CN113260613B - 一种egfr抑制剂的盐、晶型及其制备方法 - Google Patents

一种egfr抑制剂的盐、晶型及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113260613B
CN113260613B CN202080008124.8A CN202080008124A CN113260613B CN 113260613 B CN113260613 B CN 113260613B CN 202080008124 A CN202080008124 A CN 202080008124A CN 113260613 B CN113260613 B CN 113260613B
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystalline form
compound
formula
diffraction peaks
ray powder
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202080008124.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113260613A (zh
Inventor
吴凌云
刘希乐
丁照中
陈曙辉
胡利红
赵乐乐
潘威
胡国平
黎健
赵宁
赵钧
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Publication of CN113260613A publication Critical patent/CN113260613A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113260613B publication Critical patent/CN113260613B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

提供一种EGFR抑制剂的盐、其晶型、制备方法及所述盐和晶型在制备治疗非小细胞肺癌中的应用，所述盐具有如式(II)所示结构。
Figure DDA0003149439480000011

Description

一种EGFR抑制剂的盐、晶型及其制备方法
本申请主张如下优先权：
本申请要求于2019年01月18日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第CN201910049843.3号中国发明专利申请的权益和优先权，以及于2019年07月11日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第CN201910625009.4号中国发明专利申请的权益和优先权，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本申请涉及一种EGFR抑制剂的盐、晶型及其制备方法，还包括所述盐和晶型在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
背景技术
肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，全球每年新发肺癌病例数约160万，因肺癌导致的死亡患者每年140万，其中，非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总数的80％-85％左右(第十届肺癌高峰论坛)。
EGFR(表皮生长因子受体，epidermal growth factor receptor)-TKI(酪氨酸激酶抑制剂，tyrosine kinase inhibitor)作为一种小分子抑制剂，通过内源性配体竞争结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，从而阻断EGFR信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应，是肺癌治疗的主要靶点之一。
Osimertinib(奥希替尼，AZD9291)是第三代EGFR-TKI靶向药，虽然其针对T790M突变导致的耐药具有较高的响应率，但患者也会出现耐药性(Clin Cancer Res；21(17)，2015)。2015年《Nature Medicine，21，560-562，2015》首次报道了15例患者AZD9291的耐药分析，其中获得第三种突变，即EGFR C797S突变是导致药物Osimertinib耐药的主要机制之一，约占40％。同时各会议中也报道了AZD9291的耐药情况，其中2015WCLC，Oxnard GR报道了67例患者耐药分析，其中C797S占～22％；2017ASCO，Piotrowska也报道了23例，C797S同样约占22％；2017ASCO，周彩存等报道了99例患者耐药机制分析，其中C797S占～22％。因此，针对C797S突变克服AZD9291耐药，为患者提供更加安全有效的第四代EGFR C797S/T790M抑制剂具有重要的研究意义。
在2016年《Nature，534，129-132，2016》的文章中，报道了一种能够克服化合物Osimertinib针对C797S耐药的化合物EAI045。EAI045属于一种变构抑制剂，在联合EGFR单抗药物如西妥昔单抗后，在针对L858R/T790M/C797S突变的小鼠体内药效模型中显示了较好的肿瘤抑制效果；但该化合物未能进入临床研究。2017年《Nature Communications，8：14768，2017》文章报道，Brigatinib(AP26113)和EGFR单抗(如西妥昔单抗)联用，能克服C797S这个突变导致的第三代靶向药物Osimertinib的耐药，在PC9(EGFR-C797S/T790M/de119)小鼠药效模型结果显示，Brigatinib和帕尼单抗或西妥昔单抗联合使用均显示了良好的抗肿瘤药效。
发明内容
本申请提供式(II)化合物：
Figure GPA0000307379510000041
其中x选自3.0～5.0。
在本申请的一些方案中，所述x选自3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0或任意值形成的范围。在部分具体的方案中，所述x选自3.2～4.8，优选3.5～4.5，更优选3.8～4.2，进一步优选4.0。
本申请提供式(II)化合物的固体形式。
在本申请的一些方案中，所述式(II)化合物的固体形式选自无定型或晶型。
在本申请的一些方案中，所述A晶型在X射线粉末衍射图谱中具有2θ＝5.95°、9.51°、19.04°的衍射峰；典型地具有2θ＝5.95°、9.51°、14.91°、19.04°、24.95°、25.39°的衍射峰；更典型地具有2θ＝5.95°、9.51°、14.91°、16.48°、19.04°、23.76°、24.95°、25.39°、27.08°的衍射峰；进一步典型地具有2θ＝5.95°、9.51°、9.65°、14.91°、16.48°、19.04°、19.36°、23.76°、24.95°、25.39°、27.08°的衍射峰；更进一步典型地具有2θ＝5.95°、9.51°、9.65°、13.61°、14.91°、16.48°、19.04°、19.36°、23.76°、24.95°、25.39°、27.08°、31.88°的衍射峰。
表1式(II)化合物A晶型的XRPD衍射峰
编号 2θ角(°) 相对强度(％) 编号 2θ角(°) 相对强度(％)
1 5.95 44.4 16 21.69 12.5
2 8.81 11.3 17 23.32 10.3
3 9.51 81.4 18 23.76 27.2
4 9.65 69.5 19 24.60 11.6
5 12.89 19.2 20 24.95 44.0
6 13.61 22.0 21 25.39 43.6
7 14.91 37.7 22 26.01 11.6
8 15.37 12.2 23 26.27 12.8
9 15.78 14.1 24 27.08 21.2
10 16.48 24.1 25 29.45 14.1
11 17.62 15.7 26 29.67 10.6
12 19.04 100.0 27 30.07 11.9
13 19.36 35.4 28 31.50 14.6
14 19.48 16.0 29 31.88 21.4
15 20.42 17.6
在本申请的一些方案中，上述A晶型，其XRPD图谱如图13所示。
本申请提供了式(II)化合物A晶型的制备方法，包括：将式(II)化合物溶于溶剂中，搅拌，分离得到A晶型，所述溶剂选自乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、正庚烷、乙酸乙酯、丙酮、或任意两种以上溶剂的混合物。在一些实施方案中，所述溶剂选自乙醇。
本申请还提供式(II)化合物A晶型的制备方法，包括：
(a)将式(I)化合物加入溶剂中，升温至70-80℃；
(b)将盐酸溶于溶剂中，缓慢加入步骤(a)所得溶液，70-80℃下搅拌1-2小时；
(c)降温至20-30℃，继续搅拌12小时，N2保护下减压抽滤，干燥；
其中，所述溶剂为乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、正庚烷、乙酸乙酯、丙酮、或任意两种以上溶剂的混合物。
