85±0.2°、24.16±0.2°、24.39±0.2°、27.69±0.2°。
  8. 如請求項6所述的式(I)化合物的B晶型，其XRPD圖譜解析數據如下表所示：
    Figure 107138716-A0305-02-0048-57
  9. 如請求項6-8中任一項所述的式(I)化合物的B晶型，其差示掃描量熱曲線在178.04℃±3℃處具有吸熱峰的起始點；或，其熱重分析曲線在120.00℃±3℃時失重達0.8093%，在200.04℃±3℃時又失重1.128%。
  10. 如請求項6所述的式(I)化合物的B晶型，其XRPD圖譜如圖4所示；或，其DSC圖譜如圖5所示；或，其TGA圖譜如圖6所示。
  11. 一種式(I)化合物的C晶型，其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：4.35±0.2°、8.38±0.2°、10.50±0.2°、12.25±0.2°、12.82±0.2°、13.45±0.2°、16.36±0.2°、18.65±0.2°
    Figure 107138716-A0305-02-0049-64
  12. 如請求項11所述的式(I)化合物的C晶型，其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：4.35±0.2°、8.38±0.2°、10.50±0.2°、11.84±0.2°、12.25±0.2°、12.82±0.2°、13.45±0.2°、16.36±0.2°、16.64±0.2°、17.05±0.2°、17.92±0.2°、18.65±0.2°、19.79±0.2°、20.21±0.2°、20.52±0.2°、21.19±0.2°、22.18±0.2°、23.23±0.2°、23.84±0.2°、24.65±0.2°、25.67±0.2°、26.17±0.2°、28.91±0.2°。
  13. 如請求項11所述的式(I)化合物的C晶型，其XRPD圖譜解析數據如下表所示：
    Figure 107138716-A0305-02-0050-59
  14. 如請求項11-13中任一項所述的式(I)化合物的C晶型，其差示掃描量熱曲線在179.19℃±3℃處具有吸熱峰的起始點； 或，其熱重分析曲線在120.00℃±3℃時失重達0.4101%，在200.31℃±3℃時又失重0.2938%。
  15. 如請求項11所述的式(I)化合物的C晶型，其XRPD圖譜如圖7所示；或，其DSC圖譜如圖8所示；或，其TGA圖譜如圖9所示。
  16. 一種式(I)化合物的D晶型，其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：5.68±0.2°、12.53±0.2°、14.68±0.2°、18.55±0.2°、20.33±0.2°、21.41±0.2°、23.05±0.2°、25.52±0.2°
    Figure 107138716-A0305-02-0051-60
  17. 如請求項16所述的式(I)化合物的D晶型，其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：5.68±0.2°、12.53±0.2°、13.06±0.2°、14.68±0.2°、16.81±0.2°、18.55±0.2°、20.33±0.2°、20.98±0.2°、21.41±0.2°、22.58±0.2°、23.05±0.2°、24.96±0.2°、25.52±0.2°、27.25±0.2°。
  18. 如請求項16所述的式(I)化合物的D晶型，其XRPD圖譜解析數據如下表所示：
    Figure 107138716-A0305-02-0051-61
    Figure 107138716-A0305-02-0052-62
  19. 如請求項16-18中任一項所述的式(I)化合物的D晶型，其差示掃描量熱曲線在179.17℃±3℃處具有吸熱峰的起始點；或，其熱重分析曲線在196.80℃±3℃時失重0.6366%。
  20. 如請求項16所述的式(I)化合物的D晶型，其XRPD圖譜如圖10所示；或，其DSC圖譜如圖11所示；或，其TGA圖譜如圖12所示。
  21. 一種式(Ⅱ)所示化合物，
    Figure 107138716-A0305-02-0053-65
  22. 一種式(Ⅱ)化合物的E晶型，其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：5.95±0.2°、11.77±0.2°、12.53±0.2°、18.53±0.2°、19.28±0.2°、21.12±0.2°、22.42±0.2°、25.76±0.2°
    Figure 107138716-A0305-02-0053-66
  23. 如請求項22所述的式(Ⅱ)化合物的E晶型，其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：5.95±0.2°、11.77±0.2°、11.98±0.2°、12.53±0.2°、18.53±0.2°、19.28±0.2°、20.78±0.2°、21.12±0.2°、21.50±0.2°、21.99±0.2°、22.42±0.2°、23.01±0.2°、23.94±0.2°、24.35±0.2°、25.06±0.2°、25.76±0.2°、27.12±0.2°。
