CN116171156A - 含嘧啶基团的三并环类化合物的盐型、晶型及其制备方法 - Google Patents

含嘧啶基团的三并环类化合物的盐型、晶型及其制备方法 Download PDF

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CN116171156A CN202180058659.0A CN202180058659A CN116171156A CN 116171156 A CN116171156 A CN 116171156A CN 202180058659 A CN202180058659 A CN 202180058659A CN 116171156 A CN116171156 A CN 116171156A
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陈曙辉
胡利红
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Abstract

公开了含嘧啶基团的三并环类化合物的盐型、晶型及其制备方法，具体公开了式(I)化合物的盐型、晶型及其制备方法。

Description

含嘧啶基团的三并环类化合物的盐型、晶型及其制备方法
本申请主张如下优先权
CN202010757207.9，申请日：2020年07月31日。
技术领域
本发明涉及一类含嘧啶基团的三并环类化合物的盐型、晶型及其制备方法。
背景技术
受体酪氨酸激酶c-Met又称肝细胞生长因子(hypatocyte growth factor，HGF)受体，是MET基因编码产生的具有自主磷酸化活性的跨膜受体，是受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinases，RTKs)家族中一类独特的亚族，主要在上皮细胞产生。HGF是c-Met唯一的高亲和配体，广泛存在于人类各种组织与器官中。
研究发现，很多肿瘤细胞中出现c-Met高表达，例如肝细胞癌、胃癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、肾癌等癌症细胞中均观察到c-Met的高表达，且c-Met的过度表达和多种肿瘤的形成及预后密切相关。HGF/c-Met通路的过度激活将引起下游信号通路的活化，从而诱使癌症发生。此外，HGF和c-Met的过表达还会导致EGFR、RAS-RAF-MEK和Akt-mTOR信号通路对相关抑制剂的耐药反应，这是肿瘤细胞逃逸的重要机制。例如，在EGFR活性突变的非小细胞肺癌中，HGF的过表达，致使c-Met磷酸化，从而激活下游的PI3K-Akt通路，导致细胞对EGFR抑制剂产生耐药。同样，在肿瘤微环境中HGF的上调和分泌会导致细胞对RAS抑制剂的耐药。
将肿瘤细胞中异常活化的HGF/c-Met信号通路阻断后，肿瘤细胞会出现细胞形态改变，增殖减缓，成瘤性降低，侵袭能力下降等一系列变化。因此，研制出一种高活性的c-Met抑制剂，可以为多种原发性c-Met信号通路异常及耐药性c-Met异常表达型肿瘤，提供一种有效的治疗方法。
目前对c-Met通路的干预疗法主要有以下几种：①治疗抗体：与HGF或c-Met结合，通过干预HGF与c-Met的相互作用从而抑制c-Met通路；②小分子酪氨酸激酶抑制剂：抑制c-Met激酶活性或其他在癌症进程中起重要作用的激酶；③类似HS90抑制剂的分子：通过影响c-Met蛋白的稳定性或表达来阻断c-Met通路；④干扰c-Met通路下游效应器的功能分子。
目前临床在研的c-Met小分子抑制剂主要有Crizotinib、Tepotinib(EMD1214063)、Capmatinib、Volitinib、Cabozantinib(XL-184)和ARQ-197等。虽然这些药物在临床上展示了良好的治疗效果，但部分药物存在分子临床给药剂量高，临床副作用较大，及药物稳定性不高等不足。因此，开发新型的高活性高选择性且具有良好类药性的c-Met抑制剂，仍是目前未满足的临床需求。
发明内容
本发明提供了式(I)化合物药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2021109643-APPB-000001
其中，药学上可接受的盐为马来酸盐、硫酸盐、甲烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐或富马酸盐。
本发明提供了式(I)化合物的盐酸盐，其结构如式(I-1)所示，
Figure PCTCN2021109643-APPB-000002
其中，n为0.9～1.1。
本发明的一些方案中，上述盐酸盐的结构如式(II)所示，
Figure PCTCN2021109643-APPB-000003
本发明提供了式(II)化合物的晶型A，其CuKα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.68±0.20°、12.94±0.20°、14.12±0.20°和21.86±0.20°，
Figure PCTCN2021109643-APPB-000004
本发明的一些方案中，上述晶型A的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.68±0.20°、12.94±0.20°、14.12±0.20°、17.56±0.20°、21.86±0.20°、23.54±0.20°和28.48±0.20°。
本发明的一些方案中，上述晶型A的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.68±0.20°、12.94±0.20°、14.12±0.20°、17.56±0.20°、17.96±0.20°、21.86±0.20°、22.92±0.20°、23.54±0.20°、25.28±0.20°、26.04±0.20°、26.54±0.20°和28.48±0.20°。
本发明的一些方案中，上述晶型A的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.681°、6.100°、8.962°、9.381°、10.865°、11.364°、12.941°、14.119°、16.940°、17.559°、17.961°、18.398°、18.939°、20.606°、20.959°、21.861°、22.379°、22.918°、23.541°、24.083°、25.281°、25.817°、26.042°、26.541°、27.639°、28.480°、29.481°、30.521°、31.039°、32.816°、33.261°、35.181°。
本发明的一些方案中，上述晶型A的XRPD图谱如图1所示。
本发明的一些方案中，上述晶型A的XRPD图谱衍射峰数据如表1所示。
表1式(II)化合物晶型A的XRPD衍射峰数据
Figure PCTCN2021109643-APPB-000005
本发明的一些方案中，上述晶型A的差示扫描量热曲线(DSC)在264.9℃±3℃处有吸热峰。
本发明的一些方案中，上述晶型A的差示扫描量热曲线(DSC)在100.9℃±3℃和264.9℃±3℃处有吸热峰。
本发明的一些方案中，上述晶型A的DSC图谱如图2所示。
本发明的一些方案中，上述晶型A的热重分析(TGA)曲线在160.0℃±3℃时，失重为5.39％。
本发明的一些方案中，上述晶型A的TGA图谱如图3所示。
