JP7323896B2

JP7323896B2 - カゼインキナーゼ１ε阻害剤、医薬組成物及びその使用

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Publication number: JP7323896B2
Application number: JP2021564347A
Authority: JP
Inventors: 星露周; 興国劉; 苗胡
Original assignee: 杭州和正医薬有限公司
Priority date: 2019-06-27
Filing date: 2020-06-23
Publication date: 2023-08-09
Anticipated expiration: 2040-06-23
Also published as: CN112142745B; EP3964512A1; CA3139285A1; WO2020259463A1; US20220251092A1; JP2022537876A; AU2020307631B2; AU2020307631A1; EP3964512A4; KR20210151859A; CN112142745A

Description

本発明は医薬分野に属し、具体的には置換のピラゾロピリミジン系カゼインキナーゼ１ε阻害剤、医薬組成物及びその使用に関する。

プロテインキナーゼは、シグナル伝達において重要な役割を果たしており、リン酸化基質タンパク質を通じて細胞内シグナル伝達を媒介することができる重要な薬剤標的である。カゼインキナーゼ１（ＣＫ１）は、セリン－スレオニンキナーゼファミリーに属し、哺乳動物においては、α、β、γ１、γ２、γ３、δ及びεの七種のアイソフォームが存在する。これらのアイソフォームはＷｎｔシグナル伝達、概日リズム、細胞シグナル伝達、膜輸送、ＤＮＡ複製、ＤＮＡ損傷及びＲＮＡ代謝に関与し、生体機能を調節することができる。

ＣＫ１のリン酸化基質は複数の細胞内制御に関与する。例えば、癌抑制因子ｐ５３及び癌遺伝子ＭＤＭ２は何れも細胞異常成長を制御する重要なタンパク質であるとともに、ＣＫ１の基質でもある。ＣＫ１キナーゼのアイソフォーム（主に、ＣＫ１ε及びＣＫ１δ）は、ｐ５３のリン酸化、ｐ５３の安定化と活性化、ｐ５３－ＭＤＭ２の相互作用などと非常に重要な関連性がある。また、細胞分裂時の中心体、紡錘体の形成によるタンパク質合成の制御、又はＴＲＡＩＬ（腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド）及びＦＡＳの細胞アポトーシスに関連する。

カゼインキナーゼ１ε（ＣＫ１ε）はＣＫ１ファミリーの一つの重要なアイソフォームであり、各種細胞の成長と生存過程における主要な調節因子であり、概日リズムの調節において重要な役割を果たす以外に、癌の発生と進行においても同様に重要である。例えば、薬物による抑制又はｓｈＲＮＡ媒介によるＣＫ１ε切除後に、膵臓癌、肉腫、乳癌、直腸癌、卵巣癌、白血病などを含む様々な癌の成長と生存を阻害することができる。研究によれば、ＣＫ１遺伝子は基質特異性に欠けているため、腫瘍の成長と生存の調節におけるＣＫ１εの作用メカニズムは未だにはっきりしていないが、Ａｋｔ、ＭＹＣ、β－カテニンなどと関連している可能性がある（Ｖａｒｇｈｅｓｅら，ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＲｅｐｏｒｔｓ，２０１８，８：１３６２１）。

Ｗｎｔシグナル伝達経路は細胞増殖過程を制御することができ、該経路の一部が変異することで、皮膚癌、肝臓癌、脳腫瘍、結腸癌などを含む様々な癌を誘発する可能性がある。ＣＫ１はβ－カテニンをリン酸化することでその分解を促進できる。ＣＫ１εはさらに、Ｔｃｆ３をリン酸化することでＷｎｔシグナル伝達経路を調節でき、リン酸化されたＴｃｆ３はβ－カテニンと結合してその分解を促進することができる（Ｋｎｉｐｐｓｃｈｉｌｄら，ＣｅｌｌｕｌａｒＳｉｇｎａｌｌｉｎｇ，２００５，１７：６７５－６８９）。

現在、複数のＣＫ１キナーゼ阻害剤の構造が報告されており、１）置換のピラゾロピリミジン系化合物であって、ＣＫ１ε選択性阻害剤であるＰＦ－４８００５６７（ＩＣ_５０＝３２ｎＭであるもの、Ｗａｌｔｏｎら，ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ．２００９，３３０（２）：４３０－９）、２）置換のイミダゾール－５－イルピリミジン系化合物であって、ＣＫＩε／ＣＫＩδ選択性阻害剤であるＰＦ－６７０４６２（ＩＣ_５０値がそれぞれ７．７ｎＭと１４ｎＭであるもの、Ｂａｄｕｒａら，ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ．２００７，３２２（２）：７３０－８）、３）イミダゾール－５－イルピリジン系化合物であって、ＣＫＩδ、ＣＫＩε、ｐ３８σＭＡＰＫに対するＩＣ_５０値がそれぞれ１５ｎＭ、１６ｎＭ及び７３ｎＭの多標的阻害剤であるＣＫ１－ＩＮ－１（ＷＯ２０１５１１９５７９Ａ１）などである。

また、ＣＫ１εはＷｎｔシグナル伝達経路を調節する重要な組成成分として、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の発生と進行を促すことができる。ＣＫ１εはＣＬＬ患者において顕著に上方制御されており、ＣＫ１εを阻害することによりＣＬＬの発展を阻害でき、且つＢＣＲに関連する経路に影響を与えることもない。さらに、ＣＫ１εはＢＣＲ経路のＢＴＫ阻害剤であるｉｂｒｕｔｉｎｉｂの体内と体外における抗腫瘍活性も増強させることができる。従って、ＣＫ１εは重要な抗腫瘍標的でもある（Ｊａｎｏｖｓｋａら，Ｂｌｏｏｄ，２０１９，１１：１２０６～１２１８）。
よって、ＣＫ１ε阻害機能を有する薬物を開発し、様々な疾患例えば癌及び自己免疫性疾患の治療において重要な作用を発揮することが期待されている。

本発明は、新規の、カゼインキナーゼ１ε（ＣＫ１ε）の活性を阻害する、置換のピラゾロピリミジン系化合物及びその立体異性体、又は立体異性体混合物、若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供することを目的とする。
本発明はさらに、上記の化合物及びその立体異性体又は立体異性体混合物、若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。

本発明は同時に、上記の化合物及びその立体異性体又は立体異性体混合物、若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物の、カゼインキナーゼ１ε（ＣＫ１ε）の活性を阻害することによって効果が得られる疾患、障害又は病状を治療するための薬物の製造における使用を提供する。

本発明の技術的手段は以下の通りである。

本発明が提供するＣＫ１ε阻害剤は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、又はその立体異性体混合物、若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、

式中、

Ｒ_１は、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルコキシ基、置換又は非置換の炭素数２～１０のアルケニル基、置換又は非置換の炭素数２～１０のアルキニル基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシ基であり、
ｍは、１～４の整数であり、ｍが１より大きい場合、複数のＲ_１は互いに独立し且つ異なっていてもよく、又は同じであってもよく、

Ｒ_２は、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数３～１０のシクロアルキル基、置換又は非置換の炭素数５～１２のアリール基であり、

Ｒ_３は、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシ基であり、
Ｘは、ＣＲ_４又はＮであり、

Ｒ_４は、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基又はヒドロキシ基であり、

Ｂは、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数３～１０のシクロアルキル基、置換又は非置換の３～１０員のヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換の炭素数５～１２のアリール基、置換又は非置換の５～１２員のヘテロアリール基から選択される。
好ましい態様として、前記Ｒ_３とＲ_４は、同時にＨではない。

さらに、本発明の好ましい化合物は、式ＩＩ－Ａ、ＩＩ－Ｂ又はＩＩ－Ｃで表される化合物、又はその立体異性体、又はその立体異性体混合物、若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、

式中、
Ｒ_１、ｍ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ｒ_４、Ｂの定義は、式Ｉにおける定義と同じであり、

Ｒ_５は、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルコキシ基、置換又は非置換の炭素数１～６のヒドロキシアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化ヒドロキシアルキル基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシ基であり、
ｏは、１～５の整数であり、

Ｒ_６とＲ_６’は、独立して、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基又はヒドロキシ基から選択され、又は、Ｒ_６とＲ_６’とは、結合する炭素原子と共に３～６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、
ｎは、存在しないか、又は０、１、２であり、そのうち、

ｎが存在しない場合、即ちＹとＺが環を形成してない場合、ＹはＣＲ_７Ｒ_７’又はＮＲ_８であり、ＺはＣＨＲ_７Ｒ_７’、ＯＨ、ＮＨＲ_８であり、ＹとＺにおけるＲ_７は互いに独立し且つ同じであってもよく、又は異なっていてもよく、同様に、ＹとＺにおけるＲ_７’も互いに独立し且つ同じであってもよく、又は異なっていてもよく、
ｎが０、１、２である場合、ＹはＣＨ又はＮであり、ＺはＣＲ_７Ｒ_７’、Ｏ又はＮＲ_８であり、

Ｒ_７とＲ_７’は、独立して、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルコキシ基、置換又は非置換の炭素数３～１０のシクロアルキル基、置換又は非置換の３～１０員のヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基又はヒドロキシ基から選択され、又は、Ｒ_７とＲ_７’とは、結合する炭素原子と共に３～６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、

Ｒ_８は、Ｈ、アルキル基（置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロアルキル基が好ましい）、置換又は非置換の炭素数３～１０のシクロアルキル基、置換又は非置換の３～１０員のヘテロシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ_９、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ_１０であり、
Ｒ_９は、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のシクロアルキル基であり、
Ｒ_１０は、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のシクロアルキル基である。

さらに、本発明の好ましい化合物は、式ＩＩＩ－Ａ、ＩＩＩ－Ｂ又はＩＩＩ－Ｃで表される化合物、又はその立体異性体、又はその立体異性体混合物、若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、

式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_６’、Ｙ、Ｚ、ｎの定義は、式ＩＩ－Ａ、ＩＩ－Ｂ、ＩＩ－Ｃにおける定義と同じである。

さらに、本発明の好ましい化合物は、式ＩＶ－Ａ、ＩＶ－Ｂ又はＩＶ－Ｃで表される化合物、又はその立体異性体、又はその立体異性体混合物、若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、

式中、
Ｒ_１は、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、ハロゲンから選択され、
mは、１～４の整数から選択され、
Ｒ_２は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基から選択され、
Ｒ_５は、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、ハロゲンから選択され、
ｏは、１～４の整数から選択され、
Ｒ_６、Ｒ_６’は、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、ハロゲンから選択され、
Ｙは、Ｎ又はＣＨから選択され、
Ｚは、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＲ_８から選択され、
Ｒ_８は、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ_９から選択され、
Ｒ_９は、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基から選択される。

さらに、本発明の好ましい化合物は、式Ｖ－Ａ、Ｖ－Ｂ又はＶ－Ｃで表される化合物、又はその立体異性体、又はその立体異性体混合物、若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、

式中、
Ｒ_１、ｍ、Ｒ_５及びＺの定義は、式ＩＶ－Ａ、ＩＶ－Ｂ、ＩＶ－Ｃにおける定義と同じであり、Ｒ_２は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
好ましい態様として、本発明の好ましい化合物は、式Ｖ－Ａ、Ｖ－Ｂ又はＶ－Ｃで表される化合物であって、
式中、
Ｒ_１は、Ｈ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆが好ましい）から選択され、
Ｒ_２は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、フェニル基から選択され、
ｍは、１、２、３であり、
Ｒ_３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｈから選択され、
Ｘは、Ｃ、Ｎ、ＣＨである。

好ましい態様として、Ｂは、フェニル基、ピリジニル基（３位の置換基即ちピリジン－３－イルがより好ましい）、ハロゲン原子で置換されたピリジニル基（Ｃｌ、Ｆで置換されたピリジニル基がより好ましく、３位の置換基即ちＣｌ、Ｆで置換されたピリジン－３－イルが好ましい）、シクロヘキシル基、ピペリジニル基（４位の置換基即ちピペリジン－４－イル、１位の置換基即ちピペリジン－１－イルがより好ましい）、Ｎ－アセチルピペリジニル基（４位の置換基即ちＮ－アセチルピペリジン－４－イルがより好ましい）、Ｎ－（２－トリフルオロエチル）で置換されたピペリジニル基（４位の置換基即ちＮ－（２－トリフルオロエチルで置換されたピペリジン－４－イルがより好ましい）、モルホリニル基（Ｎ位の置換基、Ｃ位の置換基がより好ましい）、ピペラジニル基（Ｎ位の置換基がより好ましい）、ジメチル基（Ｃ位のジメチル基置換基がより好ましい）で置換されたピペラジニル基（Ｎ位の置換基がより好ましい）、トリフルオロメチル基（Ｃ位のトリフルオロメチル基置換基がより好ましい）で置換されたピペラジニル基（Ｎ位の置換基がより好ましい）、トリフルオロエチル基（Ｎ位のトリフルオロエチル置換基がより好ましい）で置換されたピペラジニル基（Ｎ位の置換基が好ましい）、メチル基（Ｎ位のメチル基置換基がより好ましい）で置換されたピペラジニル基（Ｎ位の置換基がより好ましい）、アセチル基（Ｎ位のアセチル基置換基がより好ましい）で置換されたピペラジニル基（Ｎ位の置換基がより好ましい）、３－メトキシプロピル基、２－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル基である。
好ましい態様として、前記ＣＫ１ε阻害剤は、以下の具体的な化合物、

化６
及び上記式で表される化合物の立体異性体、又はその立体異性体混合物、若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物であるのが好ましい。
好ましい態様として、前記ＣＫ１ε阻害剤は、以下の化合物のうちいずれか一つであるのが好ましい。