本申请还提供式(II)化合物B晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱中，具有2θ＝6.39°、12.39°、14.18°的衍射峰；典型地具有2θ＝6.39°、12.39°、13.03°±0.2°、14.18°、19.03°、26.76°的衍射峰；更典型地具有的2θ＝6.39°±0.2°、12.39°±0.2°、13.03°±0.2°、14.18°±0.2°、18.52°±0.2°、19.03°±0.2°、26.09°±0.2°、26.76°±0.2°衍射峰；进一步典型地具有2θ＝6.39°、7.05°、12.39°、13.03°、14.18°、16.64°、18.52°、19.03°、26.09°、26.76°的衍射峰。
本申请还提供式(II)化合物B晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱中，具有2θ＝6.39°、12.39°、14.18°的衍射峰；典型地具有2θ＝6.39°、12.39°、13.03°、14.18°、19.03°、26.76°的衍射峰；更典型地具有的2θ＝6.39°、12.39°、13.03°、14.18°、18.52°、19.03°、26.09°、26.76°衍射峰；进一步典型地具有2θ＝6.39°、7.05°、12.39°、13.03°、14.18°、16.64°、18.52°、19.03°、26.09°、26.76°的衍射峰。
在本申请的一些方案中，上述B晶型的XRPD图谱具有如表2所示的衍射峰。
表2式(II)化合物B晶型的XRPD衍射峰
编号 2θ角(°) 相对强度(％) 编号 2θ角(°) 相对强度(％)
1 4.75 16.9 16 24.11 14.0
2 6.39 26.8 17 24.73 6.8
3 7.05 13.4 18 25.42 15.8
4 12.39 39.9 19 26.09 73.2
5 13.03 26.2 20 26.76 71.3
6 14.18 100.0 21 27.20 14.0
7 15.72 4.0 22 27.96 17.9
8 16.64 27.4 23 28.64 7.1
9 18.52 58.5 24 29.15 27.1
10 19.03 56.4 25 30.08 11.2
11 20.00 13.7 26 30.67 11.4
12 21.06 16.7 27 31.12 8.7
13 22.57 15.5 28 31.53 12.7
14 23.00 4.7 29 33.35 21.6
15 23.67 19.4 30 33.94 12.3
在本申请的一些方案中，上述B晶型，其XRPD图谱如图4所示。
在本申请的一些方案中，上述B晶型的差示扫描量热曲线在32.91℃、85.84℃、156.46℃、198.71℃和261.12℃处具有吸热峰的起始点。在本申请的一些方案中，上述B晶型的差示扫描量热曲线在283.64℃处有放热峰起始点。
在本申请的一些方案中，上述B晶型的DSC图谱如图5所示。
在本申请的一些方案中，上述B晶型的热重分析曲线在96.84℃处失重达5.446％，在152.18℃处失重为11.14％，在199.66℃处失重为13.49％，在257.33℃处失重为17.29％。
在本申请的一些方案中，上述B晶型的TGA图谱如图6所示。
在本申请的一些实施方案中，式(II)化合物B晶型的制备方法，包括：将上述式(II)化合物与甲醇混合，分离得到B晶型。
本申请还提供式(II)化合物B晶型的制备方法，包括：
(a)将式(II)化合物加入溶剂中使其成悬浊液；
(b)悬浊液35～45℃下搅拌24小时；
(c)离心后30-40℃干燥8～16小时；
其中，所述溶剂为甲醇。
在本申请的一些实施方案中，式(II)化合物B晶型的制备方法，包括：将上述A晶型与甲醇混合，分离得到B晶型。
本申请还提供式(II)化合物C晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱中，具有2θ＝6.78°、10.33°、14.04°的衍射峰；典型地具有2θ＝6.78°、10.33°、14.04°、18.66°、20.37°、25.66°的衍射峰；更典型地具有2θ＝6.78°、10.33°、14.04°、18.66°、20.37°、25.09°、25.66°、26.62°的衍射峰；进一步典型地具有2θ＝6.78°、10.33°、13.65°、14.04°、18.66°、20.37°、21.04°、25.09°、25.66°、26.62°的衍射峰。
本申请的一些方案中，上述C晶型的XRPD具有如表3所示的衍射峰。
表3式(II)化合物C晶型的XRPD衍射峰
Figure GPA0000307379510000061
本申请的一些方案中，上述C晶型，其XRPD图谱如图7所示。
在本申请的一些方案中，上述C晶型的差示扫描量热曲线在57.40℃、155.80℃和267.95℃处具有吸热峰的起始点。在本申请的一些方案中，上述C晶型的差示扫描量热曲线在289.95℃处具有放热峰。
在本申请的一些方案中，上述C晶型的DSC图谱如图8所示。
在本申请的一些方案中，上述C晶型的热重分析曲线在88.39℃时失重为5.839％，156.66℃时失重为9.810％，在263.66℃时失重为13.35％。
在本申请的一些方案中，上述C晶型的TGA图谱如图9所示。
本申请提供了式(II)化合物C晶型的制备方法，包括：将(II)化合物与溶剂混合，分离得到式(II)化合物C晶型，所述溶剂选自甲醇、乙醇、或异丙醇与水的混合溶剂。
本申请提供了式(II)化合物C晶型的制备方法，包括：将(II)化合物A晶型与溶剂混合，分离得到式(II)化合物C晶型，所述溶剂选自甲醇、乙醇、或异丙醇与水的混合溶剂。
本申请还提供式(II)化合物C晶型的制备方法，包括：
(a)将式(II)化合物加入溶剂中使其成悬浊液；
(b)悬浊液70～80℃下搅拌1-2小时，搅拌过程中悬浊液变澄清；
(b)冷却至20～30℃下搅拌12小时，冷却过程中有固体析出；
(c)离心后固体在30-40℃干燥8～16小时；
其中，所述溶剂选自醇与水的混合溶剂，混合溶剂中醇与水的体积比为10∶1～1∶1，不包括乙醇∶水＝5∶1(V/V)。
在本申请的一些方案中，上述C晶型的制备方法中所用醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、或异丙醇。
在本申请的一些方案中，上述C晶型的制备方法中所用醇与水的体积比为10∶1、9∶1、8∶1、7∶1、6∶1、5∶1、4∶1、3∶1、2∶1、1∶1、或上述任意值形成的范围。
本申请还提供式(II)化合物D晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱中，具有2θ＝7.08°、10.53°、12.10°的衍射峰；典型地具有2θ＝7.08°、9.11°、10.53°、12.10°、13.78°、17.51°的衍射峰；更典型地具有2θ＝7.08°、9.11°、10.53°、12.10°、13.78°、17.51°、20.21°、24.18°的衍射峰；进一步更典型地具有2θ＝7.08°、7.92°、9.11°、10.53°、12.10°、13.78°、16.15°、17.51°、20.21°、24.18°、26.11°的衍射峰。
本申请的一些方案中，上述D晶型的XRPD图谱具有如表4所示的衍射峰。
表4式(II)化合物D晶型的XRPD衍射峰
Figure GPA0000307379510000071
在本申请的一些方案中，上述D晶型，其XRPD图谱如图10所示。
在本申请的一些方案中，上述D晶型的差示扫描量热曲线在52.15℃、100.92℃、161.19℃和265.11℃处具有吸热峰的起始点。在本申请的一些方案中，上述D晶型的差示扫描量热曲线在287.78℃处具有放热峰。
在本申请的一些方案中，上述D晶型的DSC图谱如图11所示。
在本申请的一些方案中，上述D晶型的热重分析曲线在68.30℃处失重为5.602％，在108.97℃处失重为9.599％，在199.99℃处为重达13.61％，在264.87℃处失重为17.55％。
在本申请的一些方案中，上述D晶型的TGA图谱如图12所示。
本申请还提供式(II)化合物D晶型的制备方法，包括：将(II)化合物与溶剂混合，分离得到D晶型，所述溶剂选自乙醇与水、或丙酮与水的混合溶剂，混合溶剂中乙醇或丙酮与水的体积比为5∶1。
上述式(II)化合物D晶型的制备方法，包括：将(II)化合物A晶型与溶剂混合，分离得到D晶型，所述溶剂选自乙醇与水、或丙酮与水的混合溶剂，混合溶剂中乙醇或丙酮与水的体积比为5∶1。
本申请还提供式(II)化合物D晶型的制备方法，包括：
(a)将式(II)化合物加入溶剂中使其成悬浊液；
(b)悬浊液70～80℃下搅拌1-2小时，搅拌过程中悬浊液变澄清；
(b)冷却至20～30℃下搅拌12小时，冷却过程中有固体析出；
(c)离心后固体在30-40℃干燥8～16小时；
其中，所述溶剂选自乙醇与水、或丙酮与水的混合溶剂，混合溶剂中乙醇或丙酮与水的体积比为5∶1。
在本申请的一些方案中，在X射线粉末衍射图谱中，所述A晶型、B晶型、C晶型、或D晶型在2θ角处具有的特征衍射峰具有±0.2°的误差范围。
在本申请的一些方案中，在差示扫描量热曲线中，所述A晶型、B晶型、C晶型、或D晶型的吸热峰的起始点更优选具有±2℃的误差范围。
在本申请的一些方案中，在热重分析曲线中，所述失重温度具有±2℃的误差范围。
本申请还提供所述A晶型、B晶型、C晶型、或D晶型的晶型组合物。在本申请的部分实施方式中，所述A晶型、B晶型、C晶型、或D晶型各自占晶型组合物重量50％以上，较好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％以上。
本申请还提供所述式(II)化合物的药物组合物，该药物组合物中包括治疗有效量的式(II)化合物，此外，该药物组合物还可以含有或不含有药学上可接受的载体、赋形剂和/或介质。
