CN113233972B - (r)-2-苄氧基丙酸及其中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及(R)‑2‑苄氧基丙酸及其中间体的合成方法。合成(R)‑2‑苄氧基丙酸的中间体的合成方法，包括：在R‑乳酸甲酯和苄基卤素的反应体系中添加叔戊醇钠。该合成方法原料易得，且便宜，能够降低生产陈本，同时，在反应过程中不会形成易燃易爆以及有害气体，大大降低了安全风险，有利于大规模安全生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及(R)-2-苄氧基丙酸及其中间体的合成方法。
背景技术
现有技术中合成(R)-2-苄氧基丙酸的方法有很多，例如，方法一：(R)-2-(苄氧基)丙酸甲酯在碱性条件下进行水解反应，或者方法二：利用金属钠、苄醇和L-2-氯丙酸和叔丁基甲基醚进行反应，或者方法三：利用R-乳酸甲酯为原料，先进行苄基化合成(R)-2-(苄氧基)丙酸甲酯后再进行水解反应合成目标产物(R)-2-(苄氧基)丙酸，但是上述方法依然存在诸多问题，例如方法一和方法二的原料昂贵，增加了生产成本，方法三中使用了氢化钠，氢化钠与原料反应过程中，产生氢气存在很大的安全风险，不利于(R)-2-苄氧基丙酸的工业化大规模生产。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供(R)-2-苄氧基丙酸及其中间体的合成方法。该合成方法原料易得，且便宜，能够降低生产陈本，同时，在反应过程中不会形成易燃易爆以及有害气体，大大降低了安全风险，有利于大规模安全生产。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明提供一种合成(R)-2-苄氧基丙酸的中间体的合成方法，包括：在R-乳酸甲酯和苄基卤素的反应体系中添加叔戊醇钠。
在可选的实施方式中，包括：将含有所述R-乳酸甲酯的混合溶液与所述叔戊醇钠混合，而后将所述混合溶液与所述叔戊醇钠的混合物在5℃以下的条件下与所述苄基卤素混合，接着，进行反应；
优选地，包括：将所述R-乳酸甲酯和溶剂混合形成混合溶液，接着，将所述混合溶液与所述叔戊醇钠混合，而后，将所述混合溶液与所述叔戊醇钠的混合物的温度降低至5℃以下，并保持温度，滴加苄基卤素，滴加结束后，在20-30℃条件下进行反应，直至反应结束。
在可选的实施方式中，所述溶剂为呋喃溶液；优选为四氢呋喃；
优选地，每克所述R-乳酸甲酯对应添加7-8ml四氢呋喃。
在可选的实施方式中，所述苄基卤素为溴化苄。
在可选的实施方式中，所述R-乳酸甲酯和所述苄基卤素的摩尔比为1:1-1.2；所述R-乳酸甲酯和所述叔戊醇钠的摩尔比为1:1-1.2。
在可选的实施方式中，包括：在所述R-乳酸甲酯、所述叔戊醇钠和所述苄基卤素反应结束后，对反应混合液进行后处理。
在可选的实施方式中，后处理包括：利用醚类溶剂对所述反应混合液进行萃取，并收集水相；而后调节所述水相的pH至1-2；接着采用酯类溶剂进行萃取，并收集有机相，而后才对所述有机相进行洗涤、干燥、过滤和浓缩；
优选地，所述醚类溶剂包括石油醚，所述酯类溶剂包括乙酸乙酯。
第二方面，本发明提供一种(R)-2-苄氧基丙酸的合成方法，包括：前述实施方式所述的用于合成(R)-2-苄氧基丙酸的中间体的合成方法。
在可选的实施方式中，包括：对中间体进行水解；
优选地，水解步骤包括：所述中间体与碱性物质混合加热回流1-2小时；
优选地，所述碱性物质包括氢氧化物，优选为氢氧化钠。
在可选的实施方式中，包括：水解反应结束后对反应体系进行后处理；
优选地，后处理包括：调节反应体系的pH至1-2，而后利用卤代甲烷进行萃取；
优选地，所述卤代甲烷包括二氯甲烷。
本发明具有以下有益效果：通过采用叔戊醇钠能够在反应过程中不释放易燃易爆以及有毒有害气体，大大降低了安全风险，更有利于目标产物的大规模安全生产，同时，能够保证(R)-2-苄氧基丙酸的收率和纯度。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例提供的(R)-2-苄氧基丙酸的流程图；