  24. 如請求項22所述的式(Ⅱ)化合物的E晶型，其XRPD圖譜解析數據如下表所示：
    Figure 107138716-A0305-02-0053-68
    Figure 107138716-A0305-02-0054-70
  25. 如請求項22-24中任一項所述的式(Ⅱ)化合物的E晶型，其差示掃描量熱曲線在193.78℃±3℃處有一個吸熱峰的起始點，在198.70℃±3℃處有一個放熱峰；或，其熱重分析曲線在170.64℃±3℃時失重達1.086%，在210.29℃±3℃時又失重1.652%。
  26. 如請求項22所述的式(Ⅱ)化合物的E晶型，其XRPD圖譜如圖13所示； 或，其DSC圖譜如圖14所示；或，其TGA圖譜如圖15所示。
  27. 一種式(Ⅱ)化合物的F晶型，其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：6.04±0.2°、9.21±0.2°、12.02±0.2°、12.51±0.2°、15.88±0.2°、18.35±0.2°、20.84±0.2°、21.67±0.2°
    Figure 107138716-A0305-02-0055-71
  28. 如請求項27所述的式(Ⅱ)化合物的F晶型，其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：6.04±0.2°、9.21±0.2°、12.02±0.2°、12.51±0.2°、15.89±0.2°、18.35±0.2°、19.71±0.2°、20.84±0.2°、21.67±0.2°、22.59±0.2°、24.14±0.2°、27.64±0.2°。
  29. 如請求項27所述的式(Ⅱ)化合物的F晶型，其XRPD圖譜解析數據如下表所示：
    Figure 107138716-A0305-02-0055-73
    Figure 107138716-A0305-02-0056-74
  30. 如請求項27-29中任一項所述的式(Ⅱ)化合物的F晶型，其差示掃描量熱曲線在155.72℃±3℃處有吸熱峰的起始點；或，其熱重分析曲線在120℃±3℃時失重達0.6525%，在205.16℃±3℃時又失重1.138%。
  31. 如請求項27所述的式(Ⅱ)化合物的F晶型，其XRPD圖譜如圖16所示；或，其DSC圖譜如圖17所示；或，其TGA圖譜如圖18所示。
  32. 一種式(Ⅲ)所示化合物，
    Figure 107138716-A0305-02-0057-75
  33. 一種式(Ⅲ)化合物的G晶型，其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：5.86±0.2°、11.62±0.2°、12.31±0.2°、19.22±0.2°、20.03±0.2°、22.81±0.2°、23.68±0.2°、24.75±0.2°；
    Figure 107138716-A0305-02-0057-76
  34. 如請求項33所述的式(Ⅲ)化合物的G晶型，其X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：5.86±0.2°、11.62±0.2°、12.31±0.2°、19.22±0.2°、20.03±0.2°、20.84±0.2°、21.18±0.2°、21.63±0.2°、22.81±0.2°、23.68±0.2°、24.75±0.2°、26.23±0.2°、26.82±0.2°。
  35. 如請求項33所述的式(Ⅲ)化合物的G晶型，其XRPD圖譜解析數據如下表所示：
    Figure 107138716-A0305-02-0057-77
    Figure 107138716-A0305-02-0058-79
  36. 如請求項33-35中任一項所述的式(Ⅲ)化合物的G晶型，其差示掃描量熱曲線在164.93℃±3℃處具有吸熱峰的起始點；或，其熱重分析曲線在120℃±3℃時失重0.2051%在218.92℃±3℃時又失重2.867%。
  37. 如請求項33所述的式(Ⅲ)化合物的G晶型，其XRPD圖譜如圖19所示；或，其DSC圖譜如圖20所示或，其TGA圖譜如圖21所示。
  38. 一種如請求項6-10所述的式(I)化合物B晶型的製備方法，包括將式(I)化合物加入到溶劑中加熱攪拌或重結晶製得，其中，所述溶劑選自：甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、異丙醇或乙醇-水，所述攪拌溫度為10℃-45℃，所述加入攪拌的打漿時間為10小時-60小時，所述化合物與溶劑的重量-體積比為1：8-15g/ml。
  39. 一種如請求項21或32所述的化合物，或如請求項1-20、22-31或33-37中任一項所述的晶型在製備治療FGFR4相關病症的藥物上的應用。
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