本申请还提供所述式(II)化合物的药物组合物，该药物组合物中包括治疗有效量的上述式(II)化合物、其固体形式、其晶型、或其晶型组合物，此外，该药物组合物还可以含有或不含有药学上可接受的载体、赋形剂和/或介质。
本申请还提供用于治疗与EGFR有关疾病的式(II)化合物。
本申请还提供式(II)化合物在制备治疗与EGFR有关疾病的药物中的应用。
本申请还提供式(II)化合物在治疗与EGFR有关疾病中的应用。
本申请还提供治疗与EGFR有关疾病的方法，包括将治疗有效量的式(II)化合物给予有需要的患者。
本申请还提供用于治疗与EGFR有关疾病的上述式(II)化合物、式(II)化合物的固体形式、式(II)化合物晶型、其晶型组合物、或其药物组合物。
本申请还提供上述式(II)化合物、式(II)化合物的固体形式、式(II)化合物晶型、其晶型组合物、或其药物组合物在制备治疗与EGFR有关疾病的药物中的应用。
本申请还提供上述式(II)化合物、式(II)化合物的固体形式、式(II)化合物晶型、其晶型组合物、或其药物组合物在治疗与EGFR有关疾病中的应用。
本申请还提供治疗与EGFR有关疾病的方法，包括将治疗有效量的上述式(II)化合物、式(II)化合物的固体形式、式(II)化合物晶型、其晶型组合物、或其药物组合物给予有需要的患者。
在本申请的一些方案中，所述与EGFR有关疾病选自肺癌。
技术效果
本申请的晶型具有好的光照、高温、高湿稳定性，具有良好的药学性质，可在药物制备过程中使用。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
所述“词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”，作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药学上可接受的辅料”是指与活性成份一同给药的、有利于活性成份给药的惰性物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述辅料的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请所述晶型或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
本申请化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本申请化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本申请所述晶型的治疗有效量为从约0.0001到20mg/Kg体重/天，例如从0.001到10mg/Kg体重/天。
本申请所述晶型的剂量频率由患者个体的需求决定，例如，每天1次或2次，或每天更多次。给药可以是间歇性的，例如，其中在若干天的期间内，患者接受晶型的每日剂量，接着在若干天或更多天的期间，患者不接受晶型的每日剂量。
本申请的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本申请，这些实施例并不意味着对本申请的任何限制。
本申请所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用，市售化合物可采用供应商目录名称。
本申请采用下述缩略词：DIEA代表N，N-二异丙基乙胺；HPLC代表高效液相色谱；TLC代表薄层色谱。。
需要说明的是，在粉末X-射线衍射光谱中，峰的位置或峰的相对强度可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对任何特定的晶型，峰的位置可能存在误差，2θ值的测定误差可以为±0.2°。因此，在确定每种晶型时，应该将此误差考虑在内，在误差内也属于本申请的范围。
需要说明的是，对于同种晶型，DSC的吸热峰出现位置可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对任何特定的晶型，吸热峰的位置可能存在误差，误差可以为±2℃。因此，在确定每种晶型时，应该将此误差考虑在内，在误差内也属于本发明的范围。
需要说明的是，对于同种晶型，TGA的失重温度的出现位置可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对任何特定的晶型，失重温度的位置可能存在误差，误差可以为±2℃。因此，在确定每种晶型时，应该将此误差考虑在内，在误差内也属于本申请的范围。
需要说明的是，在制备药物晶型时，药物分子与溶剂分子在接触的过程中，溶剂分子与化合物分子可以形成共晶而残留在固体物质中的情况很难避免，从而形成溶剂合物，具体包括化学计量类溶剂合物和非化学计量类溶剂合物。所述的溶剂合物均包括在本申请的范围内。
1.仪器及分析方法
1.1.粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer，XRPD)
仪器型号：布鲁克D8 advance X-射线衍射仪；
测试条件：详细的XRPD参数如下：X-ray发生器：Cu，kα，
Figure GPA0000307379510000111
管电压：40kV，管电流：40mA.；散射狭缝：0.60mm；探测器狭缝：10.50mm；防散射狭缝：7.10mm；扫描范围：3-40度；步径：0.02度；步长：0.12秒；样品盘转速：15rpm。
1.2.差热分析(Differential Scanning Calorimeter，DSC)
仪器型号：TA Q2000差示扫描量热仪；
测试条件：取样品(0.5～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，方法为：室温～250℃，升温速率为10℃/min。
1.3.热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer，TGA)
仪器型号：TA Q5000IR热重分析仪；
测试条件：取样品(2～5mg)置于TGA铂金锅内进行测试，方法为：室温～300℃，升温速率为10℃/min。
1.4.氯离子色谱检测
仪器型号：Shimadzu LC-20AD sp
测试条件：
软件版本 Lab Solution Version 5.92
色谱柱 Shimadzu Shim-pack IC-A3 4.6MM*15cm
流动相 8.0mmol/l 4-羟基苯甲酸+3.2mmol/L Bis-Tris
柱温 40℃
流速 1.5mL/min
检测器 CDD-10A VP
液相运行时间 18min
附图说明
图1为实施例2A式(IIA)化合物A晶型XRPD谱图。
图2为实施例2A式(IIA)化合物A晶型的DSC谱图。
图3为实施例2A式(IIA)化合物A晶型的TGA谱图。
图4为式(IIA)化合物B晶型的XRPD谱图。
图5为式(IIA)化合物B晶型的DSC谱图。
图6为式(IIA)化合物B晶型的TGA谱图。
图7为式(IIA)化合物C晶型的XRPD谱图。
图8为式(IIA)化合物C晶型的DSC谱图。
图9为式(IIA)化合物C晶型的TGA谱图。
图10为式(IIA)化合物D晶型的XRPD谱图。
图11为式(IIA)化合物D晶型的DSC谱图。
图12为式(IIA)化合物D晶型的TGA谱图。
图13为实施例2B式(IIA)化合物A晶型XRPD谱图。
具体实施方式
为了更好的理解本申请的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本申请的内容所做的限制。
实施例1：式(I)化合物的制备
Figure GPA0000307379510000121
Figure GPA0000307379510000131
步骤1：
将化合物1(500克，3.62摩尔，1.0当量)溶解于四氢呋喃(3.75升)中，随后将甲基溴化镁(10.86摩尔，3.62升，3.0当量)滴加入上述溶液中，保持温度在10℃左右。滴加完毕后，继续在25℃搅拌12小时。TLC监测反应完全，将反应液加入到饱和碳酸钾的水溶液中(1.48公斤的碳酸钾溶解于1.8升水中)，然后乙醇打浆，过滤，收集滤液，将滤液浓缩，得到化合物2，粗品可直接进行下一步反应。1HNMR(400MHz，氘代二甲基亚砜)δ＝7.57-7.54(m，0.5H)，6.48-6.40(m，0.5H)，1.51(d，J＝4.0Hz，3H)，1.48(d，J＝4.0Hz，3H)。
步骤2：
将化合物3(534克，3.49摩尔，1.0当量)加入到3.4升的乙醇中，然后在70到80℃之间滴加乙二醛(607.12克，4.18摩尔，1.2当量，浓度40％)的水溶液，然后在75℃继续反应3小时。HPLC监测，反应完毕后有大量固体析出。将固体过滤，收集滤饼，烘干，得到化合物4。1H NMR(400MHz，氘代二甲基亚砜)δ＝9.18(s，2H)，8.93(d，J＝2.4Hz，IH)，8.58(dd，J＝2.6，9.2Hz，1H)，8.36(d，J＝9.0Hz，1H)。
步骤3：
将化合物4(200克，1.14摩尔，1.0当量)置于甲醇(2升)中，在氮气保护下，缓慢加入湿Pd/C(15克)。将反应液抽真空通氮气置换1次后，抽真空，通氢气反复置换3次后，通入氢气压力为2兆帕。维持温度20-30℃反应12小时，TLC显示反应完成。反应结束，垫硅藻土过滤，滤饼用甲醇(1升)洗涤，合并滤液，滤液40-50℃旋蒸浓缩有大量棕色固体析出，减压抽滤，滤饼真空干燥箱40℃干燥至恒重，得化合物5。1H NMR(400MHz，氘代二甲基亚砜)δ＝8.60(d，J＝2.0Hz，1H)，8.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，6.92(d，J＝2.4Hz，1H)，6.07(s，2H).
