CN116836149A - 吡嗪硫联苯基类化合物的晶型及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吡嗪硫联苯基类化合物的晶型以及制备方法，具体涉及式(I)化合物的晶型。
Description
技术领域
本发明涉及一种吡嗪硫联苯基类化合物的晶型以及制备方法，具体涉及式(I)化合物的晶型。
背景技术
酪氨酸激酶的磷酸化作用与酪氨酸磷酸酶的去磷酸化作用足生物体内普遍存在的信号转导机制，它们共同调节细胞内蛋白质的酪氨酸磷酸化水平。SHP2(SH2 domain-containingprotein-tyrosinephosphatase-2)就是起去磷酸化作用的一种非跨膜型蛋白酪氨酸磷酸酶，是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)家族的重要成员之一，其分子由PTPN11基因编码，既可以通过磷酸酶的催化活性来正向调控下游信号转导通路，也可以作为磷酸酶非依赖性的接头蛋白发挥正向调控作用，在特定的条件下亦可发挥负向调控作用，从而广泛参与细胞的分化、迁移等生物学功能的调控及相关的信号转导过程。PTPN11突变被认为是青少年粒单细胞白血病(JMML)的高危因素，同时，因其在不同类型白血病中均存在着SHP2的异常活化和突变而被认为是白血病的原癌基因；在前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌和神经胶质瘤中，SHP2也被报道呈过度活化状态；在肺癌中SHP2作为癌基因通过调控多种机制促进肿瘤的发生、发展。但在肝癌发生过程中，SHP2却在特定环境的影响下发挥抑癌基因的作用。总之，作为重要的节点分子，SHP2在肿瘤发生、发展的过程中发挥着重要的调控作用，是潜在的治疗靶点。
发明内容
式(I)化合物为化合物1的一个立体异构体，该立体异构体经手性超临界流体色谱分离后保留时间为6.6-7.0min，优选6.7-6.9min，更优选约6.8min；所述手性超临界流体色谱分离的条件为：色谱柱：DAICEL CHIRALPAKAS(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％氨水-甲醇]；甲醇％：40％-40％，
结构中带“*”原子为手性原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在，
更具体地，所述式(I)化合物具有如下的立体构型：
本发明提供了式(I)化合物的A晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.1±0.2°，16.0±0.2°和20.7±0.2°。
本发明的一些方案中，上述A晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰∶15.1±0.2°，16.0±0.2°，17.7±0.2°，18.5±0.2°，20.7±0.2°，22.7±0.2°，24.1±0.2°和28.5±0.2°。
本发明的一些方案中，上述A晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.1±0.2°，16.0±0.2°，17.7±0.2°，18.5±0.2°，20.4±0.2°，20.7±0.2°，22.7±0.2°和24.1±0.2°。
本发明的一些方案中，上述A晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.1±0.2°，16.0±0.2°，17.7±0.2°，18.5±0.2°，18.9±0.2°，20.7±0.2°，21.2±0.2°，22.7±0.2°，24.1±0.2°，28.1±0.2°，28.5±0.20°和30.1±0.2°。
本发明的一些方案中，上述A晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰∶15.1±0.1°，16.0±0.1v，17.3±0.1v，17.7±0.1°，18.5±0.1°，18.9±0.1°，20.4±0.1°，20.7±0.1°，21.2±0.1°，22.7±0.1°，24.1±0.1°，27.3±0.1°，28.1±0.1°，28.5±0.1°和30.1±0.1°。
本发明的一些方案中，上述A晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.1±0.2°，16.0±0.2°，和/或17.7±0.2°，和/或18.5±0.2°，和/或18.9±0.2°，和/或20.7±0.2°，和/或21.2±0.2°，和/或22.7±0.2°，和/或24.1±0.2°，和/或28.1±0.2°，和/或28.5±0.2°和/或30.1±0.2°。
本发明的一些方案中，上述A晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.1±0.1°，16.0±0.1°，和/或17.3±0.1°，和/或17.7±0.1°，和/或18.5±0.1°，和/或18.9±0.1°，和/或20.4±0.1°，和/或20.7±0.1°，和/或21.2±0.1°，和/或22.7±0.1°，和/或24.1±0.1°，和/或27.3±0.10°，和/或28.1±0.1°，和/或28.5±0.1°，和/或30.1±0.1°。
本发明的一些方案中，上述A晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.1±0.2°，16.0±0.2°，17.3±0.2°，17.7±0.2°，18.5±0.2°，18.9±0.2°，20.4±0.2°，20.7±0.2°，21.2±0.2°，22.7±0.2°，24.1±0.2°，27.3±0.2°，28.1±0.2°，28.5±0.2°和30.1±0.2°。
本发明的一些方案中，上述A晶型，其XRPD图谱基本如附图1所示。
本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示。
表1 A晶型的XRPD解析数据
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其DSC图谱如附图2所示。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的TGA图谱如图3所示。
本发明提供式(I)化合物的B晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的v射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.0±0.2°，15.6±0.2°和20.5±0.2°。
本发明的一些方案中，上述B晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰∶7.0±0.2°，10.2±0.2°，15.6±0.2°，17.7±0.2°，18.8±0.2°，20.5±0.2°和31.0±0.2°。
本发明的一些方案中，上述B晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.0±0.1°，10.2±0.1°，15.6±0.1°，17.7±0.1°，18.8±0.1°，20.5±0.1°，20.9±0.1°和31.0±0.1°。
本发明的一些方案中，上述B晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.0±0.2°，15.6±0.2°，和/或20.5±0.2°，和/或10.2±0.2°，和/或17.7±0.2°，和/或18.8±0.2°，和/或31.0.±0.2°。
本发明的一些方案中，上述B晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.0±0.1°，15.6±0.1°，和/或20.5±0.1°，和/或10.2±0.1°，和/或17.7±0.1°，和/或18.8±0.1°，和/或20.9±0.10°，和/或31.0.±0.1°。
本发明的一些方案中，上述B晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的XRPD图谱基本如附图4所示。
本发明的一些方案中，上述B晶型的XRPD图谱解析数据如表2所示。
表2 B晶型的XRPD解析数据
| 编号 | 2θ角[°2θ] | 强度 | 相对强度(％) |
| 1 | 7.0 | 113.902 | 84.90 |
| 2 | 10.2 | 53.437 | 25.90 |
| 3 | 15.6 | 81.6239 | 70.90 |
| 4 | 17.7 | 48.9619 | 36.50 |
| 5 | 18.8 | 56.2467 | 42.80 |
| 6 | 20.5 | 101.245 | 100.00 |
| 7 | 20.9 | 67.7924 | 59.70 |
| 8 | 31.0 | 24.8468 | 14.50 |
本发明的一些方案中，上述B晶型，其DSC图谱在160-190℃范围具有吸热峰；更具体地，所述吸热峰的峰值出现在177±5℃。
本发明的一些方案中，上述B晶型，其DSC图谱如附图5所示。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的热重分析曲线(TGA)在25-110℃范围内失重0.85％±0.20％。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的TGA图谱如图6所示。
本发明提供了式(I)化合物的C晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.4±0.2°，15.4±0.2°和19.1±0.2°。
本发明的一些方案中，上述C晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.4±0.2°，15.4±0.2°，16.7±0.2°，19.1±0.2°，20.0±0.2°，20.8±0.2°。
本发明的一些方案中，上述C晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.4±0.2°，12.4±0.2°，15.4±0.2°，16.7±0.2°，19.1±0.2°，20.0±0.2°，20.8±0.2°和22.9±0.2°。
本发明的一些方案中，上述C晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰∶6.4±0.2°，12.4±0.2°，13.0±0.20°，15.4±0.2°，16.2±0.2°，16.7±0.2°，19.1±0.2°，20.0±0.2°，20.8±0.20°，22.5±0.20°，22.9±0.2°和24.5±0.2°。
本发明的一些技术方案中，上述C晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.4±0.2°，10.7±0.2°，11.4±0.2°，12.4±0.2°，13.0±0.2°，14.4±0.2°，15.4±0.2°，16.2±0.2°，16.7±0.2°，19.1±0.2°，20.0±0.2°，20.8±0.2°，21.5±0.2°，22.5±0.2°，22.9±0.2°，24.5±0.2°，25.8±0.2°，28.0±0.2°，29.1±0.2°，29.8±0.2°和34.9±0.2°。
本发明的一些技术方案中，上述C晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.4±0.1°，10.7±0.1°，11.4±0.1°，12.4±0.1°，13.0±0.1°，14.4±0.1°，15.4±0.1°，16.20±0.1°，16.7±0.1°，19.1±0.1°，20.0±0.1°，20.8±0.1°，21.5±0.1°，22.5±0.1°，22.9±0.1°，24.5±0.1°，25.8±0.1°，28.0±0.1°，29.1±0.1°，29.8±0.1°和34.9±0.1°。
