CN117247382A - 吡啶并嘧啶酮化合物的晶型 - Google Patents
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Abstract
吡啶并嘧啶酮类化合物的晶体，具体涉及式(I)化合物的晶体、制备方法及其在预防和治疗相关疾病中的应用。
Description
技术领域
本申请涉及吡啶并嘧啶酮化合物的晶体、制备方法及其在预防和治疗相关疾病中的用途。
背景技术
RAS基因是第一个在人类肿瘤中被鉴定出来的致癌基因，RAS蛋白可以与鸟嘌呤三核苷酸磷酸(GTP)或鸟嘌呤二核苷酸磷酸(GDP)结合，RAS蛋白的活性状态对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响，其活性是通过与GTP或GDP的结合进行调节：当RAS蛋白与GDP结合时，它处于休眠状态，也就是“失活”状态；当有上游特定的细胞生长因子刺激时，RAS蛋白被诱导交换GDP，与GTP结合，此时称为“活化”状态。与GTP结合的RAS蛋白能够活化下游的蛋白，进行信号传递。RAS蛋白自身具有弱的水解GTP水解活性，能够水解GTP到GDP。这样就可以实现从活化状态到失活状态的转化。在这个水解过程中，还需要GAP(GTPase activating proteins,GTP水解酶活化蛋白)参与。它能与RAS蛋白作用，大大促进其水解GTP到GDP的能力。RAS蛋白的突变将影响其与GAP的作用，也就影响了其水解GTP到GDP的能力，使其一直处于活化状态。活化的RAS蛋白持续的给予下游蛋白生长信号，最终导致细胞不停的生长和分化，最终产生肿瘤。RAS基因家族成员众多，其中与各种癌症密切相关的亚家族主要有克尔斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)、哈维大鼠肉瘤病毒致癌同源物(HRAS)和神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(NRAS)。人们发现大约30％的人类肿瘤中都携带某些突变的RAS基因，其中以KRAS突变最为显著，占到所有RAS突变中的86％。KRAS突变经常与靶向治疗的抵抗和癌症患者的预后不良有关。据统计，约13％的非小细胞肺癌(NSCLC)和1％-3％的结直肠癌和其他癌症会发生KRAS p.G12C突变。
近年来，KRAS G12C突变蛋白成为一个前沿热门靶点。Araxes Pharma公司申请了数篇针对KRAS G12C抑制剂的专利，例如WO2016164675和WO2016168540。Araxes Pharma公司开发的ARS-3248目前处在临床一期。Amgen公司自2018年以来有多篇关于KRAS G12C抑制剂的专利公开：WO2018119183，WO2018217651，WO2019051291，WO2019213516，WO2020050890等。同时，多款靶向KRAS G12C药物进入临床研究阶段，其中AMG 510于2021年5月被批准用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌。MIRATI公司则开发的KRAS G12C抑制剂MRTX849已迈入新药申请阶段。
发明内容
一方面，本申请提供一种式(I)化合物的结晶，
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为A型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在9.48±0.20°、14.67±0.20°和15.32±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为A型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在6.02±0.20°、7.92±0.20°、9.48±0.20°、14.67±0.20°和15.32±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为A型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在6.02±0.20°、7.92±0.20°、9.48±0.20°、14.67±0.20°、15.32±0.20°、16.95±0.20°、17.98±0.20°和24.76±0.20°处具有至少6个、7个或8个衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为A型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在6.02±0.20°、7.92±0.20°、9.48±0.20°、14.67±0.20°、15.32±0.20°、16.95±0.20°、17.98±0.20°和24.76±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为A型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在6.02±0.20°、7.92±0.20°、8.50±0.20°、9.48±0.20°、12.61±0.20°、14.67±0.20°、15.32±0.20°、16.95±0.20°、17.98±0.20°、19.47±0.20°、20.75±0.20°、21.17±0.20°、22.51±0.20°、24.76±0.20°、25.44±0.20°或25.96±0.20°处具有至少11个、12个、13个、14个、15个或16个衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为A型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在6.02±0.20°、7.92±0.20°、8.50±0.20°、9.48±0.20°、12.61±0.20°、14.67±0.20°、15.32±0.20°、16.95±0.20°、17.98±0.20°、19.47±0.20°、20.75±0.20°、21.17±0.20°、22.51±0.20°、24.76±0.20°、25.44±0.20°和25.96±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为A型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在9.48±0.20°、14.67±0.20°、15.32±0.20°、和/或6.02±0.20°、和/或7.92±0.20°、和/或8.50±0.20°、和/或9.02±0.20°、和/或12.61±0.20°、和/或13.05±0.20°、和/或13.36±0.20°、和/或14.17±0.20°、和/或16.55±0.20°、和/或16.95±0.20°、和/或17.98±0.20°、和/或19.47±0.20°、和/或20.75±0.20°、和/或21.17±0.20°、和/或21.73±0.20°、和/或22.00±0.20°、和/或22.51±0.20°、和/或24.76±0.20°、和/或25.44±0.20°、和/或25.96±0.20°、和/或27.48±0.20°、和/或28.57±0.20°、和/或29.83±0.20°、和/或30.08±0.20°、和/或32.24±0.20°、和/或32.55±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为A型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在6.02°、7.92°、8.50°、9.02°、9.48°、12.61°、13.05°、13.36°、14.17°、14.67°、15.32°、16.55°、16.95°、17.98°、19.47°、20.75°、21.17°、21.73°、22.00°、22.51°、24.76°、25.44°、25.96°、27.48°、28.57°、29.83°、30.08°、32.24°和32.55°处有衍射峰。
本申请的一些方案中，上述A型结晶的XRPD图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表1表示：
表1式(I)化合物A型结晶的XRPD图谱衍射峰的峰位置和相对强度
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为A型结晶，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为A型结晶，其热重分析曲线(TGA)图谱如图2所示。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为A型结晶，其差示扫描量热曲线(DSC)图谱在124.69℃处具有吸热峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为A型结晶，其DSC图谱如图3所示。
在一些实施方案中，本申请式(I)化合物的晶型A可以是以非溶剂合物结晶的形式存在也可以是以溶剂合物结晶的形式存在。
另一方面，本申请提供了式(I)化合物A型结晶的制备方法，包括将式(I)化合物与甲醇和水混合，分离固体。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物与甲醇的质量体积比为200～500mg/mL，优选为333mg/mL。
在一些实施方案中，所述甲醇与水的体积比为1:2～1:5，优选为1:3。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为B型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在9.46±0.20°、9.90±0.20°、15.18±0.20°和15.73±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为B型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在9.46±0.20°、9.90±0.20°、15.18±0.20°、15.73±0.20°和17.11±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为B型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.97±0.20°、9.46±0.20°、9.90±0.20°、15.18±0.20°、15.73±0.20°、17.11±0.20°、18.24±0.20°、21.78±0.20°和23.64±0.20°处具有至少7个、8个或9个衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为B型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.97±0.20°、9.46±0.20°、9.90±0.20°、15.18±0.20°、15.73±0.20°、17.11±0.20°、18.24±0.20°、21.78±0.20°和23.64±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为B型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.97±0.20°、7.84±0.20°、9.46±0.20°、9.90±0.20°、13.53±0.20°、14.18±0.20°、15.18±0.20°、15.73±0.20°、17.11±0.20°、18.24±0.20°、19.92±0.20°、21.78±0.20°、23.64±0.20°或27.03±0.20°处具有至少10个、11个、12个或13个衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为B型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.97±0.20°、7.84±0.20°、9.46±0.20°、9.90±0.20°、13.53±0.20°、14.18±0.20°、15.18±0.20°、15.73±0.20°、17.11±0.20°、18.24±0.20°、19.92±0.20°、21.78±0.20°、23.64±0.20°和27.03±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为B型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在9.90±0.20°、15.18±0.20°、15.73±0.20°、和/或5.97±0.20°、和/或7.84±0.20°、和/或8.46±0.20°、和/或9.08±0.20°、和/或9.46±0.20°、和/或11.97±0.20°、和/或12.71±0.20°、和/或13.53±0.20°、和/或14.18±0.20°、和/或14.60±0.20°、和/或16.36±0.20°、和/或17.11±0.20°、和/或17.55±0.20°、和/或18.24±0.20°、和/或18.71±0.20°、和/或19.25±0.20°、和/或19.92±0.20°、和/或20.26±0.20°、和/或21.08±0.20°、和/或21.78±0.20°、和/或22.35±0.20°、和/或23.24±0.20°、和/或23.64±0.20°、和/或24.16±0.20°、和/或24.88±0.20°、和/或25.86±0.20°、和/或26.25±0.20°、和/或27.03±0.20°、和/或28.32±0.20°、和/或29.20±0.20°、和/或29.63±0.20°、和/或30.10±0.20°、和/或30.51±0.20°、和/或31.75±0.20°、和/或34.60±0.20°、和/或36.19±0.20°、和/或36.74±0.20°、和/或37.35±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为B型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.97°、7.84°、8.46°、9.08°、9.46°、9.90°、11.97°、12.71°、13.53°、14.18°、14.60°、15.18°、15.73°、16.36°、17.11°、17.55°、18.24°、18.71°、19.25°、19.92°、20.26°、21.08°、21.78°、22.35°、23.24°、23.64°、24.16°、24.88°、25.86°、26.25°、27.03°、28.32°、29.20°、29.63°、30.10°、30.51°、31.75°、34.60°、36.19°、36.74°和37.35°处有衍射峰。