化７
好ましい態様として、前記化合物は以下の化合物、

２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ａ－１）、

（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ａ－１ａ）、

（Ｒ）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ａ－１ｂ）、

２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ａ－２）、

（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ａ－２ａ）、

（Ｒ）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ａ－２ｂ）、

２－（１－（４－アミノ－３－（４－エトキシ－２，３－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ａ－３）、

２－（１－（４－アミノ－３－（４－シクロプロポキシ－２，３－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ａ－４）、

２－（１－（４－アミノ－３－（３－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ａ－５）、

３－（４－アミノ－１－（１－（４－オキソ－３－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル（ＩＩ－Ａ－６）、

２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ａ－７）、

（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ａ－７ａ）、

（Ｒ）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ａ－７ｂ）、

２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ａ－８）、

（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ａ－８ａ）、

（Ｒ）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ａ－８ｂ）、

２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－６－フルオロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ａ－９）、

２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－８－フルオロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ａ－１０）、

２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５，８－ジフルオロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ａ－１１）、

２－（１－（４－アミノ－３－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ａ－１２）、

２－（１－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ａ－１３）、

２－（１－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－６－イソプロポキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ａ－１４）、

２－（１－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－６－フェノキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ａ－１５）、

２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－フルオロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ａ－１６）、

２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ｂ－１）、

２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ｂ－２）、

（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ｂ－２ａ）、

（Ｒ）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ｂ－２ｂ）、

２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－（５－フルオロピリジン－３－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ｂ－３）、

２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－シクロヘキシルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ｃ－１）、

２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－（ピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ｃ－２）、

３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ｃ－３）、

２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ｃ－４）、

２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ｃ－５）、

２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－モルホリノキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ｃ－６）、

２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ｃ－７）、

２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ｃ－８）、

２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－（３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ｃ－９）、

２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ｃ－１０）、

２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ｃ－１１）、

３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ｃ－１２）、

２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－（３－メトキシプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ｃ－１３）、

２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－（３－メトキシプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ｃ－１４）、

２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－（２－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＩＩ－Ｃ－１５）、
又はその立体異性体、又はその立体異性体混合物、若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
好ましい態様として、前記化合物は、以下の化合物、

（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン塩酸塩（ＩＩ－Ｄ－１）、

（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン硫酸塩（ＩＩ－Ｄ－２）、

（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンパラトルエンスルホン酸塩（ＩＩ－Ｄ－３）、

（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンメタンスルホン酸塩（ＩＩ－Ｄ－４）、

（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン塩酸塩（ＩＩ－Ｄ－５）、

（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン硫酸塩（ＩＩ－Ｄ－６）、

（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンリン酸塩（ＩＩ－Ｄ－７）、

（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンパラトルエンスルホン酸塩（ＩＩ－Ｄ－８）、

（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンメタンスルホン酸塩（ＩＩ－Ｄ－９）、

（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンクエン酸塩（ＩＩ－Ｄ－１０）、

（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンコハク酸塩（ＩＩ－Ｄ－１１）、

（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン－Ｌ－リンゴ酸塩（ＩＩ－Ｄ－１２）、

（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン－Ｄ－リンゴ酸塩（ＩＩ－Ｄ－１３）、

（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン－Ｌ－酒石酸塩（ＩＩ－Ｄ－１４）、

（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン安息香酸塩（ＩＩ－Ｄ－１５）、

（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンマレイン酸塩（ＩＩ－Ｄ－１６）、

（Ｓ）－２－（１－（４－アミノ－３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－５－クロロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンシュウ酸塩（ＩＩ－Ｄ－１７）、
又はその立体異性体、又はその立体異性体混合物、又はその溶媒和物である。
本発明は更に、式Ｉの化合物の、以下の三種類の方法を含む製造方法を提供する。

１）方法１：３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（化合物５）と化合物４を、アルカリの作用下で、アルキル化反応を実行して化合物１０を生成し、次いで化合物７とのカップリング反応により式Ｉで表される化合物を得る。

ステップ１の反応において、反応溶媒は、ＤＭＦ以外に、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＳＯなどを選択してもよい。化合物４と化合物５のモル比は約１：（１～３）であり、１：（１～２）がより好ましい。アルカリは、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムなどを選択してもよく、アルカリと化合物５のモル比は約（１～５）：１であり、（１．５～２．５）：１がより好ましい。反応温度は、室温～６０℃である。

ステップ２の反応において、化合物１０と化合物７の反応は、アルカリ（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、触媒（パラジウム触媒など）の存在下で行われる。触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどが好ましい。化合物１０と化合物７のモル比は１：（１～３）であり、１：（１～２）がより好ましい。アルカリと化合物１０のモル比は１：（１～４）であり、１：（２～３）がより好ましい。触媒の添加量は、化合物１０のモル量の０．０５～１．０%である。反応溶媒は、有機溶剤であるジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどと水の混合溶媒などであり、体積比は（２－１０）：１であり、（２－５）：１がより好ましい。反応温度は、８０～１２０℃である。

該方法を用いる場合、好ましい態様として、前記Ｒ_２は炭素数１～５のアルキル基（メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、シクロプロピル基が好ましい）、フェニル基が好ましく、前記Ｒ_３はＨ、ハロゲン（Ｆが好ましい）が好ましく、ＸはＣ－ハロゲン（Ｃ－Ｃｌ、Ｃ－Ｆなどが好ましい）、Ｃ－ＣＮ、ＣＨ、Ｎが好ましい。

２）方法２：３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（化合物５）をアルカリの作用下で、トリフェニルメチルクロライドと反応させて化合物６を生成し、次いで化合物７とのカップリング反応により化合物８を生成し、脱保護後、アルカリの作用下で、化合物４とのアルキル化反応により式Ｉで表される化合物を得る。

該方法のステップ１において、トリフェニルメチルクロライドと化合物５のモル比は（１～５）：１であり、（１．５～２．５）：１が好ましい。該ステップにおいて、アルカリ（炭酸カリウム、炭酸セシウムが好ましい）を加えることができ、アルカリと化合物５のモル比は（１～８）：１であり、（２～５）：１が好ましい。反応温度は、６０～１００℃である。

ステップ２において、化合物６と化合物７の反応は、アルカリ（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、触媒（パラジウム触媒など）の存在下で行われる。触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が好ましい。化合物６と化合物７のモル比は１：（１～３）であり、１：（１～２）がより好ましい。アルカリと化合物６のモル比は（１～４）：１であり、（２～３）：１がより好ましい。触媒の添加量は、化合物６のモル量の０．０５～１．０%である。反応溶媒は、有機溶剤のジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどと水の混合溶媒などであり、体積比は（２－１０）：１であり、（２－５）：１がより好ましい。反応温度は、８０～１２０℃である。

ステップ３において、反応中に、ＴＦＡ及びトリイソプロピルシランを添加し、反応溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルムなどであってもよい。ＴＦＡと化合物８のモル比は（２～８）：１であり、（３～６）：１がより好ましい。トリイソプロピルシランと化合物８のモル比は（２～８）：１であり、（３～６）：１がより好ましい。

ステップ４において、反応溶媒はＤＭＦ以外に、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＳＯなどを選択することができる。化合物９と化合物４のモル比は約１：（１～３）であり、１：（１～２）がより好ましい。反応中に、アルカリを加えることができ、アルカリは、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムなどから選択でき、アルカリと化合物９のモル比は約（１～５）：１であり、（１．５～２．５）：１がより好ましい。反応温度は、室温～６０℃である。

該方法において、好ましい態様として、Ｒ_１は、ハロゲン（一つ又は複数のＣｌ、一つ又は複数のＦ又は前記両者の組み合わせが好ましい）であり、Ｒ_２は、炭素数１～５のアルキル基（メチル基、エチル基、イソプロピル基など）であり、Ｒ_３は、Ｈ、ハロゲンなどである。Ｂは、フェニル基、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ）置換又は非置換のピリジル基、ピペリジニル基、メチル基置換のピペリジニル基、Ｂｏｃ置換のピペリジニル基、Ｎヘテロピペリジニル基、アルキル基置換のピペラジニル基、トリフルオロメチル基置換のピペラジニル基、トリフルオロメチル基置換のアルキル基置換ピペラジニル基、アセチル基置換のピペラジニル基、置換プロピル基、プロピル基、置換エチル基などが好ましい。
３）方法３（カイラル化合物の合成）：

該方法は、まず、カイラルのＤ－乳酸メチルとＬ－乳酸メチルを、複数ステップの反応を介して反応させて、（Ｒ）－１２又は（Ｓ）－１２を生成した後、ホスフィン配位子とアゾジカルボキシレートの作用下で、それぞれ中間体９とＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を発生させて（Ｓ）－Ｉ又は（Ｒ）－Ｉを得る。

該Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の反応溶媒は、ＴＨＦ、ジクロロメタン、トルエン、アセトニトリル、ＤＭＦなどであってもよく、反応溶媒と中間体９の体積比は（２～１０）：１であり、（２～５）：１が好ましい。ホスフィン配位子は、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンから選択してもよく、中間体９とのモル比は（１～４）：１であり、（１．５～３）：１が好ましく、アゾジカルボキシレートは、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤから選択してもよく、中間体９とのモル比は（１～４）：１であり、（１．５～３）：１が好ましい。反応温度は、１５～３０℃であり、室温が好ましい。

該方法を選択して用いる場合、好ましい態様として、前記Ｒ_２は、炭素数１～５のアルキル基（メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、シクロプロピル基が好ましい）、フェニル基が好ましく、前記Ｒ_３は、Ｈ、ハロゲン（Ｆが好ましい）が好ましく、Ｘは、Ｃ－ハロゲン（Ｃ－Ｃｌ、Ｃ－Ｆなどが好ましい）、Ｃ－ＣＮ、ＣＨ、Ｎが好ましい。

本発明のもう一つの目的は、下記の化合物９で表される中間体及び該中間体の、カゼインキナーゼ１ε活性を阻害することによって効果が得られる疾患、障害又は症状を治療するための薬物の製造における使用を提供することである。

Ｒ_２は、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数３～１０のシクロアルキル基、置換又は非置換の炭素数５～１２のアリール基であり、Ｒ_２は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基が好ましく、

Ｒ_３は、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシ基であり、Ｒ_３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｈが好ましく、
Ｘは、ＣＲ_４又はＮであり、

Ｒ_４は、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基又はヒドロキシ基であり、Ｒ_４は、フッ素が好ましく、
好ましい態様として、前記Ｒ_３とＲ_４は、同時にＨではない。
Ｘは、ＣＦ、Ｎ、ＣＨが好ましい。
好ましい態様として、化合物９で表される中間体は、下式で表される化合物であることが好ましく、

Ｒ２は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基から選択される。
用語の説明：

本発明に係る用語「アリール基」は、芳香族環から一つのＨを脱して得られたものであり、上記芳香族環は、炭素原子数５～１２の全炭素単環若しくは縮合多環グループを指し、完全に共役するπ電子系を有する。芳香族環の非限定的例として、ベンゼン環、ナフタレン環及びアントラセン環が挙げられる。芳香族環は、非置換又は置換された芳香環のいずれであってもよい。芳香族環の置換基は、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が好ましい）、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基などが好ましい）、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基（ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシイソプロピル基などが好ましい）、炭素数１～６のアルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基などが好ましい）、炭素数１～６のハロゲン化アルキル基（ハロメチル基、ハロエチル基、ハロプロピル基、ハロイソプロピル基、ハロブチル基、ハロイソブチル基、ハロｓ－ブチル基、ハロｔ－ブチル基などが好ましい）、炭素数１～６のハロゲン化ヒドロキシアルキル基（ハロヒドロキシメチル基、ハロヒドロキシエチル基、ハロヒドロキシプロピル基、ハロヒドロキシイソプロピル基などが好ましい）、炭素数１～６のハロゲン化アルコキシ基（ハロメトキシ基、ハロエトキシ基、ハロプロポキシ基、ハロイソプロポキシ基、ハロブトキシ基、ハロイソブトキシ基、ハロｓ－ブトキシ基、ハロｔ－ブトキシ基などが好ましい）、炭素数３～６のシクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが好ましい）、炭素数３～６のハロゲン化シクロアルキル基（ハロシクロプロピル基、ハロシクロペンチル基、ハロシクロヘキシル基などが好ましい）、３～１０員のヘテロシクリル基（テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基などが好ましい）から選択され、芳香族環の置換は、単置換（例えばオルト位、メタ位、パラ位での置換）であってもよいし、二置換若しくは三置換などであってもよい。

本発明に係る用語「ヘテロアリール基」は、５～１２個の環原子を有する不飽和環グループを指し、これらの不飽和環グループは完全に共役するπ電子系を有し、上記の「アリール基」における一つ又は複数の炭素が、ヘテロ原子例えば酸素、窒素、硫黄などにより置換されたものに相当する。ヘテロ芳香族環は単環であってもよく、又は二つの環が縮合によって構成される二環であってもよい。具体的に、ヘテロ環アリール基（ヘテロアリール基）の例としては、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基及びイミダゾリル基などが挙げられる。ヘテロ環アリール基は非置換のもの、若しくは置換されたもののいずれであってもよい。ヘテロ環アリール基の置換基は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数１～６のハロゲン化アルキル基、炭素数１～６のハロゲン化ヒドロキシアルキル基、炭素数１～６のハロゲン化アルコキシ基、炭素数３～６のシクロアルキル基、炭素数３～６のハロゲン化シクロアルキル基、３～１０員のヘテロシクリル基から選択される。