本发明的一些方案中，上述C晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.4±0.2°，15.4±0.2°，和/或19.1±0.2°，和/或10.7±0.2°，和/或11.4±0.2°，和/或12.4±0.2°，和/或13.0±0.2°，和/或14.4±0.2°，和/或16.20±0.2°，和/或16.7±0.2°，和/或20.0±0.20°，和/或20.8±0.2°，和/或21.5±0.2°，和/或22.5±0.2°，和/或22.9±0.2°，和/或24.5±0.2°，和/或25.8±0.2°，和/或28.0±0.2°，和/或29.1±0.2°，和/或29.8±0.2°，和/或34.9±0.2°。
本发明的一些方案中，上述C晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰∶6.4±0.1°，15.4±0.1°，和/或19.1±0.1°，和/或10.7±0.1°，和/或11.4±0.1°，和/或12.4±0.1°，和/或13.0±0.10°，和/或14.4±0.1°，和/或16.2±0.1°，和/或16.7±0.1°，和/或20.0±0.1°，和/或20.8±0.1°，和/或21.5±0.1°，和/或22.5±0.1°，和/或22.9±0.1°，和/或24.5±0.1°，和/或25.8±0.1°，和/或28.0±0.1°，和/或29.1±0.1°，和/或29.8±0.1°，和/或34.9±0.1°。
本发明的一些方案中，上述C晶型，其XRPD图谱基本如附图7所示。
本发明的一些方案中，上述C晶型的XRPD图谱解析数据如表3所示。
表3 C晶型的XRPD解析数据
本发明的一些方案中，上述C晶型，其DSC图谱的吸热峰峰值出现在177±5℃。
本发明的一些方案中，上述C晶型，其DSC图谱如附图8所示。
本发明提供了式(I)化合物的D晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.0±0.2°，17.0±0.2°和19.5±0.2°。
本发明的一些方案中，上述D晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.0±0.2°，13.8±0.2°，14.9±0.2°，17.0±0.2°，19.2±0.2°，19.5±0.2°，20.7±0.2°和23.5±0.2°。
本发明的一些方案中，上述D晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.0±0.2°，13.8±0.2°，14.9±0.2°，17.0±0.2°，19.2±0.2°，19.5±0.2°，20.4±0.2°，20.7±0.2°和23.5±0.2°。
本发明的一些方案中，上述D晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.0±0.2°，11.0±0.2°，13.8±0.2°，14.9±0.2°，17.0±0.2°，19.2±0.2°，19.5±0.2°，20.4±0.2°，20.7±0.2°，21.1±0.2°，22.2±0.2°和23.5±0.2°。
本发明的一些方案中，上述D晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.0±0.2°，11.0±0.2°，13.8±0.2°，14.9±0.2°，17.0±0.2°，19.2±0.2°，19.5±0.2°，20.4±0.2°，20.7±0.2°，21.1±0.2°，22.2±0.2°，23.5±0.2°，24.2±0.2°，24.8±0.2°，26.0±0.2°和26.4±0.2°。
本发明的一些技术方案中，上述D晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.0±0.2°，11.0±0.2°，13.8±0.2°，14.9±0.2°，17.0±0.2°，19.2±0.2°，19.5±0.2°，20.4±0.2°，20.7±0.2°，21.1±0.2°，22.2±0.2°，23.5±0.2°，10.2±0.2°，12.0±0.2°，12.8±0.2°，17.8±0.2°，24.2±0.2°，24.8±0.2°，25.6±0.2°，26.0±0.2°，26.4±0.2°，27.0±0.2°，28.1±0.2°，30.4±0.2°，31.1±0.2°，35.7±0.2°，36.2±0.2°和37.6±0.2°。
本发明的一些技术方案中，上述D晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.0±0.1°，11.0±0.1°，13.8±0.1°，14.9±0.1°，17.0±0.1°，19.2±0.1°，19.5±0.1°，20.4±0.1°，20.7±0.1°，21.1±0.1°，22.2±0.1°，23.5±0.1°，10.2±0.1°，12.0±0.1°，12.8±0.1°，17.8±0.1°，24.2±0.1°，24.8±0.1°，25.6±0.1°，26.0±0.1°，26.4±0.1°，27.0±0.1°，28.1±0.1°，30.4±0.1°，31.1±0.1°，35.7±0.1°，36.2±0.1°和37.6±0.1°。
本发明的一些方案中，上述D晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.0±0.2°，17.0±0.2°，和/或19.5±0.2°，和/或5.0±0.2°，和/或13.8±0.2°，和/或14.9±0.2°，和/或19.2±0.2°，和/或20.4±0.2°，和/或20.7±0.2°，和/或21.1±0.2°，和/或22.2±0.2°，和/或23.5±0.2°，和/或10.2±0.2°，和/或12.0±0.2°，和/或12.8±0.2°，和/或17.8±0.2°，和/或24.2±0.2°，和/或24.8±0.2°，和/或25.6±0.2°，和/或26.0±0.2°，和/或26.4±0.2°，和/或27.0±0.2°，和/或28.1±0.2°，和/或30.4±0.2°，和/或31.1±0.2°，和/或35.7±0.2°，和/或36.2±0.2°，和/或37.6±0.2°。
本发明的一些方案中，上述D晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.0±0.1°，17.0±0.1°，和/或19.5±0.1°，和/或5.0±0.1°，和/或13.8±0.1°，和/或14.9±0.1°，和/或19.2±0.1°，和/或20.4±0.1°，和/或20.7±0.1°，和/或21.1±0.1°，和/或22.2±0.1°，和/或23.5±0.1°，和/或10.2±0.1°，和/或12.0±0.1°，和/或12.8±0.1°，和/或17.8±0.1°，和/或24.2±0.1°，和/或24.8±0.1°，和/或25.6±0.1°，和/或26.0±0.1°，和/或26.4±0.1°，和/或27.0±0.1°，和/或28.1±0.1°，和/或30.4±0.1°，和/或31.1±0.1°，和/或35.7±0.1°，和/或36.2±0.1°，和/或37.6±0.1°。
本发明的一些方案中，上述D晶型，其XRPD图谱基本如附图9所示。
本发明的一些方案中，上述D晶型的XRPD图谱解析数据如表4所示。
表4 D晶型的XRPD解析数据
本发明的一些方案中，上述D晶型，其差示扫描量热曲线在160-200℃范围具有吸热峰；更具体地，所述吸热峰的峰值出现在186±5℃。
本发明的一些方案中，上述D晶型，其DSC图谱如附图10所示。
在本发明的一些方案中，上述D晶型的热重分析曲线(TGA)在25-130℃范围内失重5.1％±0.2％。
在本发明的一些方案中，上述D晶型的TGA图谱如图11所示。
本发明提供了式(I)化合物的E晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰∶6.1±0.2°，17.9±0.2°和18.9±0.2°。
本发明的一些方案中，上述E晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.1±0.2°，15.0±0.2°，17.9±0.2°，18.3±0.2°，18.9±0.2°，19.3±0.2°和19.9±0.2°。
本发明的一些方案中，上述E晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.1±0.2°，11.0±0.2°，15.0±0.2°，17.9±0.2°，18.3±0.2°，18.9±0.2°，19.3±0.2°和19.9±0.2°。本发明的一些方案中，上述E晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.1±0.2°，10.3±0.2°，11.0±0.2°，12.2±0.2°，12.4±0.2°，13.2±0.2°，15.0±0.2°，17.9±0.2°，18.3±0.2°，18.9±0.2°，19.3±0.2°，19.9±0.2°，22.3±0.2°，23.4±0.2°和25.2±0.2°。
本发明的一些方案中，上述E晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰∶6.1±0.2°，10.3±0.2°，11.0±0.2°，12.2±0.2°，12.4±0.2°，13.2±0.2°，150±02°，179±02°，183±02°，189±02°，193±02°，199±02°，219±02°，223±02°，227±02°，234±02°和25.2±0.2°。
本发明的一些技术方案中，上述E晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.1±0.2°，10.3±0.2°，11.0±0.2°，12.2±0.2°，12.4±0.2°，13.2±0.2°，13.7±0.2°，14.0±0.2°，15.0±0.2°，17.9±0.2°，18.3±0.2°，18.7±0.2°，18.9±0.2°，19.3±0.2°，19.9±0.2°，21.9±0.2°，22.3±0.2°，22.7±0.2°，23.4±0.2°，24.3±0.2°，25.2±0.2°，26.1±0.2°，28.5±0.2°，29.7±0.2°，31.2±0.2°和33.0±0.2°。
本发明的一些技术方案中，上述E晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.1±0.2°，10.3±0.2°，11.0±0.2°，12.4±0.2°，13.2±0.2°，13.7±0.2°，15.0±0.2°，17.9±0.2°，18.3±0.2°，18.9±0.2°，19.3±0.2°，19.9±0.2°，20.5±0.2°，21.3±0.2°，21.9±0.2°，22.3±0.2°，22.7±0.2°，23.4±0.2°，24.3±0.2°，25.2±0.2°，26.1±0.2°，28.5±0.2°，29.7±0.2°，31.2±0.2°和33.0±0.2°。
本发明的一些方案中，上述E晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.1±0.1°，8.4±0.1°，10.3±0.1°，11.0±0.1°，12.2±0.1°，12.4±0.1°，13.2±0.1°，13.7±0.1°，14.0±0.1°，15.0±0.1°，17.9±0.1°，18.3±0.1°，18.7±0.1°，18.9±0.1°，19.3±0.1°，19.9±0.1°，20.5±0.1°，21.3±0.1°，21.9±0.1°，22.3±0.1°，22.7±0.1°，23.4±0.1°，24.3±0.1°，25.2±0.1°，25.5±0.1°，26.1±0.1°，26.3±0.1°，28.5±0.1°，29.7±0.1°，31.2±0.1°和33.0±0.1°。
本发明的一些方案中，上述E晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.1±0.2°，17.9±0.2°，和/或18.9±0.2°，和/或8.4±0.2°，和/或10.3±0.2°，和/或11.0±0.2°，和/或12.4±0.2°，和/或13.2±0.2°，和/或13.7±0.2°，和/或15.0±0.2°，和/或18.3±0.2°，和/或19.3±0.2°，和/或19.9±0.2°，和/或20.5±0.2°，和/或21.3±0.2°，和/或21.9±0.2°，和/或22.3±0.2°，和/或22.7±0.2°，和/或23.4±0.2°，和/或24.3±0.2°，和/或25.2±0.2°，和/或26.1±0.2°，和/或28.5±0.2°，和/或29.7±0.2°，和/或31.2±0.2°，和/或33.0±0.2°。