步骤4：
将化合物5(441克，3.04摩尔，1.0当量)溶解于二氯甲烷(5升)和甲醇(0.5升)中，在氮气保护下，加入碳酸氢钠(331.78克，3.95摩尔，1.3当量)，然后将氯化碘(517.90克，3.19摩尔，1.05当量)缓慢滴加到反应液中，保持反应温度在10℃左右。通过HPLC监测，反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，得化合物6。1H NMR(400MHz，氘代二甲基亚砜)δ＝8.72(d，J＝2.0Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41(d，J＝9.0Hz，1H).
步骤5：
将化合物6(760克，2.80摩尔，1.0当量)和化合物2(525克，3.36摩尔，1.2当量)溶于1，4-二氧六环(7.6升)中，然后加入醋酸钯(31.47克，0.14摩尔，0.05当量)、Xantphos(81.12克，0.14摩尔，0.05当量)和磷酸钾(892.74克，4.21摩尔，1.5当量)。然后升温至100℃，氮气保护下搅拌12小时，HPLC监测反应完全。将反应液用二氯甲烷(3.8升)稀释，然后过滤。收集滤液，滤液浓缩后得粗品。粗品用乙酸乙酯打浆，得化合物7。1H NMR(400MHz，氘代二甲基亚砜)δ＝8.63(d，J＝2.0Hz，1H)，8.49(d，J＝2.2Hz，1H)，7.82(d，J＝9.3Hz，1H)，7.23(dd，J＝4.2，9.3Hz，1H)，1.88(d，J＝13.9Hz，6H)。
步骤6：
在N2保护下，室温下将化合物7(500克，2.23摩尔，1.0当量)溶于N-甲基吡咯烷酮(2.5升)，加入5-溴-2，4-二氯嘧啶(1016g，4.46摩尔，2.0当量)和DIEA(466毫升，2.68摩尔，1.2当量)，升温至95℃，搅拌16小时，HPLC监测反应完全，将反应液降至室温。将反应液倒入水中，有大量固体析出，过滤，滤饼用乙醇(1升)打浆，乙酸乙酯(0.5升)洗涤，真空干燥箱50℃干燥至恒重，得到化合物8。1HNMR(400MHz，氘代二甲基亚砜)δ＝13.26(s，1H)，8.94(s，2H)，8.84-8.81(m，1H)，8.64(s，1H)，8.29(d，J＝9.2Hz，1H)，2.09(s，3H)，2.06(s，3H)。
步骤7：
将化合物9(150克，0.75摩尔，1.0当量)和1-甲基哌嗪(100克，0.99摩尔，1.33当量)加入到甲醇中(1升)中，然后在氮气保护下加入钯炭(15克)，升温至60℃，氢气压力(50帕斯卡)下搅拌48小时。HPLC监测反应完全，将反应液降温至20-30℃，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品用石油醚重晶型得化合物10。1HNMR(400MHz，氘代氯仿)δ＝4.13(s，2H)，2.70-2.33(m，10H)，2.28(s，3H)，1.83-1.79(m，2H)，1.45(s，3H)，1.42-1.39(m，3H)。
步骤8：
室温下将化合物10(860克，3.03摩尔，1.0当量)溶解于甲醇(2升)中，然后加入盐酸甲醇溶液(4摩尔，7.59升，10当量)，继续室温搅拌48小时。TLC点板监测，反应完毕后反应液减压浓缩得到化合物11。1H NMR(400MHz，氘代水)δ＝3.59-3.50(m，11H)，3.04(t，J＝13.2Hz，2H)，2.94(s，3H)，2.36(d，J＝13.6Hz，2H)，1.92-1.83(m，2H)。
步骤9：
室温下将化合物11(1.01千克，3.47摩尔，1.0当量)加入二氯甲烷(5升)和甲醇(0.5升)的溶液中，N2保护下加入氢氧化钠(429.86克，10.75摩尔，3.1当量)，反应液升温至20-30℃下搅拌12小时。反应液过滤，收集滤液并浓缩，得到化合物12。1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ＝3.12(d，J＝12.4Hz，2H)，2.59-2.35(m，12H)，2.47(s，3H)，1.82(d，J＝12Hz，2H)，1.39-1.33(m，2H)。
步骤10：
20℃下将化合物1-氯5-氟-4甲基-2硝基苯(1.68千克，8.86摩尔，1.0当量)，化合物12(1.79千克，9.75摩尔，1.1当量)溶解于二甲基亚砜(9升)中，加入DIEA(1.26千克，9.75摩尔，1.1当量)，加入完毕后，60℃下搅拌20小时，取样HPLC中控检测反应完成后，反应液倒入水中(18升)，溶液中析出大量黄色固体析出。过滤，滤饼用3.6升乙醇打浆，过滤，滤饼在40℃条件下真空干燥至恒重，得到化合物13。1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ＝7.75(s，1H)，6.91(s，1H)，3.25-3.22(m，2H)，2.67-2.42(m，11H)，2.44(s，3H)，2.42(s，3H)，1.92(d，J＝12Hz，2H)，1.65-1.61(m，2H)。
步骤11：
将化合物13(980.13克，2.78摩尔，1.0当量)和N-甲基吡咯烷酮5升依次加入反应釜中，调节反应釜温度至15～20℃。将甲醇钠(328.15克，6.07摩尔，2.2当量)分批缓慢加入反应釜中，保持温度15～25℃。HPLC监测，反应完毕后将反应液加入到蒸馏水20升中，保持温度10～20℃，加入的过程中有大量固体析出。将固体过滤，收集滤饼，用乙醇打浆，过滤，收集滤饼，所得滤饼于真空干燥箱内烘干至恒重，得到化合物14。1H NMR(400MHz，氘代甲醇)δ＝7.77(s，1H)，6.73(s，1H)，3.94(s，3H)，3.04(m，2H)，2.80-2.72(m，11H)，2.32(s，3H)，2.27(s，3H)，2.00-2.01(m，2H)，1.63-1.62(m，2H).