本発明に係る用語「アルキル基」は、炭素数１～６の直鎖状飽和一価炭化水素基又は炭素数３～６の分岐鎖状飽和一価炭化水素基を指し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基などが好ましい。アルキル基は、非置換又は単一置換又は複数置換であってもよく、複数置換時に、置換基は同じであってもよく異なっていてもよい。アルキル基の置換基は、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数３～１０のシクロアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルアミド基、ヒドロキシアルキルアミド基、スルホンアミド基、３～１０員のヘテロシクリル基、又はアミノ基又は単一置換若しくは複数置換のアミノ基から選択され、ここで、アミノ基の置換基は同じであってもよく、異なっていてもよく、水素、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数３～１０のシクロアルキル基、３～１０員のヘテロシクリル基から選択される。

本発明に係る用語「ヒドロキシアルキル基」は、－アルキル基－ＯＨを指し、ここで、アルキル基の定義は上記と同じである。本発明に係る「ヒドロキシアルキル基」の例として、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシイソプロピル基などを含むがこれには限定されない。「ヒドロキシアルキル基」は、さらに、置換のヒドロキシアルキル基を含み、その置換基は、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数１～６のシクロアルキル基であってもよい。

本発明に係る用語「アルコキシ基」は、－Ｏ－アルキル基グループを指し、ここで、アルキル基の定義は上記と同じである。本発明に係る「アルコキシ基」の例として、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基及びｔ－ブトキシ基を含むがこれには限定されない。「アルコキシ基」は、更に、置換のアルコキシ基を含み、その置換基は、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数１～６のシクロアルキル基であってもよい。

本発明に係る用語「シクロアルキル基」は、炭素数３～１０の単一環又は複数環（二つの単環の間は、縮合されるか又は架橋環又はスピロ環になるように、化学結合により連結されるもの）の環式飽和一価炭化水素基を指し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが好ましく、ここで、一つ又は二つの炭素原子は一つのオキソ基により置換することができる。該シクロアルキシ基は非置換のもの、若しくは置換されたもののいずれであってもよく、その置換基は、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数１～６のハロゲン化アルキル基、炭素数１～６のハロゲン化ヒドロキシアルキル基、炭素数１～６のハロゲン化アルコキシ基、炭素数３～６のシクロアルキル基、ハロ炭素数３～６のハロゲン化シクロアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルアミド基、ヒドロキシアルキルアミド基、スルホンアミド基、３～１０員のヘテロシクリル基、又はアミノ基又は単一置換若しくは複数置換のアミノ基から選択され、ここで、アミノ基の置換基は同じであってもよく、又は異なっていてもよく、水素、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数３～１０のシクロアルキル基、３～１０員のヘテロシクリル基から選択される。

本発明に係る用語「ヘテロシクリル基」は、環原子数が３～１０の単一環又は複数環（二つの単環の間は、縮合されるか又は架橋環又はスピロ環になるように、化学結合により連結されるもの）の環状基を指し、一つ以上のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有し、

を含むが、これらには限定されない。該ヘテロシクリル基は非置換のもの、若しくは置換されたもののいずれであってもよく、その置換基は、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシ基、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数１～６のハロゲン化アルキル基、炭素数１～６のハロゲン化ヒドロキシアルキル基、炭素数１～６のハロゲン化アルコキシ基、炭素数３～６のシクロアルキル基、炭素数３～６のハロゲン化シクロアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルアミド基、ヒドロキシアルキルアミド基、スルホンアミド基、３～１０員のヘテロシクリル基、又はアミノ基又は単一置換若しくは複数置換のアミノ基から選択され、ここで、アミノ基の置換基は同じであってもよく、又は異なっていてもよく、水素、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数３～１０のシクロアルキル基、３～１０員のヘテロシクリル基から選択される。

本発明に係る用語「アルケニル基」は、炭素原子と水素原子からなり、少なくとも一つの二重結合を含み且つ２～１０個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖の炭化水素鎖基（即ち炭素数２～１０のアルケニル基）を指し、ビニル基、アリル基、ブテン－１－イル基、ペンテン－１－イル基、ペンテン－１，４－ジ－イル基などを含むが、これらに限定されない。アルケニル基は、一つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、上記置換基は独立してアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン化ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基である。

本発明に係る用語「アルキニル基」は、炭素原子と水素原子からなり、少なくとも一つの三重結合を含み且つ２～１０個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖の炭化水素鎖基（即ち炭素数２～１０のアルキニル基）を指し、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基及びヘキシニル基などを含むが、これらには限定されない。アルキニル基は、一つ又は複数の置換基により置換されていてもよく、上記置換基は独立してメチル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン化ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基である。
本発明に係る用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を指し、フッ素、塩素若しくはヨウ素が好ましい。

本発明に係る用語「ハロゲン化」は、同一原子又は異なる原子がハロゲンに置換されていることを指し、一回の置換でもあっても、又はジ置換若しくはトリ置換のように数回置換されていてもよい。

本発明に係る用語「ハロゲン化アルキル基」は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が好ましい）により置換されたアルキル基グループを指し、ここで、アルキル基の定義は上記と同じである。「ハロゲン化アルキル基」は、ハロゲンにより一回若しくは数回置換されていてもよい。

本発明に係る用語「ハロゲン化ヒドロキシアルキル基」は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が好ましい）により置換されたヒドロキシアルキル基グループを指し、ここで、ヒドロキシアルキル基の定義は上記と同じである。「ハロヒドロキシアルキル基」は、ハロゲンにより一回若しくは数回置換されていてもよい。

本発明に係る用語「ハロゲン化アルコキシ基」は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が好ましい）により置換されたアルコキシ基グループを指し、ここで、アルコキシ基の定義は上記と同じである。「ハロアルコキシ基」は、ハロゲンにより一回若しくは数回置換されていてもよい。

本発明に係る用語「ハロゲン化シクロアルキル基」は、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が好ましい）により置換されたシクロアルキル基グループを指し、ここで、シクロアルキル基の定義は上記と同じである。「ハロゲン化シクロアルキル基」は、ハロゲンにより一回若しくは数回置換されていてもよい。

本発明に係る用語「ｍ」は、１、２が好ましく、例えば、二つの同じＲ_１であってもよく、又は二つの異なるＲ_１であってもよい。Ｒ_１がＦ、Ｃｌである場合を例とすると、ｍが２である場合、置換位置が異なる二つのＣｌ若しくは置換位置が異なる二つのＦ若しくは置換位置が異なる二つのＣｌ及びＦの組み合わせであってもよい。
本発明に係る用語「ｎ」は、１、２ではないことが好ましい。
本発明に係る用語「ｏ」は、１、２、３が好ましい。

本発明の式Ｉ、式ＩＩ－Ａ～ＩＩ－Ｃ、式ＩＩＩＡ～ＩＩＩＣ、式ＩＶＡ～ＩＶＣ、式ＶＡ～ＶＣで表される化合物において、＊Ｃはキラルを有し、その立体配置はＲ配置又はＳ配置又はＲ配置Ｓ配置の混合物であり、さらに好ましいのはＳ配置である。

本発明に係る用語「溶媒和物」は、溶質（例えば、本発明における式Ｉ～式Ｖ－Ａ～Ｖ－Ｃの化合物）と溶媒により形成された、化学量論の変化が可能な複合物質を指す。本発明の目的を考慮すると、前記溶媒は溶質の生物学的活性に干渉するものであってはならない。適切な溶媒の例として、水、メチルアルコール、エチルアルコール、酢酸が挙げられるが、これらには限定されない。好適な溶媒として、薬学的に許容される溶媒が使用される。薬学的に許容される適切な溶媒は、水、エチルアルコール、酢酸を含むが、これらには限定されない。水を溶媒として使用することがより好ましい。

本発明において、当業者にとって周知の方法により、本発明に記載の化合物の塩を調製することができる。前記塩は、有機酸塩、無機酸塩などであってもよく、前記有機酸塩は、クエン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、カンファースルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、メシレート、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩などを含み、前記無機酸塩は、ハロゲン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩などを含む。例えば、メシル酸（メタンスルホン酸）、トリフルオロメタンスルホン酸などの低級アルキルスルホン酸とメシレート（メタンスルホン酸塩）、トリフルオロメタンスルホン酸塩を形成することができ、例えばベンゼンスルホン又はｐ－トルエンスルホン酸などのアリールスルホン酸とｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩を形成することができ、例えば酢酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸又はクエン酸などの有機カルボン酸とそれに対応する塩を形成することができ、例えばグルタミン酸又はアスパラギン酸などのアミノ酸とグルタミン酸塩又はアスパラギン酸塩を形成することができる。例えば、ハロゲン酸（例えばフッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩化水素酸）、硝酸、炭酸、硫酸又はリン酸などの無機酸とそれに対応する塩を形成することもできる。

本発明の第二の目的は、医薬組成物を提供することである。該医薬組成物は、上記のいずれか一項の技術手段に記載の化合物のうち一つ又は複数を含む。本発明に記載の医薬組成物は、上記のいずれか一項の技術手段に記載の化合物のうち一つ又は複数と他の化合物により組成されたものであってもよく、又は上記のいずれか一項の技術手段に記載の化合物のうち一つ又は複数により組成されたものであってもよい。

さらに、本発明は、本明細書に開示された式Ｉ～式Ｖ－Ａ～Ｖ－Ｃで表される化合物、その立体異性体、又はその立体異性体混合物、若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を使用したカゼインキナーゼ１ε（ＣＫ１ε）の活性阻害、又はカゼインキナーゼ１ε（ＣＫ１ε）の活性を阻害することによって効果が得られる疾患、障害又は病状の治療を提供する。

より好ましい実施形態において、本発明は、治療が必要な患者に対して治療有効量を含む少なくとも一種の化合物の組成物を投与することで、前記患者のカゼインキナーゼ１ε活性を阻害する方法を提供し、そのうち、前記化合物の構造式は、式Ｉ～式Ｖ－Ａ～Ｖ－Ｃで表される通りである。

ある実施形態において、治療が必要な患者は癌に罹患しており、前記癌は、例えば、Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、肺癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、卵巣癌、膵臓癌、肉腫、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、脳腫瘍などの血液系腫瘍及び固形腫瘍を含む。

さらなる実施形態において、治療が必要な患者は、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫（Ｂｕｒｋｉｔｔｌｙｍｐｈｏｍａ）／白血病、又はリンパ腫様肉芽腫症などのＢ細胞リンパ腫に罹患している。

さらなる実施形態において、治療が必要な患者は、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸炎、クローン病、大腸炎、自己免疫性溶血性貧血、強直性脊椎炎、天疱瘡、蕁麻疹、喘息、視神経炎、乾癬、慢性閉塞性気道疾患、皮膚炎、禿頭症などの自己免疫性疾患に罹患している。

さらなる実施形態において、治療が必要な患者は、例えば、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、皮膚末梢性Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫、肝脾型Ｔ細胞リンパ腫、腸管Ｔ細胞性リンパ腫、乳房インプラント関連未分化大細胞リンパ腫、Ｔ細胞型大顆粒リンパ球性白血病などのＴ細胞リンパ腫を患っている。

本発明はさらに、本発明に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩のＣＫ１ε阻害剤の製造における使用、特に細胞増殖性疾患を治療するための薬剤の製造における使用を提供する。換言すると、本発明はさらに、式Ｉ～式Ｖ－Ａ～Ｖ－Ｃで表される化合物、その立体異性体、又はその立体異性体混合物、若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を単独で使用し、又は、他の薬剤と併用することにより、細胞増殖性疾患（例えば癌）の治療における使用を提供する。本発明の開示する化合物又はその薬学的に許容される塩と併用可能な抗癌剤は少なくとも以下の種類の一つを含むが、これらには限定されない：有糸分裂阻害剤（例えばビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン）、チューブリン脱重合阻害剤（例えば、タキソール）、アルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、クロラムブシル及びベンダムスチン）、代謝拮抗物質（例えば５－フルオロウラシル、テガフール、メトトレキサート、シタラビン及びヒドロキシウレア）、挿入可能な抗生物質（例えばアドリアマイシン、マイトマイシン及びブレオマイシン）、酵素（例えば、アスパラギナーゼ）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド及びカンプトテシン）、生物学的反応修飾物質（例えば、インターフェロン）、免疫修飾剤（例えばレナリドミド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ））、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ（ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）、アカラブルチニブ（Ａｃａｌａｂｒｕｔｉｎｉｂ））、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えばＶｅｎｅｔｏｃｌａｘ）、ａｎｔｉ－ＣＤ２０モノクローナル抗体（例えばリツキシマブ、オファツムマブ、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ））、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばラパマイシン、ＡＺＤ８０５５）、ｍＴＯＲＣ１阻害剤（例えばエベロリムス、テムシロリムス）、ＡＫＴ阻害剤（例えばＭＫ－２２０６、ＧＳＤ６９０６９３）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えばＩｄｅｌａｌｉｓｉｂ、Ｄｕｖｅｌｉｓｉｂ）、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イクサゾミブ（ｉｘａｚｏｍｉｂ））、ＥＧＦＲ阻害剤（例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブ（Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ））、ＶＥＧＦＲ阻害剤（ソラフェニブ、カボザンチニブ（ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）、レファメチニブ（ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ）、レンバチニブ（ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）、アファチニブ（ａｆａｔｉｎｉｂ））、ＣＤＫ阻害剤（例えばパルボシクリブ、リボシクリブ）、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤（ペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、トリパリマブ（Ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ）、シンチリマブ（Ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ））。