本发明的一些方案中，上述E晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰∶6.1±0.1°，17.9±0.1°，和/或18.9±0.1°，和/或8.4±0.1°，和/或10.3±0.1°，和/或11.0±0.1°，和/或12.2±0.1°，和/或12.4±0.1°，和/或13.2±0.1°，和/或13.7±0.1°，和/或14.0±0.1°，和/或15.0±0.1°，和/或18.3±0.1°，和/或18.7±0.1°，和/或19.3±0.1°，和/或19.9±0.1°，和/或20.5±0.1°，和/或21.3±0.1°，和/或21.9±0.1°，和/或22.3±0.1°，和/或22.7±0.1°，和/或23.4±0.1°，和/或24.3±0.1°，和/或25.2±0.1°，和/或25.5±0.1°，和/或26.1±0.1°，和/或26.3±0.1°，和/或28.5±0.1°，和/或29.7±0.1°，和/或31.2±0.1°，和/或33.0±0.1°。
本发明的一些方案中，上述E晶型，其XRPD图谱基本如附图12所示。
本发明的一些方案中，上述E晶型的XRPD图谱解析数据如表5所示。
表5 E晶型的XRPD解析数据
本发明的一些方案中，上述E晶型，其差示扫描量热曲线在160-200℃范围具有吸热峰；更具体地，所述吸热峰的峰值出现在190±5℃。
本发明的一些方案中，上述E晶型，其DSC图谱如附图13所示。
在本发明的一些方案中，上述E晶型的热重分析曲线(TGA)在25-200℃范围基本无失重。
在本发明的一些方案中，上述E晶型的TGA图谱如图14所示。
在本发明的一些方案中，上述E晶型的DVS图谱如图15和图16所示。
本发明提供了式(I)化合物的F晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.8±0.2°，19.1±0.2°和21.2±0.2°。
本发明的一些方案中，上述F晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰∶7.2±0.2°，12.4±0.2°，15.8±0.2°，17.9±0.2°，19.1±0.2°，20.7±0.2°，21.2±0.2°和25.2±0.2°。
本发明的一些方案中，上述F晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.2±0.2°，12.4±0.2°，12.7±0.2°，15.8±0.2°，17.5±0.2°，17.9±0.2°，19.1±0.2°，19.5±0.2°，20.7±0.2°，21.2±0.2°，23.2±0.2°和25.2±0.2°。
本发明的一些方案中，上述F晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.2±0.1°，12.4±0.1°，12.7±0.1°，15.8±0.1°，17.5±0.1°，17.9±0.1°，19.1±0.1°，19.5±0.1°，20.7±0.1°，21.2±0.1°，23.2±0.1°和25.2±0.1°。
本发明的一些方案中，上述F晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.2±0.2°，11.3±0.2°，12.4±0.2°，12.7±0.2°，14.8±0.2°，15.8±0.2°，16.1±0.2°，17.5±0.2°，17.9±0.2°，19.1±0.2°，19.5±0.2°，20.7±0.2°，21.2±0.2°，22.1±0.2°，23.2±0.2°，23.8±0.2°，24.1±0.2°，25.2±0.2°，25.9±0.2°，29.1±0.2°和29.8±0.2。
本发明的一些方案中，上述F晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.2±0.1°，11.3±0.1°，12.4±0.1°，12.7±0.1°，14.8±0.1°，15.8±0.1°，16.1±0.1°，17.5±0.1°，17.9±0.1°，19.1±0.1°，19.5±0.1°，20.7±0.1°，21.2±0.1°，22.1±0.1°，23.2±0.1°，23.8±0.1°，24.1±0.1°，25.2±0.1°，25.9±0.1°，29.1±0.1°和29.8±0.1°。
本发明的一些方案中，上述F晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.2±0.2°，11.3±0.2°，12.4±0.2°，12.7±0.2°，14.8±0.2°，15.8±0.2°，1 6.1±0.2°，1 7.5±0.2°，1 7.9±0.2°，1 9.1±0.2°，1 9.5±0.2°，20.7±0.2°，21.2±0.2°，22.1±0.2°，23.2±0.2°，23.8±0.2°，24.1±0.2°，25.2±0.2°，25.9±0.2°，29.1±0.2°，29.8±0.2°和33.4±0.2°。
本发明的一些方案中，上述F晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.2±0.2°，10.5±0.2°，11.3±0.2°，12.4±0.2°，12.7±0.2°，14.8±0.2°，15.8±0.2°，16.1±0.2°，16.5±0.2°，17.5±0.2°，17.9±0.2°，18.5±0.2°，19.1±0.2°，19.5±0.2°，20.1±0.2°，20.7±0.2°，21.2±0.2°，22.1±0.2°，23.2±0.2°，23.8±0.2°，24.1±0.2°，24.4±0.2°，25.2±0.2°，25.9±0.2°，29.1±0.2°，29.8±0.2°，30.6±0.2°，31.2±0.2°，31.7±0.2°，33.4±0.2°和34.6±0.2°。
本发明的一些方案中，上述F晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.2±0.2°，9.7±0.2°，10.5±0.2°，11.3±0.2°，12.4±0.2°，12.7±0.2°，14.8±0.2°，15.8±0.2°，16.1±0.2°，16.5±0.2°，17.5±0.2°，17.9±0.2°，18.5±0.2°，19.1±0.2°，19.5±0.2°，20.1±0.2°，20.7±0.2°，21.2±0.2°，22.1±0.2°，23.2±0.2°，23.8±0.2°，24.1±0.2°，24.4±0.2°，25.2±0.2°，25.9±0.2°，26.5±0.2°，26.8±0.2°，27.3±0.2°，28.1±0.2°，28.7±0.2°，29.1±0.2°，29.8±0.2°，30.6±0.2°，31.2±0.2°，31.7±0.2°，33.4±0.2°，33.8±0.2°和34.6±0.2°。
本发明的一些方案中，上述F晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.2±0.1°，9.7±0.1°，10.5±0.1°，11.3±0.1°，12.4±0.1°，12.7±0.1°，14.8±0.1°，15.8±0.1°，16.1±0.1°，16.5±0.1°，17.5±0.1°，17.9±0.1°，18.5±0.1°，19.1±0.1°，19.5±0.1°，20.1±0.1°，20.7±0.1°，21.2±0.1°，22.1±0.1°，23.2±0.1°，23.8±0.1°，24.1±0.1°，24.4±0.1°，25.2±0.1°，25.9±0.1°，26.5±0.1°，26.8±0.1°，27.3±0.1°，28.1±0.1°，28.7±0.1°，29.I±0.1°，29.8±0.1°，30.6±0.1°，31.2±0.1°，31.7±0.1°，33.4±0.1°，33.8±0.1°和34.6±0.1°。
本发明的一些方案中，上述F晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.8±0.2°，19.1±0.2°，和/或21.2±0.2°，和/或7.2±0.2°，和/或9.7±0.2°，和/或10.5±0.2°，和/或11.3±0.2°，和/或12.4±0.2°，和/或12.7±0.2°，和/或14.8±0.2°，和/或16.1±0.2°，和/或16.5±0.2°，和/或17.5±0.2°，和/或17.9±0.2°，和/或18.5±0.2°，和/或19.5±0.2°，和/或20.1±0.2°，和/或20.7±0.2°，和/或22.1±0.2°，和/或23.2±0.2°，和/或23.8±0.2°，和/或24.1±0.2°，和/或24.4±0.2°，和/或25.2±0.2°，和/或25.9±0.2°，和/或26.5±0.2°，和/或26.8±0.2°，和/或27.3±0.2°，和/或28.1±0.2°，和/或28.7±0.2°，和/或29.1±0.2°，和/或29.8±0.2°，和/或30.6±0.2°，和/或31.2±0.2°，和/或31.7±0.2°，和/或33.4±0.2°，和/或33.8±0.2°，和/或34.6±0.2°，和/或35.3±0.2°，和/或35.6±0.2°，和/或36.1±0.2°，和/或36.9±0.2°，和/或38.6±0.2°，和/或39.0±0.2°，和/或39.5±0.2°。
本发明的一些方案中，上述F晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.8±0.1°，19.1±0.1°，和/或21.2±0.1°，和/或7.2±0.1°，和/或9.7±0.1°，和/或10.5±0.1°，和/或11.3±0.1°，和/或12.4±0.1°，和/或12.7±0.1°，和/或14.8±0.1°，和/或16.1±0.1°，和/或16.5±0.1°，和/或17.5±0.1°，和/或17.9±0.1°，和/或18.5±0.1°，和/或19.5±0.1°，和/或20.1±0.1°，和/或20.7±0.1°，和/或22.1±0.1°，和/或23.2±0.1°，和/或23.8±0.1°，和/或24.1±0.1°，和/或24.4±0.1°，和/或25.2±0.1°，和/或25.9±0.1°，和/或26.5±0.1°，和/或26.8±0.1°，和/或27.3±0.1°，和/或28.1±0.1°，和/或28.7±0.1°，和/或29.1±0.1°，和/或29.8±0.1°，和/或30.6±0.1°，和/或31.2±0.1°，和/或31.7±0.1°，和/或33.4±0.1°，和/或33.8±0.1°，和/或34.6±0.1°，和/或35.3±0.1°，和/或35.6±0.1°，和/或36.1±0.1°，和/或36.9±0.1°，和/或38.6±0.1°，和/或39.0±0.1°，和/或39.5±0.1°。
本发明的一些方案中，上述F晶型，其XRPD图谱基本如附图17所示。
本发明的一些方案中，上述F晶型的XRPD图谱解析数据如表6所示。
表6 F晶型的XRPD解析数据
本发明的一些方案中，上述F晶型，其DSC图谱在160-200℃范围具有两个吸热峰；更具体地，所述吸热峰的峰值分别出现在175±5℃和192±5℃。
本发明的一些方案中，上述F晶型，其DSC图谱如附图18所示。
在本发明的一些方案中，上述F晶型的热重分析曲线(TGA)在40-130℃范围内失重4.4％±0.2％，进一步地在145-180℃范围内失重0.8％±0.2％。
在本发明的一些方案中，上述F晶型的TGA图谱如图19所示。
本发明提供式(I)化合物的盐，
更具体地，所述式(I)化合物具有如下立体构型：
其中，所述的盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、L-酒石酸盐、L-苹果酸盐、对甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐和草酸盐。
在本发明的一些技术方案中，上述的式(I)化合物的盐选自对甲苯磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐和甲磺酸盐。
