CN115572272B - 非布司他及其醛基酯类中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物合成技术领域，具体而言，涉及非布司他及其醛基酯类中间体的制备方法。参照下述合成路径进行合成用于合成非布司他的醛基酯类中间体，其中，R为脂肪烃基或者芳香基团。该制备方法操作简单，原料易得，反应时间短，能有效避免产生大量的废酸，同时产品收率高，能降低物料成本和生产成本，提高生产效率，适宜于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，具体而言，涉及非布司他及其醛基酯类中间体的制备方法。
背景技术
非布司他，别名非布索坦，化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，为黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。
2-[(3-醛基-4-羟基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(或甲酯)是合成痛风治疗药物非布司他的关键中间体，目前，其制备方法主要有：多聚磷酸或三氟乙酸或甲烷磺酸中一种或多种组合混酸再与乌洛托品反应制得醛基乙酯产品。
上述用到乌洛托品对人体具有很高的致敏性，该方法用到大量的酸，会产生大量废酸水，对环保不友好，给环保带来了巨大的压力，反应时间长，收率不高，不利于工业化生产。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供非布司他及其醛基酯类中间体的制备方法。本发明实施例提供给的制备方法操作简单，原料易得，反应时间短，能有效避免产生大量的废酸，同时产品收率高，能降低物料成本和生产成本，提高生产效率，适宜于工业化生产。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明提供一种用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法，参照下述合成路径进行合成反应：
其中，R为脂肪烃基或者芳香基团。
上述反应合成路径中式I表示反应原料2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯类化合物，式II表示反应产物醛基酯类中间体，具体为2-[(3-醛基-4-羟基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸酯类中间体。
在可选的实施方式中，包括：以2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯类化合物、金属氰化物、氯化氢为原料在路易斯酸的催化下进行反应，而后再进行水解。
在可选的实施方式中，R为C1-C10烷基或C6-C13芳香基；
优选地，R为C1-C4直链烷基；
优选地，R选自甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基和苄基组成的官能团组中的任意一种；
优选地，R为甲基或者乙基。
在可选的实施方式中，所述金属氰化物包括氰化钠、氰化钾、氰化锌和氰化亚铜；优选为氰化锌。
在可选的实施方式中，式I所示的2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯类化合物与所述金属氰化物的摩尔比为1:1-5，优选为1:1-2。
在可选的实施方式中，所述氯化氢为氯化氢气体。
在可选的实施方式中，所述路易斯酸选自无水氯化锌或无水三氯化铝；
优选地，式I所示的2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯类化合物与所述路易斯酸的摩尔比为1:1-10，优选为1:1-3。
在可选的实施方式中，式I所示的2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯类化合物与所述金属氰化物反应的温度为0-10℃，与水进行水解反应的温度为70-100℃。
在可选的实施方式中，式I所示的2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯类化合物与所述金属氰化物反应时采用的溶剂包括醚类溶剂、呋喃类溶剂、醇类溶剂、酸酯类溶剂以及苯类溶剂中的任意一种；
优选地，溶剂选自乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙醇、甲醇、甲苯和乙酸乙酯中的任意一种；优选为四氢呋喃。
第二方面，本发明提供一种非布司他的制备方法，其包括前述实施方式任一项所述的用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法。
本发明具有以下有益效果：本发明实施例提供给的制备方法操作简单，原料易得，反应时间短，能有效避免产生大量的废酸，同时产品收率高，能降低物料成本和生产成本，提高生产效率，适宜于工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例1提供的产物的核磁氢谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明实施例提供一种用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法，参照下述合成路径进行合成反应：
其中，R为脂肪烃基或者芳香基团。
进一步地，R为C1-C10烷基或C6-C13芳香基；R为C1-C4直链烷基；例如R选自甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基和苄基组成的官能团组中的任意一种；优选地，R为甲基或者乙基。
具体地，将式I所示的反应原料2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯类化合物、金属氰化物、氯化氢、路易斯酸和溶剂混合进行初步反应。
其中，氯化氢为气体，而并不能采用其水溶液，若采用氯化氢水溶液则反应不能进行。
进一步地，金属氰化物包括氰化钠、氰化钾、氰化锌和氰化亚铜；优选为氰化锌。本发明实施例可以选择氰化钠、氰化钾和氰化亚铜，但是选择上述物质作为金属氰化物相对氰化锌而言，会导致产物的产率等降低，因此，更优选氰化锌。
进一步地，路易斯酸选自无水氯化锌或无水三氯化铝；溶剂包括醚类溶剂、呋喃类溶剂、醇类溶剂、酸酯类溶剂以及苯类溶剂中的任意一种；例如溶剂选自乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙醇、甲醇、甲苯和乙酸乙酯中的任意一种；优选为四氢呋喃。
进一步地，式I所示的2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯类化合物与所述金属氰化物的摩尔比为1:1-5，优选为1:1-2。例如，摩尔比为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5以及1:5等1:1-5之间的任意数值。式I所示的2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯类化合物与所述路易斯酸的摩尔比为1:1-10，优选为1:1-3。例如摩尔比为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9以及1:10等1:1-10之间的任意数值。
进一步地，初步反应的温度为0-10℃，例如为0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃以及10℃等0-10℃之间的任意数值或任意两个数值形成的范围值。
初步反应结束后进行水解反应，具体的，初步反应结束后，去除初步反应的溶剂，而后加入水，并加热进行水解反应。水解反应的温度为70-100℃，例如为70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃以及100℃等70-100℃之间的任意数值或任意两个数值形成的范围值。
本发明实施例还提供一种非布司他的制备方法，其包括前述实施方式任一项所述的用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本发明实施例提供一种用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法，包括：
向反应瓶中加入50g四氢呋喃，降温到0～10℃，再分批加入2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯2.63g(0.01mol)；氰化锌1.17g(0.01mol)；无水三氯化铝1.33g(0.01mol)，搅拌下，通入氯化氢气体，反应5小时。
升温除去反应溶剂四氢呋喃。加入50克水，升温到100℃反应0.5小时，冷却到室温，抽滤，水洗，得粗品，粗品用乙醇重结晶，得到产品，干燥得产物2.64g，收率90.7％，纯度99.1％。
对该产物进行结构表征，结果参见图1，根据图1所示的核磁氢谱图，可见，本实施例提供的产物为2-[(3-醛基-4-羟基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。
实施例2
本发明实施例提供一种用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法，包括：
向反应瓶中50g四氢呋喃，降温到0～10℃，再分批加入2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸甲酯2.49g(0.01mol)；氰化锌1.17g(0.01mol)；无水三氯化铝1.33g(0.01mol)，搅拌下，通入氯化氢气体，反应4小时。升温除去反应溶剂四氢呋喃。加入50克水，升温到100℃反应0.5小时，冷却到室温，抽滤，水洗，得粗品，粗品用乙醇重结晶，得到产品，干燥得产物2.46g，收率88.8％，纯度98.8％。
实施例3
本发明实施例提供一种用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法，包括：
向反应瓶中50g四氢呋喃，降温到0～10℃，再分批加入2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸甲酯2.49g(0.01mol)；氰化锌1.17g(0.01mol)；无水氯化锌1.36g(0.01mol)，搅拌下，通入氯化氢气体，反应4小时。升温除去反应溶剂。加入50克水，升温到100℃反应0.5小时，冷却到室温，抽滤，水洗，得粗品，粗品用乙醇重结晶，得到产品，干燥得产物2.40g，收率86.6％，纯度98.5％。
实施例4
本发明实施例提供一种用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法，包括：
向反应瓶中50g四氢呋喃，降温到0～10℃，再分批加入2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯2.63g(0.01mol)；氰化锌1.17g(0.01mol)；无水氯化锌1.36g(0.01mol)，搅拌下，通入氯化氢气体，反应5.5小时。升温除去反应溶剂。加入50克水，升温到100℃反应0.5小时，冷却到室温，抽滤，水洗，得粗品，粗品用乙醇重结晶，得到产品，干燥得产物2.54g，收率87.2％，纯度98.1％。
实施例5
本发明实施例提供一种用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法，包括：
向反应瓶中50g四氢呋喃，降温到0～10℃，再分批加入2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯2.63g(0.01mol)；氰化锌1.76g(0.015mol)；无水三氯化铝2.66g(0.02mol)，搅拌下，通入氯化氢气体，反应5.5小时。升温除去反应溶剂。加入50克水，升温到100℃反应0.5小时，冷却到室温，抽滤，水洗，得粗品，粗品用乙醇重结晶，得到产品，干燥得产物2.82g，收率96.9％，纯度99.2％。
实施例6
本发明实施例提供一种用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法，包括：
向反应瓶中50g四氢呋喃，降温到0～10℃，再分批加入2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯2.49g(0.01mol)；氰化锌1.76g(0.015mol)；无水氯化锌2.72g(0.02mol)，搅拌下，通入氯化氢气体，反应5.5小时。升温除去反应溶剂。加入50克水，升温到100℃反应1.0小时，冷却到室温，抽滤，水洗，得粗品，粗品用乙醇重结晶，得到产品，干燥得产物2.75g，收率94.5％，纯度99.05％。
实施例7
本发明实施例提供一种用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法，包括：
向反应瓶中50g四氢呋喃，降温到0～10℃，再分批加入2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸甲酯2.49g(0.01mol)；氰化锌1.17g(0.01mol)；无水氯化锌2.72g(0.02mol)，搅拌下，通入氯化氢气体，反应4小时。
升温除去反应溶剂。加入50克水，升温到100℃反应0.5小时，冷却到室温，抽滤，水洗，得粗品，粗品用乙醇重结晶，得到产品，干燥得产物2.55g，收率92.1％，纯度98.9％。
实施例8
本发明实施例提供一种用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法，包括：
向反应瓶中50g四氢呋喃，降温到0～10℃，再分批加入2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸甲酯2.49g(0.01mol)；氰化锌1.17g(0.01mol)；无水三氯化铝2.66g(0.02mol)，搅拌下，通入氯化氢气体，反应5.5小时。升温除去反应溶剂。加入50克水，升温到100℃反应0.5小时，冷却到室温，抽滤，水洗，得粗品，粗品用乙醇重结晶，得到产品，干燥得产物2.65g，收率95.6％，纯度99.01％。
实施例9
本发明实施例提供一种用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法，包括：
向反应瓶中加入50g四氢呋喃，降温到0～10℃，再分批加入2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯2.63g(0.01mol)；氰化钠0.35g(0.015mol)；无水三氯化铝2.66g(0.02mol)，搅拌下，通入氯化氢气体，反应5.5小时。升温除去反应溶剂。加入50克水，升温到100℃反应0.5小时，冷却到室温，抽滤，水洗，得粗品，粗品用乙醇重结晶，得到产品，干燥得产物1.90g,收率65.3％，纯度97.6％。
实施例10
本发明实施例提供一种用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法，包括：
向反应瓶中加入50g四氢呋喃，降温到0～10℃，再分批加入2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯2.49g(0.01mol)；氰化锌1.76g(0.015mol)；三氯化铁3.24g(0.02mol)，搅拌下，通入氯化氢气体，反应5.5小时。升温除去反应溶剂。加入50克水，升温到100℃反应1.0小时，冷却到室温，抽滤，水洗，得粗品，粗品用乙醇重结晶，得到产品，干燥得产物1.98g,收率68.0％，纯度98.2％。
实施例11
本发明实施例提供一种用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法，包括：向反应瓶中加入50g四氢呋喃，降温到0～10℃，再分批加入2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯2.49g(0.01mol)；氰化亚铜1.34g(0.015mol)；三氯化铁3.24g(0.02mol)，搅拌下，通入氯化氢气体，反应5.5小时。升温除去反应溶剂。加入50克水，升温到100℃反应1.0小时，冷却到室温，抽滤，水洗，得粗品，粗品用乙醇重结晶，得到产品，干燥得产物1.63g,收率56.0％，纯度97.2％。
实施例12
本发明实施例提供一种非布司他的制备方法，包括：
利用本发明实施例制备得到的2-[(3-醛基-4-羟基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯为起始原料，按照以下方法制备非布司他：
2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成
向反应瓶中加入2000gDMF，搅拌下，分批加入2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯50.0g(0.17mol)；碳酸钾71.1g(0.6mol)；溴代异丁烷65.8g(0.48mol)，在95℃反应10小时，反应结束后，冷却到室温，加水4000g,过滤，得黄色固体，干燥得黄色固体56.1g,收率95.1％。
2-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成