图2为本发明实施例提供的(R)-2-苄氧基丙酸的高效液相色谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明实施例提供一种合成(R)-2-苄氧基丙酸的中间体的合成方法，即提供(R)-2-(苄氧基)丙酸甲酯的合成方法，包括在R-乳酸甲酯和苄基卤素的反应体系中添加叔戊醇钠。采用叔戊醇钠不仅仅可以保证反应的进行，保证后续制备得到的(R)-2-苄氧基丙酸的纯度和收率，在此步骤以及后续过程中不会形成氢气等易燃易爆气体以及氨气等有毒有害气体，提升了生产(R)-2-苄氧基丙酸的安全性，有利于(R)-2-苄氧基丙酸的安全生产。
具体的，将所述R-乳酸甲酯和溶剂混合形成混合溶液，接着，将所述混合溶液与所述叔戊醇钠混合，而后，将所述混合溶液与所述叔戊醇钠的混合物的温度降低至5℃以下，并保持温度，滴加苄基卤素，滴加结束后，在20-30℃(例如20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃以及30℃等20-30℃之间的任意数值)条件下进行反应，直至反应结束。
将R-乳酸甲酯和叔戊醇钠混合后需要控制其混合溶液的温度，滴加苄基卤素过程中混合溶液温度不能过高以及反应温度，是为了减少异构体的形成，继而有利于保证制备得到的(R)-2-苄氧基丙酸的纯度和收率。
其中，溶剂为呋喃溶液；优选为四氢呋喃；每克所述R-乳酸甲酯对应添加7-8ml四氢呋喃(例如7毫升、7.5毫升以及8毫升等7-8毫升之间的任意数值)。采用上述溶剂以及该溶剂配比能够有利于反应的进行。
进一步地，采用的苄基卤素为溴化苄，R-乳酸甲酯和所述苄基卤素的摩尔比为1:1-1.2(例如为1:1、1:1.05、1:1.1、1:1.15以及1:1.2等1:1-1.2之间的任意数值)；所述R-乳酸甲酯和所述叔戊醇钠的摩尔比为1:1-1.2(例如为1:1、1:1.05、1:1.1、1:1.15以及1:1.2等1:1-1.2之间的任意数值)，采用上述物质和配比能够有利于反应的进行，保证纯度和收率，也有利于降低生产成本。
述R-乳酸甲酯、所述叔戊醇钠和所述苄基卤素反应结束后，对反应混合液进行后处理，具体地，利用醚类溶剂(例如石油醚)对所述反应混合液进行萃取，并收集水相，能够去除反应混合液中的杂质，有利于提升得到的产物的纯度；而后调节所述水相的pH至1-2；接着采用酯类溶剂(例如乙酸乙酯)进行萃取，并收集有机相，而后才对所述有机相进行洗涤、干燥、过滤和浓缩，继而得到用于合成(R)-2-苄氧基丙酸的中间体。
本实施例还提供(R)-2-苄氧基丙酸的合成方法，参见图1，其包括上述用于合成(R)-2-苄氧基丙酸的中间体的合成方法中的所有步骤，并利用上述用于合成(R)-2-苄氧基丙酸的中间体的合成方法得到的中间体即(R)-2-(苄氧基)丙酸甲酯进行后续反应。
具体地，对上述中间体进行水解，水解步骤包括：将所述中间体与碱性物质混合加热回流1-2小时(例如1小时、1.5小时以及2小时等1-2小时之间的任意数值)；优选地，所述碱性物质包括氢氧化物，优选为氢氧化钠。
中间体(R)-2-(苄氧基)丙酸甲酯进行水解反应即形成(R)-2-苄氧基丙酸，水解反应结束后，对该反应体系进行后处理得到纯净的(R)-2-苄氧基丙酸，具体地，后处理包括：调节反应体系的pH至1-2(例如pH为1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9以及2等1-2之间的任意数值)，而后利用卤代甲烷(例如二氯甲烷)进行萃取。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种(R)-2-苄氧基丙酸的合成方法，包括：
参照下述合成路径进行合成：
具体地，