在本发明的一些技术方案中，上述的式(I)化合物的盐选自盐酸盐，优选式(I)化合物与盐酸的摩尔比为1∶0～1，进一步优选为1∶0.25～0.75，更优选为1∶0.40～0.60，最优选为1∶0.50～0.55。
在本发明的一些技术方案中，上述的式(I)化合物的盐选自盐酸盐，式(I)化合物与盐酸的摩尔比为1∶0.53。
在本发明的一些技术方案中，上述的式(I)化合物的盐选自硫酸盐，优选式(I)化合物与硫酸的摩尔比为1∶0～1，进一步优选为1∶0.50～0.90，更优选为1∶0.60～0.80，最优选为1∶0.70～0.75。
在本发明的一些技术方案中，上述的式(I)化合物的盐选自硫酸盐，式(I)化合物与硫酸的摩尔比为1∶0.73。
在本发明的一些技术方案中，上述的式(I)化合物的盐选自对甲苯磺酸盐，优选式(I)化合物与对甲苯磺酸的摩尔比为1∶1～2，进一步优选为1∶1～1.5，更优选为1∶1～1.25，最优选为1∶1～1.15。
在本发明的一些技术方案中，上述的式(I)化合物的盐选自对甲苯磺酸盐，式(I)化合物与对甲苯磺酸的摩尔比为1∶1.07。
在本发明的一些技术方案中，上述的式(I)化合物的盐选自甲磺酸盐，优选式(I)化合物与甲磺酸的摩尔比为1∶1～2，进一步优选为1∶1～1.5，更优选为1∶1.2～1.4，最优选为1∶1.3～1.4。
在本发明的一些技术方案中，上述的式(I)化合物的盐选自甲磺酸盐，式(I)化合物与甲磺酸的摩尔比为1∶1.35。
本发明还提供一种上述盐型的制备方法：
1)酸溶液配制：称取约1eq的酸加入10V对应溶剂，在50℃下尽量使其完全溶清；
2)称取原料约50mg加入10V溶剂，在60℃搅拌，其甲醇溶液搅拌1h后溶清；在乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯中搅拌3h后均为悬浮状态，又补加了10v溶剂仍为悬浮状态；
3)将步骤1)制备得到的酸溶液加入步骤2)制备得到的原料药中，在60℃搅拌5h，乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯的反应均处于悬浮状态，甲醇中的反应无固体析出，自然降温至15℃；
4)在甲醇成盐实验15℃搅拌1天后无固体析出后，加入甲基叔丁基醚后搅拌1h后均有固体析出，搅拌1天后过滤，在50℃干燥24h后进行分析检测；
5)在乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯成盐实验在15℃搅拌5天后进行滤过，均在50℃干燥24h后进行分析检测；
注：”V”表示1g底物用1mL溶剂成为1V。
本发明还提供一种在需要的受试者中治疗与SHP2相关的疾病的方法，包括向受试者提供有效剂量的上述任意技术方案所限定的化合物晶型或盐型。
本发明还提供了上述化合物晶型或盐型在制备用于治疗与SHP2相关疾病的药物中的应用。
本发明还提供了上述化合物晶型在制备用于治疗与SHP2相关疾病的药物中的应用；其中所述与SHP2相关疾病是指肺癌，优选非小细胞肺癌。
技术效果
本发明式(I)化合物及其盐型对蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2展现出较好的抑制活性，将会在SHP2异常肿瘤患者中具有优异的治疗效果。A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型和F晶型稳定、受光热湿度影响小、成药前景广阔。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
在本发明中，式(I)化合物是化合物1的某一特定立体异构体，并通过特定分离条件下的保留时间予以确认。虽然式(I)中可能会在特定情形下给出了两种立体结构式，本领域技术人员不应理解为任一立体异构体均为化合物(I)，而应当理解为式(I)记载的两种立体结构式中的一种。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
对于任何给定的结晶形式而言，由于例如结晶形态等因素引起的优选取向，衍射峰的相对强度可以改变，这在结晶学领域中是公知的。存在优选取向影响的地方，峰强度是改变的，但是晶型的衍射峰位置是无法改变的。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品的移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测量误差有时约为±0.2度，因此，本领域技术人员公知在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。
DSC测定当结晶由于其结晶结构发生变化或结晶熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃或3℃之内，当我们说一个化合物具有一给定的DSC峰或熔点时，这是指该DS℃峰或熔点±5℃或±3℃。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的结晶形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。
对于同种晶型，TGA失重温度出现可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对任何特定的晶型，失重温度可能存在误差，误差可以为约±5℃，可以为约±3℃。
需要说明的是，在制备药物晶型时，药物分子与溶剂分子在接触的过程中，外部条件与内部因素造成溶剂分子与化合物分子形成共晶而残留在固体物质中的情况很难避免，从而形成溶剂合物，具体包括化学计量类溶剂合物和非化学计量类溶剂合物。所述的溶剂合物均包括在本发明的范围内。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
除非另有规定，DSC谱图放热朝上。
本发明采用下述缩略词：DCM代表二氯甲烷；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；2-MeTHF代表2-甲基四氢呋喃；Dioxane代表二氧六环；ACN代表乙腈；Toluene代表甲苯；Acetone代表丙酮；EtOAc代表乙酸乙酯；THF代表四氢呋喃；H2O代表水；TosOH代表对甲苯磺酸；xantphos代表：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；Pd2(dba)3代表：三(二亚苄基丙酮)二钯；DIEA代表：二异丙基乙胺。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
本发明X-射线粉末衍射(X-ray powder diffractometer,XRPD)方法
XRPD：本发明所述的X射线粉末衍射图在Bruker(布鲁克)公司的D2 PHASER型X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线光源：Cu，k-Alphal
电压：30千伏(kV)
电流：10毫安(mA)
发散狭缝：0.6mm
扫描模式：步进测量
扫描范围：自3.0至40.0度(2θ角)
每步扫描时间：0.2秒
步长：0.02度
本发明差热分析(Differential ScanningCalorimeter,DSC)方法
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)数据采自于TA公司Discovery DSC 250型差示扫描量热仪，仪器控制软件和分析软件均为TRIOS。通常取1～5毫克的样品放置于加盖的铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至设定温度，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。
本发明热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)方法
本发明所述的热重分析(TGA)数据采自于TA公司DiscoveryTGA550型热重分析仪，仪器控制和分析软件均为TRIOS。通常取1～5毫克的样品放置于不加盖的铝坩埚内(铝坩埚被白金坩埚承托)，以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至终点温度(300/350℃)。
本发明动态水分吸附分析(DVS)方法
操作步骤如下：将样品加入盘中，放入仪器。在0湿度下将温度调至40℃，干燥2h等dm/dt＜0.002％后，将温度调至25℃平衡1h，等dm/dt＜0.002％后，设置样品编号，分析方法开始运行。仪器生产厂家为：SMS。具体如表7所示：
表7 DVS测试方法
附图说明
图1：A晶型的XRPD图谱；
图2：A晶型的DSC图谱；
图3：A晶型的TGA图谱；
图4：B晶型的XRPD图谱；
图5：B晶型的DSC图谱；
图6：B晶型的TGA图谱；
图7：C晶型的XRPD图谱；
图8：C晶型的DSC图谱；
图9：D晶型的XRPD图谱；
图10：D晶型的DSC图谱；
图11：D晶型的TGA图谱；
图12：E晶型的XRPD图谱；
图13：E晶型的DSC图谱；
图14：E晶型的TGA图谱；
图15：E晶型质量随目标湿度变化的DVS图谱；
图16：E晶型质量随时间和目标湿度变化的DVS图谱；
图17：F晶型的XRPD图谱；
图18：F晶型的DSC图谱；
图19：F晶型的TGA图谱；
图20：分子结构椭球图。
具体实施方式
下面经过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1：式(I)化合物的制备
步骤1：化合物B1-2的合成：
在氮气的保护下，将化合物B1-1(200mg，968.68μmol，1eq)溶解到乙腈(5mL)，一次加入二甲基二硫醚(73.00mg，774.94μmol，69.52μL，0.8eq)，升温至60℃，缓慢加入亚硝酸叔丁酯(149.83mg，1.45mmol，172.82μL，1.5eq)，然后升温至80℃搅拌1小时。将反应液在43℃减压浓缩。将浓缩物溶解在80mL石油醚中，过滤，最后用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压浓缩。柱层析∶粗品经柱层析(石油醚＝100％)分离。得到化合物B1-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.33(dd，J＝7.15，2.13Hz，1H)，6.95-7.05(m，2H)，2.40(s，3H)。
步骤2：化合物B1-3的合成：
将化合物B1-2(2.8g，11.79mmol，leq)溶解到甲醇(40mL)，一次加入乙酸胺(1.82g，23.57mmol，2eq)，醋酸碘苯(9.49g，29.47mmol，2.5eq)，混合物在20℃搅拌1小时。将反应液直接旋干得到粗品。粗品经柱层析(0-10％甲醇在二氯甲烷中)分离得到化合物B1-3。MS(ESI)m/z：269.7[M+H]+。
步骤3：化合物B1-4的合成：
在氮气的保护下，将化合物B1-3(1g，3.72mmol，1eq)和化合物B1-3A(894.37mg，4.10mmol，1.1eq)溶解到二氧六环(10mL)，一次加入二异丙基乙胺(1.44g，11.17mmol，1.95mL，3eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(340.98mg，372.36μmol，0.1eq)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(215.45mg，372.36umol，0.1eq)，然后升温至110℃搅拌5小时。将反应液冷却到20℃，并且在43℃减压浓缩。将浓缩物溶解在50mL水和50mL乙酸乙酯中，萃取分层，同时水相用乙酸乙酯(50mL，30mL，30mL)萃取三次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤一次，最后用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压浓缩。柱层析：粗品经柱层析(0-10％甲醇在二氯甲烷中)分离。得到化合物B1-4。MS(ESI)m/z：406.1[M+H]+。
步骤4：化合物B1-5的合成：
在氮气的保护下，将化合物B1-4(100mg，246.30μmol，1eq)溶解到四氢呋喃(1.23mL)，-78℃一次加入叔丁醇钾(1M，1.23mL，eq)，混合物在-78℃搅拌1小时。将反应液直接旋干得到粗品。得到的粗品，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。得到化合物B1-5。MS(ESI)m/z：221.9[M+H]+。