向反应瓶中加入200g甲酸，搅拌下，分批加入2-(3-甲醛基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯10.0g(0.029mol)；甲酸钠5.0g，在130℃反应24小时，反应结束后，冷却到室温，加水500g,过滤，水洗，得淡黄色固体，干燥得产品8.62g,收率86.32％。
非布司他的合成
向反应瓶中加入50.0g乙醇，水5.0g，搅拌下，加入氢氧化钠1.0g，再加入2-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯5.0g(0.015mol)；在80℃反应2小时，反应结束后，冷却到室，加入1N盐酸调到酸性，再冷却到0-5℃,过滤，水洗，得类白色固体，干燥得产品4.51g,收率95.11％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (15)
1.一种用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法，其特征在于，参照下述合成路径进行合成反应：
，其中，R为脂肪烃基或者芳香基团；
包括：以式I所示的2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯类化合物、金属氰化物、氯化氢为原料在路易斯酸的催化下进行反应，而后再进行水解；
其中，式I所示的2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯类化合物与金属氰化物的摩尔比为1:1-5；
式I所示的2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯类化合物与所述路易斯酸的摩尔比为1:1-10；
式I所示的2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯类化合物与金属氰化物反应的温度为0-10℃，与水进行水解反应的温度为70-100℃。
2.根据权利要求1所述的用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法，其特征在于，R为C1-C10烷基或C6-C13芳香基。
3.根据权利要求1所述的用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法，其特征在于，R为C1-C4直链烷基。
4.根据权利要求1所述的用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法，其特征在于，R选自甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基和苄基组成的官能团组中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法，其特征在于，R为甲基或者乙基。
6.根据权利要求1所述的用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法，其特征在于，金属氰化物包括氰化钠、氰化钾、氰化锌和氰化亚铜。
7.根据权利要求1所述的用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法，其特征在于，金属氰化物为氰化锌。
8.根据权利要求1所述的用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法，其特征在于，式I所示的2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯类化合物与金属氰化物的摩尔比为1:1-2。
9.根据权利要求1所述的用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法，其特征在于，所述氯化氢为氯化氢气体。
10.根据权利要求1所述的用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸选自无水氯化锌或无水三氯化铝。
11.根据权利要求1所述的用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法，其特征在于，式I所示的2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯类化合物与所述路易斯酸的摩尔比为1:1-3。
12.根据权利要求1所述的用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法，其特征在于，式I所示的2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯类化合物与金属氰化物反应时采用的溶剂包括醚类溶剂、呋喃类溶剂、醇类溶剂、酸酯类溶剂以及苯类溶剂中的任意一种。
13.根据权利要求1所述的用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法，其特征在于，式I所示的2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯类化合物与金属氰化物反应时采用的溶剂选自乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙醇、甲醇、甲苯和乙酸乙酯中的任意一种。
14.根据权利要求13所述的用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法，其特征在于，式I所示的2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯类化合物与金属氰化物反应时采用的溶剂为四氢呋喃。
15.一种非布司他的制备方法，其特征在于，其包括权利要求1-14任一项所述的用于合成非布司他的醛基酯类中间体的制备方法。
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