本申请的一些方案中，上述B型结晶的XRPD图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表2表示：
表2式(I)化合物B型结晶的XRPD图谱衍射峰的峰位置和相对强度
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为B型结晶，其X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为B型结晶，其热重分析曲线(TGA)图谱如图5所示。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为B型结晶，其差示扫描量热曲线(DSC)图谱在100.69℃处具有吸热峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为B型结晶，其DSC图谱在205.41℃处具有吸热峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为B型结晶，其DSC图谱在100.69℃处具有吸热峰，和/或在205.41℃处具有吸热峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为B型结晶，其DSC图谱如图6所示。
在一些实施方案中，本申请式(I)化合物的晶型B可以是以非溶剂合物结晶的形式存在也可以是以溶剂合物结晶的形式存在。
另一方面，本申请提供了式(I)化合物B型结晶的制备方法，包括将式(I)化合物A型结晶与溶剂混合，分离固体；所述溶剂选自正庚烷、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯、甲基乙基酮、乙酸乙酯、异丙醇中的一种或几种；当所述溶剂选自甲基叔丁基醚时，混合温度为25℃。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物B型结晶的制备方法，包括：
1)将式(I)化合物的A型结晶与溶剂混合；
2)悬浮搅拌；
3)过滤；
其中，所述溶剂选自正庚烷、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚与乙酸异丙酯的混合溶剂、正庚烷与甲基乙基酮的混合溶剂、甲基叔丁基醚与乙酸乙酯的混合溶剂、正庚烷与异丙醇的混合溶剂、正庚烷与甲基叔丁基醚的混合溶剂、或正庚烷与乙酸异丙酯的混合溶剂；当所述溶剂选自甲基叔丁基醚时，悬浮搅拌温度为25℃。
在一些实施方案中，所述混合溶剂的体积比为1:10～10:1，优选为8:1～1:1，最优选为8:1、4:1、或1:1。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物A型结晶与溶剂的质量体积比为60～600mg/mL。
在一些实施方案中，所述悬浮搅拌的温度为25℃或50℃。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为C型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在6.08±0.20°、9.54±0.20°和15.37±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为C型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在6.08±0.20°、8.51±0.20°、9.54±0.20°、15.37±0.20°和16.98±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为C型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在6.08±0.20°、8.51±0.20°、9.54±0.20°、14.69±0.20°、15.37±0.20°、16.98±0.20°、18.02±0.20°和22.52±0.20°处具有至少6个、7个或8个衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为C型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在6.08±0.20°、8.51±0.20°、9.54±0.20°、14.69±0.20°、15.37±0.20°、16.98±0.20°、18.02±0.20°和22.52±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为C型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在6.08±0.20°、8.51±0.20°、9.54±0.20°、13.43±0.20°、14.69±0.20°、15.37±0.20°、16.98±0.20°、18.02±0.20°、19.52±0.20°、20.76±0.20°、21.23±0.20°、22.52±0.20°、24.43±0.20°、24.92±0.20°、25.94±0.20°或32.63±0.20°处具有至少12个、13个、14个、15个或16个衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为C型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在6.08±0.20°、8.51±0.20°、9.54±0.20°、13.43±0.20°、14.69±0.20°、15.37±0.20°、16.98±0.20°、18.02±0.20°、19.52±0.20°、20.76±0.20°、21.23±0.20°、22.52±0.20°、24.43±0.20°、24.92±0.20°、25.94±0.20°和32.63±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为C型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在6.08±0.20°、9.54±0.20°、15.37±0.20°、和/或5.37±0.20°、和/或8.51±0.20°、和/或12.65±0.20°、和/或13.43±0.20°、和/或14.69±0.20°、和/或16.98±0.20°、和/或17.30±0.20°、和/或18.02±0.20°、和/或19.05±0.20°、和/或19.52±0.20°、和/或20.76±0.20°、和/或21.23±0.20°、和/或21.82±0.20°、和/或22.52±0.20°、和/或24.43±0.20°、和/或24.92±0.20°、和/或25.50±0.20°、和/或25.94±0.20°、和/或27.14±0.20°、和/或27.53±0.20°、和/或28.61±0.20°、和/或30.11±0.20°、和/或32.63±0.20°、和/或33.43±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为C型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.37°、6.08°、8.51°、9.54°、12.65°、13.43°、14.69°、15.37°、16.98°、17.30°、18.02°、19.05°、19.52°、20.76°、21.23°、21.82°、22.52°、24.43°、24.92°、25.50°、25.94°、27.14°、27.53°、28.61°、29.03°、29.85°、30.11°、30.76°、31.57°、32.27°、32.63°和33.43°处有衍射峰。
本申请的一些方案中，上述C型结晶的XRPD图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表3表示：
表3式(I)化合物C型结晶的XRPD图谱衍射峰的峰位置和相对强度
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为C型结晶，其X-射线粉末衍射图谱如图7所示。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为C型结晶，其热重分析曲线(TGA)图谱如图8所示。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为C型结晶，其差示扫描量热曲线(DSC)图谱在96.05℃处具有吸热峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为C型结晶，其DSC图谱在209.25℃处具有吸热峰的起始点。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为C型结晶，其DSC图谱在96.05℃处具有吸热峰的起始点，和/或在209.25℃处具有吸热峰的起始点。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为C型结晶，其DSC图谱如图9所示。
在一些实施方案中，本申请式(I)化合物的晶型C可以是以非溶剂合物结晶的形式存在也可以是以溶剂合物结晶的形式存在。
另一方面，本申请提供了式(I)化合物C型结晶的制备方法，包括将式(I)化合物A型结晶与溶剂混合，分离固体；所述溶剂选自甲苯或者水和第二溶剂的混合溶剂；所述第二溶剂选自乙酸异丙酯、异丙醇、甲基乙基酮、或四氢呋喃；当所述溶剂选自甲苯时，混合温度为50℃。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物C型结晶的制备方法，包括：
1)将式(I)化合物的A型结晶与溶剂混合；
2)悬浮搅拌；
3)过滤；
其中，所述溶剂选自甲苯或者水和第二溶剂的混合溶剂；所述第二溶剂选自乙酸异丙酯、异丙醇、甲基乙基酮、或四氢呋喃；当所述溶剂选自甲苯时，混合温度为50℃。
在一些实施方案中，所述混合溶剂的体积比为1:10～10:1，优选为8:1～1:1，最优选为8:1、4:1或1:1。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物A型结晶与溶剂的质量体积比为50～300mg/mL。
在一些实施方案中，所述悬浮搅拌的温度为25℃或50℃。
另一方面，本申请提供了式(I)化合物C型结晶的制备方法，包括：
1)将式(I)化合物的A型结晶溶解在溶剂中；
2)蒸发溶剂；
其中，所述溶剂选自水和甲基乙基酮的混合溶剂，水和甲基乙基酮的体积比为5:3。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物A型结晶与溶剂的质量体积比为30～35mg/mL。
在一些实施方案中，所述蒸发温度为25℃。
另一方面，本申请提供了式(I)化合物C型结晶的制备方法，包括：
1)将式(I)化合物的A型结晶溶解在正溶剂中；
2)在一定温度下缓慢加入反溶剂至固体析出；
3)分离固体；
其中，所述正溶剂选自醇类溶剂、二甲基亚砜、或乙腈，优选自甲醇、乙醇、二甲基亚砜、或乙腈；
所述反溶剂选自水。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物A型结晶与正溶剂的质量体积比为30～500mg/mL。
在一些实施方案中，所述正溶剂与反溶剂的体积比为1:10～10:1，优选为5:3、1:2、1:2.5、或1:10。
在一些实施方案中，所述温度为25℃或50℃。
在一些实施方案中，所述步骤3)为降温，析晶，分离固体；优选为降温至25℃，析晶，分离固体。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为D型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.87±0.20°、7.92±0.20°、16.39±0.20°和20.13±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为D型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.87±0.20°、7.92±0.20°、14.53±0.20°、16.39±0.20°和20.13±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为D型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.87±0.20°、7.92±0.20°、14.53±0.20°、16.39±0.20°、20.13±0.20°、23.39±0.20°和24.77±0.20°处具有至少5个、6个或7个衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为D型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.87±0.20°、7.92±0.20°、14.53±0.20°、16.39±0.20°、20.13±0.20°、23.39±0.20°和24.77±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为D型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.87±0.20°、7.92±0.20°、9.01±0.20°、12.43±0.20°、13.04±0.20°、14.53±0.20°、15.20±0.20°、16.39±0.20°、17.55±0.20°、18.76±0.20°、20.13±0.20°、21.12±0.20°、23.39±0.20°、24.77±0.20°或25.96±0.20°处具有至少11个、12个、13个、14个或15个衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为D型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.87±0.20°、7