本発明は、さらに前記化合物又は医薬組成物と放射線治療の併用による細胞増殖性疾患の治療方法に関する。導入される放射線治療の技術は本分野において既知のものであり、これらの技術は、本発明の前記併用治療に適用することができる。
本発明の化合物は更に、１種以上のステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤又は免疫選択性抗炎症誘導体及びその組成物と併用することができる。

本発明の出願人は、先行した特許出願（中国特許出願番号：２０１７１０９９８６６４．５）において、１７ａを代表化合物とするＢＴＫ不可逆阻害剤及びその光学異性体、又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を開示した。本発明における化合物に対する更なる研究により、本出願の化合物とＢＴＫ阻害剤を併用することにより、協働する優れた抗腫瘍活性を示すことを発見した。

本発明の発明者は、実験によって、本発明に係る化合物がより強力なインビトロＣＫ１εキナーゼ及びインビトロ抗腫瘍細胞阻害活性を有し、ＯＣＩ－ＬＹ１０皮下異種モデルにおいては、本発明の化合物が単独で良好な抗腫瘍効果を示し、ＢＴＫ阻害剤と併用することにより協働する優れた抗腫瘍活性を示し、本発明の化合物は良好な薬物動態学的性質を有し、単独又は他の薬物と併用し、カゼインキナーゼ１ε活性を阻害することによって効果が得られる癌、自己免疫性疾患などの疾患、障害又は病状の治療に適用できることを証明した。

以下に実施例を通じて本発明の実施可能性について説明するが、従来技術の教示に基づき、対応する技術的特徴に対して当業者が行う修正及び置換は、依然として本発明の特許請求の保護範囲内に含まれる。
実施例１中間体４の合成

ステップ１：２５０ｍＬの反応フラスコ内に化合物１（１１７ｍｍｏｌ）と４０ｍＬのＤＭＦを加えて、０℃下で撹拌し溶解させた後、塩化プロピオニル（１２１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下して加え、滴下完了後に大量の白い固体の析出があり、継続して保温しながら１時間反応させた後、２００ｍＬの水を加えて、１ｈ撹拌した後にろ過して乾燥させ、中間体２を固体生成物として得た。

ステップ２：１００ｍＬの反応フラスコ内に中間体２（１０ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｎ－Ｂ（２０ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのトルエンを加えて、室温下で撹拌しながらＰＣｌ_３（１０ｍｍｏｌ）を滴下して加え，滴下完了後に１１０℃まで昇温させて一晩還流する。ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、酢酸エチルと水で抽出し、乾燥、濃縮した後に得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体３を生成物として得た。

ステップ３：１００ｍＬの反応フラスコ内に中間体３（８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１１．２ｍｍｏｌ）、２０ｍＬの氷酢酸を加え、室温下で撹拌し、次いで臭素（８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下して加え、滴下完了後に継続して室温下で約３時間反応させ、ＴＬＣによる検査で反応がほぼ完了したことを確認した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて１５分間撹拌した後、酢酸エチルと水で抽出し、乾燥、濃縮した後に得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体４を生成物として得た。
前記中間体４を用いた合成スキーム及び前記方法による以下の化合物の製造：
説明を簡単にするために、化合物１の定義は、Ｒ_１置換の２－アミノ安息香酸とする。

４ａ（化合物１のＲ_１はＨであり、Ｈ_２Ｎ－ＢのＢはフェニル基である）

２－（１－ブロモエチル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン、三つのステップの反応を行い、総収率は５５％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．４９（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｄｔ，Ｊ＝７．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

４ｂ（化合物１のＲ_１は６位置換のＣｌであり、Ｈ_２Ｎ－ＢのＢはフェニル基である）

２－（１－ブロモエチル）－５－クロロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン、三つのステップの反応を行い、総収率は４９％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．４８（ｍ，５Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

４ｃ（化合物１のＲ_１は６位置換のＦであり、Ｈ_２Ｎ－ＢのＢはフェニル基である）

２－（１－ブロモエチル）－５－フルオロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン、三つのステップの反応を行い、総収率は２８％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２２．５，６．９Ｈｚ，５Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

４ｄ（化合物１のＲ_１は５位置換のＦであり、Ｈ_２Ｎ－ＢのＢはフェニル基である）

２－（１－ブロモエチル）－６－フルオロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン、三つのステップの反応を行い、総収率は３９％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４ｅ（化合物１のＲ_１は、３位置換のＦと６位置換のＣｌであり、Ｈ_２Ｎ－ＢのＢはフェニル基である）

２－（１－ブロモエチル）－５－クロロ－８－フルオロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン、三つのステップの反応を行い、総収率は２６％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４ｆ（化合物１のＲ_１は３位置換のＦと６位置換のＦであり、Ｈ_２Ｎ－ＢのＢはフェニル基である）

２－（１－ブロモエチル）－５，８－ジフルオロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン、三つのステップの反応を行い、総収率は２０％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４ｇ（化合物１のＲ_１はＨであり、Ｈ_２Ｎ－ＢのＢはピリジン－３－イルである）

２－（１－ブロモエチル）－３－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン、三つのステップの反応を行い、総収率は３６％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：３３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４ｈ（化合物１のＲ_１は６位置換のＣｌであり、Ｈ２Ｎ－ＢのＢはピリジン－３－イルである）

２－（１－ブロモエチル）－５－クロロ－３－（ピリジン－３－イル）キナゾリニルオキザゾリン－４（３Ｈ）－オン、三つのステップの反応を行い、総収率は３３％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。

４ｉ（化合物１のＲ_１は６位置換のＣｌであり、Ｈ_２Ｎ－ＢのＢは５－フルオロピリジン－３－イルである）

２－（１－ブロモエチル）－５－クロロ－３－（５－フルオロピリジン－３－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン、三つのステップの反応を行い、総収率は３５％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４ｊ（化合物１のＲ_１はＨであり、Ｈ_２Ｎ－ＢのＢは３－メトキシプロピル基である）

２－（１－ブロモエチル）－３－（３－メトキシプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン、三つのステップの反応を行い、総収率は４５％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：３２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４ｋ（化合物１のＲ_１は６位置換のＣｌであり、Ｈ_２Ｎ－ＢのＢは３－メトキシプロピル基である）

２－（１－ブロモエチル）－５－クロロ－３－（３－メトキシプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン、三つのステップの反応を行い、総収率は４６％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４ｌ（化合物１のＲ_１は、６位置換のＣｌであり、Ｈ_２Ｎ－ＢのＢは２－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル基である）

２－（１－ブロモエチル）－５－クロロ－３－（２－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン、三つのステップの反応を行い、総収率は３０％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
４ｍ（化合物１のＲ_１は６位置換のＣｌであり、Ｈ_２Ｎ－ＢのＢはシクロヘキシル基である）

２－（１－ブロモエチル）－５－クロロ－３－シクロヘキシルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン、三つのステップの反応を行い、総収率は１８％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４ｎ（化合物１のＲ_１は６位置換のＣｌであり、Ｈ_２Ｎ－ＢのＢはピペリジン－１－イルである）

２－（１－ブロモエチル）－５－クロロ－３－（ピペリジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン、三つのステップの反応を行い、総収率は３６％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４ｏ（化合物１のＲ_１は６位置換のＣｌであり、Ｈ_２Ｎ－ＢのＢはモルホリノ－４－イルである）

２－（１－ブロモエチル）－５－クロロ－３－モルホリノキナゾリン－４（３Ｈ）－オン、三つのステップの反応を行い、総収率は４０％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４ｐ（化合物１のＲ_１は、６位置換のＣｌであり、Ｈ_２Ｎ－ＢのＢは４－ｔ－ブチルオキシカルボニルピペラジニル基である）

４－（２－（１－ブロモエチル）－５－クロロ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ピペラジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチルエステル、三つのステップの反応を行い、総収率は２８％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４ｑ（化合物１のＲ_１は、６位置換のＣｌであり、Ｈ_２Ｎ－ＢのＢは３－トリフルオロメチル－４－ｔ－ブチルオキシカルボニルピペラジニル基である）

４－（２－（１－ブロモエチル）－５－クロロ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチルエステル、三つのステップの反応を行い、総収率は３６％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５３９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４ｒ（化合物１のＲ_１は６位置換のＣｌであり、Ｈ_２Ｎ－ＢのＢは３，３－ジメチル－４－ｔ－ブチルオキシカルボニルピペラジニル基である）

４－（２－（１－ブロモエチル）－５－クロロ－４－オキシキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチルエステル、三つのステップの反応を行い、総収率は３１％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：４９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４ｓ（化合物１のＲ_１は６位置換のＣｌであり、Ｈ_２Ｎ－ＢのＢはＮ－Ｂｏｃ－ピペリジン－４－イルである）

４－（２－（１－ブロモエチル）－５－クロロ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチルエステル、三つのステップの反応を行い、総収率は１５％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：４７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例２中間体９の合成

ステップ１：１００ｍＬの反応フラスコに化合物５（５ｇ，１９ｍｍｏｌ）、トリフェニルメチルクロライド（１０．７ｇ，３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．６ｇ，７６ｍｍｏｌ）及び５０ｍＬのＤＭＦをそれぞれ加えた後、８０℃まで加熱して約２４ｈ反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認してから、室温に戻し、酢酸エチルと水を加えてろ過して不溶物を除去してから、酢酸エチル層を分離し、減圧濃縮した後に得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６．７５ｇの中間体６を生成物として得て、その収率は７３％であった。

ステップ２：５００ｍＬの反応フラスコに中間体６（１８ｍｍｏｌ）、化合物７（２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．９ｍｍｏｌ）、１３５ｍＬのジオキサン、４５ｍＬの水をそれぞれ加えて、撹拌しながら１００℃まで昇温して１４ｈ反応させてから、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、室温に戻し、反応液を珪藻土でろ過し、酢酸エチルでろ過ケーキをリンス洗浄し、回収したろ過液に１００ｍＬの水と３００ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出し、酢酸エチル層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体８を生成物として得た。

ステップ３：１００ｍＬの反応フラスコに中間体８（３．８５ｍｍｏｌ）、３０ｍＬのジクロロメタンをそれぞれ加えてから、１．１５ｍＬのＴＦＡ（１５．４ｍｍｏｌ）と３．１ｍＬのトリイソプロピルシラン（１５．４ｍｍｏｌ）を更に加えて、室温下で１８ｈ反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、そのまま減圧下で回転蒸発させて溶媒がなくなるまで蒸発させ、２０ｍＬのＭＴＢＥを加えて室温下で２ｈスラリー化してからろ過して、中間体９を目的生成物として得た。
中間体９を用いた合成スキーム及び前記方法による以下の化合物の製造：
化合物７における共役環上の炭素原子の位置の定義は以下の通りである：

９ａ（化合物７のＲ_２はメチル基であり、ＸはＣＦであり、Ｒ_３はＨである）

３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン、三つのステップの反応を行い、総収率は５５％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：２７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

９ｂ（化合物７のＲ_２はイソプロピル基であり、ＸはＣＦであり、Ｒ_３はＨである）

３－（２，３－ジフルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン、三つのステップの反応を行い、総収率は４２％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：３０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

９ｃ（化合物７を３－フルオロ－４－メトキシフェニルホウ酸で代替する）

３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン、三つのステップの反応を行い、総収率は５８％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

９ｄ（化合物７を３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニルボロン酸で代替する）

３－（３－フルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン、三つのステップの反応を行い、総収率は５５％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：２８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例４中間体１０の合成

５００ｍＬの反応フラスコに３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．２ｇ，３０ｍｍｏｌ）及び１００ｍＬのＤＭＦをそれぞれ加えて、室温で撹拌しながら化合物４（８．６ｇ，２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で約１２ｈ反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、酢酸エチルと水を加えて抽出し、水で３回洗浄し、酢酸エチル層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体１０を白色生成物として得た。

１０ａ（化合物４は、２－（１－ブロモエチル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンであり、即ちＲ_１＝Ｈである）

２－（１－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）エチル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン、収率は８３％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例５中間体（Ｒ）－１２ａ～（Ｒ）－１２ｄの合成

ステップ１：１０００ｍＬの反応フラスコに（Ｒ）－（＋）－乳酸メチル（２０ｇ，１９２ｍｍｏｌ）と４００ｍＬのメチル－ｔ－ブチルエーテルを加えて、室温で撹拌しながら臭化ベンジル（３６ｇ，２１１ｍｍｏｌ）と酸化銀（４４ｇ，１９２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で約２０時間反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、反応液を珪藻土でろ過し、ろ過ケーキをメチル－ｔ－ブチルエーテルで洗浄し、ろ過液を減圧濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２９．８ｇの（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）プロピオネートを無色油状の生成物として得て、その収率は８０％であった。カイラル純度ｅｅ％：９９．０％であり、ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣの正相ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ－Ｈカラムの測定において、保持時間は１０．１２ｍｉｎ（鏡像異性体の保持時間は８．０７ｍｉｎ）であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４４－７．２７（ｍ，５Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップ２：反応フラスコに（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）プロピオネート（１１ｇ，５７ｍｍｏｌ）と１００ｍＬのメタノールを加えた後、撹拌しながら水素化リチウム（２．１ｇ，８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で約５ｈ反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、０．１Ｎの塩酸水溶液を加えて中性になるまで中和し、減圧濃縮して大部分のメタノールを除去した後、酢酸エチルと水を加えて抽出し、酢酸エチル層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、８．０ｇの（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）プロピオン酸を無色油状の生成物として得て、その収率は７８％であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４５－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップ３：反応フラスコに置換された２－アミノ－安息香酸（１９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）プロピオン酸（４．０ｇ，２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスファイト（２３ｇ，７６ｍｍｏｌ）及び５０ｍＬのピリジンを加え、反応混合物を６０℃まで加熱して撹拌しながら２時間反応させた後、Ｂ－ＮＨ_２（３８ｍｍｏｌ）を反応系に加え、継続して７０℃まで加熱して撹拌しながら約１２時間反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、室温に戻し、減圧濃縮により大部分のピリジンを除去し、次いで酢酸エチルを加え、２Ｍの硫酸水素カリウム水溶液で３回洗浄し、酢酸エチル層を分離した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体（Ｒ）－１１を白色固体の生成物として得た。