步骤5：化合物B1的合成：
在氮气的保护下，将化合物B1-5(50mg，225.50μmo1，leq)和化合物B1-5A(70.51mg，338.25μmol，1.5eq)溶解到二氧六环(3mL)，一次加入二异丙基乙胺(87.43mg，676.51μmol，117.84μL，3eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(20.65mg，22.55μmol，0.1eq)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(13.05mg，22.55μmol，0.1eq)，然后升温至110℃搅拌5小时。将反应液冷却到20℃，并且在43℃减压浓缩。将浓缩物溶解在30mL水和30mL乙酸乙酯中，萃取分层，同时水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取三次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤一次，最后用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压浓缩。粗品经柱层析(0-10％甲醇在二氯甲烷中)分离。得到化合物B1。MS(ESI)m/z：348.9[M+H]+。
步骤6：化合物1-3的合成：
将化合物1-1(7.13g，33.93mmol,1eq)溶于四氢呋喃(160mL)中，待温度降低至-78℃下加入双异丙基氨基锂(2M，22.06mL，1.3eq)，反应体系在-78℃下反应1小时，加入1-2(10g，37.32mmol，1.1eq)，体系在-78℃下再反应1小时，而后在搅拌下缓慢升温至25℃。反应结束后用25mL饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取三次(150mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂。柱层析∶粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝0-10％)分离得到化合物1-3。MS(ESI)m/z：296.8[M+H]+。
步骤7：化合物1-4的合成：
在氮气的保护下，将化合物1-3(12.00g，30.21mmol，1eq)溶于N-N二甲基乙酰胺(100mL)和水(10mL)的混合溶液中，加入二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(2.14g，3.02mmol，2.14mL，0.1eq)和三乙胺(12.23g，120.82mmol，16.82mL，4eq)，体系抽换氮气三次，升温至130℃反应5小时。将反应液冷却至室温，加入水150ml，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，减压浓缩至浓缩液体积为150mL左右，水洗4次，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物。粗品经柱层析(30％～35％乙酸乙酯在石油醚中)分离得到化合物1-4，MS(ESI)m/z：263.9[M+H]+。
步骤8：化合物1-5的合成：
将化合物1-4(8.83g，27.65mmol，1eq)溶于钛酸四乙酯(85m1)中，加入化合物A1(10.05g，82.94mmol，3eq)，体系抽换氮气三次，而后升温至130℃反应3小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，将反应液加入至冰水中，搅拌40分钟，将上清液加入分液漏斗中，再加入乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物。粗产物经柱层析(25％～35％乙乙酸乙酯在石油醚中)分离得到化合物1-5。MS(ESI)m/z：322.9[M-tBu]+。
步骤9：化合物1-6的合成：
将化合物1-5(7.34g，17.37mmol，1eq)溶于四氢呋喃中(70ml)，降温至0℃，搅拌下加入硼氢化钠(1.31g，34.74mmol，2eq)，反应体系逐渐恢复至25℃下反应16小时。向反应液中加入150mL水淬灭未反应完的NaBH4，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩的粗产物。粗产物经SFC纯化得到化合物1-6。MS(ESI)m/z：325.0[M-tBu]+。
步骤10：化合物1-7的合成：
将化合物1-6(1.10g，2.59mmol，1eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(3.84g，33.68mmol，2.49mL，13eq)，混合液在25℃下反应50min。反应结束后，减压浓缩除掉部分三氟乙酸，再向浓缩液中加入30ml水，加入3g碳酸钾除掉多余三氟乙酸，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得到化合物1-7。MS(ESI)m/z：325.1[M+H]+。
步骤11：化合物1-8的合成：
将化合物1-7(380mg,1.16mmol，1eq)和化合物B1(405mg,1.16mmol，1eq)溶于N，N-二甲基乙酰胺(10mL)和水(10mL)中，加入碳酸钾(995mg，5.8mmol，5eq)后100℃下反应48小时。反应结束后冷却至室温，加入水(50mL)后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂。柱层析：粗品经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝0-10％)分离，得到化合物1-8。MS(ESI)m/z：637.2[M+H]+。
步骤12：式(I)化合物的合成：
将化合物1-8(308mg，483μmol，1eq)溶于甲醇(10mL)中，加入盐酸甲醇溶液(4M，2.5mL，58.5eq)。反应混合物在25℃下反应1小时后直接旋干溶剂得化合物1粗品，粗品送手性超临界流体色谱(色谱柱：DAICELCHIRALPAKAS(250mm*30mm,10μm)；流动相：[0.1％氨水-甲醇]；甲醇％：40％-40％。分离得到式(I)化合物(Rt＝6.812min)。化式(I)化合物：MS(ESI)m/z：533.1[M+H]+。δppm 7.94(d，J＝7.78Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.37(t，J＝7.91Hz，1H)，7.24(dd，J＝7.91，5.14Hz，1H)，7.19-7.10(m，1H)，7.006.93(m，2H)，4.39-4.25(m，2H)，3.98(s，1H)，3.35(s，3H)，3.30-3.10(m，3H)，2.79(d，J＝15.31Hz，1H)，1.90-1.70(m，2H)，1.641.59(m，1H)，1.451.35(m，1H)。
实施例2：式(I)化合物A晶型的制备
向201.16mg实施例1方法制备得到的式(I)化合物中加入5.0mL甲醇/异丙醇(V/V＝2：3)混合溶剂，在50℃搅拌30min，少量固体不溶；在50℃继续搅拌11天后观察析出较多固体，过滤得到固体在50℃下真空干燥20小时后分析检测，如图1、图2和图3所示，得到式(I)化合物A晶型。
实施例3：式(I)化合物B晶型的制备
向41.49mg实施例1方法制备得到的式(I)化合物中加入1.2mL乙醇与水(1：5)的混合溶剂，在50℃悬浮4天。过滤得到固体在50℃下真空干燥20小时后分析检测，如图4、图5和图6所示，得到式(I)化合物B晶型。
实施例4：式(I)化合物C晶型的制备
将实施例3方法制备得到的式(I)化合物B晶型加热至125℃，10min后冷却至室温得到的产品分析检测，如图7和图8所示，得到式(I)化合物C晶型。
实施例5：式(I)化合物D晶型的制备
将350mg实施例1方法制备得到的式(I)化合物加入到甲醇(2.8mL)和甲基叔丁基醚(4.2mL)的混合溶剂中，50℃下搅拌约2小时溶清，继续搅拌约12小时后有固体析出形成悬浊液，悬浊液在50。C下搅拌11天后过滤，滤饼用正庚烷洗涤，干燥得到式(I)化合物D晶型，分析检测结果如图9、图10和图11所示。
实施例6：式(I)化合物E晶型的制备
将1.0g式(I)化合物F晶型加入到乙醇(2.0mL)和正庚烷(10.0mL)的混合溶剂中，50℃下悬浊液搅拌4天后过滤，滤饼用正庚烷洗涤，干燥得到式(I)化合物E晶型，分析检测结果如图12、图13、图14、图15和图16所示。
实施例7：式(I)化合物F晶型的制备
步骤1：化合物1-6-1的盐酸盐的合成：
将化合物1-6(114g，268.51mmol，1eq)溶于甲醇(500mL)，25℃搅拌下滴加盐酸甲醇溶液(4M，671.27mL，10eq)，混合物在25℃下搅拌反应3hr。反应结束后旋蒸除去溶剂后得粗品，粗品溶于甲醇(200mL)中，搅拌下缓慢滴加乙酸乙酯(500mL)逐渐有固体析出，悬浊液在室温下继续搅拌3hr后过滤，滤饼用乙酸乙酯(200mL)洗涤后转移至单口瓶中旋蒸除去溶剂得化合物1-6-1的盐酸盐。
步骤2：化合物9的合成：
将化合物8(20kg)、二甲基二硫醚(26.73kg)和碳酸铯(62.23kg)的乙腈(120L)溶液用氮气置换3次，然后在75-80℃，氮气气氛下搅拌混合物50h。将反应混合物冷却至25℃，过滤、收集滤液并减压浓缩，得到粗品。粗品在0℃下乙醇(2.0L)中搅拌30分钟，得到化合物9。
步骤3：化合物10的合成：
向化合物9(1500g)、四异丙氧钛(1.79kg)和二乙基(2R，3R)-2,3-二羟基丁二酸酯(3.26kg)的二氯甲烷(4500mL)和水(113.76g)溶液中，-20℃下滴加过氧叔丁醇(5M，1.39L，1.1eq)，混合物在-20℃℃下搅拌60h。加水淬灭反应。加硫代硫酸钠(15L)和氢氧化钠水溶液(10L，1M)。分相后，用二氯甲烷(5L*3)萃取水相。在减压条件下浓缩合并的有机层，得到黄色固体。合并4个批次得到粗品化合物10。取化合物10粗品(3.0kg)经柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1～1/1)纯化，得到的白色固体用甲基叔丁基醚(3.0L)在30℃下打浆1h得到化合物10。
步骤4：化合物11的合成：
向化合物10(2000g)和乙酸铵(3.65kg)的甲醇(16L)溶液中，在8h内分8批加入加入醋酸碘苯(10.16kg)，加入后，在25℃下搅拌混合物4h。加入硫代硫酸钠水溶液(10L)淬灭反应，然后减压浓缩以除去大部分甲醇。用乙酸乙酯(6000 mL*3)提取，用饱和食盐水(5000mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到白色固体粗品。粗品通过柱层析进行纯化(SiO2，石油醚/Z，醚＝100/1-1/1)。得到化合物11。
步骤5：化合物12的合成：
向化合物11(400g)和化合物3A(325.23g)的二氧六环溶液(3200mL)中加入xantphos(43.09g)和Pd2(dba)3(68.20g)，然后用氮气吹扫3次，加入DIEA(577.50g)。在100℃下搅拌3h。将反应液冷却至25℃，向混合物中加入水(10L)，用乙酸乙酯(3L*4)萃取。用盐水洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1-1/1)纯化得到化合物12。
步骤6：化合物13的合成：
向化合物12(1000g)的四氢呋喃(20000mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.38kg)，混合物在-70℃下搅拌0.5h。在-70℃下加入乙酰氯(1.93kg)，然后在25℃下搅拌2.5h。用碳酸钠(15L)水溶液淬灭混合物，并用乙酸乙酯(5L*3)提取，饱和食盐水(5L*2)清洗合并的有机层，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得粗品，经柱层析纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1～1/1)得到化合物13(515.8g)。