.92±0.20°、9.01±0.20°、12.43±0.20°、13.04±0.20°、14.53±0.20°、15.20±0.20°、16.39±0.20°、17.55±0.20°、18.76±0.20°、20.13±0.20°、21.12±0.20°、23.39±0.20°、24.77±0.20°和25.96±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为D型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.87±0.20°、7.92±0.20°、16.39±0.20°、20.13±0.20°、和/或8.67±0.20°、和/或9.01±0.20°、和/或9.52±0.20°、和/或12.43±0.20°、和/或13.04±0.20°、和/或13.57±0.20°、和/或14.05±0.20°、和/或14.53±0.20°、和/或14.71±0.20°、和/或15.20±0.20°、和/或15.81±0.20°、和/或16.57±0.20°、和/或17.18±0.20°、和/或17.55±0.20°、和/或18.03±0.20°、和/或18.76±0.20°、和/或19.06±0.20°、和/或21.12±0.20°、和/或21.51±0.20°、和/或22.40±0.20°、和/或23.39±0.20°、和/或24.13±0.20°、和/或24.77±0.20°、和/或25.05±0.20°、和/或25.29±0.20°、和/或25.96±0.20°、和/或26.42±0.20°、和/或28.07±0.20°、和/或28.72±0.20°、和/或29.62±0.20°、和/或31.85±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为D型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.87°、7.92°、8.67°、9.01°、9.52°、12.43°、13.04°、13.57°、14.05°、14.53°、14.71°、15.20°、15.81°、16.39°、16.57°、17.18°、17.55°、18.03°、18.76°、19.06°、20.13°、21.12°、21.51°、22.40°、23.39°、24.13°、24.77°、25.05°、25.29°、25.96°、26.42°、28.07°、28.72°、29.62°和31.85°处有衍射峰。
本申请的一些方案中，上述D型结晶的XRPD图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表4表示：
表4式(I)化合物D型结晶的XRPD图谱衍射峰的峰位置和相对强度
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为D型结晶，其X-射线粉末衍射图谱如图10所示。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为D型结晶，其热重分析曲线(TGA)图谱如图11所示。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为D型结晶，其差示扫描量热曲线(DSC)图谱在120.88℃处具有吸热峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为D型结晶，其DSC图谱如图12所示。
在一些实施方案中，本申请式(I)化合物的晶型D可以是以非溶剂合物结晶的形式存在也可以是以溶剂合物结晶的形式存在。
另一方面，本申请提供了式(I)化合物D型结晶的制备方法，包括：
1)将式(I)化合物的A型结晶溶解在溶剂中；
2)蒸发溶剂；
其中，所述溶剂选自水和甲基乙基酮的混合溶剂，水和甲基乙基酮的体积比为2:1。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物A型结晶与溶剂的质量体积比为80～90mg/mL。
在一些实施方案中，所述蒸发温度为25℃。
另一方面，本申请提供了式(I)化合物D型结晶的制备方法，包括：
1)将式(I)化合物的A型结晶溶解于正溶剂中；
2)在一定温度下缓慢加入反溶剂；
3)分离固体；
其中，所述正溶剂选自二氧六环；所述反溶剂选自水。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物A型结晶与正溶剂的质量体积比为200～300mg/mL。
在一些实施方案中，所述正溶剂与反溶剂的体积比为1:2。
在一些实施方案中，所述温度为25℃。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为E型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在9.86±0.20°、15.12±0.20°、15.70±0.20°和17.06±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为E型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在9.86±0.20°、15.12±0.20°、15.70±0.20°、17.06±0.20°和23.64±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为E型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在9.86±0.20°、15.12±0.20°、15.70±0.20°、17.06±0.20°、18.26±0.20°、21.76±0.20°、23.16±0.20°和23.64±0.20°处具有至少6个、7个或8个衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为E型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在9.86±0.20°、15.12±0.20°、15.70±0.20°、17.06±0.20°、18.26±0.20°、21.76±0.20°、23.16±0.20°和23.64±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为E型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.94±0.20°、7.80±0.20°、9.02±0.20°、9.86±0.20°、12.68±0.20°、13.50±0.20°、14.18±0.20°、15.12±0.20°、15.70±0.20°、17.06±0.20°和18.26±0.20°处具有至少8个、9个、10个或11个衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为E型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.94±0.20°、7.80±0.20°、9.02±0.20°、9.86±0.20°、12.68±0.20°、13.50±0.20°、14.18±0.20°、15.12±0.20°、15.70±0.20°、17.06±0.20°和18.26±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为E型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.94±0.20°、7.80±0.20°、9.02±0.20°、9.86±0.20°、13.50±0.20°、14.18±0.20°、15.12±0.20°、15.70±0.20°、17.06±0.20°、18.26±0.20°、21.76±0.20°、23.16±0.20°和23.64±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为E型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.94±0.20°、7.80±0.20°、9.02±0.20°、9.86±0.20°、12.68±0.20°、13.50±0.20°、14.18±0.20°、15.12±0.20°、15.70±0.20°、17.06±0.20°、18.26±0.20°、19.22±0.20°、19.86±0.20°、21.76±0.20°、23.16±0.20°和23.64±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为E型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.94±0.20°、7.80±0.20°、9.02±0.20°、9.86±0.20°、11.98±0.20°、12.68±0.20°、13.50±0.20°、14.18±0.20°、15.12±0.20°、15.70±0.20°、17.06±0.20°、18.26±0.20°、19.22±0.20°、19.86±0.20°、21.76±0.20°、23.16±0.20°、23.64±0.20°和26.98±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为E型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在9.86±0.20°、15.12±0.20°、15.70±0.20°、和/或17.06±0.20°、和/或5.94°±0.20°、和/或7.80°±0.20°、和/或9.02°±0.20°、和/或11.98°±0.20°、和/或12.68°±0.20°、和/或12.90°±0.20°、和/或13.50°±0.20°、和/或14.18°±0.20°、和/或16.34°±0.20°、和/或17.48°±0.20°、和/或18.26°±0.20°、和/或18.66°±0.20°、和/或19.22°±0.20°、和/或19.86°±0.20°、和/或20.18°±0.20°、和/或20.38°±0.20°、和/或21.76°±0.20°、和/或22.30°±0.20°、和/或23.16°±0.20°、和/或23.64°±0.20°、和/或24.12°±0.20°、和/或24.90°±0.20°、和/或25.80°±0.20°、和/或26.24°±0.20°、和/或26.98°±0.20°、和/或27.82°±0.20°、和/或28.06°±0.20°、和/或28.32°±0.20°、和/或29.22°±0.20°、和/或29.69°±0.20°、和/或30.12°±0.20°、和/或30.56°±0.20°、和/或31.68°±0.20°、和/或33.12°±0.20°、和/或34.60°±0.20°和/或36.16°±0.20°、和/或36.68°±0.20°、和/或37.30°±0.20°、和/或39.00°±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为E型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.94°、7.80°、9.02°、9.86°、11.98°、12.68°、12.90°、13.50°、14.18°、15.12°、15.70°、16.34°、17.06°、17.48°、18.26°、18.66°、19.22°、19.86°、20.18°、20.38°、21.76°、22.30°、23.16°、23.64°、24.12°、24.90°、25.80°、26.24°、26.98°、27.82°、28.06°、28.32°、29.22°、29.69°、30.12°、30.56°、31.68°、33.12°、34.60°、36.16°、36.68°、37.30°和39.00°处有衍射峰。
本申请的一些方案中，上述E型结晶的XRPD图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表5表示：
表5式(I)化合物E型结晶的XRPD图谱衍射峰的峰位置和相对强度
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为E型结晶，其X-射线粉末衍射图谱如图13所示。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为E型结晶，其热重分析曲线(TGA)图在200℃处失重达0.208％。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为E型结晶，其TGA图谱如图14所示。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为E型结晶，其差示扫描量热曲线(DSC)图谱在211.10℃处具有吸热峰的起始点。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为E型结晶，其DSC图谱如图15所示。
在一些实施方案中，本申请式(I)化合物的晶型E可以是以非溶剂合物结晶的形式存在也可以是以溶剂合物结晶的形式存在。
另一方面，本申请提供了式(I)化合物E型结晶的制备方法，包括：
1)将式(I)的A型结晶与甲基叔丁基醚混合；
2)加热；
3)降温，分离固体。
在一些实施方案中，所述式(I)的A型结晶与甲基叔丁基醚的质量体积比为10～100mg/mL，优选为25～50mg/mL。
在一些实施方案中，所述加热的温度为40℃～60℃。
在一些实施方案中，所述降温的温度为5℃～10℃。
在一些实施方案中，所述步骤2)还包括：除去部分甲基叔丁基醚，加入晶种。
另一方面，本申请提供了式(I)化合物E型结晶的制备方法，包括：
1)将式(I)化合物的A型结晶与甲基叔丁基醚混合；
2)悬浮搅拌；
3)过滤；
其中，悬浮搅拌温度为50℃。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物A型结晶与甲基叔丁基醚的质量体积比为200～300mg/mL。
另一方面，本申请提供了式(I)化合物E型结晶的制备方法，包括：
1)将式(I)化合物的A型结晶溶解在溶剂中；
2)蒸发溶剂；
其中，所述溶剂选自甲基叔丁基醚和乙醇的混合溶剂、或正庚烷和乙醇的混合溶剂；当所述溶剂选自正庚烷和乙醇的混合溶剂时，所述蒸发温度为25℃。