步骤12：
将化合物14(638.01克，1.83摩尔，1.0当量)、甲醇6L依次加入高压反应釜中，氩气保护下加入湿钯/炭(64.01克)。氩气置换一次，氢气置换三次，然后保持氢气压力2兆帕，温度20～40℃。HPLC监测，反应完毕后将固体过滤，收集滤液。然后将转移至50升反应釜中，加硫脲树脂(240.10克)，并与25℃，氮气保护下继续搅拌12小时。过滤，收集滤液。滤液在旋转蒸发仪中减压浓缩至固体，收集固体，并于真空干燥箱内烘干至恒重，得到化合物15。1HNMR(400MHz，氘代甲醇)δ＝6.49(s，1H)，6.48(s，1H)，3.74(s，3H)，3.08-2.98(m，2H)，2.58-2.42(m，11H)，2.24(s，3H)，2.09(s，3H)，1.85-1.82(m，2H)，1.63-1.62(m，2H).
步骤13：
将化合物15(910.34克，2.91摩尔，1.2当量)和化合物8(1000.06克，2.42摩尔，1.0当量)和5升的N-甲基吡咯烷酮依次加入反应釜中。开启搅拌，控制温度20～40℃下滴加甲烷磺酸(722.14克，7.51摩尔，3.1当量)，保持温度不高于40℃。升温至85-90℃。HPLC监测反应，反应完毕后，将1摩尔的氢氧化钠溶液15升加入到反应液中，有大量固体析出。将固体过滤，收集滤饼。将滤饼重新溶解于10升的乙醇中，升温至回流状态，加热回流状态下加入20升的蒸馏水，有大量固体析出。过滤反应液，收集滤饼。将收集的滤饼加入到反应釜中，加入15升的乙醇，加入盐酸的乙醇溶液6升(2升的浓盐酸溶解于4升的乙醇中)，继续加热2小时。然后自然冷却至室温，有大量固体析出。过滤，收集固体，将固体溶解于10升的蒸馏水中，加入1摩尔的氢氧化钠溶液10升，有大量固体析出，继续搅拌一小时。将固体过滤，收集滤饼，并于真空干燥箱内烘干至恒重，得到式(I)化合物。1H NMR(400MHz，氘代甲醇)δ＝8.94(d，J＝4Hz，1H)，8.92(1H，br)，8.91(s，1H)，8.19(s，1H)，7.95(d，J＝9.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，6.72(s，1H)，3.84(s，3H)，3.16-3.13(m，2H)，2.70-2.37(m，11H)，2.31(s，3H)，2.16(s，3H)，2.12(s，3H)，2.06(s，3H)，2.02-1.99(m，2H)；1.71-1.68(m，2H).
实施例2A：式(IIA)化合物A晶型的制备
Figure GPA0000307379510000161
将式(I)化合物(96g，131.16mmol，1eq)加入到500毫升乙醇中，加热至78℃，溶液为悬浊液状态。将浓盐酸(1.31摩尔，125.03毫升，浓度37.5％，10当量)用500毫升乙醇稀释，回流下滴加至反应釜中，滴加至约一半时，反应液变澄清，接近滴加完毕时有大量固体析出。保持温度在75-80℃下搅拌2小时，然后自然冷却至20-30℃，有大量灰白色固体析出，继续搅拌12小时。将固体过滤，滤饼用乙醇洗涤两次。收集滤饼，并于40℃在真空干燥箱烘干至恒重。
称取烘干后的上述化合物500毫克，加入到5毫升乙醇中，控制温度在40-50之间，搅拌24小时。将反应液过滤，收集滤饼并在40℃真空干燥箱烘干至恒重，得到式(IIA)化合物A晶型(A晶型的XRPD谱图见图1，DSC谱图见图2，TGA谱图见图3)。1H NMR(400MHz，氘代甲醇)δ＝9.45(br s，1H)，9.04-8.89(m，2H)，8.76(br s，1H)，8.46(s，1H)，8.00(br d，J＝9.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，6.87(br s，1H)，4.02-3.41(m，13H)，3.29(br d，J＝8.3Hz，2H)，3.02-2.67(m，5H)，2.27(br d，J＝9.0Hz，2H)，2.13(s，3H)，2.06(d，J＝14.4Hz，8H)。
表5实施例2A式(II)化合物A晶型的XRPD衍射峰
Figure GPA0000307379510000162
该实施例制得的A晶型的差示扫描量热曲线在175.48℃、232.92℃和269.88℃处具有吸热峰的起始点。
该实施例制得的TGA在86.3℃时失重为3.439％，在160.34℃时失重为8.051％，在219.18℃时失重为12.47％，在258.50℃时失重为16.33％。
实施例2B：式(IIA)化合物A晶型的制备
Figure GPA0000307379510000171
向50L反应釜中加入12L四氢呋喃，0.8L纯化水，加热至50～60℃。加入900g式(I)化合物，搅拌溶清，加入80g活性炭，搅拌10min。压滤至洁净区，滤液降温至30～40℃搅拌1小时，降温至10～20℃搅拌6小时，过滤，滤饼45-55℃度减压干燥8小时，得800g固体。
将无水乙醇12L和上述制备得到的固体依次加入50L反应釜中，加热至75～78℃。480mL浓盐酸(36％-38％)用4L无水乙醇稀释，滴加至反应釜中。保持温度在75～78℃下搅拌2小时，20-30℃搅拌6小时，大量固体析出。将固体过滤，滤饼加入乙醇5L，20-30℃搅拌0.5h。收集滤饼，45-55℃减压干燥10小时，得到化合物670g式(IIA)化合物A晶型(XRPD谱图见图13)。
表6实施例2B式(II)化合物A晶型的XRPD衍射峰
编号 2θ角(°) 相对强度(％) 编号 2θ角(°) 相对强度(％)
1 5.95 44.4 16 21.69 12.5
2 8.81 11.3 17 23.32 10.3
3 9.51 81.4 18 23.76 27.2
4 9.65 69.5 19 24.60 11.6
5 12.89 19.2 20 24.95 44.0
6 13.61 22.0 21 25.39 43.6
7 14.91 37.7 22 26.01 11.6
8 15.37 12.2 23 26.27 12.8
9 15.78 14.1 24 27.08 21.2
10 16.48 24.1 25 29.45 14.1
11 17.62 15.7 26 29.67 10.6
12 19.04 100.0 27 30.07 11.9
13 19.36 35.4 28 31.50 14.6
14 19.48 16.0 29 31.88 21.4
15 20.42 17.6
根据20角(°)分析，本申请实施例2A和实施例2B所得晶型的XRPD图谱中具有相同或相接近的特征峰，所以实施例2A和实施例2B所得晶型是相同晶型。
实施例3：式(IIA)化合物A晶型的制备
称取500毫克式(IIA)化合物A晶型加入到20毫升玻璃小瓶中，加入适量的乙醇使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(40℃)进行试验(避光)，40℃下搅拌1天后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(30℃)干燥过夜(10-16小时)，得式(IIA)化合物A晶型。
称取500毫克式(IIA)化合物A晶型加入到20毫升玻璃小瓶中，加入适量的异丙醇使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(40℃)进行试验(避光)，40℃下搅拌1天后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(30℃)干燥过夜(10-16小时)，得式(IIA)化合物A晶型。
称取500毫克式(IIA)化合物A晶型加入到20毫升玻璃小瓶中，加入适量的四氢呋喃使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(40℃)进行试验(避光)，40℃下搅拌1天后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(30℃)干燥过夜(10-16小时)，得式(IIA)化合物A晶型。
称取500毫克式(IIA)化合物A晶型加入到20毫升玻璃小瓶中，加入适量的乙腈使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(40℃)进行试验(避光)，40℃下搅拌1天后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(30℃)干燥过夜(10-16小时)，得式(IIA)化合物A晶型。
称取500毫克式(IIA)化合物A晶型加入到20毫升玻璃小瓶中，加入适量的正庚烷使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(40℃)进行试验(避光)，40℃下搅拌1天后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(30℃)干燥过夜(10-16小时)，得式(IIA)化合物A晶型。
称取500毫克式(IIA)化合物A晶型加入到20毫升玻璃小瓶中，加入适量的乙酸乙酯使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(40℃)进行试验(避光)，40℃下搅拌1天后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(30℃)干燥过夜(10-16小时)，得式(IIA)化合物A晶型。
称取500毫克式(IIA)化合物A晶型加入到20毫升玻璃小瓶中，加入适量的丙酮使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(40℃)进行试验(避光)，40℃下搅拌1天后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(30℃)干燥过夜(10-16小时)，得式(IIA)化合物A晶型。