ステップ４：反応フラスコに（Ｒ）－１１（５．４ｍｍｏｌ）と５０ｍＬのジクロロメタンを加え、－１０℃まで冷却してから、濃度が２Ｍのボロントリブロミドージクロロメタン溶液２８ｍＬを滴下して加え、滴下が完了した後に室温まで昇温して約２ｈ反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認し、次いで反応フラスコを氷浴中に置き、水を加えて反応を停止させてから、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を分離した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）－１２を白色固体の生成物として得た。
前記中間体（Ｒ）－１２の合成スキーム及び前記方法を用いて以下の化合物を製造した。

（Ｒ）－１２ａ（置換された２－アミノ－安息香酸のＲ_１はＨであり、Ｂ－ＮＨ_２のＢはフェニル基である）

（Ｒ）－２－（１－ヒドロキシエチル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンは１．４ｇであり、最後のステップの収率は９７％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：２６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（Ｒ）－１２ｂ（置換された２－アミノ－安息香酸のＲ_１は６位置換のＣｌであり、Ｂ－ＮＨ_２のＢはフェニル基である）

（Ｒ）－５－クロロ－２－（１－ヒドロキシエチル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンは１．６ｇであり、最後のステップの収率は９８％であった。カイラル純度ｅｅ％：９８．５％であり、ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣの逆相ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＧ－３カラムの測定において、保持時間は５２．７ｍｉｎであった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．５２－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：３０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（Ｒ）－１２ｃ（置換された２－アミノ－安息香酸のＲ_１は６位置換のＦであり、Ｂ－ＮＨ_２のＢはフェニル基である）

（Ｒ）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシエチル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンは１．５ｇであり、最後のステップの収率は９８％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：２８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（Ｒ）－１２ｄ（置換された２－アミノ－安息香酸のＲ_１は６位置換のＣｌであり、Ｂ－ＮＨ_２のＢはピリジン－３－イルである）

（Ｒ）－５－クロロ－２－（１－ヒドロキシエチル）－３－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンは１．５ｇであり、最後のステップの収率は９２％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：３０２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例６中間体（Ｓ）－１２ａ～（Ｓ）－１２ｄの合成

実施例５の中間体（Ｒ）－１２の製造方法を参照して、（Ｓ）－（－）－乳酸メチルを出発原料として、以下の化合物を製造した。

（Ｓ）－１２ａ（置換された２－アミノ－安息香酸Ｒ_１はＨであり、Ｂ－ＮＨ_２のＢはフェニル基である）

（Ｓ）－２－（１－ヒドロキシエチル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンは１．４ｇであり、最後のステップの収率は９７％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：２６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化４９
（Ｓ）－１２ｂ（置換された２－アミノ－安息香酸のＲ_１は６位置換のＣｌであり、Ｂ－ＮＨ_２のＢはフェニル基である）

（Ｓ）－５－クロロ－２－（１－ヒドロキシエチル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンは１．５ｇであり、最後のステップの収率は９３％であった。カイラル純度ｅｅ％：９８．５％であり、ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣの逆相ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＧ－３カラムの測定において、保持時間は４３．７ｍｉｎであった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：３０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（Ｓ）－１２ｃ（置換された２－アミノ－安息香酸のＲ_１は６位置換のＦであり、Ｂ－ＮＨ_２のＢはフェニル基である）

（Ｓ）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシエチル）－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンは１．４ｇであり、最後のステップの収率は９１％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：２８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（Ｓ）－１２ｄ（置換された２－アミノ－安息香酸のＲ_１は６位置換のＣｌであり、Ｂ－ＮＨ_２のＢはピリジン－３－イルである）

（Ｓ）－５－クロロ－２－（１－ヒドロキシエチル）－３－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンは１．５ｇであり、最後のステップの収率は９２％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：３０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例７目的化合物ＩＩ－Ａ－１～ＩＩ－Ａ－６、ＩＩ－Ａ－１２～ＩＩ－Ａ－１５の合成

５０ｍＬの反応フラスコに化合物１０（２．０ｍｍｏｌ）、中間体７（３．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２ｍｍｏｌ）、溶媒である９ｍＬのジオキサン、３ｍＬの水をそれぞれ加えた後、撹拌しながら１００℃まで昇温して約１４ｈ反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、室温に戻し、反応液を珪藻土でろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ過液に２０ｍＬの水と５０ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出し、酢酸エチル層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固体として得た。

目的化合物ＩＩ－Ａ－１（Ｒ_２＝ＣＨ_３，Ｒ_３＝Ｈ，Ｘ＝ＣＦ）：０．７６ｇの白色固体生成物であり、その収率は７２％であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

目的化合物ＩＩ－Ａ－２（Ｒ_２＝ＣＨ（ＣＨ_３）_２，Ｒ_３＝Ｈ，Ｘ＝ＣＦ）：０．７８ｇの白色固体生成物であり、その収率は７０％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

目的化合物ＩＩ－Ａ－３（Ｒ_２＝ＣＨ_２ＣＨ_３，Ｒ_３＝Ｈ，Ｘ＝ＣＦ）：０．６８ｇの白色固体生成物であり、その収率は６３％であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｔ，Ｊ＝１８．２，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

目的化合物ＩＩ－Ａ－４（Ｒ_２＝シクロプロピル基，Ｒ_３＝Ｈ，Ｘ＝ＣＦ）：０．４１ｇの白色固体生成物であり、その収率は３７％であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．６，４．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８９－０．８２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

目的化合物ＩＩ－Ａ－５（Ｒ_２＝ＣＨ_３，Ｒ_３＝Ｈ，Ｘ＝ＣＣｌ）：０．４４ｇの白色固体を生成物であり、その収率は４１％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

目的化合物ＩＩ－Ａ－６（Ｒ_２＝ＣＨ_３，Ｒ_３＝Ｈ，Ｘ＝ＣＣＮ）：０．４２ｇの白色固体生成物であり、その収率は３９％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

目的化合物ＩＩ－Ａ－１２（Ｒ_２＝ＣＨ_３，Ｒ_３＝６－フルオロ，Ｘ＝ＣＨ）：０．３６ｇの白色固体生成物であり、その収率は３４％であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

目的化合物ＩＩ－Ａ－１３（Ｒ_２＝ＣＨ_３，Ｒ_３＝Ｈ，Ｘ＝Ｎ）：０．７５ｇの白色固体生成物であり、その収率は７４％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

目的化合物ＩＩ－Ａ－１４（Ｒ_２＝ＣＨ（ＣＨ_３）_２，Ｒ_３＝Ｈ，Ｘ＝Ｎ）：０．７２ｇの白色固体生成物であり、その収率は６７％であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），５．３３－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

目的化合物ＩＩ－Ａ－１５（Ｒ_２＝Ｐｈ，Ｒ_３＝Ｈ，Ｘ＝Ｎ）：０．８２ｇの白色固体生成物であり、その収率は７２％であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例８目的化合物ＩＩ－Ａ－７～ＩＩ－Ａ－１１の合成

２０ｍＬの反応フラスコに３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．０ｍｍｏｌ）と５ｍＬのＤＭＦを加えて、室温下で撹拌して溶解させてから、中間体４（１．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０ｍｍｏｌ）を順次添加し、４０℃まで昇温して約１５時間反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、酢酸エチルを加えて抽出し、水で洗浄し、酢酸エチル層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。

目的化合物ＩＩ－Ａ－７（Ｒ_１＝５－クロロ）：０．４８ｇの白色固体生成物であり、その収率は８５％であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

目的化合物ＩＩ－Ａ－８（Ｒ_１＝５－フルオロ）：０．３６ｇの白色固体生成物であり、その収率は６６％であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

目的化合物ＩＩ－Ａ－９（Ｒ_１＝６－フルオロ）：０．３８ｇの白色固体生成物であり、その収率は７０％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

目的化合物ＩＩ－Ａ－１０（Ｒ_１＝５－クロロ－８－フルオロ）：０．３４ｇの白色固体生成物であり、その収率は５８％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

目的化合物ＩＩ－Ａ－１１（Ｒ_１＝５，８－ジフルオロ）：０．３７ｇの白色固体生成物であり、その収率は６５％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例９目的化合物ＩＩ－Ａ－１６の合成

２０ｍＬの反応フラスコに３－（２，３－ジフルオロ－４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９ｂ，１．０ｍｍｏｌ）と５ｍＬのＤＭＦを加えて、室温下で撹拌して溶解させてから、中間体４ｃ（１．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０ｍｍｏｌ）を順次加え、４０℃まで昇温して約１５時間反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、酢酸エチルを加えて抽出し、水で洗浄し、酢酸エチル層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．３６ｇのＩＩ－Ａ－１６を目的生成物として得て、その収率は６３％であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４７－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例１０目的化合物ＩＩ－Ｂ－１～ＩＩ－Ｂ－３の合成

２０ｍＬの反応フラスコに３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９ａ，１．０ｍｍｏｌ）と５ｍＬのＤＭＦを加えて、室温下で撹拌して溶解させてから、中間体４（１．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０ｍｍｏｌ）を順次加え、４０℃まで昇温して約１５時間反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、酢酸エチルを加えて抽出し、水で洗浄し、酢酸エチル層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。

目的生成物ＩＩ－Ｂ－１（Ｒ_１＝Ｈ，Ｒ_５＝Ｈ）：０．３７ｇの白色固体生成物であり、その収率は７１％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

目的生成物ＩＩ－Ｂ－２（Ｒ_１＝５－クロロ，Ｒ_５＝Ｈ）：０．３６ｇの白色固体生成物であり、その収率は６５％であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，０．５Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．５Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７２（ｍ，１．５Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝８．１，３．９Ｈｚ，１．５Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，０．５Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９２－６．７９（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．５Ｈ），５．９０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

目的生成物ＩＩ－Ｂ－３（Ｒ_１＝５－クロロ，Ｒ_５＝５－フルオロ）：０．３５ｇの白色固体生成物であり、その収率は６０％であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４３（ｓ，０．６Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，０．６Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．６Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５２（ｍ，１．４Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，０．４Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．５７（ｍ，０．７Ｈ），５．９７（ｄｑ，Ｊ＝２４．５，６．７Ｈｚ，１．３Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１１－１．７６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例１１目的化合物ＩＩ－Ｃ－１、ＩＩ－Ｃ－５、ＩＩ－Ｃ－６の合成

２０ｍＬの反応フラスコに３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．０ｍｍｏｌ）と５ｍＬのＤＭＦを加えて、室温下で撹拌して溶解させてから、中間体４（１．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０ｍｍｏｌ）を順次加え、４０℃まで昇温して約１５時間反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、酢酸エチルを加えて抽出し、水で洗浄し、酢酸エチル層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。

目的生成物ＩＩ－Ｃ－１（Ｙ＝ＣＨ，Ｚ＝ＣＨ_２）：０．４１ｇの白色固体生成物であり、その収率は７２％であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．００－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｑｄ，Ｊ＝１２．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１６－１．０５（ｍ，１Ｈ），０．４３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），０．１１（ｄｄ，Ｊ＝２６．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５６６［Ｍ＋Ｈ］^＋．

目的生成物ＩＩ－Ｃ－５（Ｙ＝Ｎ，Ｚ＝ＣＨ_２）：０．４０ｇの白色固体生成物であり、その収率は７１％であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝６．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０２－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．７８－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２２－１．０６（ｍ，１Ｈ），０．４５（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．９，９．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５６７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

目的生成物ＩＩ－Ｃ－６（Ｙ＝Ｎ，Ｚ＝Ｏ）：０．３１ｇの白色固体生成物であり、その収率は５５％であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１８（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５６９［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例１２目的化合物ＩＩ－Ｃ－２の合成

ステップ１：２０ｍＬの反応フラスコに３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．０ｍｍｏｌ）と５ｍＬのＤＭＦを加えて、室温下で撹拌して溶解させてから、４－（２－（１－ブロモエチル）－５－クロロ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチルエステル（１．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０ｍｍｏｌ）を順次加えて、４０℃まで昇温して約１５時間反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、酢酸エチルを加えて抽出し、水で洗浄し、酢酸エチル層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．４６ｇの中間体１３を得て、その収率は６９％であった。

ステップ２：２０ｍＬの反応フラスコに中間体１３（０．６ｍｍｏｌ）、６ｍＬのジクロロメタンを加え、次いで１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温下で約１２時間反応させ、ＴＬＣによる検査で反応がほぼ完了したことを確認した後、水とジクロロメタンを加えて抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ジクロロメタン層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．２７ｇの化合物ＩＩ－Ｃ－２を目的生成物として得て、その収率は８０％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例１３目的化合物ＩＩ－Ｃ－３の合成

２０ｍＬの反応フラスコに化合物ＩＩ－Ｃ－２（０．３ｍｍｏｌ）、６ｍＬのジクロロメタンを加え、次いで酢酸（０．３ｍｍｏｌ）、１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．６ｍｍｏｌ）を加えて室温で約３ｈ反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、水とジクロロメタンを加えて抽出し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１５１ｍｇの化合物ＩＩ－Ｃ－３を白色生成物として得て、その収率は８３％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：６０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例１４目的化合物ＩＩ－Ｃ－４の合成