步骤7：化合物14的合成∶
将化合物13(50g)和化合物13-1(40.9g)溶解于甲苯(750mL)，加入碳酸钠(20.8g)，二(二亚苄基丙酮)钯(4.7g，8.18mmol，0.05eq)，1，1′-二茂铁二基-双(二苯基膦)(6.35g)，再加入丙酮(7.5mL)。体系抽换氮气三次后，升温至90℃搅拌16小时。将反应液冷却到20℃，过滤，滤饼用50mL甲苯洗涤，滤液缓慢滴加至750mL的正庚烷中，室温下搅拌2小时后过滤得粗品化合物14。
步骤8：化合物15的樟脑磺酸盐的合成
将粗品化合物14(37.0g)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入盐酸(197g，浓度35％)，混合物在25℃下反应12小时。反应结束后用饱和碳酸钠淬灭至pH9-10，乙酸乙酯萃取(600mL*3)，有机相合并后用饱和食盐水洗涤(1000mL*1)无水硫酸钠干燥后旋蒸除去溶剂，得到的粗品溶于四氢呋喃(416mL)中，再加入左旋樟脑磺酸(11g)，反应混合物在60℃下搅拌2hr后冷却至室温，过滤，滤饼用四氢呋喃(50mL)洗涤。干燥后得化合物15的樟脑磺酸盐。
步骤9：式(I)化合物F晶型的制备
将50g化合物15的樟脑磺酸盐转移进1000mL锥形瓶，加入乙酸乙酯(400mL)和饱和碳酸钠溶液(400mL)，室温下搅拌1小时后固体完全溶解，分液，水相用乙酸乙酯(400mL)萃取一次，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂后得化合物15。
将化合物1-6-1的盐酸盐(35.25g)和化合物15(32.3g)以及碳酸氢钾(37.04g)溶于乙醇(350mL)中，混合物在80℃下搅拌反应24hr。反应结束后冷却至50℃，逐滴加入水(35mL)，维持在50℃下搅拌反应2hr后补加水(665mL)，继续在50℃下搅拌反应2hr后冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇(50mL)洗涤，干燥后得式(I)化合物的F晶型；经SFC手性分析证明，其与实施例1得到的式(I)化合物在相同SFC条件下具有基本相同的保留时间，其构型相同，MS(ESI)m/Z：533.1[M+H]+。化合物的F晶型分析检测结果如图17、图18和图19所示。
实施例8：式(I)化合物的单晶X-射线衍射检测分析
1.仪器参数和数据收集
Rigaku Oxford Diffraction XtaLAB Synergy四圆衍射仪，配备HyPix-6000HE区域检测器。
低温系统：Oxford Cryostream 800
Cu：50W，带多层反射镜的微聚焦源(μ-CMF)。
从晶体到CCD探测器的距离：d＝35mm
管电压：50kV
管电流：1mA
衍射实验收集了21421个衍射点，其中独立衍射点7031个(Rint＝0.0470)。衍射收集范围2θ＝7.26to133.168°，衍射指标范围-11≤h≤11，-13≤k≤13，-11≤1≤15。结构解析使用SHELXT(Sheldrick，G.M.2015.ActaCryst.A71，3-8)，结构精修使用SHELXL(againstF2)(Sheldrick，G.M.2015.ActaCryst.C71，3-8)。7031个独立衍射点中，参加结构精修的参数为674。精修后S＝1.069，R1＝0.0424，wR2＝0.1152。残余电子密度值为0.42和
2.晶体培养
称取由实施例7方法制备得到的式(I)化合物F晶型(10mg)样品在室温条件下溶解于甲醇/水混合溶液(3∶1，V/V，1.2mL)中，将样品溶液置于4mL密封样品瓶中，在室温条件下缓慢挥发，第二天得到晶体。
3.晶体数据列表
晶体数据列表见表8-12。
表8式(I)化合物的单晶结构数据
表9式(I)化合物晶体的原子坐标(×104)和等价各向同性移位参数
表10式(I)化合物键长
表11式(I)化合物键角[deg]
表12式(I)化合物晶体的扭转角度[deg]
4.结论
检测晶体为无色块状(0.10×0.10×0.10mm3)，属于三斜晶系P1空间群。晶胞参数 α＝74.127(4)°，β＝82.553(4)°，γ＝66.631(4)°，Z＝2。计算密度Dc＝1.498g/cm3，单胞中电子数F(000)＝576.0，单胞的线性吸收系数μ(Cu Kα)＝3.355mm-1，衍射实验温度T＝149.98(10)K。单晶数据显示，单晶化合物结构和立体构型如下：
单晶SXRD立体结构椭球图见附图20。
实施例9：式(I)化合物E晶型吸湿性研究
实验材料：
动态水分吸附仪
实验方法：
取式(I)化合物E晶型10～30mg置于DVS样品盘内进行测试。
实验结果：
式(I)化合物E晶型的DVS谱图如图15所示，当湿度升至80％时，ΔW＝0.641％。
实验结论：
式(I)化合物E晶型在25℃和80％RH下的吸湿增重为0.641％，略有吸湿性。
实施例10：式(I)化合物E晶型的固体稳定性研究
依据《原料药与制剂稳定性试验指导原则》(中国药典2015版四部通则9001)，考察式(I)化合物E晶型在长期实验条件下的稳定性。称取式(I)化合物结晶E晶型24份，每份约1.0g，每份样品分别装入双层LDPE袋，每层LDPE袋分别扎扣密封，再将LDPE袋子放入铝箔袋中并热封，分别放入25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下考察加速和长期稳定性。12份样品用于影响因素实验(1.0g/份)，其中25℃/92.5％RH条件每份样品放入敞口的扁形称量瓶(70*35mm)中，60℃条件每份样品放入敞口的一次性培养皿中，然后分别放入不同的保干器和鼓风干燥箱中考察。4份样品用于光稳定性实验(1.0g/份)：2份为光照样品，另2份为对照样品。光照样品放入干净的一次性培养皿中，铺成薄层，盖上石英玻璃盖。对照样品的包装方式与光照样品一致，但在一次性培养皿外面覆盖铝膜。对放置后的所有样品进行XRPD表征，检测结果与0天的初始检测结果进行比较。结果如表13显示，式(I)化合物E晶型在所有稳定性条件下，晶型均未发生变化。
试验结果见下表13所示：
表13式(I)化合物E晶型的固体稳定性试验结果
| 试验条件 | 取点条件 | 晶型 |
| 起始结晶E | / | E晶型 |
| 40℃/75％RH | 3月 | E晶型 |
| 25℃/60％RH | 3月 | E晶型 |
| 60℃ | 30天 | E晶型 |
| 25℃/92.5％RH | 30天 | E晶型 |
| 光照样品 | 10天 | E晶型 |
| 光照对照样品 | 10天 | E晶型 |
实验结论：式(I)化合物E晶型具有良好的稳定性。
实施例11：式(I)化合物E晶型的固体溶解度研究
本试验研究考察37℃条件下，式(I)化合物E晶型在各pH溶液、纯化水和生物媒介中24h的溶解度。
1.1各pH溶液和生物媒介的配制
1.1.1pH1.0盐酸溶液
取5mL 1N HCl，加水稀释至50mL，盐酸调节pH至1.01。
1.1.2 pH2.0盐酸溶液
取0.5mL 1N HCl，加水稀释至50mL，盐酸调节pH至2.03。
1.1.3 pH3.8醋酸盐溶液
取34.06mg三水乙酸钠与1130μL 2mol/L醋酸溶液，加水溶解并稀释至50mL，醋酸调节pH至3.80。
1.1.4 pH4.5醋酸盐溶液
取150.29mg三水乙酸钠与700μL 2mol/L醋酸溶液，加水溶解并稀释至50mL，pH＝4.52。
1.1.5 pH5.5醋酸盐溶液
取300.30mg三水乙酸钠与150μL 2mol/L醋酸溶液，加水溶解并稀释至50mL，pH＝5.53。
1.1.6 pH6.0磷酸盐溶液
取1.4mL0.2mol/L氢氧化钠溶液与12.5mL 0.2mol/L磷酸二氢钠溶液，加水稀释至50mL，pH＝6.01
1.1.7 pH6.8磷酸盐溶液
取5.6mL 0.2mol/L氢氧化钠溶液与12.5mL 0.2mol/L磷酸二氢钠溶液，加水稀释至50mL，磷酸调节pH至6.82。
1.1.8 pH7.4磷酸盐溶液
取9.775mL 0.2mol/L氢氧化钠溶液与12.5mL 0.2mol/L磷酸二氢钠溶液，加水稀释至50mL，pH＝7.39。
1.1.9模拟胃液(SGF)空白缓冲液
取0.40005g氯化钠加水溶解并稀释至180mL，盐酸调节pH至1.79。
1.1.10模拟空腹肠液(FaSSIF)空白缓冲液
取42.69mg氢氧化钠与344.02mg磷酸二氢钠以及618.76mg氯化钠，加水溶解并稀释至90mL，磷酸调节pH至6.52。
1.1.11模拟饱腹肠液(FeSSIF)空白缓冲液
取404.64mg氢氧化钠与876.92mg冰醋酸以及1.18856g氯化钠，加水溶解并稀释至90mL，磷酸调节pH至5.01。
1.1.12 FaSSIF(pH6.5)
取44.58mg FaSSIF/FeSSIF/Fa SSGF粉末与10mLFaSSIF空白缓冲液(pH＝6.52)，加水溶解并稀释至20mL，静置2h。
1.1.13 FeSSIF(pH5.0)
取112.03mg FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF粉末与5mLFeSSIF空白缓冲液(pH＝5.01)，加水溶解并稀释至10mL。
1.1.14 SGF(pH1.8)
取11.97mg FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF粉末与100mL SGF空白缓冲液(pH＝I.79)，加水溶解并稀释至200mL。
1.2样品溶液的配制
步骤一：称取3mg式(I)化合物E晶型，置于1.5mL的液相小瓶内，加入1mL媒介，置于恒温混匀仪(37℃，800rpm)上，观察溶解情况，如果化合物在某媒介条件下溶解，则进入步骤二，否则进入步骤四；
步骤二：称取4mg式(I)化合物E晶型，置步骤一对应的液相小瓶内，置于恒温混匀仪(37℃，800rpm)上，观察溶解情况，如果化合物在某媒介条件下溶解，则进入步骤三，否则进入步骤四；
步骤三：称取3mg式(I)化合物E晶型，置步骤二对应的液相小瓶内，置于恒温混匀仪(37℃，800rpm)上；
步骤四：24h取样，记录溶解情况，测定pH值，离心(14000rpm，5min)后取上清液，必要时稀释，用HPLC测定浓度。
1.3稀释剂及流动相的配制
1.3.1稀释剂及洗针液：乙腈∶水＝1∶1，v/v
量取1L乙腈和1L纯水充分混匀。
1.3.2流动相A：0.1％TFA水溶液
用移液枪移取2mL三氟乙酸置2L纯水中，摇匀，超声30min，使用前放置至室温。
流动相B：乙腈
1.4对照品溶液的配制
以实施例1所得式(I)化合物本身作为对照品使用。
STD-1：称取20.33mg对照品于100mL容量瓶中，加入适量稀释剂，超声5min，样品完全溶解后，冷至室温，用稀释剂定容，摇匀。
STD-2：称取20.42mg对照品于100mL容量瓶中，加入适量稀释剂，超声5min，样品完全溶解后，冷至室温，用稀释剂定容，摇匀。
1.5线性溶液的配制如表14
表14线性溶液的配制
| 水平 | 溶液名称 | 配制过程 |
| 100％ | L-100 | 取STD-1 |
| 50％ | L-50 | 600μL STD-1+600μL稀释剂 |
| 20％ | L-20 | 200μL STD-1+800μL稀释剂 |
| 10％ | L-10 | 200μL L-50+800μL稀释剂 |
| 1％ | L-1 | 100μLL-10+900μL稀释剂 |
| 0.1％ | L-0.1 | 100μL L-1+900μL稀释剂 |
| 0.05％ | L-0.05 | 350μL L-0.1+350μL稀释剂 |
试验结果
表15溶解度试验结果(37℃)
实验结论：式(I)化合物E晶型在部分pH值及模拟胃液中具有良好的溶解度。
生物测试
实验例1：体外评价
反应缓冲液：
60mM羟乙基哌嗪乙硫磺酸(HEPES)(pH7.4)，1mM乙二胺四乙酸(EDTA)，75mM KCl，75mM NaCl，0.01％Brij-35,5mM二硫苏糖醇(DTT)和10％DMSO(最终)。
酶：PTPN11/SHP2-FL(RBC生产)
重组人PTPN11全长(Genbank登录号#NM_002834；aa 2-597，同种型1(规范))在大肠杆菌中表达，具有N-端StrepII-TEV，C-端组氨酸的标签。Mw＝71.93kDa。
活化肽：H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-amide(基于出版物)