实施例4：式(IIA)化合物B晶型的制备
称取500毫克式(IIA)化合物A晶型加入到20毫升玻璃小瓶中，加入适量的甲醇使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(40℃)进行试验(避光)，40℃下搅拌1天后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(30℃)干燥过夜(10-16小时)，得式(IIA)化合物B晶型。
实施例5：式(IIA)化合物C晶型的制备
称取500毫克式(IIA)化合物A晶型加入到100毫升玻璃小瓶中，加入适量的甲醇∶水＝10∶1(V/V)的混合溶剂使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(70-80℃)进行试验(避光)，搅拌2小时，然后冷却至20-30℃下搅拌过夜后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(40℃)干燥过夜(10-16小时)，得式(IIA)化合物的C晶型。
称取500毫克式(IIA)化合物A晶型加入到100毫升玻璃小瓶中，加入适量的乙醇∶水＝2∶1(V/V)的混合溶剂使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(70-80℃)进行试验(避光)，搅拌2小时，然后冷却至20-30℃下搅拌过夜后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(40℃)干燥过夜(10-16小时)，得式(IIA)化合物的C晶型。
称取500毫克式(IIA)化合物A晶型加入到100毫升玻璃小瓶中，加入适量的异丙醇∶H2O＝5∶1(V/V)的混合溶剂使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(70-80℃)进行试验(避光)，搅拌2小时，然后冷却至20-30℃下搅拌过夜后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(40℃)干燥过夜(10-16小时)，得式(IIA)化合物的C晶型。
称取500毫克式(IIA)化合物A晶型加入到100毫升玻璃小瓶中，加入适量的异丙醇∶水＝3∶1(V/V)的混合溶剂使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(70-80℃)进行试验(避光)，搅拌2小时，然后冷却至20-30℃下搅拌过夜后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(40℃)干燥过夜(10-16小时)，得式(IIA)化合物的C晶型。
实施例6：式(IIA)化合物D晶型的制备
称取500毫克式(IIA)化合物A晶型加入到100毫升玻璃小瓶中，加入适量的乙醇∶水＝5∶1(V/V)的混合溶剂使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(70-80℃)进行试验(避光)，搅拌2小时，然后冷却至20-30℃下搅拌过夜后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(40℃)干燥过夜(10-16小时)，得式(IIA)化合物的D晶型。
称取500毫克式(IIA)化合物A晶型加入到100毫升玻璃小瓶中，加入适量的丙酮∶水＝5∶1(V/V)的混合溶剂使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(70-80℃)进行试验(避光)，搅拌2小时，然后冷却至20-30℃下搅拌过夜后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(40℃)干燥过夜(10-16小时)，得式(IIA)化合物的D晶型。
实施例7：氯离子色谱检测
精密称取式(IIA)化合物A晶型两份约20mg样品至20mL容量瓶中，加溶剂溶解稀释定容至刻度；再分别精密移取上述溶液1mL至20mL容量瓶中，加溶剂溶解稀释至定容刻度，分别标记。然后通过氯离子色谱仪进行氯离子的含量检测，检测结果见表7。
表7
Figure GPA0000307379510000191
结论：通过氯离子检测仪检测得到氯离子含量后，通过公式换算，计算得知(IIA)化合物A晶型中氯原子个数约为4。
试验例1：式(I)化合物的体内药效研究(1)
实验方法：
在皮下植入Ba/F3(Δ19del/T790M/C797S)来源的异种移植(CDX)BALB/c裸小鼠上进行体内药效实验。BALB/c裸鼠，雌性，6-8周，体重约18-22克，将小鼠饲养在SPF级的环境中，每个笼位单独送排风(5只小鼠每笼)。所有的动物都可以自由获取标准认证的商业实验室饮食。共有48只购于北京维通利华的小鼠用于研究。每只小鼠在右胁腹皮下植入细胞，用于肿瘤的生长。当平均肿瘤体积达到约80-120立方毫米时开始实验。将试验化合物每日口服给药，其中式(I)化合物(分别给药5毫克/千克、15毫克/千克、45毫克/千克，连续给药13天，数据列于表5。肿瘤体积一周两次用二维卡尺测量，体积以立方毫米计量，通过以下公式计算：V＝0.5a×b2，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。抗肿瘤药效是通过用化合物处理过的动物的平均肿瘤增加体积除以未处理过动物的平均肿瘤增加体积来确定。其中TGI(the tumor inhibition value，肿瘤体积抑制率)来评价体内中测试药物对肿瘤生长的抑制作用，其中，式(I)化合物(分别给药15毫克/千克)组的TGI为74.9％，式(I)化合物(分别给药45毫克/千克)组的TGI为101.69％。
在药效学实验分组给药后第14天，进行最后一次给药前及2h后，用颌下采血法分别收集小鼠的血浆，并分别于给药后1h、4h、8h和24h收集小鼠的血浆。每次采血约100μl左右，放置于抗凝管中，8000rpm，7min离心收集血浆，保存于-80℃。在给药后2h同时收集小鼠肺和肿瘤的组织，保存于-80℃。其中肿瘤分成两份(其中PD分析的肿瘤重量不超过100mg)，进行检测和数据分析。
实验结果：见表8和表9。
表8
Figure GPA0000307379510000201
表9
Figure GPA0000307379510000202
试验例2：式(I)化合物的体内药效研究(2)
实验方法：
1.细胞培养：肺癌PC-9细胞体外单层培养，培养条件为RPMI-1640(细胞培养液)中加10％胎牛血清，100U/毫升青霉素和100μg/毫升链霉素，37℃、5％CO2孵箱培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数。密度为5×106个细胞。
2.细胞接种：将0.2毫升(含5×106个)PC-9细胞悬液(PBS∶Matrigel＝1∶1)皮下接种于每只小鼠的右后背，共接种64只小鼠。在接种后第7天，测量肿瘤平均体积达到169mm3时，依据肿瘤体积和动物体重采用随机分层分组方法开始分组给药。PBS为磷酸缓冲液，Matrigel是基质胶。
3.给药：剂量为0-9天：50毫克/kg、10-21天：25毫克/kg；口服给药；给药频次：一天一次×3周。
肿瘤测量和实验指标
每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
化合物的抑瘤疗效用TGI(％)评价。
根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为RTV＝V1/V0，其中V0是分组给药时(即D0)测量所得肿瘤体积，V1为对应小鼠某一次测量时的肿瘤体积，TRTV与CRTV取同一天数据。
TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积-该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积-溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
在实验结束后将检测肿瘤重量，并计算TGI(％)
实验结果：见表10。式(I)化合物第23天TGI为100％。
表10
Figure GPA0000307379510000211
试验例3：实施例2A式(II)化合物A晶型稳定性试验
实验仪器：
光照试验箱，型号：SHH-100GD-2，条件：5000±500lux(可见光)与90mw/cm2(紫外)。
电热鼓风干燥箱，型号：GZX-9140MBE条件：60℃。
恒温恒湿箱，型号：SHH-250SD，条件：25℃/75％RH。
恒温恒湿箱，型号：LDS-800Y，条件：40℃/75％RH、25℃/60％RH。
实验方法：
影响因素实验条件(高温60℃、高湿75％RH、光照)：取适量式(IIA)化合物A晶型放置在干燥洁净的敞口称量瓶中，放入不同条件的保干器，然后放入相应的恒温箱中考察。放置5天、10天、30天后取出测其有关物质和含量。
加速和长期实验条件(40℃/75％RH、25℃/60％RH)：取适量式(IIA)化合物A晶型样品分别装入双层LDPE袋，每层LDPE袋分别用扎扣密封，再放入铝箔袋中热封，然后放入相应的恒温箱中考察加速及长期稳定性。
实验结果：
式(IIA)化合物A晶型在光照、高温、高湿条件下含量变化情况见表11。
表11影响因素实验
Figure GPA0000307379510000221
备注：N/A表示未检测。
式(IIA)化合物A晶型在加速及长期条件下含量变化情况见表12、表13。
表12加速实验(40℃±2℃/75％RH±5％RH)研究结果
Figure GPA0000307379510000222
表13长期实验(25℃±2℃/60％RH±5％RH)研究结果