将1MOL的R-乳酸甲酯加到7体积倍四氢呋喃中，无放热现象，溶液澄清。再加入1.1mol叔戊醇钠，有放热现象，叔戊醇钠不溶。将溶液温度降到0℃以下，滴加1.1mol溴化苄，保持温度在0℃以下。(一段时间后，固体消失)滴加结束后，常温(25℃左右)反应20小时。(1-2小时后，有结晶析出)反应结束后，加水6000ml，溶液澄清。用2000ml石油醚萃取3次，按照1000ml，500ml，500ml的顺序。石油醚萃取结束后，用盐酸将水层酸化至pH＝1-2。水层用2000ml乙酸乙酯萃取3次，按照1000ml，500ml，500ml的顺序。乙酸乙酯萃取结束后，酯层用含碳酸氢钠的饱和食盐水洗3次，每次1000ml。盐水洗结束后，用800g无水硫酸钠干燥30分钟。过滤，浓缩到干，得到r-2-苄氧基丙酸甲酯。
r-苄氧基丙酸甲酯加入4倍的水中，加入2mol倍的氢氧化钠，回流1小时，然后用盐酸调节PH到1-2，二氯甲烷萃取，回收二氯甲烷得到产品157.8g，收率87.6％，纯度99.2％，其液相分离色谱图参见图2。
实施例2-实施例5
实施例2-实施例5参照实施例1提供的(R)-2-苄氧基丙酸的合成方法进行合成，区别仅在于乳酸甲酯和叔戊醇钠的摩尔比不同，具体参见表1。
表1乳酸甲酯和叔戊醇钠的摩尔比
| 组 | 乳酸甲酯：叔戊醇钠摩尔比 | 收率％ | 纯度％ |
| 对比例1 | 1：0.9 | 80.1 | 95.8 |
| 实施例2 | 1：1 | 85.1 | 98.9 |
| 实施例3 | 1：1.05 | 87.4 | 99.1 |
| 实施例4 | 1：1.15 | 90.3 | 99.6 |
| 实施例5 | 1：1.2 | 90.6 | 99.5 |
| 对比例2 | 1：1.3 | 90.5 | 99.6 |
根据表1可知，当叔戊醇钠用量在1mol倍以上时，收率都可达到85％以上，纯度也能达到99％以上，随着叔戊醇钠的用量继续增加，收率和纯度也随之有所增加，但当增加到1.2mol倍以上时，产物纯度和收率基本无明显变化，考虑到物料成本问题，乳酸甲酯：叔戊醇钠的摩尔比在1：1-1.2较为合适。
实施例6-实施例10
实施例6-实施例10参照实施例1提供的(R)-2-苄氧基丙酸的合成方法进行合成，区别仅在于乳酸甲酯和溴化苄的摩尔比不同，具体参见表2。
表2乳酸甲酯和溴化苄的摩尔比
| 组 | 乳酸甲酯：溴化苄摩尔比 | 收率％ | 纯度％ |
| 对比例3 | 1：0.9 | 79.5 | 96.1 |
| 实施例6 | 1：1 | 86.7 | 98.7 |
| 实施例7 | 1：1.05 | 87.1 | 99.1 |
| 实施例8 | 1：1.15 | 90.5 | 99.5 |
| 实施例9 | 1：1.2 | 90.8 | 99.7 |
| 对比例4 | 1：1.3 | 90.9 | 99.7 |
根据表2可知，当溴化苄用量在1mol倍以上时，收率都可达到85％以上，纯度也能达到99％以上，随着用量继续增加，收率和纯度也随之有所增加，但当增加到1.2mol倍以上时，产物纯度和收率基本无明显变化，因此，乳酸甲酯：溴化苄的摩尔比在1：1-1.2较为合适。
对比例5和对比例6
对比例5和对比例6参照实施例1提供的(R)-2-苄氧基丙酸的合成方法进行合成，区别仅在于R-乳酸甲酯和苄基卤素的反应体系中添加的碱不同，具体参见表3。
表3
| 组 | 碱 | 收率％ | 纯度％ |
| 实施例1 | 叔戊醇钠 | 87.6 | 99.2 |
| 对比例5 | 叔丁醇钠 | 56.1 | 94.3 |
| 对比例6 | 叔戊醇钾 | 67.6 | 85.4 |
通过表3可知，更改叔戊醇钠为其他醇钠或者其他叔戊醇碱后，(R)-2-苄氧基丙酸的纯度和收率都会显著降低，说明本发明实施例特定地采用叔戊醇钠才能有效保证(R)-2-苄氧基丙酸的纯度和收率。
对比例7-对比例8
对比例7和对比例8参照实施例1提供的(R)-2-苄氧基丙酸的合成方法进行合成，区别在于：