本发明提供了式(II)化合物的晶型B，其CuKα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.80±0.20°、14.28±0.20°、20.22±0.20°和24.89±0.20°，
Figure PCTCN2021109643-APPB-000006
本发明的一些方案中，上述晶型B的CuKα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.80±0.20°、13.68±0.20°、14.28±0.20°、19.68±0.20°、20.22±0.20°、22.20±0.20°、24.89±0.20°和28.76±0.20°。
本发明的一些方案中，上述晶型B的CuKα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.80±0.20°、13.68±0.20°、14.28±0.20°、18.02±0.20°、19.68±0.20°、20.22±0.20°、22.20±0.20°、23.56±0.20°、24.89±0.20°、27.50±0.20°、28.04±0.20°和28.76±0.20°。
本发明的一些方案中，上述晶型B的CuKα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.797°、8.262°、9.520°、11.661°、13.680°、14.279°、16.520°、17.323°、18.017°、18.521°、19.679°、20.221°、21.539°、22.199°、22.822°、23.562°、24.157°、24.889°、25.444°、26.159°、27.501°、28.038°、28.760°、29.719°、31.360°、31.979°、32.459°、33.540°、34.422°、34.839°、35.501°和36.382°。
本发明的一些方案中，上述晶型B的XRPD图谱如图4所示。
本发明的一些方案中，上述晶型B的XRPD图谱衍射峰数据如表2所示。
表2式(II)化合物晶型B的XRPD衍射峰数据
Figure PCTCN2021109643-APPB-000007
Figure PCTCN2021109643-APPB-000008
本发明的一些方案中，上述晶型B的差示扫描量热曲线(DSC)在257.7±3℃和268.9±3℃处有吸热峰。
本发明的一些方案中，上述晶型B的差示扫描量热曲线(DSC)在60.2±3℃、257.7±3℃和268.9±3℃处有吸热峰。
本发明的一些方案中，上述晶型B的DSC图谱如图5所示。
本发明的一些方案中，上述晶型B的热重分析(TGA)曲线在110.0℃±3℃时，失重为5.10％。
本发明的一些方案中，上述晶型B的TGA图谱如图6所示。
本发明还提供了上述晶型B的制备方法，其包括如下步骤：
1)将式(II)化合物晶型A加入到溶剂中溶解，所得溶液冷却至一定温度；
2)过滤，滤饼真空干燥；
其中所述溶剂为乙醇∶水＝1∶1的混合溶剂，所述一定温度为20℃～30℃。
本发明还提供了式(I)化合物的马来酸盐，其结构如式(III)所示，
Figure PCTCN2021109643-APPB-000009
本发明还提供了式(III)化合物的晶型C，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列任意一组2θ角处具有特征衍射峰：3.82±0.20°、15.30±0.20°、16.38±0.20°、16.82±0.20°、20.02±0.20°、22.84±0.20°、 23.72±0.20°和28.44±0.20°：
Figure PCTCN2021109643-APPB-000010
本发明的一些方案中，上述晶型C的CuKα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.82±0.20°、10.72±0.20°、14.24±0.20°、15.30±0.20°、16.38±0.20°、16.82±0.20°、20.02±0.20°、20.84±0.20°、22.84±0.20°、23.72±0.20°、26.90±0.20°和28.44±0.20°。
本发明的一些方案中，上述晶型C的CuKα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.819°、7.619°、10.720°、11.401°、13.015°、13.840°、14.240°、15.300°、16.379°、16.818°、17.401°、18.602°、19.198°、20.020°、20.841°、22.583°、22.841°、23.720°、24.191°、25.259°、25.679°、26.899°、27.341°、28.441°、29.580°、30.221°、30.802°、31.297°、32.262°、33.225°、34.423°、35.160°、36.936°、38.241°和38.980°。
本发明的一些方案中，上述晶型C的XRPD图谱如图7所示。
本发明的一些方案中，上述晶型C的XRPD图谱衍射峰数据如表3所示。
表3式(III)化合物晶型C的XRPD衍射峰数据
Figure PCTCN2021109643-APPB-000011
Figure PCTCN2021109643-APPB-000012
本发明的一些方案中，上述晶型C的差示扫描量热曲线(DSC)在119.3±3℃和174.8±3℃处有吸热峰。
本发明的一些方案中，上述晶型C的DSC图谱如图8所示。
本发明的一些方案中，上述晶型C的热重分析(TGA)曲线在120.0℃±3℃时，失重为3.84％。
本发明的一些方案中，上述晶型C的TGA图谱如图9所示。
技术效果
本申请的晶型稳定、受热、湿度、和光照影响较小，便于制剂。本申请的晶型具有良好的药代动力学性质，适合作为药物使用，其中所述药代动力学性质可以在临床前的例如SD大鼠、比格犬的动物试验中测得。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷 酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：φ/ω扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：
μL：微升；μM：微摩尔/升；nM：纳摩尔/升；mm：毫米；Pd(dppf)Cl 2代表[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DIPEA代表N，N-二异丙基乙胺；DMSO代表二甲基亚砜；Boc 2O代表二碳酸二叔丁酯；TMSCl代表三甲基氯硅烷。
本发明化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure PCTCN2021109643-APPB-000013
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
1.仪器及分析方法
1.1本发明X-射线粉末衍射(X-ray powder diffractometer，XRPD)方法
仪器型号：DX-2700BH
测试条件：详细的XRPD参数如下：
X-ray发生器：Cu，kα，
Figure PCTCN2021109643-APPB-000014
管电压：40kV，管电流：30mA.
