CN112409196A - 一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的制备工艺，具体包括下列步骤：将乌洛托品溶于水中，室温下分批投入对氯甲基苯甲酸，加热至50℃反应，70℃减压蒸出反应溶剂，冷却至室温；向步骤(1)中加入乙醇，降温至10‑15℃，搅拌通入氯化氢气体调节pH值，升至室温反应2小时；向步骤(2)中缓慢加入氢氧化钠乙醇溶液调节反pH值，降温至10‑15℃，过滤得到氨甲苯酸粗品一，母液套用至步骤二，套用三批后浓缩，回收部分乙醇，滤品合并得到氨甲苯酸粗品二；(4)将氨甲苯酸粗品一和粗品二合并后，用25倍的纯水重结晶，得到氨甲苯酸精品。本发明属于药物合成技术领域，具体提供了一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的制备工艺。

Description

一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的制备工艺
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体为一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的制备工艺。
背景技术
氨甲苯酸，系统命名为4-(氨甲基)苯甲酸，分子式为C8H9NO2，英文名称为：Aminomet hylbenzoic Acid，分子量为151.16，CAS登录号：56-91-7，性状：白色鳞片状结晶或结晶性粉末。略溶于冷水，可溶于热水，几乎不溶于乙醇、氯仿。结构式如下：
Figure BDA0002802832280000011
目前工业上主要采用对卤甲基苯甲酸氨化的方法制备氨甲苯酸。具体方法：
(一)以对甲基苯甲酸为原料，经过光照下高温通氯制备对氯甲基苯甲酸，氯化液不经处理直接用过量的碳酸氢铵和氨水进行氨化制备氨甲苯酸。该工艺是目前被各厂家使用最多的工艺路线，但是氨化反应中铵盐和氨水的使用量太大，导致后续除氨步骤能耗高。且副产品氨甲苯酸二聚体含量较高，导致氨甲苯酸产率较低。
(二)以对甲基苯甲酸为原料，用溴素取代氯气作为卤代试剂，生成对溴甲基苯甲酸，产品经过分离后。通过过量的碳酸铵和氨水进行氨化可制备氨甲苯酸。该工艺虽然产率略高于氯代路线，但是卤代试剂溴素价格高，导致生产成本增加。且同样需要面临铵盐和氨水的使用量太大带来的除氨能耗高的问题。
(三)以对氰基氯苄为原料，经硫酸氧化后，用过量的乌洛托品和氨水作为氨化试剂制备氨甲苯酸。该工艺虽然避免了氨甲苯酸二聚体的产生，提高了氨化产率，但由于氨水用量大，后处理过程仍然无法避免减压加热除氨的步骤，导致工艺能耗较高。
发明内容
针对上述情况，为克服当前的技术缺陷，本发明将德尔宾反应应用于氨甲苯酸的制备中，以对氯甲基苯甲酸为原料，以乌洛托品为氨化试剂，之后在乙醇中用盐酸水解得到氨甲苯酸，提供了一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的制备工艺。
为解决上述问题，本发明采取的技术方案如下：本发明一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的制备工艺，具体包括下列步骤：
(1)将乌洛托品溶于水中，室温下分批投入对氯甲基苯甲酸，所述氯甲基苯甲酸、乌洛托品和水的质量比为1：1：5，加热至50摄氏度，反应2小时，70摄氏度减压蒸出反应溶剂，冷却至室温；
(2)向步骤(1)反应体系中加入乙醇，降温至10-15摄氏度，搅拌过程中通入氯化氢气体调节反应体系pH值，升至室温反应2小时；
(3)向步骤(2)反应体系中缓慢加入氢氧化钠乙醇溶液调节反应体系pH值，降温至10-15摄氏度，过滤得到氨甲苯酸粗品一，母液套用至步骤二，套用三批后浓缩，回收部分乙醇，滤品合并得到氨甲苯酸粗品二；
(4)将氨甲苯酸粗品一和粗品二合并后，用25倍的纯水重结晶，得到氨甲苯酸精品，纯度大于99.8％，母液套用三批，产率85-88％。
其反应式为：
Figure BDA0002802832280000021
作为改进，所述步骤(1)中蒸出的反应溶剂百分数为80％。
作为改进，所述步骤(2)中乙醇加入量为步骤(1)蒸出反应溶剂量的2倍。
作为改进，所述步骤(2)中通入氯化氢气体至反应体系pH值小于3。
作为改进，所述步骤(3)中氢氧化钠乙醇溶液浓度为0.5M。