底物：DiFMUP[6，8-二氟-7-羟基-4-甲基香豆素]
测定中的最终浓度：
0.35μM活化肽
100μM DiFMUP(6，8-二氟-4-甲基伞形酮磷酸酯)
步骤：
1.在新制备的反应缓冲液中制备指定的酶/肽和底物；
2.将酶/肽溶液加入到反应孔中；
3.通过声学技术将化合物在100％DMSO中提供到酶溶液中(Echo550；纳升范围)，在室温下孵育30分钟；
4.将底物溶液加入到反应孔中以引发反应；
5.监测酶活性(Ex/Em 355/460)，作为室温下荧光底物荧光信号增加60分钟的时程测量；
6.数据分析：取时间过程测量的线性部分的斜率×(信号/分钟)，并计算相对于DMSO对照的％酶活性；减去酶基础活性(无肽)的背景斜率。
本发明式(I)化合物的体外筛选试验结果如表16所示。
表16本发明化合物体外筛选试验结果
| 化合物编号 | PTPN11/SHP2-FL(IC50nM) |
| 式(I)化合物 | 2.22 |
结论：本发明式(I)化合物对PTPN11/SHP2-FL有一定的抑制活性。
实验例2：化合物H358细胞活性评价
实验目的：
本实验旨在验证本发明化合物对KRAS G12C突变的NCI-H358人非小细胞肺癌细胞增殖抑制效果。
实验材料：
细胞株NCI-H358(购自普诺赛)、RPMI1640培养基，盘尼西林/链霉素抗生素购自维森特，胎牛血清购自Biosera。CellTiter-Glo(细胞活率化学发光检测试剂)试剂购自Promega。
实验方法：
将NCI-H358细胞种于白色96孔板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含4000个NCI-H358细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。将待测化合物用排枪进5倍稀释至第9个浓度，即从2000μM稀释至5.12nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。转移到细胞板中的化合物浓度范围是10μM至0.026nM。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养5天。另准备一块细胞板，在加药当天读取信号值作为最大值(下面方程式中Max值)参与数据分析。向此细胞板每孔加入25μL细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。加入化合物的细胞板结束孵育后，采用多标记分析仪读数。
数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中″log(inhibitor)vs.response--Variableslope″模式得出)。
本发明化合物H358细胞活性筛选试验结果如表17所示。
表17本发明化合物体外筛选试验结果
| 化合物编号 | H358(IC50nM) |
| 式(I)化合物 | 18 |
结论：本发明式(I)化合物对H358细胞的抑制活性良好。
实验例3：化合物药代动力学评价
实验目的：测试化合物在CD-1小鼠体内药代动力学
实验材料：CD-1小鼠(雄性，32-33g)
实验操作：
以标准方案测试化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液，给予小鼠单次静脉注射及口服给药。静注及口服溶媒为一定比例的羟丙基β环糊精水溶液或生理盐水溶液。收集24小时内的全血样品，3000g离心15分钟，分离上清得血浆样品，加入4倍体积含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液加入等倍体积的水再离心取上清进样，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药代参数，如达峰浓度，达峰时间，清除率，半衰期，药时曲线下面积，生物利用度等。
本发明化合物药代动力学测试结果如表18所示。
表18药代动力学测试结果
结论：本发明式(I)化合物可以显著提高小鼠药代动力学单项或部分指标。
实验例4：人肝微粒体CYP抑制实验
研究项目的目的是采用CYP同工酶的5合1探针底物来评价供试品对人肝微粒体细胞色素P450同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)的抑制性。
混合人肝微粒体(HLM)购自Coming Inc.(Steuben，New York，USA)或者XenoTech，LLC.(Lenexa，KS，USA)或者其他的供应商，使用前都储存在低于-70℃条件下。
将稀释好的系列浓度的供试品工作液加入到含有人肝微粒体、探针底物和循环体系的辅助因子的孵育体系中，不含供试品而含有溶剂的对照作为酶活性对照(100％)。探针底物生成的代谢产物在样品中的浓度采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)方法进行测定。使用SigmaPlot(V.11)对供试品平均百分比活性对浓度作非线性回归分析。通过三参数或四参数反曲对数方程来计算IC50值。
测试结果如表19所示：
表19人肝微粒体CYP抑制实验结果
结论：本发明式(I)化合物对五个CYP同工酶抑制程度均较弱。
实验例5：hERG钾离子通道的抑制试验
1.实验目的：
用全自动膜片钳的方法检测待测实施例1对hERG钾离子通道的影响。
2.实验方法
2.1.细胞培养
实验所用的稳定表达hERG钾离子通道的细胞来自于Aviva Biosciences的CHO-hERE，CHO-hERG培养于5％CO2，37℃的环境下。CHO hERG培养液见表20。
表20 CHOhERG培养液
| Reagent | Supplier | Catalog Number | Volume(mL) |
| F12 Hams | Invitrogen | 31765-092 | 500 |
| FBS | Invitrogen | 10099-141 | 50 |
| G418/Geneticin | Invitrogen | 10131-027 | 1 |
| Hygromycin B | Invitrogen | 10687-010 | 1 |
2.2.细胞的前期准备
准备用于实验的CHO-hERG细胞至少培养两天以上，且细胞密度达到75％以上。实验开始之前，用TrypLE消化细胞，然后用细胞外液重悬收集细胞。
2.3.细胞内外液的配制
细胞外液需每个月配制一次。细胞内液须分装冻存在-20℃。细胞内外液成分见表21。
表21细胞内外液成分
2.4.化合物的配制
将待测化合物和阳性对照Amitriptyline用DMSO溶解成一定浓度的储备液，然后按照不同的梯度稀释，最后按一定的比例加入细胞外液中，稀释成待测浓度。在实验开始前用肉眼检查看有无沉淀。最后，待测溶液和阳性对照Amitriptyline中，DMSO的浓度最高不能超过0.3％。
2.5.电压刺激方案
保持钳制电位在-80mv，首先是给予-50mv的电压刺激，持续80ms以记录细胞漏电流值，随后去极化至+20mv，维持4800ms，打开hERG的通道，然后复极化至-50mv维持5000ms，引出hERG尾电流并记录，最后，电压恢复至钳制电位-80mv，维持3100ms。以上电压刺激，每15000ms重复一次。
2.6.QPatchHTX全细胞膜片钳记录
hERG QPatchHTX实验是在室温下进行的。在QPatch Assay Software 5.2(SophionBioscience)的软件上建立全细胞方案，电压刺激方案和化合物检测方案。
首先进行30次重复设定电压刺激，该区段为后续分析的基线区域，随后加入5μL细胞外液，重复三次。依次加入各个化合物的作用浓度，仍旧以5μL加入体积重复三次。每一测试浓度孵育细胞至少不低于5mins。整个记录过程中，各项指标需达到数据分析接收标准，若未达到该标准，则该细胞不计入分析范围，化合物将重新进行测试，以上记录过程由均由Qpatch分析软件自动化操作。每一化合物测试浓度依次为0.24μM、1.20μM、6.00μM、30.00μM，每一浓度至少重复两个细胞。
2.7.数据分析
在每一个完整电流记录中，基于峰值电流在阴性对照中所占的百分比，可以计算出每一化合物作用浓度的抑制百分比。利用标准希式方程拟合得到量效关系曲线，具体方程如下：
I(C)＝Ib+(Ifr-Ib)*cn/(IC50 n+cn)
C为化合物测试浓度，n为斜率
曲线拟合和抑制率计算均由Qpatch分析软件分析完成，若最低浓度下抑制率超过半数抑制或最高浓度下抑制率未达到半数抑制，则该化合物相应的IC50低于最低浓度或IC50值大于最高浓度。
2.8.测试结果
实施例化合物hERG IC50值结果见表22。
表22实施例化合物hERG IC50值结果
结论：本发明化合物对hERG抑制不明显。
实验例6：体外微粒体稳定性实验
6.1实验材料
6.1.1肝微粒体
人和动物微粒体购买于Corning或Xenotech，储存于-80℃冰箱。
6.1.2还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)，供应商：Chem-impexinternational，货号：00616
6.1.3对照化合物：睾酮，双氯芬酸，普罗帕酮
6.2实验步骤
6.2.1工作液的配制
储备液：10mMDMSO溶液
工作浓度配制：100％乙腈稀释到100μM(有机相含量：99％ACN，1％DMSO)
6.2.2实验步骤
准备2块96孔孵育板，分别命名为T60孵育板和NCF60孵育板。
在T60孵育板和NCF60孵育板上分别加入445μL微粒体工作液(肝微粒体蛋白浓度为0.56mg/mL)，然后将上述孵育板放置于37℃水浴锅中预孵育大约10分钟。
预孵育结束后，在T60孵育板和NCF60孵育板上分别加入5μL供试品或对照化合物工作液，混匀。在NCF60孵育板上每孔添加50μL磷酸钾盐缓冲液启动反应；在T0终止板中加入180μL的终止液(含200ng/mL tolbutamide和200ng/mL labetalol的乙腈溶液)和6uL的NADPH再生体系工作液，从T60孵育板中取出54μL样品至T0终止板(T0样品产生)。在T60孵育板上每孔添加44μLNADPH再生体系工作液启动反应。在Blank板中只添加54μL微粒体工作液、6uL的NADPH再生体系工作液和180μL的终止液。因此，在供试品或对照化合物的样品中，化合物、睾酮、双氯芬酸和普罗帕酮的反应终浓度为1μM，肝微粒体的浓度为0.5mg/mL，DMSO和乙腈在反应体系中的终浓度分别为0.01％(v/v)和0.99％(v/v)。
孵育适当时间(如5、15、30、45和60分钟)后，分别在每个终止板的样品孔中加入180μL的终止液(含200ng/mL tolbutamide和200ng/mL labetalol的乙腈溶液)，之后从T60孵育板中取出60μL样品以终止反应。
所有样品板摇匀并在3220×g离心20分钟，然后每孔取80μL上清液稀释到240μL纯水中用于液相色谱串联质谱分析。
本发明化合物MMS结果如表23所示。
表23本发明化合物MMS结果
| 供试样品 | MMS(mL/min/kg)，H，M |
| 式(I)化合物 | 47.9，57.3 |
结论：本发明的化合物微粒体稳定性良好。
Claims (47)
1.式(I)化合物的A晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.1±0.2°，16.0±0.2°和20.7±0.2°；
2.根据权利要求1所述的A晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.1±0.2°，16.0±0.2°，17.7±0.2°，18.5±0.2°，20.7±0.2°，22.7±0.2°，24.1±0.2°和28.5±0.2°。
3.根据权利要求2所述的A晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.1±0.2°，16.0±0.2°，17.7±0.2°，18.5±0.2°，18.9±0.2°，20.7±0.2°，21.2±0.2°，22.7±0.2°，24.1±0.2°，28.1±0.2°，28.5±0.20°和30.1±0.2°。