在一些实施方案中，所述混合溶剂的体积比为1:10～10:1，优选为8:1～1:1，最优选为8:1或4:1。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物A型结晶与溶剂的质量体积比为100～120mg/mL。
在一些实施方案中，所述蒸发温度为25℃。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物E型结晶的制备方法，包括：
1)将式(I)化合物的A型结晶溶解于正溶剂中；
2)在一定温度下缓慢加入反溶剂；
3)分离固体；
其中，所述正溶剂选自异丙醇；所述反溶剂选自正庚烷。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物A型结晶与正溶剂的质量体积比为100～150mg/mL。
在一些实施方案中，所述正溶剂与反溶剂的体积比为1:5。
在一些实施方案中，所述温度为50℃。
在一些实施方案中，所述步骤3)为降温，析晶，分离固体；优选为降温至25℃，析晶，分离固体。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为F型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.94±0.20°、9.40±0.20°和15.24±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为F型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.94±0.20°、9.40±0.20°、14.60±0.20°、15.24±0.20°和16.86±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为F型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.94±0.20°、8.37±0.20°、9.40±0.20°、14.60±0.20°、15.24±0.20°、16.86±0.20°、17.89±0.20°和21.11±0.20°处具有至少6个、7个或8个衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为F型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.94±0.20°、8.37±0.20°、9.40±0.20°、14.60±0.20°、15.24±0.20°、16.86±0.20°、17.89±0.20°和21.11±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为F型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.94±0.20°、8.37±0.20°、9.40±0.20°、12.55±0.20°、13.29±0.20°、14.60±0.20°、15.24±0.20°、16.86±0.20°、17.89±0.20°、19.40±0.20°、20.65±0.20°、21.11±0.20°、22.41±0.20°、24.80±0.20°和25.83±0.20°处具有至少11个、12个、13个、14个或15个衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为F型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.94±0.20°、8.37±0.20°、9.40±0.20°、12.55±0.20°、13.29±0.20°、14.60±0.20°、15.24±0.20°、16.86±0.20°、17.89±0.20°、19.40±0.20°、20.65±0.20°、21.11±0.20°、22.41±0.20°、24.80±0.20°和25.83±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为F型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.94±0.20°、9.40±0.20°、15.24±0.20°、和/或8.37±0.20°、和/或8.58±0.20°、和/或11.67±0.20°、和/或12.55±0.20°、和/或13.29±0.20°、和/或14.04±0.20°、和/或14.60±0.20°、和/或16.86±0.20°、和/或17.17±0.20°、和/或17.89±0.20°、和/或19.40±0.20°、和/或20.65±0.20°、和/或21.11±0.20°、和/或21.67±0.20°、和/或22.41±0.20°、和/或23.14±0.20°和/或24.32±0.20°、和/或24.80±0.20°、和/或25.38±0.20°、和/或25.83±0.20°、和/或27.04±0.20°、和/或27.39±0.20°、和/或28.50±0.20°、和/或29.78±0.20°、和/或29.96±0.20°、和/或32.17±0.20°、和/或32.50±0.20°处有衍射峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为F型结晶，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.94°、8.37°、8.58°、9.40°、11.67°、12.55°、13.29°、14.04°、14.60°、15.24°、16.86°、17.17°、17.89°、19.40°、20.65°、21.11°、21.67°、22.41°、23.14°、24.32°、24.80°、25.38°、25.83°、27.04°、27.39°、28.50°、29.78°、29.96°、32.17°和32.50°处有衍射峰。
本申请的一些方案中，上述F型结晶的XRPD图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表6表示：
表6式(I)化合物F型结晶的XRPD图谱衍射峰的峰位置和相对强度
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为F型结晶，其X-射线粉末衍射图谱如图16所示。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为F型结晶，其热重分析曲线(TGA)图谱如图17所示。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为F型结晶，其差示扫描量热曲线(DSC)图谱在206.41℃处具有吸热峰。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物的结晶为F型结晶，其DSC图谱如图18所示。
在一些实施方案中，本申请式(I)化合物的晶型F可以是以非溶剂合物结晶的形式存在也可以是以溶剂合物结晶的形式存在。
另一方面，本申请提供了式(I)化合物F型结晶的制备方法，包括将式(I)化合物A型结晶加水研磨。
在一些实施方案中，式(I)化合物A型结晶与水的质量体积比为200～300mg/mL，优选为250mg/mL。
在一些实施方案中，研磨温度为25℃。
在一些实施方案中，研磨时间为5min。
另一方面，本申请提供一种结晶组合物，其中式(I)化合物的结晶占结晶组合物重量的50％以上，优选为80％以上，更优选为90％以上，最优选为95％以上。在优选的实施方案中，在所述结晶组合物中，所述式(I)化合物的结晶选自于由以下结晶所组成的组：式(I)化合物的A型结晶、B型结晶、C型结晶、D型结晶、E型结晶或F型结晶。
另一方面，本申请提供一种结晶组合物，其中式(I)化合物的A型结晶或B型结晶或C型结晶或D型结晶或E型结晶或F型结晶占结晶组合物重量的50％以上，优选为80％以上，更优选为90％以上，最优选为95％以上。
另一方面，本申请提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物的结晶、或其结晶组合物。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包含药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请描述了治疗哺乳动物中的与KRAS G12C突变蛋白相关的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物(优选人类)给予治疗有效量的上述式(I)化合物的结晶、其结晶组合物或者其药物组合物。
另一方面，本申请描述了上述式(I)化合物的结晶、其结晶组合物或者其药物组合物在制备预防或者治疗与KRAS G12C突变蛋白相关的疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请描述了上述式(I)化合物的结晶、其结晶组合物或者其药物组合物在预防或者治疗与KRAS G12C突变蛋白相关的疾病中的用途。
另一方面，本申请描述了用于预防或者治疗与KRAS G12C突变蛋白相关的疾病的上述式(I)化合物的结晶、其晶型组合物或者其药物组合物。
在一些实施方案中，所述与KRAS G12C突变蛋白相关的疾病选自癌症。在一些实施方案中，所述癌症选自非小细胞肺癌。
在一些实施方案中，上述式(I)化合物的结晶包括A型结晶或B型结晶或C型结晶或D型结晶或E型结晶或F型结晶。例如，上述式(I)化合物的结晶选自于由以下结晶所组成的组：式(I)化合物的A型结晶、B型结晶、C型结晶、D型结晶、E型结晶、F型结晶。
技术效果
本申请的化合物及其结晶制备简单，具有良好的溶解度和稳定性，同时表现出中等的血浆蛋白结合率、良好的口服暴露量以及药代动力学性质，适合作为药物使用。具体地，本申请式(I)化合物的E晶型稳定性好，引湿性较低，易于成药；其对NCI-H358(G12C突变)细胞的抑制作用明显，并在多种癌症(如非小细胞肺癌、结肠癌、胰腺癌)的小鼠体内药效模型中展示出显著的抑瘤效果，可以作为KRAS G12C突变蛋白抑制剂来治疗癌症。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
对于任何给定的结晶形式而言，由于例如结晶形态等因素引起的优选取向，衍射峰的相对强度可以改变，这在结晶学领域中是公知的。存在优选取向影响的地方，峰强度是改变的，但是晶型的衍射峰位置是无法改变的。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品的移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测量误差有时约为±0.2度，因此，本领域技术人员公知在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。
DSC测定当结晶由于其结晶结构发生变化或结晶熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃或3℃之内，当我们说一个化合物具有一给定的DSC峰或熔点时，这是指该DSC峰或熔点±5℃或±3℃。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的结晶形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。
对于同种晶型，TGA失重温度出现可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对任何特定的晶型，失重温度可能存在误差，误差可以为约±5℃，可以为约±3℃。
需要说明的是，在制备药物晶型时，药物分子与溶剂分子在接触的过程中，外部条件与内部因素造成溶剂分子与化合物分子形成共晶而残留在固体物质中的情况很难避免，从而形成溶剂合物，具体包括化学计量类溶剂合物和非化学计量类溶剂合物。所述的溶剂合物均包括在本发明的范围内。
所述词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
在整个本说明书中提到的“一实施方案”或“实施方案”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
应当理解，在本申请说明书和附加的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。因此，例如提到的包括“催化剂”的反应包括一种催化剂，或两种或多种催化剂。还应当理解，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义而使用，除非文中另外明确地规定。
“药学上可接受的辅料”是指与活性成份一同给药的、有利于活性成份给药的惰性物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述辅料的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
术语“结晶组合物”是指本申请的式(I)化合物的结晶与该化合物的其他晶型或无定形物或其他杂质组成的混合物。例如，式(I)化合物的A型结晶的结晶组合物除了式(I)化合物的A型结晶之外，还包含式(I)化合物的其他晶型或无定形物或者其他杂质。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请所述结晶、结晶组合物或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
本申请化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本申请化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本申请所述化合物、组合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本申请所述结晶的治疗有效量为从约0.0001到20mg/Kg体重/天，例如从0.001到10mg/Kg体重/天。
本申请所述结晶的剂量频率由患者个体的需求决定，例如，每天1次或2次，或每天更多次。给药可以是间歇性的，例如，其中在若干天的期间内，患者接受结晶的每日剂量，接着在若干天或更多天的期间，患者不接受结晶的每日剂量。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本申请的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
本发明采用下述缩略词：H2O代表水；Heptane代表正庚烷；MTBE代表甲基叔丁基醚；Toluene代表甲苯；EtOH代表乙醇；IPAc代表乙酸异丙酯；MEK代表甲基乙基酮；IPA代表异丙醇；THF代表四氢呋喃；CAN代表乙腈；DCM代表二氯甲烷；MeOH代表甲醇；dioxane代表1,4-二氧六环；MIBK代表甲基异丁基酮；DMSO代表二甲亚砜。本申请所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
化合物依据本领域常规命名原则或者软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。本发明A/B/C/D/F型结晶的粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer,XRPD)方法
仪器型号：布鲁克D8 advance X-射线衍射仪、布鲁克D2 Phaser X-射线衍射仪
测试方法：大约10～20mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
光管：Cu,kα,
光管电压：30kV，光管电流：10mA
发散狭缝：0.60mm
探测器狭缝：5.827mm
防散射狭缝：0mm
扫描范围：3-40deg
步径：0.02deg
步长：0.2秒
样品盘转速：15rpm
本发明A/B/C/D/F晶型的差热分析(Differential Scanning Calorimeter,DSC)方法
仪器型号：梅特勒DSC3型差示扫描量热仪
测试方法：取样品(～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，在50mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从30℃(室温)到350℃。
本发明A/B/C/D/F晶型的热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)方法
仪器型号：耐驰TG209F3型热重分析仪
测试方法：取样品(2～5mg)置于样品盘(三氧化二铝)内进行测试，在70mL/min N2条件下，以20℃/min的升温速率，加热样品从室温到350℃。
本发明E型结晶的粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer,XRPD)方法
仪器型号：HAOYUAN DX-2700BH X-射线衍射仪
测试方法：大约10～20mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
光管：Cu,kα,
光管电压：40kV，光管电流：30mA
发散狭缝：1mm
探测器狭缝：0.3mm
防散射狭缝：1mm
扫描范围：3-40deg
步径：0.02deg
步长：0.5秒
样品盘转速：15rpm
本发明E型结晶的差热分析(Differential Scanning Calorimeter,DSC)方法
仪器型号：Mettler-Toledo DSC 1500差示扫描量热仪
测试方法：取样品(～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，在50mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从30℃(室温)到300℃(或350℃)。
本发明E型结晶的热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)方法
仪器型号：TA TGA 550热重分析仪
测试方法：取样品(2～5mg)置于TGA铂金锅内进行测试，在25mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温到350℃或失重20％。
附图说明
图1为式(I)化合物A型结晶的XRPD谱图。
图2为式(I)化合物A型结晶的TGA谱图。
图3为式(I)化合物A型结晶的DSC谱图。
图4为式(I)化合物B型结晶的XRPD谱图。
图5为式(I)化合物B型结晶的TGA谱图。
图6为式(I)化合物B型结晶的DSC谱图。
图7为式(I)化合物C型结晶的XRPD谱图。
图8为式(I)化合物C型结晶的TGA谱图。
图9为式(I)化合物C型结晶的DSC谱图。
图10为式(I)化合物D型结晶的XRPD谱图。
图11为式(I)化合物D型结晶的TGA谱图。
图12为式(I)化合物D型结晶的DSC谱图。
图13为式(I)化合物E型结晶的XRPD谱图。
图14为式(I)化合物E型结晶的TGA谱图。
图15为式(I)化合物E型结晶的DSC谱图。
图16为式(I)化合物F型结晶的XRPD谱图。
图17为式(I)化合物F型结晶的TGA谱图。
图18为式(I)化合物F型结晶的DSC谱图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1：式(I)化合物A型结晶的制备
第一步：
将化合物1(1000克，7.75摩尔，781.25毫升)溶于乙腈(10升)中，缓慢加入碳酸钾(535.24克，3.87摩尔)，将反应体系内温控制在10-20℃，化合物2(1.16千克，8.52摩尔，908.81毫升)缓慢滴加到反应体系中，加料完毕，在25℃下反应15小时。向反应液加入水(5升)，再缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液(3升)，调节pH＝7-8，搅拌5分钟后静置，分液。水相用乙酸乙酯(3升)萃取，合并有机相，用硫酸钠(1千克)干燥，过滤，浓缩。得到化合物3的粗品，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z:230.1(M+1)+。
第二步：
在0-10℃下，向化合物3(1.68千克，7.33摩尔)的乙腈(7升)溶液中加入碳酸铯(2.39千克，7.33摩尔)和化合物4(1.26千克，7.48摩尔1.07升)，得到的反应液在15-25℃下搅拌1小时。在20-25℃下，向反应液中加入水(3升)，搅拌10分钟，静置，分液。有机相用饱和食盐水(3升)洗涤，水相用乙酸乙酯(4升)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，得到化合物5的粗品，直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z:370.0(M+18+1)+。
第三步：
25℃下，将化合物5(1.5千克，4.27摩尔)溶于三氟乙醇(7.5升)中，然后加入三乙胺(864.31克，8.54摩尔，1.19升)，加料完毕，将反应液内温升至80℃，搅拌15小时。平行投两批次该反应。反应结束后，合并两批次反应液，将反应液浓缩旋干，然后加入盐酸(4摩尔/升，6升)酸化，并用乙酸乙酯(10升*2)萃取，有机相用无水硫酸钠(1千克)干燥，过滤，滤液浓缩后得到粗品1(2.09千克)。在25℃下，将粗品1分散在石油醚：乙酸乙酯＝5：1的混合溶剂(6.18升)中，搅拌12小时。过滤，滤饼用石油醚：乙酸乙酯＝5：1的混合溶剂(2.09升)洗涤，滤饼烘干，得到粗品2(1.8千克)。在25℃下，将粗品2分散在甲基叔丁基醚：石油醚＝3：1的混合溶剂(3.6升)中，搅拌12小时。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚：石油醚＝3：1的混合溶剂(0.9升)洗涤，滤饼烘干，得到化合物6。LCMS(ESI)m/z:320.0(M+18+1)+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(br s,1H),8.30(d,J＝7.3Hz,1H),7.74(tt,J＝6.5,8.6Hz,1H),7.42(t,J＝8.3Hz,2H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H)。
第四步：
在25℃下，将化合物6(1480克，4.50摩尔)溶于乙腈(15升)中，然后缓慢加入磷酸钾(1.91千克，9.00摩尔)和三溴吡啶鎓盐(4.32千克，13.49摩尔)，加料完毕，将反应体系內温升至50-55℃，反应2小时。将反应液冷却至20℃，然后将亚硫酸钠(1.19千克)溶于水(5升)中，在20-30℃下缓慢加入到反应体系中。将反应体系减压过滤，滤饼用乙酸乙酯(1.5升*3)洗涤。将滤液转移至反应釜中，加入浓盐酸(12摩尔/升，1.5升)和氯化钠(500克)并搅拌10分钟。静置，分液，水相用乙酸乙酯(5升)萃取，合并的有机相依次用盐酸(2摩尔/升，3升*2)和饱和食盐水(3升)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得到化合物7的粗品，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z:353.7(M+1)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(tt,J＝6.5,8.6Hz,1H),7.43(t,J＝8.4Hz,2H),7.08(d,J＝7.7Hz,1H)。
第五步：
在25℃下，将化合物7(1.62千克，4.48摩尔)溶于二氧六环(16.2升)中，然后缓慢加入化合物8(706.82克，4.71摩尔)，碳酸铯(2.92千克，8.96摩尔)，4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(259.29克，448.12毫摩尔)和三(二亚苄基丙酮)二钯(205.17克，224.06毫摩尔)，加料完毕，在氮气流保护下反应15小时。将反应液冷却至20-30℃，然后垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(2升*3)洗涤，滤液减压浓缩干。得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100：1至1：1)纯化，得到粗品。向上述粗品(1.3千克，2.73摩尔)的乙酸乙酯(13升)溶液中加入一水合对甲苯磺酸(623.08克，3.28摩尔)，得到的反应液在25℃下搅拌1小时。将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(500毫升*3)洗涤。将滤饼溶解在饱和碳酸钠水溶液(6升)和乙酸乙酯(13升)的混合溶液中，静置，分液。有机相用饱和食盐水(3.5升)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到化合物9。LCMS(ESI)m/z:424.2(M+1)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝4.9Hz,1H),7.63-7.43(m,1H),7.18-7.04(m,3H),6.82-6.65(m,2H),5.83(d,J＝7.8Hz,1H),3.27(quin,J＝6.8Hz,1H),2.24(s,3H),1.24(d,J＝6.8Hz,6H)。
第六步：
向化合物9(1.15千克，2.65摩尔)的N,N’-二甲基甲酰胺(6升)溶液中加入三氟乙酸(605.46克，5.31摩尔393.15毫升)，然后分批加入N-碘代丁二酰亚胺(597.33克，2.65摩尔)，将得到的反应液在25℃反应3小时。向反应液中补加N-碘代丁二酰亚胺(59.73克，265.50毫摩尔)，并25℃反应1小时。将反应液加入到亚硫酸钠(335克)和氢氧化钠(234克)的水(24升)溶液，得到的混合液在25-30℃下搅拌10分钟。过滤，滤饼用水(1.5升*3)洗涤，滤饼烘干，得到化合物10。LCMS(ESI)m/z:550.2(M+1)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝4.9Hz,1H),7.62-7.45(m,1H),7.11(br s,4H),7.05(d,J＝4.9Hz,1H),3.35(td,J＝6.8,13.6Hz,1H),2.15(s,3H),1.36(d,J＝6.7Hz,3H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H)。
第七步：
向化合物10(712克，1.23摩尔)的N-甲基吡咯烷酮(3500毫升)溶液中加入氰化亚铜(221.05克，2.47摩尔)，然后将反应液加热至110-120℃反应2小时。将反应液冷却至20℃，垫硅藻土过滤，滤饼用N-甲基吡咯烷酮(500毫升*2)洗涤。滤液加入到浓氨水(8升)和水(24升)的混合液中，并在25℃下搅拌10分钟。将上述混合液过滤，滤饼用水(2升*3)洗涤。然后将滤饼溶解在乙酸乙酯(20升)和浓氨水(8升)的混合液中，静置，分液。有机相依次用浓氨水(4升*2)和饱和食盐水(4升*2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩。得到的残余物分散在石油醚/乙酸乙酯＝10/1的混合液(3升)中，并于25℃下搅拌3小时，过滤，滤饼用石油醚(500毫升)洗涤，滤饼真空干燥后得到化合物11。LCMS(ESI)m/z:449.2(M+1)+。
第八步：
在60-70℃下，将化合物11(970克，1.95摩尔)加入到98％的浓硫酸(3.68千克，36.77摩尔，2.00升)中，然后将反应液加热至70-80℃反应1.5小时。在0-20℃下，将反应液加入到水(10升)和四氢呋喃(10升)中，然后在20-50℃下，向上述混合液中加入氢氧化钠(2.38千克)的水(10升)溶液和氯化钠(2千克)，并在40-50℃下搅拌10分钟。分液，水相用四氢呋喃(5升)萃取，将合并的有机相依次用饱和碳酸钠水溶液(350毫升)和饱和食盐水(150毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，得到化合物12的粗品，直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z:467.1(M+1)+。
第九步：