作为改进，所述步骤(3)中加入氢氧化钠乙醇溶液调节反应体系pH值到8。
采用上述结构本发明取得的有益效果如下：本发明一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的制备工艺，以乌洛托品作为氨化试剂生成中间体铵盐，随后用盐酸水解得到氨甲苯酸；与传统的氨水/铵盐工艺相比，该工艺中避免了过量氨水的使用，同时解决了除氨步骤带来的高能耗问题，适宜于工业生产，具体包括以下优点：
(1)本工艺中避免了传统制备工艺中过量的氨水和碳酸铵或碳酸氢铵作为氨化试剂的使用，避免了除氨步骤，从而有效解决了除氨造成的能耗高，氨气回收率低的问题；
(2)德尔宾反应的合理应用，避免了副产物氨甲苯酸二聚体的产生，有效提高了氨化产率；
(3)将对氯甲基苯甲酸的乌洛托品氨化产物结晶分离，后在醇溶液中用盐酸对氨化产物进行水解得到氨甲苯酸，保证了产率的同时，有效解决了氨水过量造成的除氨能耗高的问题。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1为本发明一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的实施例一所得氨甲苯酸的高效液相色谱图；
图2为本发明一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的实施例二所得氨甲苯酸的高效液相色谱图；
图3为本发明一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的实施例三所得氨甲苯酸的高效液相色谱图；
图4为本发明一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的实施例四所得氨甲苯酸的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例；基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要说明的是，下面描述中使用的词语“前”、“后”、“左”、“右”、“上”和“下”指的是附图中的方向，词语“内”和“外”分别指的是朝向或远离特定部件几何中心的方向。
实施例一
本发明提供一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将500克乌洛托品溶于2.5升水，室温下分三批投入500克对氯甲基苯甲酸，加热至50摄氏度，反应2小时，70摄氏度减压蒸出2升反应溶剂，冷却至室温；
(2)向反应体系中加入4升乙醇，降温至10-15摄氏度，搅拌下通入氯化氢气体至反应体系pH值小于3，升至室温反应2小时；
(3)向反应体系中缓慢加入0.5M氢氧化钠乙醇溶液调节反应体系pH值到8，降温至10-15摄氏度，过滤得到氨甲苯酸粗品一。母液套用至步骤二，套用三批后浓缩，回收部分乙醇，滤品合并得到氨甲苯酸粗品二；
(4)将氨甲苯酸粗品一和粗品二合并后，称重，用25倍的纯水重结晶，抽滤后80摄氏度烘干得到氨甲苯酸精品377克，纯度为99.9％，母液套用三批，产率85％，如图1所示，。
实施例二
本发明提供一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将500克乌洛托品溶于2.5升水，室温下分三批投入500克对氯甲基苯甲酸，加热至50摄氏度，反应2小时，70摄氏度减压蒸出2升反应溶剂，冷却至室温；
(2)向反应体系中加入4升乙醇，降温至10-15摄氏度，搅拌下通入氯化氢气体至反应体系pH值小于3，升至室温反应2小时；
(3)向反应体系中缓慢加入0.5M氢氧化钠乙醇溶液调节反应体系pH值到8，降温至10-15摄氏度，过滤得到氨甲苯酸粗品一。母液套用至步骤二，套用三批后浓缩，回收部分乙醇，滤品合并得到氨甲苯酸粗品二；
(4)将氨甲苯酸粗品一和粗品二合并后，称重，用25倍的纯水重结晶，抽滤后80摄氏度烘干得到氨甲苯酸精品390克，纯度为99.9％，母液套用三批，产率88％，如图2所示。
实施例三
本发明提供一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将500克乌洛托品溶于2.5升水，室温下分三批投入500克对氯甲基苯甲酸，加热至50摄氏度，反应2小时，70摄氏度减压蒸出2升反应溶剂，冷却至室温；
(2)向反应体系中加入4升乙醇，降温至10-15摄氏度，搅拌下通入氯化氢气体至反应体系pH值小于3，升至室温反应2小时；