Figure GPA0000307379510000223
试验例4：实施例2B式(II)化合物A晶型稳定性试验
原料稳定性试验的条件和方法主要根据中国药典2015年版四部通则9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则与国家食品药品监督管理总局于2015年2月发布的化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则(修订)等相关要求进行，具体如表14。
表14
Figure GPA0000307379510000224
试验结果：如表15。
表15
Figure GPA0000307379510000225

Claims (39)

1.式(II)化合物，
Figure FDA0003884741110000011
其中x选自3.0～5.0。
2.权利要求1所述的式(II)化合物，x选自3.2～4.8。
3.权利要求2所述的式(II)化合物，x选自3.5～4.5。
4.权利要求3所述的式(II)化合物，x选自3.8～4.2。
5.权利要求4所述的式(II)化合物，x选自4.0。
6.根据权利要求1所述的式(II)化合物，其特征在于，其是固体形式。
7.根据权利要求6所述的式(II)化合物，其特征在于，所述固体形式选自无定型或晶型。
8.权利要求1所述的式(II)化合物的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：2θ＝5.95°、9.51°、19.04°的衍射峰。
9.权利要求8所述的式(II)化合物的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：2θ＝5.95°、9.51°、14.91°、19.04°、24.95°、25.39°的衍射峰。
10.权利要求9所述的式(II)化合物的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：2θ＝5.95°、9.51°、14.91°、16.48°、19.04°、23.76°、24.95°、25.39°、27.08°的衍射峰。
11.权利要求10所述的式(II)化合物的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：2θ＝5.95°、9.51°、9.65°、14.91°、16.48°、19.04°、19.36°、23.76°、24.95°、25.39°、27.08°的衍射峰。
12.权利要求11所述的式(II)化合物的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：2θ＝5.95°、9.51°、9.65°、13.61°、14.91°、16.48°、19.04°、19.36°、23.76°、24.95°、25.39°、27.08°、31.88°的衍射峰。
13.根据权利要求12所述的晶型，其X射线粉末衍射图谱如图13所示。
14.权利要求8-13任一项所述式(II)化合物晶型的制备方法，包括：
(a)将式(I)化合物加入溶剂中，升温至70-80℃；
(b)将盐酸溶于溶剂中，缓慢加入步骤(a)所得溶液，70-80℃下搅拌1-2小时；
(c)降温至20-30℃，继续搅拌12小时，N2保护下减压抽滤，干燥；
其中，所述溶剂为乙醇，所述式(I)化合物是
Figure FDA0003884741110000021
15.权利要求1所述的式(II)化合物的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.39°、12.39°、14.18°。
16.权利要求15所述的式(II)化合物的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：2θ＝6.39°、12.39°、13.03°、14.18°、19.03°、26.76°的衍射峰。
17.权利要求16所述的式(II)化合物的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：2θ＝6.39°、12.39°、13.03°、14.18°、18.52°、19.03°、26.09°、26.76°衍射峰。
18.权利要求17所述的式(II)化合物的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：2θ＝6.39°、7.05°、12.39°、13.03°、14.18°、16.64°、18.52°、19.03°、26.09°、26.76°的衍射峰。
19.根据权利要求18所述的晶型，其X射线粉末衍射图谱如图4所示。
20.权利要求15-18任一项所述的式(II)化合物B晶型的制备方法，包括：
(a)将式(II)化合物加入溶剂中使其成悬浊液；
(b)悬浊液35～45℃下搅拌24小时；
(c)离心后30-40℃干燥8～16小时；
其中，所述溶剂为甲醇。
21.权利要求1所述的式(II)化合物的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.78°、10.33°、14.04°。
22.权利要求21所述的式(II)化合物的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：2θ＝6.78°、10.33°、14.04°、18.66°、20.37°、25.66°的衍射峰。
23.权利要求22所述的式(II)化合物的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：2θ＝6.78°、10.33°、14.04°、18.66°、20.37°、25.09°、25.66°、26.62°的衍射峰。
24.权利要求23所述的式(II)化合物的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：2θ＝6.78°、10.33°、13.65°、14.04°、18.66°、20.37°、21.04°、25.09°、25.66°、26.62°的衍射峰。
25.根据权利要求24所述的晶型，其X射线粉末衍射图谱如图7所示。
26.权利要求21-25任一项所述的式(II)化合物晶型的制备方法，包括：
(a)将式(II)化合物加入溶剂中使其成悬浊液；
(b)悬浊液70～80℃下搅拌1-2小时，搅拌过程中悬浊液变澄清；
(c)冷却至20～30℃下搅拌12小时，冷却过程中有固体析出；
(d)离心后固体在30-40℃干燥8～16小时；
其中，所述溶剂选自甲醇与水的混合溶剂，混合溶剂中甲醇与水的体积比为10：1。
27.权利要求1所述的式(II)化合物的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.08°、10.53°、12.10°。
28.权利要求27所述的式(II)化合物的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：2θ＝7.08°、9.11°、10.53°、12.10°、13.78°、17.51°的衍射峰。
29.权利要求28所述的式(II)化合物的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：2θ＝7.08°、9.11°、10.53°、12.10°、13.78°、17.51°、20.21°、24.18°的衍射峰。
30.权利要求29所述的式(II)化合物的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：2θ＝7.08°、7.92°、9.11°、10.53°、12.10°、13.78°、16.15°、17.51°、20.21°、24.18°、26.11°的衍射峰。
31.根据权利要求30所述的晶型，其X射线粉末衍射图谱如图10所示。
32.权利要求27-31任一项所述的式(II)化合物晶型的制备方法，包括：
(a)将式(II)化合物加入溶剂中使其成悬浊液；
(b)悬浊液70～80℃下搅拌1-2小时，搅拌过程中悬浊液变澄清；
(c)冷却至20～30℃下搅拌12小时，冷却过程中有固体析出；
(d)离心后固体在30-40℃干燥8～16小时；
其中，所述溶剂选自乙醇与水的混合溶剂，混合溶剂中乙醇与水的体积比为5：1。
33.晶型组合物，其包括如权利要求8-13任一项所述的晶型、如权利要求15-19任一项所述的晶型、如权利要求21-25任一项所述的晶型、或如权利要求27-31任一项所述的晶型，所述晶型各自占晶型组合物重量的50％以上。
34.权利要求33所述的晶型组合物，其包括如权利要求8-13任一项所述的晶型、如权利要求15-19任一项所述的晶型、如权利要求21-25任一项所述的晶型、或如权利要求27-31任一项所述的晶型，所述晶型各自占晶型组合物重量的80％以上。
35.权利要求34所述的晶型组合物，其包括如权利要求8-13任一项所述的晶型、如权利要求15-19任一项所述的晶型、如权利要求21-25任一项所述的晶型、或如权利要求27-31任一项所述的晶型，所述晶型各自占晶型组合物重量的90％以上。
36.权利要求35所述的晶型组合物，其包括如权利要求8-13任一项所述的晶型、如权利要求15-19任一项所述的晶型、如权利要求21-25任一项所述的晶型、或如权利要求27-31任一项所述的晶型，所述晶型各自占晶型组合物重量的95％以上。
37.药物组合物，该药物组合物中包含治疗有效量的如权利要求1-7任一项所述的式(II)化合物，如权利要求8-13任一项所述的晶型、如权利要求15-19任一项所述的晶型、如权利要求21-25任一项所述的晶型、或如权利要求27-31任一项所述的晶型、或如权利要求33-36任一项所述的晶型组合物，以及任选地含有药学上可接受的载体、赋形剂和/或介质。