在30-40℃下，向化合物12(970克，1.92摩尔)的四氢呋喃(15升)溶液中加入羰基二咪唑(621.18克，3.83摩尔)，然后分批次加入钠氢(229.83克，5.75摩尔，质量分数：60％)，得到的反应液在30-40℃下搅拌2小时。将反应液冷却至20-25℃，在0-20℃且在氮气保护下将反应液缓慢滴加至冰水(16升)，在10-20℃下，用浓盐酸(1.3升)调节水相pH至3-4，然后将水相用碳酸氢钠(750克)调节pH至7-8，并加入氯化钠(3千克)，得到的混合液在20-25℃下搅拌10分钟。静置，分液，水相用乙酸乙酯(5升)萃取，将合并的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩。得到的残余物分散在甲醇(4.8升)中，并于20-25℃下搅拌12小时。过滤，滤饼用甲醇(500毫升*3)洗涤，浓缩。得到粗产品溶解在乙腈(12升)中，用正庚烷(2升*2)洗涤，乙腈相浓缩，得到化合物13。LCMS(ESI)m/z:493.1(M+1)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03-11.96(m,1H),8.34(d,J＝4.9Hz,1H),7.78-7.56(m,1H),7.42(s,1H),7.35(t,J＝8.6Hz,2H),7.09(d,J＝5.1Hz,1H),3.04-2.86(m,1H),2.07(s,3H),1.06(d,J＝6.6Hz,3H),0.96(d,J＝6.6Hz,3H)
第十步：
向50升反应釜中加入乙腈(18.5升)，开启搅拌，然后搭建一个装有氢氧化钠溶液是尾气吸收装置。向该反应釜中一次性加入三氯氧磷(844.06克，5.504摩尔)，控制内温在20-25℃，依次分10批加入N,N-二异丙基乙胺(711.52克，5.505摩尔)和分5批加入四乙基氯化铵(608.15克，3.670摩尔)。加料完毕后将反应釜内温升至60-70℃，分20批加入化合物13(1845.21克，3.670摩尔)，得到的反应液在60-70℃搅拌2小时。将反应液冷却至30-40℃，将化合物14(1140.33克，5.321摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(948.70克，7.340摩尔)的乙腈(3.9升)溶液滴加到上述反应釜中，将得到的反应液在30-40℃下搅拌0.5小时。将反应液均分为2份(A和B)，将反应液A在20-30℃下滴加至装有5％氢氧化钠(10.0升)水溶液的反应釜中，然后将氯化钠固体(1000.11克)加入到反应釜中，搅拌10分钟后，静置分液。水相用乙酸乙酯(2.5升)萃取，合并有机相待用。将反应液B重复上述后处理操作，并将得到的两份有机相合并后经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。将得到的残余物用甲醇(10.5升)溶解后滴加至搅拌状态下的装有水(31.5升)的50升反应釜中，得到的混合液在20-25℃下搅拌19.5小时。将反应液减压抽滤，滤饼用水(6.0升*3)洗涤，将滤饼真空干燥，得到化合物15。LCMS(ESI)m/z:689.2(M+1)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝4.8Hz,1H),7.84-7.57(m,1H),7.35(br t,J＝8.6Hz,2H),7.16(br d,J＝6.2Hz,1H),7.09(br t,J＝4.2Hz,1H),4.67(brs,1H),4.47-4.22(d,1H),4.00(br dd,J＝7.6,13.1Hz,1H),3.86-3.68(m,2H),3.55(br s,1H),2.86-2.61(m,1H),2.07-1.87(m,3H),1.49-1.40(m,9H),1.37-1.30(m,3H),1.16(brd,J＝6.2Hz,3H),1.04(br dd,J＝6.7,15.5Hz,3H),0.98(br d,J＝7.2Hz,3H)。
第十一步：
向50升反应釜中加入二氯甲烷(12.0升)，并开启搅拌。控制内温在20-25℃下，分10批将化合物15(2660.11克，3.589摩尔)加入到反应釜中，然后搭建一个装有氢氧化钠溶液是尾气吸收装置。在20-25℃下，将三氟乙酸(5500.23克，48.239摩尔)分10批次加入到反应釜中，并搅拌2小时20分钟。将反应液均分为2份(A和B)，备用。向50升反应釜中加入水(14.5升)，并在搅拌下加入碳酸钾(3500.11克)，并控制内温在20-25℃。将上述反应液A滴加至该反应釜中，得到的混合液在20-25℃下搅拌20分钟。静置分液，水相用二氯甲烷(3.0升)萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠(500.11克)干燥后过滤备用。将反应液B重复上述后处理操作，并将两份干燥后的有机相合并，减压浓缩，得到的固体真空干燥后得到粗品1。在20-25℃下，分5批将粗品1(2195.10克，3.388摩尔)加入到盛有丙酮(11.0升)的50升反应釜中，然后分5批将一水合对甲苯磺酸(612.37克，3.219摩尔)加入到上述反应液中，得到的混合物在20-25℃下搅拌2.75小时。将反应液减压抽滤，滤饼用丙酮(1.1升*2)洗涤，滤液减压浓缩。得到的固体溶解在乙酸乙酯(6.0升)和15％的碳酸钠水溶液(2.4升)的混合液中，静置分液。水相用乙酸乙酯(2.0升)萃取，将合并的有机相依次用15％的碳酸钠水溶液(2.4升)和20％的氯化钠水溶液(3.0升)洗涤，经无水硫酸钠(500.10克)干燥后过滤，滤液减压浓缩，得到的固体真空干燥后得到粗品2。在20-25℃下，分5批将粗品2(1055.21克，1.189摩尔)加入到盛有甲醇(6.5升)的50升反应釜中，然后分5批加入L-(-)-二苯甲酰酒石酸(213.09克，0.594摩尔)，并将得到的混合液在20-25℃下搅拌20.75小时。将反应液减压抽滤，滤饼依次用甲醇/甲基叔丁基醚＝1/2的混合液(1.8升)和甲基叔丁基醚(1.5升)洗涤后真空干燥。得到的固体均分为2份(C和D)，分别向固体C和D中加入异丙醇(2.5升)，得到的混合液在20-25℃下搅拌20.5小时。将反应液减压抽滤，滤饼用异丙醇(500毫升)洗涤后分别得到固体E和F，得到的固体合并后真空干燥，得到固体G。将固体G均分为2份(H和I)，将固体H溶解在乙酸乙酯(2.5升)和10％的碳酸钾水溶液(1.0升)的混合液中，静置分液。水相用乙酸乙酯(1.0升)萃取，合并的有机相依次用10％的碳酸钾水溶液(1.0升)和20％氯化钠水溶液(1.0升)洗涤，经无水硫酸钠(500.10克)干燥后过滤，滤液浓缩，得到固体J。将固体I重复上述操作后得到固体K，将固体J和K合并后真空干燥，得到化合物16。LCMS(ESI)m/z:589.2(M+1)+。
第十二步：
向50升反应釜中加入乙腈(4.0升)，并开启搅拌。控制内温在20-25℃下，分5批将化合物16(645.20克，1.075摩尔)加入到反应釜中，然后搭建一个装有氢氧化钠溶液是尾气吸收装置。在10-20℃下，将碳酸钾(89.17克，0.645摩尔)溶解在纯水(1.0升)中，加入到上述反应釜中，然后将化合物17(116.79克，1.290摩尔)滴加到上述反应釜中，控制内温在10-20℃，加料完毕后将反应液在15-25℃搅拌1.5小时。控制内温在20-25℃，向上述反应釜中加入碳酸钾(89.17克)和氯化钠(100.10克)，并在20-25℃下搅拌10分钟。静置分液，有机相经无水硫酸钠干燥后垫硅藻土过滤，滤饼用乙腈(500毫升)洗涤，滤液浓缩。得到的固体用甲醇(2.5升)和醋酸(129.19克)溶解后加入到盛有纯水(7.5升)的50升反应釜中，得到的混合液在20-25℃下搅拌15小时。过滤，滤饼用纯水(2.0升*3)洗涤后烘干，得到式(I)化合物A型结晶。LCMS(ESI)m/z:643.3(M+1)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝4.9Hz,1H),7.74-7.60(m,1H),7.36(t,J＝8.6Hz,2H),7.17(s,1H),7.08(d,J＝4.9Hz,1H),6.82(td,J＝10.6,16.7Hz,1H),6.19(dd,J＝2.3,16.6Hz,1H),5.75(ddd,J＝2.3,5.5,10.3Hz,1H),4.85-4.41(m,2H),4.21-3.98(m,2H),3.95-3.69(m,1H),3.42(br dd,J＝3.4,13.6Hz,1H),2.79(td,J＝6.7,13.3Hz,1H),1.94(s,3H),1.44-1.29(m,3H),1.28-1.14(m,3H),1.06(d,J＝6.6Hz,3H),0.98(br d,J＝6.6Hz,3H)。
式(I)化合物A型结晶的XRPD谱图见图1、TGA谱图见图2、DSC谱图见图3。
实施例2：式(I)化合物E型结晶的制备
向50升反应釜中加入甲基叔丁基醚(12.1升)，加热至53-56℃，将式(I)化合物A型结晶(605.10克，0.928摩尔)加入到上述反应釜中，得到的反应液在53-56℃搅拌15分钟。然后将循环浴升温至80℃，常压蒸馏出甲基叔丁基醚(6.0升)后，停止蒸馏，关闭加热。待反应液冷却至50℃时，加入晶种(E型结晶，参考实施例3方法制备)(6.10克)，得到反应液在40-50℃下搅拌1小时。将循环浴升温至60℃，反应液在40-53℃下搅拌1小时。关闭加热，将循环浴降温至25℃，将反应液在30-53℃下搅拌1小时。将循环浴升温至60℃，反应液在53℃下搅拌约23小时。将循环浴降温至5℃，将反应液在5-10℃搅拌2小时后过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(2.0升)洗涤后烘干得到式(I)化合物E型结晶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝4.9Hz,1H),7.75-7.61(m,1H),7.36(t,J＝8.6Hz,2H),7.18(s,1H),7.08(d,J＝4.9Hz,1H),6.82(td,J＝10.6,16.7Hz,1H),6.19(dd,J＝2.3,16.7Hz,1H),5.83-5.67(m,1H),4.89-4.41(m,2H),4.23-3.97(m,1H),3.94-3.67(m,2H),3.43(br dd,J＝3.7,13.8Hz,1H),2.79(quin,J＝6.7Hz,1H),1.94(s,3H),1.34(t,J＝6.1Hz,3H),1.28-1.15(m,3H),1.06(d,J＝6.6Hz,3H),0.99(d,J＝6.6Hz,3H)。
式(I)化合物E型结晶的XRPD谱图见图13、TGA谱图见图14、DSC谱图见图15。
实施例3：晶型筛选试验
晶型筛选试验包括冷却结晶、悬浮转晶、溶析结晶、蒸发结晶和研磨实验(实验的起始物料均为A型结晶)，实验类型如表7所示。获得B/C/D/E/F型结晶(五种新晶型)，B/C/D/E/F型结晶均为无水晶型。
表7晶型筛选实验类型与数量
3.1悬浮转晶
悬浮转晶为称取一定量的原料，加入一定量的溶剂，在一定温度下使体系维持悬浮搅拌的状态，一段时间后将固体滤出进行分析。包括25℃悬浮转晶实验和50℃悬浮转晶实验。获得B/C/E型结晶。具体条件如表8所示。
表8悬浮转晶实验
3.2蒸发结晶
蒸发结晶为称取一定量的原料物质至一定量溶剂中，一定温度下在超声或搅拌作用下变为澄清溶液。将溶液置于一定温度下处于半密封状态进行溶剂蒸发，获得固体后进行过滤和表征。
称取原料加入一定量溶剂至完全溶清，将其置于25℃下进行单一溶剂蒸发结晶实验。获得C/D/E型结晶。具体条件如表9所示。
表9蒸发结晶实验
3.3溶析结晶
将一定量原料物质溶解于正溶剂中，在一定温度下缓慢加入反溶剂，若有固体析出则滤出进行分析，筛选获得C/D/E型结晶。具体条件如表10所示。
表10溶析结晶实验
3.4研磨实验
研磨实验将一定量的原料物质在一定温度下进行一定时间的研磨或湿磨，研磨后的固体将其进行固态分析，具体条件如表11所示。
表11研磨实验
| 溶质/mg | 溶剂 | 体积/mL | 温度/℃ | 时间/min | 结果 |
| 50.13 | 水 | 0.2 | 25 | 5 | F型结晶 |
实施例4：式(I)化合物E型结晶的吸湿性研究
实验条件：
仪器型号：SMS DVS Intrinsic动态水分吸附仪
测试条件：取样品(10～30mg)置于DVS样品盘内进行测试。
详细的DVS参数如下：
温度：25℃
平衡：dm/dt＝0.02％/min(最短：10min，最长：180min)
RH(％)梯度：10％(90％RH-0％RH-90％RH)
RH(％)范围：70％-95％-0％-95％
实验结果：
在25℃、80％ RH条件下，式(I)化合物E型结晶的吸湿增重为0.6％。
实施例5：式(I)化合物E型结晶的稳定性试验
实验操作：
根据影响因素和加速试验条件，分别精密称取化合物约50mg置于干燥洁净的玻璃瓶中，称3份，分别标记为S1-条件-时间，S2-条件-时间和S3-条件-时间，摊成薄薄一层，作为供试样品，放置于影响因素试验条件下(60℃，25℃/92.5％ RH，光照，光照对照)和加速条件下(40℃/75％ RH和60℃/75％ RH)，其样品为完全暴露放样。60℃，25℃/92.5％ RH，光照，光照对照在5天、10天取样分析，加速条件在1个月、2个月、3个月取样分析。研究条件和检测项目见表12。
表12
注：测试项目X包括：外观、XRPD含量及有关物质；光照对照*1：需同时放置光照对照样品，光照对照样品采用与光照样品相同包装后，再用锡箔纸完全包裹；N/A代表未取样。
实验结果：实验结果见表13。有关物质测定采用面积归一化法，具体方法参考《中国药典》2020版四部通则0512高效液相色谱法。含量测定采用外标法，具体方法参考《中国药典》2020版四部通则0512高效液相色谱法。
表13有关物质检测结果
注：N/A代表未检出；RRT代表相对保留时间。
实验结论：式(I)化合物E型结晶稳定性较好。
实验例1：细胞实验
实验目的：
本实验旨在验证本发明化合物对KRAS G12C突变的NCI-H358人非小细胞肺癌细胞和KRAS野生型的A375人恶性黑色素瘤细胞的增殖抑制效果。
实验材料：
细胞株NCI-H358(购自中国科学院细胞库)、细胞株A375(购自中国科学院细胞库)、DMEM培养基，盘尼西林/链霉素抗生素购自维森特，胎牛血清购自Biosera。CellTiter-Glo(细胞活率化学发光检测试剂)试剂购自Promega。
实验方法：
1)NCI-H358细胞抗增殖实验：
将NCI-H358细胞种于白色96孔板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含4000个NCI-H358细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。将待测化合物用排枪进3倍稀释至第9个浓度，即从2mM稀释至304nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。转移到细胞板中的化合物浓度范围是10μM至1.52nM。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养5天。另准备一块细胞板，在加药当天读取信号值作为最大值(下面方程式中Max值)参与数据分析。向此细胞板每孔加入25μL细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。向细胞板中加入每孔25μL的细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
2)A375细胞抗增殖实验：
将A375细胞种于白色96孔板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含2000个A375细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。将待测化合物用排枪进3倍稀释至第9个浓度，即从2mM稀释至304nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。转移到细胞板中的化合物浓度范围是10μM至1.52nM。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养5天。另准备一块细胞板，在加药当天读取信号值作为最大值(下面方程式中Max值)参与数据分析。向此细胞板每孔加入25μL细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。向细胞板中加入每孔25μL的细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中"log(inhibitor)vs.response--Variable slope"模式得出)。
实验结果：
本发明化合物对NCI-H358(G12C突变)细胞和A375(野生型)细胞的抗增殖活性IC50的数据在表14中展示。
实验结论：
本发明化合物对于KRAS G12C突变型细胞NCI-H358显示了较高的细胞抗增殖活性，同时对于野生型的A375细胞抗增殖活性较弱，体现了高的选择性。
表14
| 受试化合物 | NCI-H358 IC50(nM) | A375 IC50(nM) |
| 式(I)化合物 | 4 | >10000 |
“--”表示尚未检测。
实验例2：血浆蛋白结合试验
实验目的：
采用平衡透析法测定受试化合物在CD-1小鼠、SD大鼠、比格犬、食蟹猴和人血浆中的蛋白结合率。实验方法：
首先，采用上述五个物种的血浆分别配制受试化合物和对照化合物浓度为2μM的血浆样品；其次，将这些血浆样品放置于培养箱中在37±1℃预孵育4h；然后，测定缓冲液样品和透析后的血浆样品。本实验采用华法林作为对照化合物。样品中待测物的浓度用LC-MS/MS法进行测定。
实验结果：
实验结果见表15。
实验结论：
式(I)化合物在五个物种中表现出中等的血浆蛋白结合率。
表15
实验例3：雄性CD-1小鼠单次静脉推注与灌胃给予受试化合物的药代动力学研究
实验目的：
以雄性CD-1小鼠为试验动物，评价受试化合物单次静脉推注和灌胃给药后的药代动力学行为，考察灌胃给药后的生物利用度，为临床研究提供动物试验资料。
实验方案：
试验动物：
雄性CD-1小鼠6只，周龄7-9周，分成2组，IV组3只，PO组3只。动物购买自维通利华实验动物技术有限公司。
药物配制：
IV组：溶媒为10％DMSO+30％PEG400+60％Water。称量适量化合物，加入相应体积溶媒，涡旋得到澄清溶液，用0.22μm滤膜过滤。
PO组：溶媒为10％DMSO+30％PEG400+60％Water。称量适量化合物，加入相应体积溶媒，涡旋得到澄清溶液。
给药：
3只静脉推注给药组动物给药前不禁食，3只灌胃给药组动物在给药前禁食至少12小时，给药4小时后恢复供食，禁食时间不超过20小时。试验当天，IV组动物通过尾静脉单次注射给予受试化合物；PO组通过单次灌胃给予受试化合物，实验操作：
雄性CD-1小鼠静脉推注组分别给与受试化合物后，通过隐静脉分别0.083，0.25，0.5，1，2，4，8，及24小时采集全血样品(约0.03mL)；灌胃给药组分别给与受试化合物后，分别在0.25，0.5，1，2，4，8，12，及24小时采集全血样品(约0.03mL)，并记录实际采血时间。所有血样立即转移至贴有标签的含K2-EDTA的商品化离心管中。血样采集后，4℃，3200g离心10分钟吸取上清血浆，迅速置于干冰中，然后保存在-60℃或更低温度，用于LC-MS/MS分析。
实验结果：
实验结果见表16。
实验结论：
在小鼠药代动力学评价实验中，式(I)化合物显示出较高的暴露量和口服生物利用度。
表16
注：Cl：清除率；Vd：分布容积；AUC：暴露量；T1/2：半衰期；Cmax：口服给药后化合物浓度最大值；Tmax：达到Cmax的时间；F：生物利用度。
实验例4：雄性SD大鼠单次静脉推注与灌胃给予受试化合物的药代动力学研究
实验目的：
以雄性SD大鼠为试验动物，评价受试化合物单次静脉推注和灌胃给药后的药代动力学行为，考察灌胃给药后的生物利用度，为临床研究提供动物试验资料。
实验方案：
试验动物：
雄性SD大鼠6只，周龄7-9周，分成2组，IV组3只，PO组3只。动物购买自维通利华实验动物技术有限公司
药物配制：
IV组：溶媒为10％DMSO+30％PEG400+60％Water。称量适量化合物，加入相应体积溶媒，涡旋得到澄清溶液，用0.22μm滤膜过滤。
PO组：溶媒为10％DMSO+30％PEG400+60％Water。称量适量化合物，加入相应体积溶媒，涡旋得到澄清溶液。
给药：
3只静脉推注给药组动物给药前不禁食，3只灌胃给药组动物在给药前禁食至少12小时，给药4小时后恢复供食，禁食时间不超过20小时。试验当天，IV组动物通过尾静脉单次注射给予受试化合物；PO组通过单次灌胃给予受试化合物，实验操作：
雄性SD大鼠静脉推注组分别给与受试化合物后，通过隐静脉分别0.083，0.25，0.5，1，2，4，6，8，及24小时采集全血样品(约0.2mL)；灌胃给药组分别给与受试化合物后，分别在0.25，0.5，1，2，4，6，8，及24小时采集全血样品(约0.2mL)，并记录实际采血时间。所有血样立即转移至贴有标签的含K2-EDTA的商品化离心管中。血样采集后，4℃，3200g离心10分钟吸取上清血浆，迅速置于干冰中，然后保存在-60℃或更低温度，用于LC-MS/MS分析。
实验结论：
在雄性SD大鼠药代动力学评价实验中，本发明式(I)化合物显示出较高的暴露量和口服生物利用度。
实验例5：雄性食蟹猴单次静脉注射或灌胃给予受试化合物后的药代动力学研究
实验目的：
以雄性食蟹猴为试验动物，评价单次静脉注射或灌胃给予受试化合物后雄性食蟹猴的药代动力学行为。实验方案：
试验动物：静脉注射采用2只雄性食蟹猴，口服给药采用雄性食蟹猴3只，年龄2-5年。
药物配制：
静脉注射溶媒：10％DMSO+30％PEG400+60％Water。称量适量化合物，加入相应体积溶媒，涡旋得到澄清溶液，用0.22μm滤膜过滤。
口服溶媒：10％DMSO+30％PEG400+60％Water。称量适量化合物，加入相应体积溶媒，通过搅拌、超声得到澄清溶液。
实验操作：
静脉注射：静脉注射给与受试化合物后，试验动物均将在未被麻醉状态下，通过外周静脉采集血样，分别在0.083，0.25，0.5，1，2，4，6，8，及24小时采集全血样品(约0.5mL)，并记录实际采血时间。血样采集后转移至含K2-EDTA抗凝剂的商品化离心管中，血样采集后，4℃，3200g离心10分钟吸取上清血浆，迅速置于干冰中，然后保存在-60℃或更低温度，用于LC-MS/MS分析。
口服：灌胃给药给与受试化合物后，试验动物均将在未被麻醉状态下，通过外周静脉采集血样，分别在0.25，0.5，1，2，4，6，8，及24小时采集全血样品(约0.5mL)，并记录实际采血时间。血样采集后转移至含K2-EDTA抗凝剂的商品化离心管中，血样采集后，4℃，3200g离心10分钟吸取上清血浆，迅速置于干冰中，然后保存在-60℃或更低温度，用于LC-MS/MS分析。
实验结论：
在雄性食蟹猴药代动力学评价实验中，本发明式(I)化合物显示出较高的暴露量和口服生物利用度。
实验例6：比格犬单次静脉注射或灌胃给予受试化合物后的药代动力学研究
实验目的：
以比格犬为试验动物，评价单次静脉注射或灌胃给予受试化合物后雄性比格犬的药代动力学行为。
试验动物：
静脉注射采用2只雄性比格犬，口服给药采用3只雄性比格犬。
溶媒：
静脉注射溶媒：10％DMSO+30％PEG400+60％Water。称量适量化合物，加入相应体积溶媒，涡旋得到澄清溶液，用0.22μm滤膜过滤。
口服溶媒：10％DMSO+30％PEG400+60％Water。称量适量化合物，加入相应体积溶媒，通过搅拌、超声得到澄清溶液。
实验方案：
静脉注射：静脉注射给与受试化合物后，通过外周静脉采集血样，分别在0.083，0.25，0.5，1，2，4，8，及24小时采集全血样品，并记录实际采血时间。血样采集后转移至含K2-EDTA抗凝剂的商品化离心管中，血样采集后，4℃，3200g离心10分钟吸取上清血浆，迅速置于干冰中，然后保存在-60℃或更低温度，用于LC-MS/MS分析。
口服：灌胃给药给与受试化合物后，试验动物均将在未被麻醉状态下，通过外周静脉采集血样，分别在0.083，0.25，0.5，1，2，4，8，及24小时采集全血样品，并记录实际采血时间。血样采集后转移至含K2-EDTA抗凝剂的商品化离心管中，血样采集后，4℃，3200g离心10分钟吸取上清血浆，迅速置于干冰中，然后保存在-60℃或更低温度，用于LC-MS/MS分析。
实验结论：
在雄性比格犬药代动力学评价实验中，本发明式(I)化合物显示出较高的暴露量和口服生物利用度。
实验例7：体内药效试验(一)
实验目的：
评价受试化合物在人非小细胞肺癌NCI-H358皮下异体移植肿瘤模型上的体内药效。
实验操作：
BALB/c裸小鼠，雌性，6-8周龄，体重18-23克。共需48只。由上海市计划生育科学研究所实验动物经营部提供。将NCI-H358肿瘤细胞重悬于PBS中，制备成0.2mL(1×107个)的细胞悬液，皮下接种于每只小鼠的右后背(1×107/只)等待肿瘤生长。在肿瘤平均体积达到约100-150mm3时开始进行随机分组给药，每组8只动物，口服灌胃给药频率为一天一次，给药剂量如表7所示。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用TGI(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
实验结果：见表17。
实验结论：
本发明式(I)化合物在人非小细胞肺癌NCI-H358皮下异体移植肿瘤模型中展示出显著的抑瘤效果。
表17
实验例8：体内药效试验(二)
实验目的：
评价受试化合物在人结肠癌CO-04-0070皮下异体移植肿瘤模型上的体内药效。
实验操作：
BALB/c裸小鼠，雌性，6-8周龄，体重18-20克。共需48只。由上海灵畅生物科技有限公司提供。将20～30mm3的CO-04-0070FP4肿瘤组织块皮下接种于的每只小鼠的右后背等待肿瘤生长，肿瘤平均体积达到约153mm3时开始进行随机分组给药，每组8只动物，口服给药频率为一天一次，给药剂量如表8所示。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用TGI(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
实验结果：见表18。
实验结论：
本发明式(I)化合物在人结肠癌CO-04-0070皮下异体移植肿瘤模型中展示出显著的抑瘤效果，且量效关系明确。
表18
| 组别 | 肿瘤体积(mm3)(第20天) | TGI(％) |
| 溶媒对照组 | 1606 | -- |
| 式(I)化合物15mg/kg(0-21天) | 166 | 99.10 |
| 式(I)化合物45mg/kg(0-21天) | 50 | 107.10 |
实验例9：体内药效试验(三)
实验目的：
评价受试化合物在人胰腺癌MIAPACA2细胞BALB/c裸小鼠皮下异体移植肿瘤模型上的体内药效。
实验操作：
BALB/c裸小鼠，雌性，7-8周龄。共需48只。由上海市计划生育科学研究所实验动物经营部提供。在小鼠腋下接种MIAPACA2细胞，接种量为5×106/0.2mL，肿瘤平均体积达到约125mm3时开始进行随机分组给药，每组8只动物，口服灌胃给药频率为一天一次，给药剂量如表9所示。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用TGI(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
实验结果：见表19。
实验结论：
本发明式(I)化合物在人胰腺癌MIAPACA2皮下异体移植肿瘤模型中展示出显著的抑瘤效果，且量效关系明确。
表19
| 组别 | 肿瘤体积(mm3)(第22天) | TGI(％) |
| 溶媒对照组 | 1743 | -- |
| 式(I)化合物3mg/kg(0-22天) | 353 | 85.9 |
| 式(I)化合物10mg/kg(0-22天) | 159 | 97.9 |
。
Claims (10)
1.一种式(I)化合物的结晶，
2.如权利要求1所述的式(I)化合物的结晶，其特征在于，X-射线粉末衍射图谱中2θ在9.48±0.20°、14.67±0.20°和15.32±0.20°处有衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱中2θ在6.02±0.20°、7.92±0.20°、9.48±0.20°、14.67±0.20°和15.32±0.20°处有衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱中2θ在6.02±0.20°、7.92±0.20°、9.48±0.20°、14.67±0.20°、15.32±0.20°、16.95±0.20°、17.98±0.20°和24.76±0.20°处具有至少6个、7个或8个衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱中2θ在6.02±0.20°、7.92±0.20°、9.48±0.20°、14.67±0.20°、15.32±0.20°、16.95±0.20°、17.98±0.20°和24.76±0.20°处有衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱中2θ在6.02°、7.92°、8.50°、9.02°、9.48°、12.61°、13.05°、13.36°、14.17°、14.67°、15.32°、16.55°、16.95°、17.98°、19.47°、20.75°、21.17°、21.73°、22.00°、22.51°、24.76°、25.44°、25.96°、27.48°、28.57°、29.83°、30.08°、32.24°和32.55°处有衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物的结晶，其特征在于，X-射线粉末衍射图谱中2θ在9.46±0.20°、9.90±0.20°、15.18±0.20°和15.73±0.20°处有衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱中2θ在9.46±0.20°、9.90±0.20°、15.18±0.20°、15.73±0.20°和17.11±0.20°处有衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.97±0.20°、9.46±0.20°、9.90±0.20°、15.18±0.20°、15.73±0.20°、17.11±0.20°、18.24±0.20°、21.78±0.20°和23.64±0.20°处具有至少7个、8个或9个衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.97±0.20°、9.46±0.20°、9.90±0.20°、15.18±0.20°、15.73±0.20°、17.11±0.20°、18.24±0.20°、21.78±0.20°和23.64±0.20°处有衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.97°、7.84°、8.46°、9.08°、9.46°、9.90°、11.97°、12.71°、13.53°、14.18°、14.60°、15.18°、15.73°、16.36°、17.11°、17.55°、18.24°、18.71°、19.25°、19.92°、20.26°、21.08°、21.78°、22.35°、23.24°、23.64°、24.16°、24.88°、25.86°、26.25°、27.03°、28.32°、29.20°、29.63°、30.10°、30.51°、31.75°、34.60°、36.19°、36.74°和37.35°处有衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
4.如权利要求1所述的式(I)化合物的结晶，其特征在于，X-射线粉末衍射图谱中2θ在6.08±0.20°、9.54±0.20°和15.37±0.20°处有衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱中2θ在6.08±0.20°、8.51±0.20°、9.54±0.20°、15.37±0.20°和16.98±0.20°处有衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱中2θ在6.08±0.20°、8.51±0.20°、9.54±0.20°、14.69±0.20°、15.37±0.20°、16.98±0.20°、18.02±0.20°和22.52±0.20°处具有至少6个、7个或8个衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱中2θ在6.08±0.20°、8.51±0.20°、9.54±0.20°、14.69±0.20°、15.37±0.20°、16.98±0.20°、18.02±0.20°和22.52±0.20°处有衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.37°、6.08°、8.51°、9.54°、12.65°、13.43°、14.69°、15.37°、16.98°、17.30°、18.02°、19.05°、19.52°、20.76°、21.23°、21.82°、22.52°、24.43°、24.92°、25.50°、25.94°、27.14°、27.53°、28.61°、29.03°、29.85°、30.11°、30.76°、31.57°、32.27°、32.63°和33.43°处有衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱如图7所示。
5.如权利要求1所述的式(I)化合物的结晶，其特征在于，X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.87±0.20°、7.92±0.20°、16.39±0.20°和20.13±0.20°处有衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.87±0.20°、7.92±0.20°、14.53±0.20°、16.39±0.20°和20.13±0.20°处有衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.87±0.20°、7.92±0.20°、14.53±0.20°、16.39±0.20°、20.13±0.20°、23.39±0.20°和24.77±0.20°处具有至少5个、6个或7个衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.87±0.20°、7.92±0.20°、14.53±0.20°、16.39±0.20°、20.13±0.20°、23.39±0.20°和24.77±0.20°处有衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.87°、7.92°、8.67°、9.01°、9.52°、12.43°、13.04°、13.57°、14.05°、14.53°、14.71°、15.20°、15.81°、16.39°、16.57°、17.18°、17.55°、18.03°、18.76°、19.06°、20.13°、21.12°、21.51°、22.40°、23.39°、24.13°、24.77°、25.05°、25.29°、25.96°、26.42°、28.07°、28.72°、29.62°和31.85°处有衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱如图10所示。
6.如权利要求1所述的式(I)化合物的结晶，其特征在于，X-射线粉末衍射图谱中2θ在9.86±0.20°、15.12±0.20°、15.70±0.20°和17.06±0.20°处有衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱中2θ在9.86±0.20°、15.12±0.20°、15.70±0.20°、17.06±0.20°和23.64±0.20°处有衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱中2θ在9.86±0.20°、15.12±0.20°、15.70±0.20°、17.06±0.20°、18.26±0.20°、21.76±0.20°、23.16±0.20°和23.64±0.20°处具有至少6个、7个或8个衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱中2θ在9.86±0.20°、15.12±0.20°、15.70±0.20°、17.06±0.20°、18.26±0.20°、21.76±0.20°、23.16±0.20°和23.64±0.20°处有衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.94±0.20°、7.80±0.20°、9.02±0.20°、9.86±0.20°、12.68±0.20°、13.50±0.20°、14.18±0.20°、15.12±0.20°、15.70±0.20°、17.06±0.20°和18.26±0.20°处具有至少8个、9个、10个或11个衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.94±0.20°、7.80±0.20°、9.02±0.20°、9.86±0.20°、12.68±0.20°、13.50±0.20°、14.18±0.20°、15.12±0.20°、15.70±0.20°、17.06±0.20°和18.26±0.20°处有衍射峰；
或者，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.94±0.20°、7.80±0.20°、9.02±0.20°、9.86±0.20°、13.50±0.20°、14.18±0.20°、15.12±0.20°、15.70±0.20°、17.06±0.20°、18.26±0.20°、21.76±0.20°、23.16±0.20°和23.64±0.20°处有衍射峰；
或者，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.94±0.20°、7.80±0.20°、9.02±0.20°、9.86±0.20°、12.68±0.20°、13.50±0.20°、14.18±0.20°、15.12±0.20°、15.70±0.20°、17.06±0.20°、18.26±0.20°、19.22±0.20°、19.86±0.20°、21.76±0.20°、23.16±0.20°和23.64±0.20°处有衍射峰；
或者，其X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.94±0.20°、7.80±0.20°、9.02±0.20°、9.86±0.20°、11.98±0.20°、12.68±0.20°、13.50±0.20°、14.18±0.20°、15.12±0.20°、15.70±0.20°、17.06±0.20°、18.26±0.20°、19.22±0.20°、19.86±0.20°、21.76±0.20°、23.16±0.20°、23.64±0.20°和26.98±0.20°处有衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.94°、7.80°、9.02°、9.86°、11.98°、12.68°、12.90°、13.50°、14.18°、15.12°、15.70°、16.34°、17.06°、17.48°、18.26°、18.66°、19.22°、19.86°、20.18°、20.38°、21.76°、22.30°、23.16°、23.64°、24.12°、24.90°、25.80°、26.24°、26.98°、27.82°、28.06°、28.32°、29.22°、29.69°、30.12°、30.56°、31.68°、33.12°、34.60°、36.16°、36.68°、37.30°和39.00°处有衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱如图13所示。
7.如权利要求1所述的式(I)化合物的结晶，其特征在于，X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.94±0.20°、9.40±0.20°和15.24±0.20°处有衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.94±0.20°、9.40±0.20°、14.60±0.20°、15.24±0.20°和16.86±0.20°处有衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.94±0.20°、8.37±0.20°、9.40±0.20°、14.60±0.20°、15.24±0.20°、16.86±0.20°、17.89±0.20°和21.11±0.20°处具有至少6个、7个或8个衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.94±0.20°、8.37±0.20°、9.40±0.20°、14.60±0.20°、15.24±0.20°、16.86±0.20°、17.89±0.20°和21.11±0.20°处有衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.94±0.20°、8.37±0.20°、9.40±0.20°、12.55±0.20°、13.29±0.20°、14.60±0.20°、15.24±0.20°、16.86±0.20°、17.89±0.20°、19.40±0.20°、20.65±0.20°、21.11±0.20°、22.41±0.20°、24.80±0.20°和25.83±0.20°处具有至少11个、12个、13个、14个或15个衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.94±0.20°、8.37±0.20°、9.40±0.20°、12.55±0.20°、13.29±0.20°、14.60±0.20°、15.24±0.20°、16.86±0.20°、17.89±0.20°、19.40±0.20°、20.65±0.20°、21.11±0.20°、22.41±0.20°、24.80±0.20°和25.83±0.20°处有衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱中2θ在5.94°、8.37°、8.58°、9.40°、11.67°、12.55°、13.29°、14.04°、14.60°、15.24°、16.86°、17.17°、17.89°、19.40°、20.65°、21.11°、21.67°、22.41°、23.14°、24.32°、24.80°、25.38°、25.83°、27.04°、27.39°、28.50°、29.78°、29.96°、32.17°和32.50°处有衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱如图16所示。
8.结晶组合物，所述包含如权利要求1-7中任意一项所述的式(I)化合物的结晶组合物，其中，权利要求1-7中任意一项所述的式(I)化合物的结晶占所述结晶组合物重量的50％以上，优选为80％以上，更优选为90％以上，最优选为95％以上。
9.药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1-7中任意一项所述的式(I)化合物的结晶、或包含治疗有效量的如权利要求8所述的结晶组合物。
10.如权利要求1-7中任意一项所述的式(I)化合物的结晶、如权利要求8所述的结晶组合物、或者如权利要求9所述的药物组合物在制备预防或者治疗与KRAS G12C突变蛋白相关的疾病的药物中的用途；
任选地，所述与KRAS G12C突变蛋白相关的疾病选自癌症；任选地，所述癌症选自非小细胞肺癌。
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