２０ｍＬの反応フラスコに化合物ＩＩ－Ｃ－２（０．３ｍｍｏｌ）、４ｍＬのテトラヒドロフランを加え、次いでトリフルオロメチルヨードエタン（０．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温下で約２ｈ反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、水を加えて反応を停止させ、次いで酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０１ｍｇの化合物ＩＩ－Ｃ－４を灰白色生成物として得て、その収率は５２％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：６４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例１５目的化合物ＩＩ－Ｃ－７の合成

ステップ１：２０ｍＬの反応フラスコに３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９ａ，１．０ｍｍｏｌ）と５ｍＬのＤＭＦを加えて、室温下で撹拌しながら溶解させてから、４－（２－（１－ブロモエチル）－５－クロロ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ピペラジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチルエステル（４ｐ，１．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０ｍｍｏｌ）を順次加え、４０℃まで昇温して約１５時間反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、酢酸エチルを加えて抽出し、水で洗浄し、酢酸エチル層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．４２ｇの中間体１４を得て、その収率は６３％であった。

ステップ２：２０ｍＬの反応フラスコに中間体１４（０．６ｍｍｏｌ）、６ｍＬのジクロロメタンを加えた後、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えて、室温下で約１２時間反応させ、ＴＬＣによる検査で反応がほぼ完了したことを確認した後、水とジクロロメタンを加えて抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ジクロロメタン層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．２８ｇの化合物ＩＩ－Ｃ－７を目的生成物として得て、その収率は８２％であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１１（ｓ，３Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５６７［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例１６目的化合物ＩＩ－Ｃ－８の合成

ステップ１：２０ｍＬの反応フラスコに３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９ａ，１．０ｍｍｏｌ）と５ｍＬのＤＭＦを加えて、室温下で撹拌しながら溶解させてから、４－（２－（１－ブロモエチル）－５－クロロ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチルエステル（４ｒ，１．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０ｍｍｏｌ）を順次加え、４０℃まで昇温して約１５時間反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、酢酸エチルを加えて抽出し、水で洗浄し、酢酸エチル層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．３８ｇの中間体１５を得て、その収率は５５％であった。

ステップ２：２０ｍＬの反応フラスコに中間体１５（０．６ｍｍｏｌ）、６ｍＬのジクロロメタンを加えた後、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えて、室温下で約１２時間反応させ、ＴＬＣによる検査で反応がほぼ完了したことを確認した後、水とジクロロメタンを加えて抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ジクロロメタン層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．２８ｇの化合物ＩＩ－Ｃ－８を目的生成物として得て、その収率は７９％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例１７目的化合物ＩＩ－Ｃ－９の合成

ステップ１：２０ｍＬの反応フラスコに３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９ａ，１．０ｍｍｏｌ）と５ｍＬのＤＭＦを加えて、室温下で撹拌しながら溶解させてから、４－（２－（１－ブロモエチル）－５－クロロ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボン酸－ｔ－ブチルエステル（４ｑ，１．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０ｍｍｏｌ）を順次加え、４０℃まで昇温して約１５時間反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、酢酸エチルを加えて抽出し、水で洗浄し、酢酸エチル層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．３６ｇの中間体１６を得て、その収率は４９％であった。

ステップ２：２０ｍＬの反応フラスコに中間体１６（０．６ｍｍｏｌ）、６ｍＬのジクロロメタンを加えた後、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えて、室温下で約１２時間反応させ、ＴＬＣによる検査で反応がほぼ完了したことを確認した後、水とジクロロメタンを加えて抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ジクロロメタン層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．２８ｇの化合物ＩＩ－Ｃ－９を目的生成物として得て、その収率は７５％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：６３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例１８目的化合物ＩＩ－Ｃ－１０の合成

２０ｍＬの反応フラスコに化合物ＩＩ－Ｃ－７（０．５ｍｍｏｌ）、５ｍＬのテトラヒドロフランを加えた後、トリフルオロメチルヨードエタン（０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温下で約２ｈ反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、水を加えて反応を停止し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１７２ｍｇの化合物ＩＩ－Ｃ－１０を灰白色生成物として得て、その収率は５３％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：６５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例１９目的化合物ＩＩ－Ｃ－１１の合成

２０ｍＬの反応フラスコに化合物ＩＩ－Ｃ－７（０．５ｍｍｏｌ）、５ｍＬのテトラヒドロフランを加えた後、ヨードメタン（０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温下で約２ｈ反応させ、水を加えて反応を停止し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１２５ｍｇの化合物ＩＩ－Ｃ－１１を灰白色目的生成物として得て、その収率は４３％であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝３３．７，１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例２０目的化合物ＩＩ－Ｃ－１２の合成

２０ｍＬの反応フラスコに化合物ＩＩ－Ｃ－７（０．３ｍｍｏｌ）、６ｍＬのジクロロメタン加えた後、酢酸（０．３ｍｍｏｌ）、１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．６ｍｍｏｌ）加えて、室温で約３ｈ反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、水とジクロロメタンを加えて抽出し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１５５ｍｇのＩＩ－Ｃ－１２を白色生成物として得て、その収率は８５％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：６１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例２１化合物ＩＩ－Ｃ－１３の合成

２０ｍＬの反応フラスコに３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９ａ，１．０ｍｍｏｌ）と５ｍＬのＤＭＦを加えて、室温下で撹拌しながら溶解させてから、２－（１－ブロモエチル）－３－（３－メトキシプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（４ｊ，１．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０ｍｍｏｌ）を順次加え、４０℃まで昇温して約１５時間反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、酢酸エチルを加えて抽出し、水で洗浄し、酢酸エチル層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．３５ｇの化合物ＩＩ－Ｃ－１３を固体生成物として得て、その収率は６７％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例２２化合物ＩＩ－Ｃ－１４の合成

２０ｍＬの反応フラスコに３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９ａ，１．０ｍｍｏｌ）と５ｍＬのＤＭＦを加えて、室温下で撹拌しながら溶解させてから、２－（１－ブロモエチル）－５－クロロ－３－（３－メトキシプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（４ｋ，１．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０ｍｍｏｌ）を順次加え、４０℃まで昇温して約１５時間反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、酢酸エチルを加えて抽出し、水で洗浄し、酢酸エチル層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．３６ｇの化合物ＩＩ－Ｃ－１４を固体生成物として得て、その収率は６５％であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２８．８，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例２３化合物ＩＩ－Ｃ－１５の合成

２０ｍＬの反応フラスコに３－（２，３－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９ａ，１．０ｍｍｏｌ）と５ｍＬのＤＭＦを加えて、室温で撹拌しながら溶解させてから、２－（１－ブロモエチル）－５－クロロ－３－（２－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（４ｌ，１．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０ｍｍｏｌ）を順次加え、４０℃まで昇温して約１５時間反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、酢酸エチルを加えて抽出し、水で洗浄し、酢酸エチル層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．３０ｇの化合物ＩＩ－Ｃ－１５を固体生成物として得て、その収率は５２％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例２４目的化合物ＩＩ－Ａ－１ａ及びＩＩ－Ａ－１ｂの合成

反応フラスコに中間体９ａ（１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１２ａ又は（Ｓ）－１２ａ（２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）及び５０ｍＬのテトラヒドロフランを加え、０℃まで冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．９ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、滴下が完了した後室温に戻して約６ｈ反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、減圧濃縮して大部分のテトラヒドロフランを除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体を生成物として得た。

目的化合物ＩＩ－Ａ－１ａ：３．１ｇで、その収率は５８％であり、カイラル純度ｅｅ％：９７．８％であり、ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣの正相ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ－Ｈカラム上の測定において、保持時間は１３．８６ｍｉｎであった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

目的化合物ＩＩ－Ａ－１ｂ：２．９ｇで、その収率は５５％であり、カイラル純度ｅｅ％：９８．２％であり、ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣの正相ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ－Ｈカラムの測定において、保持時間は１７．２４ｍｉｎであった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例２５目的化合物ＩＩ－Ａ－２ａ及びＩＩ－Ａ－２ｂの合成

反応フラスコに中間体９ｂ（１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１２ａ又は（Ｓ）－１２ａ（２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）及び５０ｍＬのテトラヒドロフランを加え、０℃まで冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．９ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、滴下が完了した後に室温に戻して約６ｈ反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、減圧濃縮して大部分のテトラヒドロフランを除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体を生成物として得た。

目的化合物ＩＩ－Ａ－２ａ：３．１ｇで、その収率は５６％であり、カイラル純度ｅｅ％：９８．２％であり、ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣの正相ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ－Ｈカラムの測定において、保持時間は１４．１０ｍｉｎであった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

目的化合物ＩＩ－Ａ－２ｂ：３．０ｇで、その収率は５４％であり、カイラル純度ｅｅ％：９７．８％であり、ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣの正相ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ－Ｈカラムの測定において、保持時間は１６．９０ｍｉｎであった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例２６目的化合物ＩＩ－Ａ－７ａ及びＩＩ－Ａ－７ｂの合成

反応フラスコに中間体９ａ（１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１２ｂ又は（Ｓ）－１２ｂ（２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）及び５０ｍＬのテトラヒドロフランを加え、０℃まで冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．９ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、滴下が完了した後に室温に戻して約６ｈ反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、減圧濃縮して大部分のテトラヒドロフランを除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体を生成物として得た。

目的化合物ＩＩ－Ａ－７ａ：３．１ｇで、その収率は５５％であり、カイラル純度ｅｅ％：９８．６％であり、ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣの正相ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ－Ｈカラムの測定において、保持時間は１２．０９ｍｉｎであった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

目的化合物ＩＩ－Ａ－７ｂ：３．０ｇで、その収率は５４％であり、カイラル純度ｅｅ％：９８．１％であり、ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣの正相ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ－Ｈカラムの測定において、保持時間は１９．９０ｍｉｎであった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例２７目的化合物ＩＩ－Ａ－８ａ及びＩＩ－Ａ－８ｂの合成

反応フラスコに中間体９ａ（１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１２ｃ又は（Ｓ）－１２ｃ（２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）及び５０ｍＬのテトラヒドロフランを加え、０℃まで冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．９ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、滴下が完了した後に室温に戻して約６ｈ反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、減圧濃縮して大部分のテトラヒドロフランを除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体を生成物として得た。

目的化合物ＩＩ－Ａ－８ａ：３．１ｇで、その収率は５７％であり、カイラル純度ｅｅ％：９８．７％であり、ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣの正相ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ－Ｈカラムの測定において、保持時間は１２．７５ｍｉｎであった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

目的化合物ＩＩ－Ａ－８ｂ：３．０ｇで，その収率は５５％であり、カイラル純度ｅｅ％：９８．２％であり、ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣの正相ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ－Ｈカラムの測定において、保持時間は１８．９９ｍｉｎであった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例２８目的化合物ＩＩ－Ｂ－２ａ及びＩＩ－Ｂ－２ｂの合成

反応フラスコに中間体９ａ（１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１２ｄ又は（Ｓ）－１２ｄ（２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）及び５０ｍＬのテトラヒドロフランを加え、０℃まで冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．９ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、滴下が完了した後に室温に戻して約６ｈ反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、減圧濃縮して大部分のテトラヒドロフランを除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体を生成物として得た。

目的化合物ＩＩ－Ｂ－２ａ：２．７ｇで、その収率は４８％であり、カイラル純度ｅｅ％：９８．０％であり、ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣの正相ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ－Ｈカラムの測定において、保持時間は１３．４２ｍｉｎであった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

目的化合物ＩＩ－Ｂ－２ｂ：２．６ｇで、その収率は４６％であり、カイラル純度ｅｅ％：９７．８％であり、ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣの正相ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ－Ｈカラムの測定において、保持時間は２３．１５ｍｉｎであった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例２９化合物ＩＩ－Ｄ－１～ＩＩ－Ｄ－４の合成

化合物ＩＩ－Ａ－１ａ（２３１ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、６ｍＬのイソプロパノールを加えて撹拌し、無機酸又は有機酸（０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、加熱して環流させ、撹拌しながら１ｈ反応させてから、徐々に室温まで冷却して析出し、ろ過して固体を収集し、常温で真空乾燥して、固体生成物を得た。

化合物ＩＩ－Ｄ－１：添加した酸は塩酸（０．４４ｍｍｏｌ）である。最終生成物としてのＩＩ－Ｄ－１は２４１ｍｇの白色固体であり、その収率は９８．１％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物ＩＩ－Ｄ－２：添加した酸は硫酸（０．４４ｍｍｏｌ）である。最終生成物としてのＩＩ－Ｄ－２は、２５０ｍｇの白色固体であり、その収率は９９．５％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物ＩＩ－Ｄ－３：添加した酸はパラトルエンスルホン酸一水和物（８４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）である。最終生成物としてのＩＩ－Ｄ－３は、２７３ｍｇの白色固体であり、その収率は９１％であった。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．０４（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物ＩＩ－Ｄ－４：添加した酸はメタンスルホン酸（２９μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）である。最終生成物としてのＩＩ－Ｄ－４は、２６０ｍｇの白色固体であり、その収率は９６．５％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例３０化合物ＩＩ－Ｄ－５～ＩＩ－Ｄ－１７の合成

化合物ＩＩ－Ａ－７ａ（０．４ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、６ｍＬのイソプロパノールを加えて撹拌し、無機酸又は有機酸（０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、加熱して環流させ、撹拌しながら１ｈ反応させてから、徐々に室温まで冷却して析出し、ろ過して固体を収集し、常温で真空乾燥して、固体生成物を得た。

化合物ＩＩ－Ｄ－５：添加した酸は塩酸（０．４４ｍｍｏｌ）である。最終生成物としてのＩＩ－Ｄ－５は、２３３ｍｇの白色固体であり、その収率は９９．５％であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物ＩＩ－Ｄ－６：添加した酸は硫酸（０．４４ｍｍｏｌ）である。最終生成物としてのＩＩ－Ｄ－６は、２４４ｍｇの灰白色固体であり，収率は９９．５％であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物ＩＩ－Ｄ－７：添加した酸はリン酸（０．４４ｍｍｏｌ）である。最終生成物としてのＩＩ－Ｄ－７は、２０７ｍｇの灰白色固体であり、その収率は７８．６％であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物ＩＩ－Ｄ－８：添加した酸はパラトルエンスルホン酸一水和物（８４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）である。最終生成物としてのＩＩ－Ｄ－８は、２６８ｍｇの灰白色固体であり、その収率は９１．５％であった。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２０－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９７－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３４－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物ＩＩ－Ｄ－９：添加した酸はメタンスルホン酸（２９μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）である。最終生成物としてのＩＩ－Ｄ－９は、２６２ｍｇの灰白色固体であり、その収率は９９．５％であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｔ，Ｊ＝１６．３，７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物ＩＩ－Ｄ－１０：添加した酸はクエン酸（８５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）である。最終生成物としてのＩＩ－Ｄ－１０は、２０６ｍｇの灰白色固体であり、その収率は６８．５％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物ＩＩ－Ｄ－１１：添加した酸は丁二酸（５２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）である。最終生成物としてのＩＩ－Ｄ－１１は、１９８ｍｇの灰白色固体であり、その収率は７３．１％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物ＩＩ－Ｄ－１２：添加した酸はＬ－リンゴ酸（６６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）である。最終生成物としてのＩＩ－Ｄ－１２は、２１３ｍｇの灰白色固体であり、その収率は７６．７％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物ＩＩ－Ｄ－１３：添加した酸はＤ－リンゴ酸（５９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）である。最終生成物としてのＩＩ－Ｄ－１３は、２０１ｍｇの灰白色固体であり、その収率は７２．４％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物ＩＩ－Ｄ－１４：添加した酸はＬ－酒石酸（６６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）である。最終生成物としてのＩＩ－Ｄ－１４は、２０９ｍｇの灰白色固体であり、その収率は７３．６％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物ＩＩ－Ｄ－１５：添加した酸は安息香酸（５４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）である。最終生成物ＩＩ－Ｄ－１５は、２０２ｍｇの灰白色固体であり、その収率は７４％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物ＩＩ－Ｄ－１６：添加した酸はマレイン酸（５１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）である。最終生成物としてのＩＩ－Ｄ－１６は、２２０ｍｇの灰白色固体であり、その収率は８１．５％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物ＩＩ－Ｄ－１７：添加した酸はシュウ酸（５５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）である。最終生成物としてのＩＩ－Ｄ－１７は、２１６ｍｇの灰白色固体であり、その収率は８３．１％であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例３１化合物Ａ及びＢの合成

５０ｍＬの反応フラスコに化合物１０（２．０ｍｍｏｌ）、化合物７（３．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２ｍｍｏｌ）、溶媒である９ｍＬのジオキサン、３ｍＬの水をそれぞれ加えた後、撹拌しながら１００℃まで昇温して約１４ｈ反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、室温に戻し、反応液を珪藻土でろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ過液に２０ｍＬの水と５０ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出し、酢酸エチル層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体生成物を得た。

化合物Ａ（Ｒ_２＝ＣＨ（ＣＨ_３）_２）：０．６７ｇで、その収率は６３％であった。ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２７（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，９．６，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６０（ｄｑ，Ｊ＝１２．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄｔ，Ｊ＝７．０，３．５Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物Ｂ（Ｒ_２＝シクロプロピル基）：０．４９ｇで、その収率は４６％であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．８，１８．５，８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．９１－３．８１（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９２－０．７８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例３２化合物Ｃの合成

２０ｍＬの反応フラスコに中間体９ｃ（１．０ｍｍｏｌ）と５ｍＬのＤＭＦを加えて、室温下で撹拌しながら溶解させてから、中間体４ｂ（１．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０ｍｍｏｌ）を順次加え、４０℃まで昇温して約１５時間反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、酢酸エチルを加えて抽出し、水で洗浄し、酢酸エチル層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．４２ｇの固体生成物Ｃを得て、その収率は７８％であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例３３化合物Ｄの合成

２０ｍＬの反応フラスコに中間体９ｄ（１．０ｍｍｏｌ）と５ｍＬのＤＭＦを加えて、室温下で撹拌しながら溶解させてから、中間体４ｃ（１．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０ｍｍｏｌ）を順次加え、４０℃まで昇温して約１５時間反応させ、ＴＬＣによる検査で反応が完了したことを確認した後、酢酸エチルを加えて抽出し、水で洗浄し、酢酸エチル層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．３２ｇの固体生成物Ｄを得て、その収率は５８％であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６０（ｄｑ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．５Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例３４ＣＫ１εキナーゼ活性測定

本発明の化合物におけるインビトロＣＫ１εキナーゼ阻害活性の測定方法：
（１）１×キナーゼ基礎緩衝液及び反応停止緩衝液の準備：
―１×キナーゼ基礎緩衝液：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５、０．００１５％Ｂｒｉｊ－３５。
―反応停止緩衝液：１００ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５、０．０１５％Ｂｒｉｊ－３５、０．２％ＣｏａｔｉｎｇＲｅａｇｅｎｔ＃３、５０ｍＭのＥＤＴＡ。
（２）測定対象化合物の調製：

―ＤＭＳＯで５０×（「ｎ×」は希釈倍数を表し、以下同様である）化合物ストック液（１０ｍＭ，ＤＭＳＯ）を調製し、得られたストック液Ｉを保存する。９６ウェルプレートに１００μＬのストック液Ｉを入れ、５倍の勾配で希釈する方法により各化合物サンプルを１０種類の濃度に希釈し、且つ各ウェルの薬物溶液体積を１０μＬとして、同時に１００μＬのＤＭＳＯを加えたものを空白対照群とし、及び酵素基質を加えていないものを陰性対照群とする。
―９６ウェルプレートをもう一枚準備し、１０μＬの上述化合物を９０μＬの１×キナーゼ基礎緩衝液に加えて均一になるように１０分間混合し、混合液を得た。
（３）測定対象プレートの準備：
―上記調製した９６ウェルプレート内の混合液５μＬを、３８４ウェルプレートに移し、各化合物に２つの反復ウェルを設ける。
―２．５×キナーゼ溶液の調製：対応する１×キナーゼ基礎緩衝液を加える。
―２．５×ペプチド溶液の調製：１×キナーゼ基礎緩衝液にＦＡＭで標識したペプチドとＡＴＰを加える。

―測定対象の３８４ウェルプレートに１０μＬの２．５×キナーゼ溶液を加え、室温下で１０分間静置してから、１０μＬの２．５×ペプチド溶液を入れて、２８℃で１ｈ反応させた後、２５μＬの反応停止緩衝液を加える。

―Ｃａｌｉｐｅｒプログラムによりプレートを読み込み、かつデータによって対応する化合物のキナーゼ阻害活性ＩＣ_５０値を得て、測定の結果は、表１に示す通りである。
表１一部化合物の、ＣＫ１εに対する阻害活性
*：データソース：ＷＯ２０１７０７９５５８Ａ１における文献値。

表１のデータにより以下のことが示された：本発明により得られたすべての化合物はＣＫ１εに対して顕著な阻害活性を有するとともに、本発明により得られたすべての化合物のＣＫ１εに対する阻害活性は何れも、化合物ＣＵＸ－０３１７２３（特許文献公開番号：ＷＯ２０１７０７９５５８Ａ１、ＣＫ１εのＩＣ_５０が９．３６２μＭ）及び化合物Ａ～Ｄ（４－アミノ－ジ置換フェニル－１Ｈ－ピラゾール［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル系化合物）より明らかに優れている。そのうち、カイラル化合物ＩＩ－Ａ－１ａ、ＩＩ－Ａ－２ａ、ＩＩ－Ａ－７ａ、ＩＩ－Ａ－８ａ、ＩＩ－Ｂ－２ａのＣＫ１εを阻害するＩＣ_５０はそれぞれ１０８、８８、４５、６０及び２０２ｎＭに達した。化合物ＩＩ－Ａ－２、ＩＩ－Ａ－４、ＩＩ－Ａ－７はそれぞれ化合物Ａ、Ｂ、Ｃと比べて、ＣＫ１ε阻害活性がそれぞれ１２、１２、７．２倍向上している。ＩＩ－Ａ－１６は、化合物Ｄ及びＣＵＸ－０３１７７３と比べて、ＣＫ１ε阻害活性がそれぞれ１２．９及び９３．６倍向上している。これにより、本発明の化合物におけるピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル構造、置換フェニル環上の２位フッ素原子構造がＣＫ１ε阻害活性の向上にとって極めて重要であり、本発明の化合物は更なる応用の見通しがあることが示された。
実施例３５インビトロ抗腫瘍細胞活性の測定

びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＯＣＩ－ＬＹ１０）細胞株を選択して、合成された化合物のインビトロ抗腫瘍活性を測定する：
薬物調製方法：薬物をＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭのストック液として、且つ一定の比率に従って七つの異なる濃度に希釈する（測定濃度は１００×）。
腫瘍細胞のインビトロ培養：
培地：ＩＭＤＭ＋ウシ胎仔血清

選択したＯＣＩ－ＬＹ１０細胞を３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターでインキュベートする。細胞密度が７０～９０％になるまで細胞が増殖したら、継代培養を行い（付着細胞をＤｕｃｋ’ｓＥＤＴＡで消化してから継代する）、後続の実験に用いる。細胞を４０００個／２００μＬ／ウェルで９６ウェルプレートに接種し、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターで一晩インキュベートする。その後各ウェルに化合物２μＬを入れて、最終濃度が１０μＭ、２．５μＭ、０．６２５μＭ、０．１５６２５μＭ、０．０３９０６３μＭ、０．００９７６５６μＭ、０．００２４４１４μＭとしたものを、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターで一緒に７２時間インキュベートする。ＤＭＳＯ（２％）を対照群とする。７２時間後、２０μＬのＣＣＫ－８溶液を加え、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターで４時間インキュベートする。相応量の細胞培養液とＣＣＫ－８溶液が入っているが、細胞が入っていないウェルを空白対照とする。マイクロプレートリーダーを用い、４５０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ値）を測定し、得られたデータに基づき、ＩＣ_５０を算出する。測定の結果は、表２に示す通りである。

細胞阻害率の計算式は、細胞阻害率％＝［（対照群ＯＤ値－空白群ＯＤ値）－（薬物投与群ＯＤ値－空白群ＯＤ値）］／（対照細胞ＯＤ値－空白群ＯＤ値）×１００％であり、ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェアで半数阻害濃度（ＩＣ_５０）を算出する。
表２一部化合物のＯＣＩ－ＬＹ１０に対する阻害活性

結果により、以下のことが示された：細胞レベルにおいて、測定対象化合物はＯＣＩ－ＬＹ１０細胞株に対して明らかな腫瘍細胞増殖阻害活性を示しており（ＩＣ_５０＜０．３１μＭ）、何れも化合物Ｄより顕著に優れた阻害活性を示し、そのうち、化合物ＩＩ－Ａ－７のＩＣ_５０は２２ｎＭに達し、化合物Ｃに比べて１２３倍向上している。これにより、本発明の化合物における４－アミノピラゾール［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル構造、置換フェニル環上の２位フッ素原子構造が腫瘍細胞の阻害活性の向上にとって極めて重要であり、本発明の化合物は抗腫瘍における幅広い応用の見通しを有する。
実施例３６インビトロ抗腫瘍細胞活性の測定

ヒト未分化大細胞リンパ腫（Ｋａｒｐａｓ２９９）細胞株を選択して、合成された化合物のインビトロ抗腫瘍活性を測定する：
薬物調製方法：薬物をＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭのストック液として、且つ一定の比率に従って七つの異なる濃度に希釈する（測定濃度が１００×）。
腫瘍細胞のインビトロ培養：
ＲＰＭＩ－１６４０＋ウシ胎仔血清

選択したＫａｒｐａｓ２９９細胞を３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターでインキュベートする。細胞を４０００個／２００μＬ／ウェルで９６ウェルプレートに接種し、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターで一晩インキュベートする。その後各ウェルに化合物５μＬを入れて、最終濃度が１０μＭ、２．５μＭ、０．６２５μＭ、０．１５６２５μＭ、０．０３９０６３μＭ、０．００９７６５６μＭ、０．００２４４１４μＭとしたものを、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターで一緒に７２時間インキュベートする。ＤＭＳＯ（０．１％）を対照群とする。７２時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ緩衝液と反応基質を冷蔵庫から取り出して、室温に戻した後、緩衝液を基質が入っている褐色瓶に入れて上下に反転することで底部粉末を十分に溶解させる。細胞を顕微鏡下で観察し、細胞培養プレートを室温で３０分間静置して室温に戻す。調製済のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを９６ウェルプレートに各ウェル当たり１００μＬ加える。プレートシェーカーで１０分間均一に混合してから、常温で１０ｍｉｎ静置する。ウェルプレートの底部に白色のシールフィルムを貼り付け、Ｅｎｓｐｉｒｅマイクロプレートリーダーで各ウェルの化学発光信号を検出し、得られたデータに基づき、ＩＣ_５０を算出する。測定の結果は、表３に示す通りである。

細胞阻害率の計算式は、細胞阻害率％＝［（対照群ＯＤ値－空白群ＯＤ値）－（薬物投与群ＯＤ値－空白群ＯＤ値）］／（対照細胞ＯＤ値－空白群ＯＤ値）×１００％であり、ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェアで半数阻害濃度（ＩＣ_５０）を算出する。
表３一部化合物のＫａｒｐａｓ２９９に対する阻害活性

結果により以下のことが示された：細胞レベルにおいて、測定対象化合物はＫａｒｐａｓ２９９細胞株に対して明らかな腫瘍細胞増殖阻害活性を示しており（ＩＣ_５０＜１μＭ）、さらに、本発明の化合物は抗腫瘍における幅広い応用の見通しを有する。
実施例３７ＯＣＩ－ＬＹ１０異所接種ＳＣＩＤマウス転移腫瘍モデルのインビボ薬力学研究

（１）実験方法

ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞を２０％のＦＢＳを含むＩＭＤＭ培地で培養し、５％のＣＯ_２を保持した３７℃の飽和湿度インキュベーターでインキュベートする。対数増殖期のＯＣＩ－ＬＹ１０細胞を集めて、５０％のＭａｔｒｉｇｅｌを含むＩＭＤＭ基礎培地に再懸濁し、細胞濃度が５×１０^７／ｍＬになるように調整する。無菌条件下で、０．１ｍＬの細胞懸濁液をマウスの背中の右側に皮下接種し、接種濃度は５×１０^６／０．１ｍＬ／ｍｏｕｓｅである。腫瘍体積が約１５０ｍｍ^３に達した時、腫瘍体積に従ってマウスをランダムに群分けし、各群の腫瘍体積差が平均値に比べて１０％未満となるようにし、群分け当日をＤａｙ０と記録し、且つその体重に応じて薬物を投与する。薬物投与期間において、各マウスの体重がＤａｙ０に比べて１５％以上低下した場合（ＢＷＬ≧１５％）、薬物投与の中止処理を行い、その体重が回復した後（ＢＷＬ＜１５％）、投与を再開する。実験期間中に、週２回、マウスの体重と腫瘍体積を測定し、臨床症状を毎日観察し記録する。
（２）評価指標

腫瘍体積に基づく治療効果は、相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃで評価する。Ｔ／Ｃ（％）＝Ｔ_ＲＴＶ／Ｃ_ＲＴＶ×１００％であり、そのうち、Ｔ_ＲＴＶは治療群のＲＴＶであり、Ｃ_ＲＴＶは陰性対照群のＲＴＶである。相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅｔｕｍｏｒｖｏｌｕｍｅ，ＲＴＶ）＝Ｖｔ／Ｖ_０であり、そのうち、Ｖ_０は群分け時の腫瘍体積であり、Ｖｔは毎回の測定時の腫瘍体積である。ＮＭＰＡガイドラインに基づき、Ｔ／Ｃ≦４０％である場合、該薬物は有効であると判断する。

腫瘍重量に基づく治療効果は、ＴＧＩで評価する。腫瘍重量阻害率（ＴＧＩ）％＝（ＴＷｃ－ＴＷ_Ｔ）／ＴＷｃ×１００％であり、そのうち、ＴＷｃは対照群の腫瘍重量であり、ＴＷ_Ｔは治療群の腫瘍重量である。ＮＩＨガイドラインに基づき、ＴＧＩ≧５８％である場合、該薬物は有効であると判断する。
（３）実験結果：

薬物の投与期間において、マウスの体重の状態はいずれも良好であり、且つ実験期間において薬物投与による動物の死亡及びその他の薬物関連の明らかな毒性及び副作用は観察されなかった。最終回の投与後に、腫瘍体積を計り、腫瘍を取り出してその重量を計った結果は、表４と表５に示す通りである。
表４実験対象のヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫ＯＣＩ－ＬＹ１０異所接種腫瘍モデルにおける腫瘍体積及び腫瘍重量に対する影響（Ｎ＝５）
表５実験対象のヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫ＯＣＩ－ＬＹ１０異所接種腫瘍モデルにおける腫瘍体積及び腫瘍重量に対する影響（Ｎ＝５）

表４と表５の結果により、以下のことが示された：測定対象化合物の単独投与群と併用投与群のＴ／Ｃは何れも４０％以下であり、ＴＧＩは５８％以上（表４及び表５）であって、優れた腫瘍抑制効果を示した。特に、ＢＴＫ阻害剤１７ａ（中国特許出願番号：２０１７１０９９８６６４．５）と併用投与した治療群の腫瘍抑制効果が顕著であって、具体的には、１）ＩＩ－Ａ－１＋１７ａ：Ｔ／Ｃは１７．４９％であり、ＴＧＩは８３．９６％であり、２）ＩＩ－Ａ－７＋１７ａ：Ｔ／Ｃは１６．５９％であり、ＴＧＩは８６．３４％であり、３）ＩＩ－Ａ－１ａ＋１７ａ：Ｔ／Ｃは１０．４０％であり、ＴＧＩは８８．０６％であり、４）ＩＩ－Ａ－７ａ＋１７ａ：Ｔ／Ｃは７．５２％であり、ＴＧＩは９０．８２％であった。従って、本発明に係る化合物は、抗腫瘍における幅広い応用の見通しを有する。
実施例３８ラットの生体利用性の研究

実験方法：

ＳＤラットを実験動物とし、胃内投与は１０ｍｇ／ｋｇの投与量で行い、尾静脈内注射投与は１ｍｇ／ｋｇの投与量で行う。胃内投与における尾静脈の採血時間点は、投与前及び投与後の０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４ｈであり、尾静脈投与における採血時間点は、投与前及び投与後の０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４ｈである。全血０．３ｍＬを採取し、２０００ｇで１０ｍｉｎ遠心分離した後に０．１ｍＬの血漿を取ってＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法でサンプル解析を行う。
絶対生体利用性の計算方法は、Ｆ＝（ＡＵＣ_ＰＯ／Ｄｏｓｅ_ＰＯ）／（ＡＵＣ_ＩＶ／Ｄｏｓｅ_ＩＶ）×１００％である。
表６ラットに対する経口投与後の薬物動態学的パラメータのまとめ

ラットを用い、化合物の遊離態（ＩＩ－Ａ－７ａ）及び化合物の薬学的に許容される塩（ＩＩ－Ｄ－６）のラット体内での薬物動態学的性質を考察した。表６の結果により、本発明の化合物は経口吸収が可能であり、薬学的に許容される塩は遊離化合物のインビボ暴露量を向上させることができ、生体利用性が顕著に向上し（３．７倍）、薬物の経口吸収を改善できることが示された。従って、本発明に係る化合物は経口吸収の投与によって疾患の治療に用いることが可能である。

Claims

式Iで表される化合物、又はその立体異性体、又はその立体異性体混合物、若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
式中、
Ｒ_１は、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルコキシ基、置換又は非置換の炭素数２～１０のアルケニル基、置換又は非置換の炭素数２～１０のアルキニル基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシ基であり、
ｍは、１～４の整数であり、ｍが１より大きい場合、複数のＲ_１は互いに独立し且つ異なっていてもよく、又は同じであってもよく、
Ｒ_２は、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数３～１０のシクロアルキル基、置換又は非置換の炭素数５～１２のアリール基であり、
Ｒ_３は、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシ基であり、
Ｘは、ＣＲ_４又はＮであり、
Ｒ_４は、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基又はヒドロキシ基であり、且つＲ_３及びＲ_４は、同時にＨではなく、
Ｂは、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数３～１０のシクロアルキル基、置換又は非置換の３～１０員のヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換の炭素数５～１２のアリール基、置換又は非置換の５～１２員のヘテロアリール基から選択される、ことを特徴とする化合物。
式ＩＩ－Ａ、ＩＩ－Ｂ又はＩＩ－Ｃで表される化合物、又はその立体異性体、又はその立体異性体混合物、若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
式中、
Ｒ_５は、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルコキシ基、置換又は非置換の炭素数１～６のヒドロキシアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化ヒドロキシアルキル基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシ基であり、
oは、１～５の整数であり、
Ｒ_６とＲ_６’は、独立して、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基又はヒドロキシ基から選択され、又は、Ｒ_６とＲ_６’とは、結合する炭素原子と共に３～６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、
ｎは、存在しないか、又は０、１、２であり、そのうち、
ｎが存在しない場合、即ちＹとＺが環を形成してない場合、ＹはＣＲ_７Ｒ_７’又はＮＲ_８であり、ＺはＣＨＲ_７Ｒ_７’、ＯＨ、ＮＨＲ_８であり、
ｎが０、１、２である場合、ＹはＣＨ又はＮであり、ＺはＣＲ_７Ｒ_７’、Ｏ又はＮＲ_８であり、
Ｒ_７とＲ_７’は、独立して、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルコキシ基、置換又は非置換の炭素数３～１０のシクロアルキル基、置換又は非置換の３～１０員のヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基又はヒドロキシ基から選択され、又は、Ｒ_７とＲ_７’とは、結合する炭素原子と共に３～６員のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ_８は、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数３～１０のシクロアルキル基、置換又は非置換の３～１０員のヘテロシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ_９、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ_１０であり、
Ｒ_９は、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数３～１０のシクロアルキル基であり、
Ｒ_１０は、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数３～１０のシクロアルキル基である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
式ＩＩＩ－Ａ、ＩＩＩ－Ｂ又はＩＩＩ－Ｃで表される化合物、又はその立体異性体、又はその立体異性体混合物、若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、
ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。
式ＩＶ－Ａ、ＩＶ－Ｂ又はＩＶ－Ｃで表される化合物、又はその立体異性体、又はその立体異性体混合物、若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
式中、
Ｒ_１は、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、ハロゲンから選択され、
ｍは、１～４の整数から選択され、
Ｒ_２は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基から選択され、
Ｒ_５は、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、ハロゲンから選択され、
ｏは、１～５の整数から選択され、
Ｒ_６、Ｒ_６’は、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、ハロゲンから選択され、
Ｙは、Ｎ又はＣＨから選択され、
Ｚは、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＲ_８から選択され、
Ｒ_８は、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ_９から選択され、
Ｒ_９は、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基から選択される、ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。
式Ｖ－Ａ、Ｖ－Ｂ又はＶ－Ｃで表される化合物、又はその立体異性体、又はその立体異性体混合物、若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
式中、
Ｒ_１、ｍ、Ｒ_５及びＺの定義は、式ＩＶ－Ａ、ＩＶ－Ｂ、ＩＶ－Ｃにおける定義と同じであり、
Ｒ_２は、メチル基又はイソプロピル基である、ことを特徴とする請求項４に記載の化合物。
式Ｉにおいて、＊が付されたＣはＲ配置又はＳ配置である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
以下の構造のうちいずれか一つの化合物、又はその立体異性体、又はその立体異性体混合物、若しくはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
以下の構造のうちいずれか一つの化合物、又はその立体異性体、又はその立体異性体混合物、若しくはその溶媒和物である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
*が付されたＣはＳ配置である、ことを特徴とする請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物の一つ又は複数を含む、ことを特徴とする医薬組成物。
請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物の、単独で又は他の薬物との併用でカゼインキナーゼ１εの活性を抑制することによって効果が得られる疾患、障害又は病状を治療するための薬物の製造における使用。
前記他の薬物は、抗腫瘍剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、ステロイド性又は非ステロイド性抗炎症剤の一つ又は複数から選択される、ことを特徴とする請求項１１に記載の使用。
前記疾患は、Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、肺癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、卵巣癌、膵臓癌、肉腫、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、脳腫瘍、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、大腸炎、自己免疫性溶血性貧血、強直性脊椎炎、天疱瘡、蕁麻疹、喘息、視神経炎、乾癬、慢性閉塞性気道疾患、皮膚炎、禿頭症から選択される、ことを特徴とする請求項１１に記載の使用。
前記Ｂ細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病又はリンパ腫様肉芽腫症を含む、ことを特徴とする請求項１３に記載の使用。
前記疾患はＴ細胞リンパ腫から選択される、ことを特徴とする請求項１１に記載の使用。
前記Ｔ細胞リンパ腫は、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、皮膚末梢性Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫、肝脾型Ｔ細胞リンパ腫、腸管Ｔ細胞性リンパ腫、乳房インプラント関連未分化大細胞リンパ腫、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病を含む、ことを特徴とする請求項１５に記載の使用。
前記抗腫瘍剤は、有糸分裂阻害剤、チューブリン脱重合阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入可能な抗生物質、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾剤、免疫修飾剤、ＢＴＫ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、ａｎｔｉ－ＣＤ２０モノクローナル抗体、ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の一つ又は複数を含む、ことを特徴とする請求項１２に記載の使用。
前記抗腫瘍剤はＢＴＫ阻害剤である、ことを特徴とする請求項１２に記載の使用。
以下の式で表される中間体であって、
式中、
Ｒ_２は、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数３～１０のシクロアルキル基、置換又は非置換の炭素数５～１２のアリール基であり、
Ｒ_３は、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシ基であり、
Ｘは、ＣＲ_４又はＮであり、
Ｒ_４は、Ｈ、置換又は非置換の炭素数１～６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロアルキル基、置換又は非置換の炭素数１～６のアルコキシ基、置換又は非置換の炭素数１～６のハロゲン化アルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基又はヒドロキシ基であり、
前記Ｒ _３と前記Ｒ _４は、同時にＨではない、ことを特徴とする中間体。