(3)向反应体系中缓慢加入0.5M氢氧化钠乙醇溶液调节反应体系pH值到8，降温至10-15摄氏度，过滤得到氨甲苯酸粗品一。母液套用至步骤二，套用三批后浓缩，回收部分乙醇，滤品合并得到氨甲苯酸粗品二；
(4)将氨甲苯酸粗品一和粗品二合并后，称重，用25倍的纯水重结晶，抽滤后80摄氏度烘干得到氨甲苯酸精品386克，纯度为99.9％，母液套用三批，产率87％，如图3所示，。
实施例四
本发明提供一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将500克乌洛托品溶于2.5升水，室温下分三批投入500克对氯甲基苯甲酸，加热至50摄氏度，反应2小时，70摄氏度减压蒸出2升反应溶剂，冷却至室温；
(2)向反应体系中加入4升乙醇，降温至10-15摄氏度，搅拌下通入氯化氢气体至反应体系pH值小于3，升至室温反应2小时；
(3)向反应体系中缓慢加入0.5M氢氧化钠乙醇溶液调节反应体系pH值到8，降温至10-15摄氏度，过滤得到氨甲苯酸粗品一。母液套用至步骤二，套用三批后浓缩，回收部分乙醇，滤品合并得到氨甲苯酸粗品二；
(4)将氨甲苯酸粗品一和粗品二合并后，称重，用25倍的纯水重结晶，抽滤后80摄氏度烘干得到氨甲苯酸精品388克，纯度为99.9％，母液套用三批，产率88％，如图4所示。
综上所述，本发明基于德尔宾反应，用乌洛托品作为对氯甲基苯甲酸的氨化试剂，随后在酸性条件下对中间体进行水解得到氨甲苯酸；副产物少，纯化简单，产率高于传统的铵盐/氨水的氨化工艺；同时避免了过量氨水的使用所带来的除氨及氨气吸收环节，有效降低了能耗及生产成本，适合大规模的工业化生产。
要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物料或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物料或者设备所固有的要素。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (6)

1.一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的制备工艺，其特征在于，具体包括下列步骤：
(1)将乌洛托品溶于水中，室温下分批投入对氯甲基苯甲酸，所述氯甲基苯甲酸、乌洛托品和水的质量比为1：1：5，加热至50摄氏度，反应2小时，70摄氏度减压蒸出反应溶剂，冷却至室温；
(2)向步骤(1)反应体系中加入乙醇，降温至10-15摄氏度，搅拌过程中通入氯化氢气体调节反应体系pH值，升至室温反应2小时；
(3)向步骤(2)反应体系中缓慢加入氢氧化钠乙醇溶液调节反应体系pH值，降温至10-15摄氏度，过滤得到氨甲苯酸粗品一，母液套用至步骤二，套用三批后浓缩，回收部分乙醇，滤品合并得到氨甲苯酸粗品二；
(4)将氨甲苯酸粗品一和粗品二合并后，用25倍的纯水重结晶，得到氨甲苯酸精品，纯度大于99.8％，母液套用三批，产率85-88％。
其反应式为：
Figure FDA0002802832270000011
2.根据权利要求1所述的一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的制备工艺，其特征在于：所述步骤(1)中蒸出的反应溶剂百分数为80％。
3.根据权利要求1所述的一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的制备工艺，其特征在于：所述步骤(2)中乙醇加入量为步骤(1)蒸出反应溶剂量的2倍。
4.根据权利要求3所述的一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的制备工艺，其特征在于：所述步骤(2)中通入氯化氢气体至反应体系pH值小于3。
5.根据权利要求1所述的一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的制备工艺，其特征在于：所述步骤(3)中氢氧化钠乙醇溶液浓度为0.5M。
6.根据权利要求1所述的一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的制备工艺，其特征在于：所述步骤(3)中加入氢氧化钠乙醇溶液调节反应体系pH值到8。
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