4.根据权利要求3所述的A晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.1±0.1°，16.0±0.1°，17.3±0.1°，17.7±0.1°，18.5±0.1°，18.9±0.1°，20.4±0.1°，20.7±0.1°，21.2±0.1°，22.7±0.1°，24.1±0.1°，27.3±0.1°，28.1±0.1°，28.5±0.1°，30.1±0.1°。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的A晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的XRPD图谱基本如附图1所示。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的A晶型，其DSC图谱如附图2所示。
7.根据权利要求1-5任意一项所述的A晶型，其TGA图谱如图3所示。
8.式(I)化合物的B晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰∶7.0±0.2°，15.6±0.2°和20.5±0.2°；
9.根据权利要求8所述的B晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.0±0.2°，10.2±0.2°，15.6±0.2°，17.7±0.2°，18.8±0.2°，20.5±0.2°和31.0±0.2°。
10.根据权利要求8所述的B晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰∶7.0±0.1°，10.2±0.1°，15.6±0.1°，17.7±0.1°，18.8±0.1°，20.5±0.1°，20.9±0.1°和31.0±0.1°。
11.根据权利要求8-10任意一项所述的B晶型，其XRPD图谱基本上如附图4所示。
12.根据权利要求8-10任意一项所述的B晶型，其DSC图谱在160-190℃范围内有吸热峰；更具体地，所述吸热峰的峰值出现在177±5℃。
13.根据权利要求12所述的B晶型，其DSC图谱如附图5所示。
14.根据权利要求8-10任意一项所述的B晶型，其TGA在25-110℃范围内失重达0.85％±0.2％。
15.根据权利要求14所述的B晶型，其TGA图谱如图6所示。
16.式(I)化合物的C晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.4±0.2°，15.4±0.2°和19.1±0.2°；
17.根据权利要求16所述的C晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.4±0.2°，12.4±0.2°，15.4±0.2°，16.7±0.2°，19.1±0.2°，20.0±0.2°，20.8±0.2°和22.9±0.2°。
18.根据权利要求16所述的C晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.4±0.2°，12.4±0.2°，13.0±0.20°，15.4±0.2°，16.2±0.2°，16.7±0.2°，19.1±0.2°，20.0±0.2°，20.8±0.20°，22.5±0.20°，22.9±0.2°和24.5±0.2°。
19.根据权利要求16所述的C晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.4±0.2°，10.7±0.2°，11.4±0.2°，12.4±0.2°，13.0±0.2°，14.4±0.2°，15.4±0.2°，16.2±0.2°，16.7±0.2°，19.1±0.2°，20.0±0.2°，20.8±0.2°，21.5±0.2°，22.5±0.2°，22.9±0.2°，24.5±0.2°，25.8±0.2°，28.0±0.2°，29.1±0.2°，29.8±0.2°，34.9±0.2°。
20.根据权利要求16-19任意一项所述的C晶型，其XRPD图谱基本上如附图7所示。
21.根据权利要求16-19任一项所述的C晶型，其DSC图谱如附图8所示。
22.式(I)化合物的D晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.0±0.2°，17.0±0.2°和19.5±0.2°；
23.根据权利要求22所述的D晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.0±0.2°，13.8±0.2°，14.9±0.2°，17.0±0.2°，19.2±0.2°，19.5±0.2°，20.7±0.2°和23.5±0.2°。
24.根据权利要求22所述的D晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.0±0.2°，11.0±0.2°，13.8±0.2°，14.9±0.2°，17.0±0.2°，19.2±0.2°，19.5±0.2°，20.4±0.2°，20.7±0.2°，21.1±0.2°，22.2±0.2°和23.5±0.2°。
25.根据权利要求22所述的D晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.0±0.2°，11.0±0.2°，13.8±0.2°，14.9±0.2°，17.0±0.2°，19.2±0.2°，19.5±0.2°，20.4±0.2°，20.7±0.2°，21.1±0.2°，22.2±0.2°，23.5±0.2°，10.2±0.2°，12.0±0.2°，12.8±0.2°，17.8±0.2°，24.2±0.2°，24.8±0.2°，25.6±0.2°，26.0±0.2°，26.4±0.2°，27.0±0.2°，28.1±0.2°，30.4±0.2°，31.1±0.2°，35.7±0.2°，36.2±0.2°和37.6±0.2°。
26.根据权利要求22-25任意一项所述的D晶型，其XRPD图谱基本上如附图9所示。
27.根据权利要求22-25任意一项所述的D晶型，其DSC图谱如附图10所示。
28.根据权利要求22-25任意一项所述的D晶型，其TGA图谱如附图11所示。
29.式(I)化合物的E晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.1±0.2°，17.9±0.2°和18.9±0.2°；
30.根据权利要求29所述的E晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.1±0.2°，11.0±0.2°，15.0±0.2°，17.9±0.2°，18.3±0.2°，18.9±0.2°，19.3±0.2°和19.9±0.2°。
31.根据权利要求29所述的E晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.1±0.2°，10.3±0.2°，11.0±0.2°，12.4±0.2°，13.2±0.2°，15.0±0.2°，17.9±0.2°，18.3±0.2°，18.9±0.2°，19.3±0.2°，19.9±0.2°，22.3±0.2°，23.4±0.2°和25.2±0.2°。
32.根据权利要求29所述的E晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.1±0.2°，8.4±0.2°，10.3±0.2°，11.0±0.2°，12.4±0.2°，13.2±0.2°，13.7±0.2°，15.0±0.2°，17.9±0.2°，18.3±0.2°，18.9±0.2°，19.3±0.2°，19.9±0.2°，20.5±0.2°，21.3±0.2°，21.9±0.2°，22.3±0.2°，22.7±0.2°，23.4±0.2°，24.3±0.2°，25.2±0.2°，26.1±0.2°，28.5±0.2°，29.7±0.2°，31.2±0.2°和33.0±0.2°。
33.根据权利要求29所述的E晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.1±0.1°，8.4±0.1°，10.3±0.1°，11.0±0.1°，12.2±0.1°，12.4±0.1°，13.2±0.1°，13.7±0.1°，14.0±0.1°，15.0±0.1°，17.9±0.1°，18.3±0.1°，18.7±0.1°，18.9±0.1°，19.3±0.1°，19.9±0.1°，20.5±0.1°，21.3±0.1°，21.9±0.1°，22.3±0.1°，22.7±0.1°，23.4±0.1°，24.3±0.1°，25.2±0.1°，25.5±0.1°，26.1±0.1°，26.3±0.1°，28.5±0.1°，29.7±0.1°，31.2±0.1°和33.0±0.1°。
34.根据权利要求29-33任意一项所述的E晶型，其XRPD图谱基本上如附图12所示。
35.根据权利要求29-33任意一项所述的E晶型，其DSC图谱如附图13所示。
36.根据权利要求29-33任意一项所述的E晶型，其TGA图谱如附图14所示。
37.式(I)化合物的F晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.8±0.2°，19.1±0.2°和21.2±0.2°；
38.根据权利要求37所述的F晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰∶7.2±0.2°，12.4±0.2°，15.8±0.2°，17.9±0.2°，19.1±0.2°，20.1±0.2°，21.2±0.2°和25.2±0.2°。
39.根据权利要求37所述的F晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.2±0.2°，12.4±0.2°，12.7±0.2°，15.8±0.2°，17.5±0.2°，17.9±0.2°，19.1±0.2°，19.5±0.2°，20.1±0.2°，21.2±0.2°，23.2±0.2°和25.2±0.2°。
40.根据权利要求37所述的F晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.2±0.2°，11.3±0.2°，12.4±0.2°，12.7±0.2°，14.8±0.2°，15.8±0.2°，16.1±0.2°，17.5±0.2°，17.9±0.2°，19.1±0.2°，19.5±0.2°，20.7±0.2°，21.2±0.2°，22.1±0.2°，23.2±0.2°，23.8±0.2°，24.1±0.2°，25.2±0.2°，25.9±0.2°，29.1±0.2°，29.8±0.2°和33.4±0.2°。
41.根据权利要求37所述的F晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.2±0.2°，9.7±0.2°，10.5±0.2°，11.3±0.2°，12.4±0.2°，12.7±0.2°，14.8±0.2°，15.8±0.2°，16.1±0.2°，16.5±0.2°，17.5±0.2°，17.9±0.2°，18.5±0.2°，19.1±0.2°，19.5±0.2°，20.1±0.2°，20.7±0.2°，21.2±0.2°，22.1±0.2°，23.2±0.2°，23.8±0.2°，24.1±0.2°，24.4±0.2°，25.2±0.2°，25.9±0.2°，26.5±0.2°，26.8±0.2°，27.3±0.2°，28.1±0.2°，28.7±0.2°，29.1±0.2°，29.8±0.2°，30.6±0.2°，31.2±0.2°，31.7±0.2°，33.4±0.2°，33.8±0.2°和34.6±0.2°。
42.根据权利要求37所述的F晶型，其XRPD图谱基本如附图17所示。
43.根据权利要求37-42任意一项所述的F晶型，其DSC图谱如附图18所示。
44.根据权利要求37-42任意一项所述的F晶型，其TGA图谱如附图19所示。
45.权利要求1-7任意一项所述A晶型、权利要求8-15任意一项所述B晶型、权利要求16-21任意一项所述C晶型、权利要求22-28任意一项所述D晶型、权利要求29-36任意一项所述E晶型和权利要求37-44任意一项所述的F晶型在制备用于治疗与SHP2相关疾病的药物中的用途。
46.根据权利要求45所述的用途，所述与SHP2相关疾病是指肺癌，优选非小细胞肺癌。
47.权利要求1-46任一项中，所式(I)化合物是指如下立体构型；
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