散射狭缝：1mm
探测器狭缝：0.3mm
防散射狭缝：1mm
扫描范围：3-40度
步径：0.02度
步长：0.5秒
1.2本发明差热分析(Differential Scanning Calorimeter，DSC)方法
仪器型号：TA Instruments Discovery DSC 2500及Q200型差示扫描量热仪
测试条件：取1～5毫克的样品放置于加盖(除非特别说明)的铝坩埚内在50mL/min干燥N 2的保护下进行测试，
方法：25℃升温至设置的测试温度，升温速率为10℃/min。
1.3本发明热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer，TGA)方法
仪器型号：TA Instruments Q5000型及Discovery TGA 5500型热重分析仪
测试条件：取样品(2～5毫克)置于TGA铂金锅内在50mL/min干燥N 2的保护下进行测试
方法：室温～350℃，升温速率为10℃/min
1.5本发明氯离子检测分析方法
测试程序：取一定量标准品，配成确定浓度的标准品溶液，其氯离子浓度为D STD，再取一定量W SPL待测化合物，用V SPL体积的溶剂配成溶液，将两个溶液经离子色谱检测，得到标准品的峰面积为A STD，待测化合物峰面积为A SPL。
计算方法：
Figure PCTCN2021109643-APPB-000015
D STD：标准品氯离子浓度(μg/mL)；
W SPL：供试品溶液的称样量(mg)；
V SPL：稀释供试品消耗溶剂的体积(mL)；
A STD：液相色谱检测后标准品样品的峰面积；
A SPL：液相色谱检测后待测样品的峰面积。
附图说明
图1为式(II)化合物晶型A的XRPD谱图。
图2为式(II)化合物晶型A的DSC谱图。
图3为式(II)化合物晶型A的TGA谱图。
图4为式(II)化合物晶型B的XRPD谱图。
图5为式(II)化合物晶型B的DSC谱图。
图6为式(II)化合物晶型B的TGA谱图。
图7为式(III)化合物晶型C的XRPD谱图。
图8为式(III)化合物晶型C的DSC谱图。
图9为式(III)化合物晶型C的TGA谱图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：式(I)化合物的制备
Figure PCTCN2021109643-APPB-000016
化合物1：
Figure PCTCN2021109643-APPB-000017
将叔丁基4-羟甲基哌啶-1-羧酸酯(50克，232.25毫摩尔)溶于800毫升无水二氯甲烷中加入DIPEA(60.10克，465.04毫摩尔，81毫升)，在0摄氏度下缓慢滴加甲烷磺酰氯(31.08克，271.32毫摩尔，21毫升)。加料完毕后混合液在27摄氏度氮气保护环境下搅拌反应1小时。反应液用0.5摩尔/升的盐酸水溶液200毫升洗涤三次后再用300毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分出有机相用无水硫酸钠干燥过滤后旋干得到化合物1。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ＝4.14(br s，2H)，4.07(d，J＝6.4Hz，2H)，3.01(s，3H)，2.71(br t，J＝12.4Hz， 2H)，1.97-1.83(m，1H)，1.74(br d，J＝12.8Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.32-1.14(m，2H)。LCMS(ESI)：m/z：238.1[M-55]。
化合物2：
Figure PCTCN2021109643-APPB-000018
将化合物1(109克，371.53毫摩尔)，2-氯-5-羟基嘧啶(40.25克，308.37毫摩尔)和碳酸钾(85.24克，616.75毫摩尔)溶于1000毫升DMF中。混合液在80摄氏度氮气保护环境下搅拌反应16小时。反应液旋干移除有机溶剂。剩余残渣加入400毫升水然后分别用300毫升乙酸乙酯萃取三次。合并有机相用无水硫酸钠干燥过滤后旋干。残渣通过柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1-5∶1洗脱)纯化得到粗品产物。然后粗品用60毫升石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1混合溶剂在25摄氏度搅拌十五分钟后过滤，滤饼用石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1混合溶剂洗涤(10毫升/次，洗涤三次)后旋干得到化合物2。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝8.53(s，2H)，4.02(d，J＝6.5Hz，2H)，3.96(br d，J＝12.2Hz，2H)，2.87-2.62(m，2H)，2.01-1.87(m，1H)，1.80-1.66(m，2H)，1.39(s，9H)，1.10-1.02(m，2H)。LCMS(ESI)：m/z：272.0[M-55]。
化合物3：
Figure PCTCN2021109643-APPB-000019
将化合物2(34克，103.72毫摩尔)和3-羟甲基苯硼酸(16克，105.29毫摩尔)溶于250毫升二氧六环和50毫升水中，加入碳酸钠(33克，311.35毫摩尔)和Pd(dppf)Cl 2(3克，4.10毫摩尔)。混合液在90摄氏度氮气保护环境下搅拌反应12小时，反应液旋干移除有机溶剂。剩余残渣加入100毫升水，然后分别用100毫升乙酸乙酯萃取三次。合并有机相旋干，残渣通过200毫升石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1混合溶剂搅拌半小时后过滤，滤饼用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1的混合溶剂洗涤(50毫升/次，洗涤三次)，得到化合物3。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ＝8.46(s，2H)，8.34(br s，1H)，8.28(br s，1H)，7.47(br s，2H)，4.80(br s，2H)，4.20(br s，2H)，3.95(br d，J＝5.9Hz，2H)，2.77(br s，2H)，2.02(br s，1H)，1.85(br d，J＝13.7Hz，2H)，1.48(s，9H)，1.32(1.45-1.12，m，2H)。LCMS(ESI)：m/z：400.1[M+1]。
化合物4：
Figure PCTCN2021109643-APPB-000020
将化合物3(44克，110.14毫摩尔)溶于400毫升二氯甲烷中后加入DIPEA(57.13克，442.08毫摩尔， 77毫升)在0摄氏度下缓慢加入甲烷磺酰氯(51.80克，452.20毫摩尔，35毫升)。加完后反应液在20摄氏度下搅拌反应4小时，反应液加入300毫升二氯甲烷并用300毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次。有机相用无水硫酸钠干燥过滤后旋干。残渣通过柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1-10∶1)纯化得到化合物4。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ＝8.49-8.44(m，2H)，8.39(s，1H)，8.38-8.29(m，1H)，7.50-7.44(m，2H)，4.71-4.67(m，2H)，4.19(br s，2H)，3.96(d，J＝6.4Hz，2H)，2.77(br t，J＝12.2Hz，2H)，2.08-1.98(m，1H)，1.85(br d，J＝12.6Hz，2H)，1.48(s，9H)，1.39-1.29(m，2H)。LCMS(ESI)：m/z：418.0[M+1]。
化合物5：
Figure PCTCN2021109643-APPB-000021
将尿嘧啶(20克，178.43毫摩尔)溶于200毫升DMSO中，加入碳酸钾(29.59克，214.12毫摩尔)和4-溴-2-氟-1-硝基苯(39.25克，178.43毫摩尔)。混合液在80摄氏度氮气保护环境下搅拌反应2小时，将反应液冷却到20摄氏度后，用2摩尔/升盐酸水溶液调节pH到4，向反应液中加入1.5升水。将得到的混合物过滤，滤饼用水洗涤(100mL×2)后真空干燥得到化合物5。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝11.69(s，1H)，8.16-8.10(m，2H)，8.02-7.95(m，1H)，7.89(d，J＝7.9Hz，1H)，5.82(dd，J＝2.1，8.0Hz，1H)。
化合物6：
Figure PCTCN2021109643-APPB-000022
25摄氏度下向化合物5(5克，16.02毫摩尔)和醋酸(100毫升)的混合物中加入还原铁粉(4.47克，80.11毫摩尔)。混合液在90摄氏度下搅拌反应1小时，将反应液冷却到室温后过滤，滤液减压浓缩后加入水(50毫升)，用2摩尔/升氢氧化钠水溶液调节pH到8后，分别用100毫升二氯甲烷∶甲醇＝10∶1的混合溶剂萃取三次。合并有机相用无水硫酸钠干燥过滤后旋干。残渣通过柱层析法(二氯甲烷∶甲醇＝1∶0-20∶1)纯化得到化合物6。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝11.29(d，J＝1.6Hz，1H)，7.38(d，J＝7.9Hz，1H)，7.31-7.21(m，2H)，6.72(d，J＝8.6Hz，1H)，5.61(dd，J＝2.3，7.8Hz，1H)，5.54(s，2H).LCMS(ESI)m/z：282.1[M+1]。
化合物7：
Figure PCTCN2021109643-APPB-000023
将化合物6(2.9克，10.28毫摩尔)和多聚磷酸(15克)的混合物在170摄氏度下搅拌反应2小时，将反应液冷却到室温后向反应液中加入水(40毫升)，将反应液用饱和碳酸钠水溶液调节到pH为5～6，将得到的悬浊液过滤，滤饼浓缩至干，加入乙酸乙酯(20毫升)，室温搅拌后过滤，滤饼真空干燥得到化合物7。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝8.77(d，J＝7.7Hz，1H)，8.24(d，J＝1.6Hz，1H)，7.51-7.40(m，2H)，6.14(d，J＝7.8Hz，1H)；LCMS(ESI)m/z：264.2[M+1]。
化合物8：
Figure PCTCN2021109643-APPB-000024
将化合物7(2.3克，8.71毫摩尔)和化合物4(4.35克，10.41毫摩尔)溶于DMF(25毫升)，加入碳酸铯(5.67克，17.41毫摩尔)和碘化钾(1.44克，8.66毫摩尔)。混合液在100摄氏度下搅拌反应0.5小时，反应液浓缩移除有机溶剂。剩余残渣加入15毫升水，然后分别用20毫升二氯甲烷∶甲醇＝10∶1的混合溶剂萃取三次。合并有机相用无水硫酸钠干燥过滤后旋干。残渣通过柱层析法(二氯甲烷∶甲醇＝1∶0到20∶1洗脱)纯化，得到化合物8。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝8.90(d，J＝7.8Hz，1H)，8.63(s，2H)，8.41-8.30(m，2H)，8.26-8.10(m，1H)，7.62-7.55(m，1H)，7.53-7.41(m，3H)，6.37(d，J＝7.8Hz，1H)，5.44(s，2H)，4.06(d，J＝6.4Hz，2H)，3.98(br d，J＝11.9Hz，2H)，2.75(br s，2H)，1.97(br dd，J＝6.8，12.6Hz，1H)，1.76(br d，J＝11.0Hz，2H)，1.41(s，9H)，1.17(dq，J＝4.3，12.3Hz，2H)。
化合物9：
Figure PCTCN2021109643-APPB-000025
将化合物8(3克，4.65毫摩尔)和氰化锌(2.20克，18.74毫摩尔)溶解到装有二甲基甲酰胺(45毫升)的反应瓶中。室温下，向反应瓶中加入锌粉(775毫克，11.85毫摩尔)，双二苯基膦二茂铁(775毫克，1.40毫摩尔)和双(二亚苄基丙酮)二钯(650.00毫克，709.83微摩尔)。用氮气置换后，在氮气氛围，内温100摄氏度下搅拌反应1小时。反应结束后冷却至室温，向反应液瓶中加入氨水(20毫升)，用二氯甲烷萃取反应液三次，每次50毫升。合并萃取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。浓缩得到的残渣通过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1/0到100/1洗脱)纯化，得到化合物9。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝8.92(d，J＝7.7Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.57(s，1H)，8.36(s，1H)，8.20(br d，J＝7.7Hz，1H)，7.83-7.71(m，2H)，7.54-7.48(m，1H)，7.47-7.41(m，1H)，6.47(d，J＝7.7Hz，1H)，5.47(s，2H)，4.06(d，J＝6.4Hz，2H)，3.98(br d，J＝9.5Hz，2H)，2.74(s，2H)，1.98(br s，1H)，1.76(brd，J＝10.5Hz，2H)，1.40(s，9H)，1.24-1.10(m，2H)；LCMS(ESI)m/z：592.5[M+1]。
化合物10：
Figure PCTCN2021109643-APPB-000026
室温下，将化合物9(0.9克，1.52毫摩尔)加入到装有无水二氯甲烷(3毫升)的反应瓶中。向反应瓶中加入三氟乙酸(13.86克，121.55毫摩尔，9.00毫升)。在室温25摄氏度下搅拌反应15分钟。将反应液减压浓缩得到化合物10的三氟乙酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ＝8.74(d，J＝7.7Hz，1H)，8.53(s，2H)，8.41(s，1H)，8.30(d，J＝0.9Hz，1H)，8.24(d，J＝7.9Hz，1H)，7.79-7.75(m，1H)，7.74-7.69(m，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(t，J＝7.7Hz，1H)，6.38(d，J＝7.8Hz，1H)，5.59(s，2H)，4.12(d，J＝6.0Hz，2H)，3.48(br d，J＝12.7Hz，2H)，3.13-3.04(m，2H)，2.31-2.18(m，1H)，2.13(brd，J＝13.2Hz，2H)，1.73-1.58(m，2H)；LCMS(ESI)m/z：492.4[M+1]。
向化合物10的三氟乙酸盐(335毫克，569.64微摩尔)中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1(20毫升×3次)萃取，合并有机相用硫酸钠干燥，过滤后浓缩至干，得到化合物10直接用于下一步。
式(I)化合物及其盐酸盐：
Figure PCTCN2021109643-APPB-000027
室温下，将化合物10(0.15克，305.16微摩尔)和氧化异丁烯(812毫克，11.26毫摩尔，1毫升)加入 到装有N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)的反应瓶中。并向反应瓶中加入碳酸钾(90毫克，651.21微摩尔)。在80摄氏度下搅拌反应2小时。反应完毕后，将反应液过滤，收集滤饼减压干燥得到式(I)化合物粗品。向41.3毫克式(I)化合物粗品中依次加入水(10毫升)、乙腈(5毫升)和盐酸水溶液(1摩尔/升，0.1毫升)后在25摄氏度搅拌30分钟，混合物经减压浓缩，得到式(I)化合物的盐酸盐。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝8.92(d，J＝7.8Hz，1H)，8.63(s，2H)，8.57(s，1H)，8.36(s，1H)，8.20(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83-7.72(m，2H)，7.54-7.48(m，1H)，7.47-7.38(m，1H)，6.47(d，J＝7.8Hz，1H)，5.47(s，2H)，4.03(br d，J＝5.9Hz，2H)，2.96(br d，J＝11.1Hz，2H)，2.18(s，2H)，2.11(br t，J＝11.1Hz，2H)，1.77-1.63(m，3H)，1.41-1.27(m，2H)，1.08(s，6H)；LCMS(ESI)m/z：564.3[M+1]。
实施例2：式(II)化合物晶型A的制备
Figure PCTCN2021109643-APPB-000028
将式(I)化合物(0.5克，0.887毫摩尔，1当量)加入到乙醇∶水＝5∶1的混合溶剂(12.5毫升)中，将混合物升温到70-80摄氏度，于70-80摄氏度向混合物中加入1摩尔/升的盐酸水溶液(1毫升，1.13当量)，将混合物在70-80摄氏度搅拌30分钟后冷却至20-30摄氏度，并在20-30摄氏度搅拌12小时后过滤，滤饼用乙醇(0.5毫升×3)洗涤后干燥至恒重，得式(II)化合物的晶型A，其氯离子含量为5.57％，其XRPD谱图见图1、DSC谱图见图2、TGA谱图见图3。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝9.24-8.88(m，2H)，8.68-8.62(m，2H)，8.58(s，1H)，8.35(s，1H)，8.20(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80-7.74(m，2H)，7.55-7.51(m，1H)，7.48-7.42(m，1H)，6.47(d，J＝7.8Hz，1H)，5.47(s，2H)，5.30-5.23(m，1H)，4.19-4.04(m，2H)，3.69-3.41(m，2H)，3.27-3.00(m，4H)，2.23-2.01(m，1H)，1.97-1.66(m，4H)，1.27(s，6H)。
实施例3：式(II)化合物晶型B的制备
将式(II)化合物的晶型A(2克，3.33毫摩尔，1当量)加入到乙醇∶水＝1∶1的混合溶剂(66毫升)中，将混合物升温到66摄氏度，并在66摄氏度搅拌30分钟后冷却至20-30摄氏度，并在20-30摄氏度搅拌12小时后过滤，滤饼用乙醇(2毫升×3)洗涤后干燥至恒重，得式(II)化合物的晶型B，其氯离子含量为5.69％，其XRPD谱图见图4、DSC谱图见图5、TGA谱图见图6。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝9.35-9.04(m，1H)，8.95(d，J＝7.6Hz，1H)，8.71-8.62(m，2H)，8.59(s，1H)，8.36(s，1H)，8.20(br d，J＝8.1Hz，1H)，7.82-7.73(m，2H)，7.53(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.48-7.42(m，1H)，6.47(d，J＝7.8Hz，1H)，5.47(s，2H)，5.27(s，1H)，4.20-4.03(m，2H)，3.65(m，2H)，3.24-3.00(m，4H)，2.22-2.03(m，1H)，1.96-1.69(m，4H)，1.27(s，6H)。
实施例4：式(III)化合物晶型C的制备
Figure PCTCN2021109643-APPB-000029
式(I)化合物(0.45克，0.798毫摩尔，1当量)加入到乙醇∶水＝5∶1的混合溶剂(11.2毫升)中，将混合物升温到70-80摄氏度，于70-80摄氏度向混合物中加入1摩尔/升的马来酸水溶液(0.8毫升，1当量)，将混合物在70-80摄氏度搅拌30分钟后冷却至20-30摄氏度，并在20-30摄氏度搅拌12小时后过滤，滤饼用乙醇(0.5毫升×3)洗涤后干燥至恒重，得式(III)化合物。
将式(III)化合物(0.3克，0.441毫摩尔)加入到乙醇∶水＝1∶1的混合溶剂(4毫升)中，将混合物升温到60-70摄氏度，并在60-70摄氏度搅拌30分钟后冷却至20-30摄氏度，并在20-30摄氏度搅拌12小时后过滤，滤饼用乙醇(0.5毫升×3)洗涤后干燥至恒重，得式(III)化合物的晶型C，XRPD谱图见图7、DSC谱图见图8、TGA谱图见图9。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝8.93(d，J＝7.8Hz，1H)，8.65(s，2H)，8.58(s，1H)，8.36(s，1H)，8.21(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81-7.74(m，2H)，7.55-7.50(m，1H)，7.49-7.42(m，1H)，6.48(d，J＝7.8Hz，1H)，6.03(s，2H)，5.47(s，2H)，5.28-5.17(m，1H)，4.20-4.04(m，2H)，3.70-3.43(m，2H)，3.07(m，4H)，2.23-2.00(m，1H)，1.90(m，2H)，1.82-1.65(m，2H)，1.25(s，6H)。
实施例5：式(I)化合物硫酸盐的制备
将式(I)化合物(0.45克，0.798毫摩尔，1当量)加入到乙醇∶水＝5∶1的混合溶剂(11.2毫升)中，将混合物升温到70-80摄氏度，在70-80摄氏度向混合物中加入1摩尔/升的硫酸水溶液(0.4毫升，0.5当量)，反应液没有溶清，继续在70-80摄氏度向混合物中加入1摩尔/升的硫酸水溶液(0.4毫升，0.5当量)，反应液没有溶清。将混合物在70-80摄氏度搅拌30分钟后，反应液仍没有溶清。
实施例6：式(I)化合物甲烷磺酸盐的制备
将式(I)化合物(0.45克，0.798毫摩尔，1当量)加入到乙醇∶水＝5∶1的混合溶剂(11.2毫升)中，将混合物升温到70-80摄氏度，在70-80摄氏度向混合物中加入1摩尔/升的甲烷磺酸水溶液(0.8毫升，1当量)。将混合物在70-80摄氏度搅拌30分钟后，冷却至20-30摄氏度，并在20-30摄氏度搅拌12小时，没有固体析出。
实施例7：式(I)化合物对甲苯磺酸盐的制备
将式(I)化合物(0.45克，0.798毫摩尔，1当量)加入到乙醇∶水＝5∶1的混合溶剂(11.2毫升)中，将混合物升温到70-80摄氏度，在70-80摄氏度向混合物中加入1摩尔/升的甲烷磺酸水溶液(0.8毫升，1当量)。将混合物在70-80摄氏度搅拌30分钟后，冷却至20-30摄氏度，并在20-30摄氏度搅拌12小时， 没有固体析出。
实施例8：式(I)化合物富马酸盐的制备
将式(I)化合物(0.45克，0.798毫摩尔，1当量)加入到乙醇∶水＝5∶1的混合溶剂(11.2毫升)中，将混合物升温到70-80摄氏度，在70-80摄氏度向混合物中加入富马酸(93毫克，1当量)。将混合物在70-80摄氏度搅拌30分钟后，反应液没有溶清。
实施例9：式(II)化合物B晶型的稳定性实验
1.实验目的：
对式(II)化合物B晶型进行影响因素(高温、高湿及光照)和加速条件下(40℃/75％RH及60℃/75％RH)稳定性的考察，评估B晶型的固体稳定性。
2.实验方法：
分别精密称取式(II)化合物B晶型约20mg置于干燥洁净的玻璃瓶中，称3份，分别标记为S1-条件-时间、S2-条件-时间，和S3-条件-时间，摊成薄薄一层，作为供试样品，放置于影响因素试验条件下(60℃，25℃/92.5％RH，光照，光照对照)和加速条件下(40℃/75％RH和60℃/75％RH)，其样品为完全暴露放样。60℃，25℃/92.5％RH，光照，光照对照在5天、10天取样分析，加速条件在1个月、2个月、3个月取样分析，分析方法如表4所示。
表4
Figure PCTCN2021109643-APPB-000030
Figure PCTCN2021109643-APPB-000031
在考察时间点，将相应的供试样品取出，用瓶盖盖好，0天的样品从冰箱中取出，待样品恢复至室温后进行分析。标记为S1-条件-时间的供试品用于含量和有关物质检测；标记为S2-条件-时间的供试品用作备样；标记为S3-条件-时间的供试品用于XRPD检测。
3.实验结果：
1)B晶型稳定性样品含量和有关物质分析结果如表5所示。
表5
Figure PCTCN2021109643-APPB-000032
2)B晶型固体稳定性实验结果如表6所示。
表6
Figure PCTCN2021109643-APPB-000033
*光照样品(可见光强度5000lux与紫外强度90μw/cm 2，敞口)；**需同时放置光照对照样品，光照对照样品采用与光照样品相同包装后，再用锡箔纸完全包裹。
结论：式(II)化合物B晶型具有良好的稳定性。
实施例10：式(II)化合物B晶型的引湿性实验
1.实验目的：
评估式(II)化合物B晶型的药典法引湿性。
2.测试程序：
1)取两个干燥的具塞玻璃称量瓶(外径50毫米，高30毫米)，置于药品稳定性试验箱(设定温度为25℃，相对湿度为80％)中平衡，
2)精密称取平衡后称量瓶的重量m1，
3)取B晶型样品适量，分别平铺于上述两个称量瓶中，样品厚度一般约为1毫米，精密称量总重m2，
4)将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时，
5)盖好称量瓶盖子，精密称定总重m3，
3.计算及判断依据
计算：增重百分率＝(m3-m2)/(m2-m1)*100％
判断依据：
引湿性特性描述 引湿性增重
潮解 吸收足量水分形成液体
极具引湿性 引湿增重不小于15％
有引湿性 引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性 引湿增重小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性 引湿增重小于0.2％
4.实验结果：
B晶型引湿性实验结果如表7所示。
表7
Figure PCTCN2021109643-APPB-000034
结论：式(II)化合物B晶型无或几乎无引湿性。
生物活性
1.1体外活性测试
生化实验：
实验目的：
检测化合物对c-Met酶活性的抑制效应。
实验材料：
c-Met Kinase Enzyme System(c-Met激酶系统)购自Promega。Envision多标记分析仪(PerkinElmer)。实验方法：
使用试剂盒里的kinase buffer(激酶缓冲液)稀释酶，底物，ATP和抑制剂。
将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从50μM稀释至0.65nM，DMSO终浓度为5％，设置双复孔实验。向微孔板中加入1μL抑制剂各浓度梯度，2μL c-Met酶(4ng)，2μL底物和ATP的混合物(10μM ATP，0.2μg/μL Poly E 4Y 1(聚E 4Y 1))，此时化合物终浓度梯度为10μM稀释至0.13nM。反应体系置于30摄氏度反应60分钟。反应结束后，每孔加入5μL ADP-Glo试剂，30摄氏度继续反应40分钟，结 束反应后每孔加入10μL的kinase detection(激酶检测)试剂，30摄氏度反应30分钟后采用PerkinElmer Envision多标记分析仪读数化学发光，积分时间0.5秒。
数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC 50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中log(inhibitor)vs.response--Variable slope模式得出)。表8提供了本发明化合物对c-Met酶学抑制活性。
EBC-1细胞增殖实验：
实验材料：
MEM培养基，胎牛血清，盘尼西林/链霉素抗生素购自维森特。EBC-1细胞系购自南京科佰生物技术有限公司。Envision多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法：
将EBC-1细胞种于白色96孔板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含3000个EBC-1细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从2mM稀释至26nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养3天。另准备一块细胞板，在加药当天读取信号值作为Max值参与数据分析。向此细胞板每孔加入25μL Promega CellTiter-Glo，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用PerkinElmer Envision多标记分析仪读数。
向细胞板中加入每孔25μL的Promega CellTiter-Glo试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用PerkinElmer Envision多标记分析仪读数。
数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC 50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中″log(inhibitor)vs.response--Variable slope″模式得出)。表8提供了本发明的化合物对EBC-1细胞增殖的抑制活性。
Hs746T细胞增殖实验：
实验材料：
DMEM培养基购自Gibco，胎牛血清购自Hyclone。Hs746T细胞系购ATCC。Envision多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法：
将Hs746T细胞种于384孔板中，50μL细胞悬液每孔，其中包含1500个Hs746T细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
将待测化合物用Tecan按3倍稀释9个浓度，设置双复孔实验，加入384孔细胞板中，化合物终浓度为1000nM至0.15nM。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养4天。
4天后向细胞板中加入每孔25μL的Promega CellTiter-Glo试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用PerkinElmer Envision多标记分析仪读数。
数据分析：
利用Xlfit软件自动拟合化合物的作用曲线，并计算IC 50的值，High control为DMSO处理孔数值，Low control为无细胞培养基孔数值。表8提供了本发明的化合物对Hs746T细胞增殖的抑制活性。
实验结果：见表8：
表8
Figure PCTCN2021109643-APPB-000035
结论：式(I)化合物的盐酸盐对c-Met酶具有较强的抑制活性，同时对EBC-1细胞和Hs746T细胞具有较强的抗增殖活性。
2.2小鼠、犬单次静脉与口服给药的药代动力学研究
本实验旨在研究供试化合物单次静脉及单次口服给药后，化合物在不同种属体内的药代动力学(PK)情况。
样品收集与制备：
静脉注射或口服给药后，采集动物血液样本，记录实际采血时间。血样采集以后，立即转移至贴有标签的含K 2-EDTA的离心管中，随后离心处理后取血浆。将血浆转移至预冷的离心管，在干冰中速冻，并储存在-70±10℃超低温冰箱中，直到进行LC-MS/MS分析。
药代动力学数据分析：
使用药动学软件，以非房室模型对化合物的血浆药物浓度数据进行处理。达峰浓度(C max)和达峰时间(T max)以及可定量末时间，从血药浓度-时间图中直接获得。使用对数线性梯形法计算下列药代动力学参数：半衰期(T 1/2)，表观分布容积(V dss)以及清除率(C1)，0点到末端时间点时间-血浆浓度曲线下面积(AUC 0- last)，初始浓度(C 0)。
实验结果：
见表9和表10。
实验结论：
式(I)化合物的盐酸盐在小鼠中口服吸收较好，具有较低的清除率，半衰期较长，生物利用度较好；化合物在犬中口服吸收较好，半衰期较长，生物利用度较高。
表9小鼠单次静脉和口服给药本发明化合物的药代动力学参数
Figure PCTCN2021109643-APPB-000036
表10犬单次静脉和口服给药本发明化合物的药代动力学参数
Figure PCTCN2021109643-APPB-000037
T 1/2：半衰期；AUC 0-last：曲线下面积。

Claims (20)

  1. 式(I)化合物药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2021109643-APPB-100001
    其中，药学上可接受的盐为马来酸盐、硫酸盐、甲烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐或富马酸盐。
  2. 式(I)化合物的盐酸盐，其结构如式(I-1)所示，
    Figure PCTCN2021109643-APPB-100002
    其中，n为0.9～1.1。
  3. 根据权利要求2所述的盐酸盐，其结构如式(II)所示，
    Figure PCTCN2021109643-APPB-100003
  4. 式(II)化合物的晶型A，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.68±0.20°、12.94±0.20°、14.12±0.20°和21.86±0.20°，
    Figure PCTCN2021109643-APPB-100004
  5. 根据权利要求4所述的晶型A，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.68±0.20°、12.94±0.20°、14.12±0.20°、17.56±0.20°、21.86±0.20°、23.54±0.20°和28.48±0.20°。
  6. 根据权利要求4所述的晶型A，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.68±0.20°、12.94±0.20°、14.12±0.20°、17.56±0.20°、17.96±0.20°、21.86±0.20°、22.92±0.20°、23.54±0.20°、25.28±0.20°、26.04±0.20°、26.54±0.20°和28.48±0.20°。
  7. 根据权利要求4所述的晶型A，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.681°、6.100°、8.962°、9.381°、10.865°、11.364°、12.941°、14.119°、16.940°、17.559°、17.961°、18.398°、 18.939°、20.606°、20.959°、21.861°、22.379°、22.918°、23.541°、24.083°、25.281°、25.817°、26.042°、26.541°、27.639°、28.480°、29.481°、30.521°、31.039°、32.816°、33.261°和35.181°。
  8. 根据权利要求4所述的晶型A，其XRPD图谱如图1所示。
  9. 根据权利要求4～8任一项所述的晶型A，其差示扫描量热曲线在264.9℃±3℃处有吸热峰。
  10. 根据权利要求9所述的晶型A，其DSC图谱如图2所示。
  11. 式(II)化合物的晶型B，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.80±0.20°、14.28±0.20°、20.22±0.20°和24.89±0.20°，
    Figure PCTCN2021109643-APPB-100005
  12. 根据权利要求11所述的晶型B，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.80±0.20°、13.68±0.20°、14.28±0.20°、19.68±0.20°、20.22±0.20°、22.20±0.20°、24.89±0.20°和28.76±0.20°。
  13. 根据权利要求11所述的晶型B，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.80±0.20°、13.68±0.20°、14.28±0.20°、18.02±0.20°、19.68±0.20°、20.22±0.20°、22.20±0.20°、23.56±0.20°、24.89±0.20°、27.50±0.20°、28.04±0.20°和28.76±0.20°。
  14. 根据权利要求11所述的晶型B，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.797°、8.262°、9.520°、11.661°、13.680°、14.279°、16.520°、17.323°、18.017°、18.521°、19.679°、20.221°、21.539°、22.199°、22.822°、23.562°、24.157°、24.889°、25.444°、26.159°、27.501°、28.038°、28.760°、29.719°、31.360°、31.979°、32.459°、33.540°、34.422°、34.839°、35.501°和36.382°。
  15. 根据权利要求11所述的晶型B，其XRPD图谱如图4所示。
  16. 根据权利要求11～15任一项所述的晶型B，其差示扫描量热曲线在257.7℃±3℃和268.9℃±3℃处有吸热峰。
  17. 根据权利要求16所述的晶型B，其DSC图谱如图5所示。
  18. 根据权利要求1所述的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为马来酸盐，其结构如式(III)所示，
    Figure PCTCN2021109643-APPB-100006
  19. 式(III)化合物的晶型C，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列任意一组2θ角处具有特征衍射峰：
    (1)3.82±0.20°、15.30±0.20°、16.38±0.20°、16.82±0.20°、20.02±0.20°、22.84±0.20°、23.72±0.20°和28.44±0.20°；
    (2)3.82±0.20°、10.72±0.20°、14.24±0.20°、15.30±0.20°、16.38±0.20°、16.82±0.20°、20.02±0.20°、20.84±0.20°、22.84±0.20°、23.72±0.20°、26.90±0.20°和28.44±0.20°；
    (3)3.819°、7.619°、10.720°、11.401°、13.015°、13.840°、14.240°、15.300°、16.379°、16.818°、17.401°、18.602°、19.198°、20.020°、20.841°、22.583°、22.841°、23.720°、24.191°、25.259°、25.679°、26.899°、27.341°、28.441°、29.580°、30.221°、30.802°、31.297°、32.262°、33.225°、34.423°、35.160°、36.936°、38.241°和38.980°；
    Figure PCTCN2021109643-APPB-100007
  20. 根据权利要求19所述的晶型C，其XRPD图谱如图7所示。
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