对比例7在R-乳酸甲酯和叔戊醇钠混合后并未降低该混合物的温度，而是依然在室温(25-30)之间滴加溴化苄；
对比例8在滴加溴化苄后将反应温度提升至70℃；具体参见表4。
表4温度
根据表4可知，苄基保护过程中，温度过高会对反应效率和产物纯度具有一定的影响，滴加温度保持在0-5℃，升温到常温可以保证产品纯度合格的同时，提高反应的收率。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (18)
1.一种用于合成(R)-2-苄氧基丙酸的中间体的合成方法，其特征在于，包括：在R-乳酸甲酯和苄基卤素的反应体系中添加叔戊醇钠；
所述苄基卤素为溴化苄。
2.根据权利要求1所述的用于合成(R)-2-苄氧基丙酸的中间体的合成方法，其特征在于，包括：将含有所述R-乳酸甲酯的混合溶液与所述叔戊醇钠混合，而后将所述混合溶液与所述叔戊醇钠的混合物在5℃以下的条件下与所述苄基卤素混合，接着，进行反应。
3.根据权利要求2所述的用于合成(R)-2-苄氧基丙酸的中间体的合成方法，其特征在于，包括：将所述R-乳酸甲酯和溶剂混合形成所述混合溶液，接着，将所述混合溶液与所述叔戊醇钠混合，而后，将所述混合溶液与所述叔戊醇钠的混合物的温度降低至5℃以下，并保持温度，滴加所述苄基卤素，滴加结束后，在20-30℃条件下进行反应，直至反应结束。
4.根据权利要求3所述的用于合成(R)-2-苄氧基丙酸的中间体的合成方法，其特征在于，所述溶剂为呋喃溶液。
5.根据权利要求4所述的用于合成(R)-2-苄氧基丙酸的中间体的合成方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃。
6.根据权利要求5所述的用于合成(R)-2-苄氧基丙酸的中间体的合成方法，其特征在于，每克所述R-乳酸甲酯对应添加7-8ml四氢呋喃。
7.根据权利要求1-6任一项所述的用于合成(R)-2-苄氧基丙酸的中间体的合成方法，其特征在于，所述R-乳酸甲酯和所述苄基卤素的摩尔比为1:1-1.2；所述R-乳酸甲酯和所述叔戊醇钠的摩尔比为1:1-1.2。
8.根据权利要求1所述的用于合成(R)-2-苄氧基丙酸的中间体的合成方法，其特征在于，包括：在所述R-乳酸甲酯、所述叔戊醇钠和所述苄基卤素反应结束后，对反应混合液进行后处理。
9.根据权利要求8所述的用于合成(R)-2-苄氧基丙酸的中间体的合成方法，其特征在于，后处理包括：利用醚类溶剂对所述反应混合液进行萃取，并收集水相；而后调节所述水相的pH至1-2；接着采用酯类溶剂进行萃取，并收集有机相，而后才对所述有机相进行洗涤、干燥、过滤和浓缩。
10.根据权利要求9所述的用于合成(R)-2-苄氧基丙酸的中间体的合成方法，其特征在于，所述醚类溶剂包括石油醚，所述酯类溶剂包括乙酸乙酯。
11.一种(R)-2-苄氧基丙酸的合成方法，其特征在于，包括：权利要求1所述的用于合成(R)-2-苄氧基丙酸的中间体的合成方法。
12.根据权利要求11所述的(R)-2-苄氧基丙酸的合成方法，其特征在于，包括：对中间体进行水解。
13.根据权利要求12所述的(R)-2-苄氧基丙酸的合成方法，其特征在于，水解步骤包括：将所述中间体与碱性物质混合加热回流1-2小时。
14.根据权利要求13所述的(R)-2-苄氧基丙酸的合成方法，其特征在于，所述碱性物质包括氢氧化物。
15.根据权利要求14所述的(R)-2-苄氧基丙酸的合成方法，其特征在于，所述碱性物质为氢氧化钠。
16.根据权利要求15所述的(R)-2-苄氧基丙酸的合成方法，其特征在于，包括：水解反应结束后对反应体系进行后处理。
17.根据权利要求16所述的(R)-2-苄氧基丙酸的合成方法，其特征在于，后处理包括：调节反应体系的pH至1-2，而后利用卤代甲烷进行萃取。
18.根据权利要求17所述的(R)-2-苄氧基丙酸的合成方法，其特征在于，所述卤代甲烷包括二氯甲烷。
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