38.如权利要求1-7任一项所述的式(II)化合物，如权利要求8-13任一项所述的晶型、如权利要求15-19任一项所述的晶型、如权利要求21-25任一项所述的晶型、或如权利要求27-31任一项所述的晶型、如权利要求33-36所述的晶型组合物、或如权利要求37所述的药物组合物在制备治疗与EGFR有关疾病的药物中的应用。
39.如权利要求38所述的应用，所述与EGFR有关疾病选自肺癌。
CN202080008124.8A 2019-01-18 2020-01-17 一种egfr抑制剂的盐、晶型及其制备方法 Active CN113260613B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2019100498433 2019-01-18
CN201910049843 2019-01-18
CN201910625009 2019-07-11
CN2019106250094 2019-07-11
PCT/CN2020/072767 WO2020147838A1 (zh) 2019-01-18 2020-01-17 一种egfr抑制剂的盐、晶型及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113260613A CN113260613A (zh) 2021-08-13
CN113260613B true CN113260613B (zh) 2022-12-30

Family

ID=71613528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080008124.8A Active CN113260613B (zh) 2019-01-18 2020-01-17 一种egfr抑制剂的盐、晶型及其制备方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20220119431A1 (zh)
EP (1) EP3912976A4 (zh)
JP (1) JP2022517396A (zh)
CN (1) CN113260613B (zh)
AU (1) AU2020208272A1 (zh)
CA (1) CA3126976A1 (zh)
WO (1) WO2020147838A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112023022735A2 (pt) 2021-04-30 2024-01-02 Xizang Haisco Pharmaceutical Co Ltd Derivado de fosfonila e composição e aplicação farmacêutica do mesmo

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103153064A (zh) * 2010-10-14 2013-06-12 阿里亚德医药股份有限公司 抑制egfr导致的癌症中细胞增殖的方法
CN104860922A (zh) * 2014-02-24 2015-08-26 宁波文达医药科技有限公司 作为间变性淋巴瘤激酶抑制剂的嘧啶衍生物
CN106699810A (zh) * 2015-11-17 2017-05-24 清华大学 一种含氮杂环化合物及其制备方法与在抑制激酶活性中的应用
CN107698603A (zh) * 2016-08-09 2018-02-16 厦门大学 噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013169401A1 (en) * 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
RU2606951C1 (ru) * 2015-11-19 2017-01-10 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") Дихлорацетаты замещенных N4-[2-(диметилфосфорил)фенил]-N2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин-2,4-диаминов в качестве модуляторов ALK и EGFR, предназначенных для лечения рака
WO2018108064A1 (zh) * 2016-12-13 2018-06-21 南京明德新药研发股份有限公司 作为第四代egfr激酶抑制剂的螺环芳基磷氧化合物
EP3656769B1 (en) * 2017-07-19 2023-01-25 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Aryl-phosphorus-oxygen compound as egfr kinase inhibitor

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103153064A (zh) * 2010-10-14 2013-06-12 阿里亚德医药股份有限公司 抑制egfr导致的癌症中细胞增殖的方法
CN104860922A (zh) * 2014-02-24 2015-08-26 宁波文达医药科技有限公司 作为间变性淋巴瘤激酶抑制剂的嘧啶衍生物
CN106699810A (zh) * 2015-11-17 2017-05-24 清华大学 一种含氮杂环化合物及其制备方法与在抑制激酶活性中的应用
CN107698603A (zh) * 2016-08-09 2018-02-16 厦门大学 噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022517396A (ja) 2022-03-08
AU2020208272A1 (en) 2021-08-26
US20220119431A1 (en) 2022-04-21
WO2020147838A1 (zh) 2020-07-23
CA3126976A1 (en) 2020-07-23
EP3912976A4 (en) 2022-11-30
CN113260613A (zh) 2021-08-13
EP3912976A1 (en) 2021-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20180291005A1 (en) Stable crystal form of tipiracil hydrochloride and crystallization method for the same
AU2016258388A1 (en) Novel crystal of uracil compound
CN109384799B (zh) 一种多靶点激酶抑制剂化合物的晶型a及制备方法和含有其的药物组合物
CN112010839B (zh) 靶向丝/苏氨酸激酶抑制剂的晶型
WO2018045993A1 (zh) 一种取代的2-氢-吡唑衍生物的晶型、盐型及其制备方法
EP3159349B1 (en) Lobaplatin crystal, preparation method and pharmaceutical application
CN113260613B (zh) 一种egfr抑制剂的盐、晶型及其制备方法
WO2021121146A1 (zh) 氨基嘧啶类化合物甲磺酸盐的晶型a及其制备方法和应用
JP7464613B2 (ja) ジアリールチオヒダントイン化合物結晶
US11192882B2 (en) Crystal form of small molecule immune compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same
US9018242B2 (en) Salt form of tyrosine kinase inhibitor
CN114644642B (zh) 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物
CN115448874A (zh) 固体形式的周期蛋白依赖性激酶9抑制剂及其用途
CN113646312B (zh) 固体形式的brd4抑制剂化合物及其制备方法与应用
CN111171102B (zh) 2-甲氧基雌二醇-17β-脯氨酰胺类似物、合成方法及其应用
CN113149960A (zh) 喹唑啉衍生物的盐的晶体
CN113966330A (zh) PLK4抑制剂(1R,2S)-(E)-2-(3-(4-((顺式-2,6-二甲基吗啉)甲基)苯乙烯基)-1H-咪唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-l,3’-吲哚啉]-2’-酮富马酸盐的晶型S4
WO2023006057A1 (zh) 氨基吡唑并嘧啶化合物的晶体
RU2684278C1 (ru) Фумарат пиридиламина и его кристаллы
WO2023093861A1 (zh) Axl激酶抑制剂的单对甲苯磺酸盐及其晶型
EP4130004A1 (en) Salt and crystalline forms of fgfr4 inhibitor and uses thereof
CN116655635B (zh) 黑茶茶碱衍生物及在制备药物中的应用
CN117466898A (zh) 氨基吡唑并嘧啶化合物的晶体
CN108658945A (zh) 一种微管蛋白抑制剂（vda-1）的a晶型
CN112292379B (zh) 吡啶并吡啶酮衍生物的盐型及晶型

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant