CN110790720A - 非布司他中间体的制备新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及非布司他中间体的制备新方法。包括：以廉价的4‑羟基苯甲醛为起始原料，先与盐酸羟胺先制备成醛肟，再加入相应的硫代试剂，利用Beckmann重排反应制备了化合物4‑羟基硫代苯甲酰胺(152A1‑00)；采用一锅法，以廉价的4‑羟基苯甲醛为起始原料，经一系列反应后，再与2‑卤代乙酰乙酸乙酯环合得到2‑(4‑羟基苯基)‑4‑甲基‑5‑噻唑甲酸乙酯或其不同的盐形式(152A2x)；用更容易控制质量的磺酸异丁酯(152H1x)替代溴代异丁烷来制备2‑(3‑甲酰基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基‑5‑噻唑甲酸乙酯(152A4‑00)。总之，本发明的方法更利于安全、简便并有效降低成本的工业化规模来制备更高纯度的非布司他中间体。

Description

非布司他中间体的制备新方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及非布司他部分重要中间体制备新方法。非布司他结构如下：
Figure RE-GSB0000185202530000011
其中，制备非布司他的重要中间体：4-羟基硫代苯甲酰胺(152A1-00)、2-(4-羟基苯基)-4- 甲基-5-噻唑甲酸乙酯或其相应的盐形式(152A2x)以及2-(3-甲酰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基-5- 噻唑甲酸乙酯(152A4-00)结构如下：
Figure RE-GSB0000185202530000012
背景技术
非布司他由帝人株式会社和武田制药共同研发完成，用于治疗高尿酸血症(痛风)。其最早由欧盟药品管理局(EMA)在2008年4月21日批准上市；美国食品和药品管理局(FDA) 于2009年2月13日批准上市；日本医药品及医疗器械综合机构(PMDA)在2011年1月21日批准上市；在中国于2013年经国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准上市。其剂量为40mg、80mg或120mg。
非布司他是一种全新高效的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶(促进尿酸生成的关键酶)选择性抑制剂。通过高选择性地作用于黄嘌呤氧化酶，减少体内尿酸的合成，降低血清中尿酸浓度，从而有效治疗高尿酸血症(包括有痛风或者痛风性关节炎)。
非布司他上市之前，用于抑制尿酸生成的主要药物是别嘌呤醇(Allopurinol)，与别嘌呤醇相比，非布司他具有以下优势：
(1)别嘌呤醇只对还原型的XOR有抑制作用，而非布司他对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，其降低尿酸的作用更强大和持久；
(2)别嘌呤醇为嘌呤类似化合物，会影响到涉及嘌呤代谢的其他酶的活性。因此用别嘌呤醇治疗高尿酸血症中，需要重复、大剂量给药(300mg/天)来维持较高的药物水平，其不良反应也相对较大。而非布司他为非嘌呤类的XOR抑制剂，因而具有更高的安全性。
(3)非布司他可以通过肝脏和肾脏双通道代谢消除，对肾功能不全患者具有更高的安全性，不良反应更小。
非布司他还可以和Ardea公司(该公司2012年被阿斯利康于收购)研发的雷西纳德钠 (Lesinurad sodium)联合使用，可以更有效地治疗高尿酸血症。其中雷西纳德钠也已经于 2015年12月22日和2016年2月18日分别获得了美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)的批准并上市销售。
高尿酸血症在普通人群中的发病率约为1％～2％，而发达国家的发病率更高一些。随着我国人们生活水平的提高，肉类、海鲜类食物摄入的比例增高，高尿酸血症发病率逐年上升，严重威胁人类健康。因而，非布司他的市场前景是非常好的，优化其原料药的生产工艺，降低生产成本也将会对高尿酸血症患者带来更多的好处。
目前制备非布司他中间体4-羟基硫代苯甲酰胺(152A1-00)的主要方法包括：
一、以4-羟基苯甲腈为起始原料，与硫代试剂反应得到152A1-00(US2005075503A1、 US2012078013A1、CN106928108、Synthetic Communications，vol.30(6)，2000，pp.1083-1094、 Tetrahedron，vol.45(14)，1989，pp.4599-4604、Synlett，nb.14，2004，pp.2615-2617等)：
此类方法中，反应溶剂一般是水、乙醇、DMF或者是它们的组合；硫代试剂为硫氢化钠、硫化氢气体、单(或者多)硫代磷酸酯、五硫化二磷(十硫化四磷)、硫化铵、硫代乙酰胺等；用低级脂肪胺类或者吡啶、盐酸、氢溴酸类当催化剂；在0～5atm压力下；于40～80℃下反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺。此类方法中，需要用到相对较贵的4-羟基苯甲腈；且还可能需要用到剧毒的硫化氢气体；并不是非常适合工业化生产。
二、以4-羟基苯甲酰胺为起始原料，与Lawesson′s reagent反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺(European Journal of Medicinal Chemistry，vol.126，2017，pp.604-613等)：
Figure RE-GSB0000185202530000031
此类方法中，一般用THF当反应溶剂；用劳森试剂为硫代试剂；其中THF和劳森试剂相对较贵。也不适合工业化生产的成本控制。
三、以苯酚为起始原料，与硫代氯甲酰胺或KSCN反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺(Helvetica Chimica Acta，vol.16，1933，pp.1003、FR2272076A1等)：
Figure RE-GSB0000185202530000032
此类方法中，当用与硫代氯甲酰胺为硫代试剂与苯酚反应的时候，会出现相当多的副产物，如：152A1-X3、152A1-X4等；用KSCN为硫代试剂的时候，需要用氢氟酸为反应溶剂；并不适合于工业化生产。
Figure RE-GSB0000185202530000033
目前制备非布司他中间体2-(3-甲酰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯152A4-00 主要是用溴代异丁烷为O-烷基化试剂，其缺点是：溴代异丁烷沸点偏低，反应温度低，耗时长，反应不彻底；温度高，溴代异丁烷容易挥发而造成损失使得参与反应的数量不够，只能是在投料过量较多的溴代异丁烷才能让反应进行彻底。另外，溴代异丁烷的生产一般是采用异丁醇与氢溴酸水溶液在回流条件下制备而成，在溴代过程中，会经历碳正离子并发生重排，在得到溴代异丁烷的同时，溴代正丁烷、溴代仲丁烷、溴代叔丁烷也会以杂质形式存在于溴代异丁烷中，而三级碳正离子相对稳定，最终的溴代产物会有相当可观的溴代叔丁烷；需精馏后才能达到足够的纯度用于后续的O-烷基化反应。此外，因溴代异丁烷本身稳定性的问题，在其贮存过程中还会重排降解，其中的溴代叔丁烷等同系物杂质和异构体杂质都会慢慢增大。
发明内容
本发明提供了非布司他中间体的合成方法，制备了相应中间体。其特征在于以下步骤：
1)以廉价的4-羟基苯甲醛为起始原料，先与盐酸羟胺先制备成醛肟，再加入相应的硫代试剂如五硫化二磷、三氯硫磷，利用Beckmann重排反应制备了化合物4-羟基硫代苯甲酰胺；
Figure RE-GSB0000185202530000041
2)采用不分离中间体的“一锅法”，以廉价的4-羟基苯甲醛、盐酸羟胺、硫代试剂为原料，反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺，再与2-卤代乙酰乙酸乙酯，即152Bx环合得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯或其不同的盐形式，即152A2x；其中通式152Bx，当X＝Br时，152Bx＝152B1-00；当X＝Cl时，152Bx＝152B2-00；其中通式152A2x，当其以游离碱形式存在时，152A2x＝152A2-00；当HX＝HBr时，152A2x＝152A2-10；当HX＝HCl时， 152A2x＝152A2-20；
Figure RE-GSB0000185202530000042
3)以异丁醇为原料，将其转化为不同的磺酸异丁酯，即152H1x替代溴代异丁烷为O- 烷基化试剂，制备磺酸异丁酯的反应条件相对制备溴代异丁烷的条件更温和，减少了溴代过程中的重排反应而引入的杂质，如溴代正丁烷、溴代仲丁烷、溴代叔丁烷，得到的烷基化试剂，即磺酸异丁酯的纯度更好，能有效地降低因溴代异丁烷纯度相对较差或者因长时间存放发生的重排降解而引入的杂质；其中通式152H1x，当R1＝甲基时，152H1x＝152H1-Ms；当 R1＝苯基时，152H1x＝152H1-Bs；当R1＝4-甲基苯基时，152H1x＝152H1-Ts。
Figure RE-GSB0000185202530000043
4)以2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯与上述的磺酸异丁酯为起始物料，经O-烷基化反应制备2-(3-甲酰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；可大大减少烷基化试剂的摩尔用量；并且，如果在制备152H1x时选用甲苯为反应溶剂，反应完毕经水洗涤后，得到152H1x的甲苯溶液仅需简单干燥去除机械杂质后，不必浓缩去除甲苯即可用于下一步的O-烷基化反应，后续反应时只需加入底物152A3-00约1.2～1.5倍重量的DMF，与甲苯一起当反应溶剂，再加入无水碳酸钾即可；既节约了浓缩甲苯的时间缩短生产周期，减少了能耗，也大大减少了难以处理的DMF废水量。
Figure RE-GSB0000185202530000051
其中：
步骤1)所述的制备化合物152A1-00的方法，Beckmann重排反应的硫代试剂选用五硫化二磷、三氯硫磷，优选五硫化二磷；溶剂为甲苯、二甲苯、苯、二氯甲烷、THF，优选甲苯；反应温度为70～110℃，优选80～100℃；硫代试剂与醛肟的投料比为0.5～2.0∶1.0，优选0.9～1.1∶1.0。
步骤2)所述的制备化合物152A2x的方法，采用不分离中间体的“一锅法”，以4-羟基苯甲醛、盐酸羟胺、硫氢化钠一水合物为原料，反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺，再在乙醇中与 2-卤代乙酰乙酸乙酯环合得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯或其不同的盐形式，即 152A2x；在制备4-羟基硫代苯甲酰胺，即152A1-00时，溶剂选择DMF、水、C1-C4的直链或者支链醇类、THF、甲酸、二氯甲烷，优选DMF；硫代试剂选用硫氢化钠或其水合物、五硫化二磷、单或者多硫代磷酸酯，优选硫氢化钠或其水合物；硫代试剂与4-羟基苯甲醛的投料比为1.0～4.0∶1.0，优选2.0～2.5∶1.0；反应温度为40～150℃，优选50～120℃；在制备2-(4- 羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯或其不同的盐形式，即152A2x时，加入无水乙醇当反应溶剂；152Bx可选用2-氯乙酰乙酸乙酯或2-溴乙酰乙酸乙酯，优选2-氯乙酰乙酸乙酯；结构中 X为Cl或Br。
步骤3)所述的制备化合物152H1x的方法，异丁醇与不同的磺酰氯制备得到相应的磺酸酯，其中R1为C1-C4的直链或者支链烷烃、苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-氯苯基，优选甲基、4-甲苯基；反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、THF；缚酸剂为氢氧化钠、碳酸碱金属盐类、TEA、DIEA、吡啶，优选氢氧化钠、三乙胺；温度范围为-10～60℃；如果反应体系非均相，需加入季铵盐类当相转移催化剂，优选四丁基溴化铵；当R1＝甲基时，溶剂优选二氯甲烷或甲苯，缚酸剂优选三乙胺，温度优选-5～10℃；当R1＝4-甲苯基时，溶剂优选甲苯，缚酸剂优选氢氧化钠，并加入约1～5％摩尔量的相转移催化剂，温度优选40～55℃；用甲苯当溶剂制备磺酸异丁酯，简单处理后所得的甲苯溶液无需浓缩即可用于后续的O-烷基化反应。
步骤4)所述的制备化合物152A4-00的方法，其中用152H1x为O-烷基化试剂与152A3-00进行反应制备152A4-00，反应溶剂为DMF或DMF与甲苯的混和溶剂，优选DMF 与甲苯的混和溶剂；152H1x与152A3-00投料的摩尔比为1.0～2.0∶1.0，优选1.0～1.1∶1.0；反应温度为80～130℃，优选100～120℃。
本发明采用新的合成方法制备了非布司他的重要中间体，并用新方法制备的中间体合成得到高纯度的非布司他。
以廉价4-羟基苯甲醛和盐酸羟胺为起始原料，先制备成醛肟，再与硫代试剂利用Beckmann重排反应制备化合物4-羟基硫代苯甲酰胺，避免使用剧毒且不环保的硫化氢气体。
采用“一锅法”新方法，选用了廉价的4-羟基苯甲醛、盐酸羟胺、硫氢化钠一水合物、 2-氯乙酰乙酸乙酯为起始物料，制备出152A2x，避免使用相对较贵的4-羟基苯甲腈、剧毒且不环保的硫化氢气体，增加生产工艺的安全性，对环境更友好，有效地节省了成本，并使反应釜的利用率得到提高。
在制备中间体152A4-00的过程中，如果用溴代异丁烷当O-烷基化试剂，因其沸点偏低，因此反应温度偏低，耗时较长；升高反应温度，溴代异丁烷容易挥发而造成损失，使得实际参与反应的溴代异丁烷数量不够，只能是在投入过量很多溴代异丁烷的情况下才能让反应进行彻底，投料量一般不低于1.8倍摩尔量；本发明选用磺酸异丁酯类替代溴代异丁烷进行O- 烷基化反应，通常只需1.05～1.15倍摩尔量即可，大大降低了烷基化试剂的用量，且异丁醇的价格(约8～9元/kg)远低于溴代异丁烷(约80～100元/kg)的价格，4-甲基苯磺酰氯也是廉价的化工原料，从而节约了物料成本；在制备磺酸异丁酯的过程中，最高的温度也不必超过50℃，相对于制备溴代异丁烷需要在氢溴酸水溶液中回流来说，反应条件更温和，大幅度降低了异构化或者重排的可能，保证了烷基化试剂的纯度；采用甲苯与DMF混和溶剂，大大减少了难以回收的DMF的用量，从4～5倍减少至约1.5倍以下；所用的甲苯为制备相应的磺酸异丁酯的反应溶剂，得到的磺酸异丁酯甲苯溶液经简单处理后，无需浓缩甲苯即可直接用于下一步O-烷基化反应，缩短了生产工期，也减少了能耗；O-烷基化反应完毕后，加入水，经离心分离出烷基化产物152A4-00，所得母液可以通过分液，分出的甲苯经重蒸后可以继续套用于制备152H1x；不仅减少了废水的排放，也使得溶剂利用率更高。
总之，本发明的方法更利于安全、简便并有效降低成本的工业化规模来制备非布司他及其重要的中间体。
缩略语：
Figure RE-GSB0000185202530000071
具体实施方式
实施例1 4-羟基苯甲醛肟，即152G1-00的合成
往反应瓶中加入1080g水，加入120g甲醇，加入300g(2.457mol)4-羟基苯甲醛，加入180g(2.590mol)盐酸羟胺，控温不超过20℃；滴加102g(2.550mol)氢氧化钠与300g 水配制成的溶液；滴加完毕后，保温在20～25℃反应2～3hr。反应完毕后，过滤，收集固体；在55～65℃鼓风烘干得到152G1-00干品约318g(理论量：336.9g)。收率94.4％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.79ppm(bs，1H，)；9.62ppm(bs，1H)；7.96ppm(s，1H，)；7.36ppm(d，2H)；6.89ppm(d，2H).
实施例2 4-羟基苯甲醛肟，即152G1-00的合成
Figure RE-GSB0000185202530000073
往反应瓶中加入180g甲醇，加入60g(491.3mmol)4-羟基苯甲醛，搅拌溶解，加入35g (503.7mmol)盐酸羟胺，控温不超过30℃，滴加55g(518.9mmol)无水碳酸钠与500g 水配制成的溶液；滴加完毕后，保温在20～30℃反应2～3hr。反应完毕后，过滤，收集固体；在55～65℃鼓风烘干得到152G1-00干品约61g(理论量：67.38g)。收率90.5％。
实施例3 4-羟基硫代苯甲酰胺，即152A1-00的合成
Figure RE-GSB0000185202530000081
往反应瓶中加入900g甲苯；加入150g(1.094mol)152G1-00；搅拌下，加入245g(1.102mol)五硫化二磷，加热至80～85℃，保温搅拌约2～4hr；反应完毕后，降温至50～60℃，减压浓缩出约600g～700g甲苯，往残留物中加入900g水，继续减压浓缩干残留的甲苯，将剩余物料冷却至5～15℃，保温析晶约2～4hr；过滤，滤饼用水淋洗，收集固体；在75～85℃鼓风烘干得到152A1-00干品约153g(理论量：167.6g)。收率：91.3％。
取上述所得152A1-00，用乙醇/水精制后，所得精制品送检1H-NMR数据如下：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.98ppm(bs，1H，)；9.45ppm(s，1H)；9.18ppm(s，1H，)；7.80ppm(d，2H)；6.80ppm(d，2H).
对比例1.现有技术中4-羟基硫代苯甲酰胺，即152A1-00的合成
Figure RE-GSB0000185202530000082
往高压反应釜中加入300g DMF；加入150g(1.259mol)对羟基苯甲腈(RS160-00)；加入10g(0.187mol)氯化铵，用氮气置换釜内空气2～3次，排空，搅拌下，通入硫化氢气体，使釜内压力在2～3atm；加热至50～60℃，间歇性通入硫化氢气体，使釜内压力维持在 2～4atm之间，釜内温度维持在85～95℃；保温搅拌约8～16hr，至釜内压力不再发生明显变化；反应完毕后，降温至30～40℃，用氮气置换釜内硫化氢气体，再将反应液用氮气压出，转移至通风橱内，将反应液用1500g水稀释；冷却至0～5℃，充分搅拌析晶；过滤，滤饼用水淋洗，收集固体；将所得固体加入到240g无水乙醇中，加热至70～80℃，使固体完全溶解，热过滤，去除机械杂质；收集滤液，冷却至0～5℃，保温析晶约3～5hr；过滤，滤饼用90％乙醇/水淋洗，收集固体；在75～85℃鼓风烘干得到152A1-00干品约132g(理论量： 192.9g)。单程收率：68.4％。
由实施例1～实施例3和对比例1可见，本申请采用了所述方法制备152A1-00，原料由 4-羟基苯甲腈替换为4-羟基苯甲醛，硫代试剂由硫化氢气体替换为五硫化二磷。使用更廉价的4-羟基苯甲醛替换较贵的4-羟基苯甲腈，降低了主要物料的成本；收率也比对比例有提高，从68.4％提高至91.3％；使用安全性更高、毒性更小的五硫化二磷替换高毒性的硫化氢气体，大大降低生产过程的危险性，减少对大气的污染，更环保。
实施例4 2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯盐酸盐，即152A2-20的合成
Figure RE-GSB0000185202530000091
152A1-00采用一锅法制备，往反应瓶中加入960g DMF，加入240g(1.965mol)4-羟基苯甲醛，搅拌均匀，再加入138g(1.986mol)盐酸羟胺；油浴加热升温至110～120℃，反应体系成均一溶液，搅拌反应约6～7hr；反应完毕后，将反应液冷却至10～20℃。往压力釜中加入320g(4.320mol)硫氢化钠一水合物，将上述冷却好的反应液加入到压力釜中，密闭压力釜；搅拌，反应液自身放热，温度将会上升至约50～80℃，同时釜内压力增至3～5atm。保温在70～80℃反应6～8hr。反应完毕后，将反应液冷却至30～40℃，卸压，将反应液转移至其他反应瓶中，加入约240～250g浓盐酸，保温在30～40℃，减压抽除低沸点物质，约3～4hr。再往残留物中加入960g无水乙醇，控温不超过60℃，滴加325g(1.975mol)152B2-00(2-氯乙酰乙酸乙酯)，升温至70～80℃，回流反应约3～4hr；反应完毕后，将反应液冷却至5～10℃保温约1～2hr。过滤，收集固体即为152A2-20粗品(其中含有部分无机盐)，再将152A2-20 粗品分散于1500g水中，保温在20～30℃打浆约2hr；过滤，用无水乙醇淋洗，收集固体，在65～75℃鼓风烘干，得到152A2-20干品约538g(理论量：589.1g，以4-羟基苯甲醛计)。收率：91.3％。
实施例5 2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，即152A2-00的合成
Figure RE-GSB0000185202530000101
参照实施例4的合成方法，投料240g(1.965mol)4-羟基苯甲醛，得到152A2-20粗品(其中含有部分无机盐)，再将固体分散于1500g水中，控温不超过25℃，滴加180g (～2.64mol)浓氨水(25％～28％)，保温在20～30℃打浆约2～3hr；过滤，用水淋洗，收集固体，在65～75℃鼓风烘干，得到152A2-00干品约479g(理论量：517.5g，以4-羟基苯甲醛计)。收率：92.6％。
取上述所得152A2-00，用乙醇精制后，所得精制品送检1H-NMR数据如下：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.25ppm(s，1H，)；7.89ppm(d，2H)；6.90ppm(d，2H，)；4.33ppm(q，2H)；2.69ppm(s，3H)；1.30ppm(t，3H).
对比例2. 2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯氢溴酸盐，即152A2-10的合成
Figure RE-GSB0000185202530000102
往反应瓶中加入700g无水乙醇，加入实施例3制备的100g(652.7mmol)152A1-00；搅拌均匀后，再加入150g(717.6mmol)152B1-00(2-溴乙酰乙酸乙酯)，升温至70～80℃，回流反应约3hr；反应完毕后，将反应液冷却至5～10℃保温约1～2hr。过滤，滤饼用无水乙醇淋洗；收集固体，在65～75℃鼓风烘干，得到152A2-10干品约186g(理论量：224.7g)。收率：82.8％。
对比例3. 2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯盐酸盐，即152A2-20的合成
Figure RE-GSB0000185202530000111
往反应瓶中加入2000g无水乙醇，再加入参照实施例3制备所得的440g(2.872mol)152A1-00；搅拌均匀后，升温至40～50℃，控温不超过60℃，慢慢滴加500g(3.039mol)152B2-00(2-氯乙酰乙酸乙酯)，升温至70～80℃，回流反应约3～4hr；反应完毕后，将反应液冷却至5～10℃保温约1～2hr。过滤，滤饼用无水乙醇淋洗；收集固体，在65～75℃鼓风烘干，得到152A2-20干品约710g(理论量：861.0g)。收率：82.4％。
对比例4. 2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯盐酸盐，即152A2-20的合成
Figure RE-GSB0000185202530000112
参照对比例3，投料100g(0.653mol)152A1-00；115g(0.700mol)152B2-00；得到152A2-20干品约155g(理论量：195.7g)。收率：79.2％。
对比例5. 2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，即152A2-00的合成
Figure RE-GSB0000185202530000113
往反应瓶中加入450g水，加入50g乙酸乙酯，再加入对比例4中制备的75g(250.2mmol) 152A2-20，搅拌下滴加32g(301.9mmol)无水碳酸钠与250g水配制成的溶液，控制滴加速度，不要使物料溢出；滴加完毕后，继续搅拌2～4hr，使其充分游离；过滤，滤饼用水淋洗，收集固体，烘干得到152A2-00干品约58g(理论量：65.88g)。收率88.0％。
由实施例4～实施例5和对比例2～对比例5可见，本申请采用了所述“一锅法”制备152A2-20以及152A2-00，以4-羟基苯甲醛、盐酸羟胺、硫氢化钠一水合物、2-氯代乙酰乙酸乙酯为原料，制备出152A2-10，收率较对比例中的方法有提高；将152A2-10解离成游离碱，即152A2-00采用氨水替代碳酸钠，避免了用碳酸钠游离过程中释放出二氧化碳使体系的体积膨胀不便于生产操作的缺点，采用“一锅法”，减少了中间体的分离提纯步骤，既节省时间，同时又减少废水、废溶剂的排放。
实施例6 2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，即152A3-00的合成
Figure RE-GSB0000185202530000121
往反应瓶中加入2000g多聚磷酸(以磷酸计，浓度约为116％)，控温不超过80℃，再加入1000g浓磷酸(浓度约85％)；保温在70～80℃搅拌约2hr；冷却至40～50℃，加入360g(1.201mol)152A2-20，再加入220g(1.569mol)乌洛托品；将反应液加热至90～95℃，保温反应3～5hr。反应完毕后，将反应液冷却至40～60℃，将其慢慢加入到6000g冰水混和物中，淬灭过程中，控温不超过40℃；淬灭完毕后，保温在30～40℃，搅拌约3～4hr；冷却至20～25℃，保温析晶约1hr。过滤，用水淋洗，收集固体即为152A3-00粗品，将所得粗品加入到450g乙醇中，加热至60～70℃，再冷却至0～10℃，保温析晶约2～3hr。过滤，用乙醇淋洗，收集固体，烘干得到152A3-00干品约263g(理论量：349.9g)。收率75.2％。
实施例7 甲磺酸异丁酯，即152H1-Ms的合成
Figure RE-GSB0000185202530000122
往反应瓶中加入600g二氯甲烷，加入100g(1.349mol)异丁醇，加入160g(1.581mol) 三乙胺，冷却至0～5℃，控温不超过10℃，滴加160g(1.397mmol)甲磺酰氯；滴加完毕后，保温在0～10℃搅拌约1～2hr；反应完毕后，加入300g水，再加入30g浓盐酸，搅拌洗涤；分液，有机相再用200g水洗涤一次；加入无水硫酸钠干燥；过滤，滤渣用二氯甲烷淋洗，收集所有滤液，合并，减压浓缩干溶剂，得到残留物152H1-Ms约196g(理论量：205.4g)。收率95.4％。GC检测，扣除二氯甲烷、甲磺酸的峰，纯度约99.5％，异丁醇残留0.42％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3-d1)：4.08ppm(d，2H，)；3.05ppm(s，3H)；2.13ppm(m，1H，)；1.01ppm(d，6H).
实施例8 苯磺酸异丁酯，即152H1-Bs的合成
Figure RE-GSB0000185202530000131
往反应瓶中加入300g甲苯，加入60g(809.5mmol)异丁醇，加入90g(889.4mmol) 三乙胺，冷却至0～5℃，控温不超过10℃，滴加145g(821.0mmol)苯磺酰氯与100g甲苯配制成的溶液；滴加完毕后，保温在0～10℃搅拌约30～60min；反应完毕后，加入200g水，再加入10g浓盐酸，搅拌洗涤；分液，有机相再用150g水洗涤一次；加入无水硫酸钠干燥；过滤，滤渣用甲苯淋洗，收集所有滤液，合并，减压浓缩干溶剂，得到残留物152H1-Bs约 160g(理论量：173.5g)。收率92.2％。GC检测，扣除甲苯、苯磺酸的峰，纯度约99.2％，异丁醇残留0.67％。HPLC检测，扣除甲苯、苯磺酸的峰，纯度约99.7％。
实施例9 4-甲基苯磺酸异丁酯，即152H1-Ts的合成
往反应瓶中加入900g甲苯，加入240g(3.238mol)异丁醇，加入630g(3.305mol)对甲苯磺酰氯，再加入30g(93.06mmol)四丁基溴化铵；加热至40～45℃；控温不超过50℃，滴加150g(3.750mol)氢氧化钠和450g水配制成的溶液，滴加完毕后，保温在40～50℃搅拌约30min；TLC监控反应，如果还有对甲苯磺酰氯剩余，往反应体系中补加约5～8g异丁醇，继续反应约30min，使剩余的对甲苯磺酰氯基本反应完毕。反应完毕后，冷却至室温，静置分液，水相用200g甲苯萃取一次，合并有机相，有机相再用300g水洗涤一次；加入无水硫酸钠干燥；过滤，滤渣用甲苯淋洗，收集所有滤液，合并，减压浓缩干溶剂，得到残留物152H1-Ts约750g(理论量：739.3g)。收率以100％计算。GC检测，扣除甲苯、对甲苯磺酸的峰，纯度约98.8％，异丁醇残留1.05％。HPLC检测，扣除甲苯、对甲苯磺酸的峰，纯度约99.8％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3-d1)：7.72ppm(d，2H，)；7.26ppm(d，2H，)；4.01ppm(d，2H，)；2.39ppm(s，3H，)；2.19ppm(m，1H，)；0.98ppm(d，6H).
对比例6.溴代异丁烷的合成
Figure RE-GSB0000185202530000141
往反应瓶中加入异丁醇300g(4.047mol)，加入48％氢溴酸1800g(10.679mol)，再慢慢滴加硫酸400g(4.079mol)，加热至90～95℃，保温反应12～16hr；改回流为蒸馏，再分阶段升温至100～140℃，收集馏出液(蒸馏过程根据实际情况补加适量水)，至基本无油状物蒸出为止，静置，分出油层；往水相中加入二氯甲烷600g，搅拌萃取，分出二氯甲烷层；合并油层和二氯甲烷层，用5％碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分出有机相，常压浓缩二氯甲烷，得到溴代异丁烷粗品约435g，GC检测，纯度约78％，其中溴代叔丁烷约12％，异丁醇约5％；溴代仲丁烷约0.8％，溴代正丁烷约0.3％；所得粗品通过克氏柱精馏，收集92～95℃馏份，得到溴代异丁烷约238g(理论量：554.6g)。收率42.9％。GC检测，纯度约99.2％，其中溴代叔丁烷约0.28％，溴代仲丁烷约0.23％，溴代正丁烷约0.14％。
由实施例7～实施例9和对比例6可见，本申请采用了制备磺酸异丁酯作为烷基化试剂，反应条件更加温和，反应温度最高的也不超过50℃，而制备溴代异丁烷则需要90～140℃；制备磺酸异丁酯的收率比制备溴代异丁烷有非常显著的提高(对甲苯磺酸异丁酯的收率可以认为几乎定量)，而且在反应过程中，无新增的异构化杂质和其他同系物杂质；从而不会将异构化的杂质传导到最终产物非布司他中，使得最终产物无需多次精制就能够达到很高的纯度，增强了药物使用的安全性。
实施例10 2-(3-甲酰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，即152A4-00的合成
Figure RE-GSB0000185202530000142
往反应瓶中加入120g DMF，加入30g(103.0mmol)152A3-00，加入17g(123.0mmol)无水碳酸钾，再加入实施例7中制备的17g(111.7mmol)甲磺酸异丁酯(152H1-Ms)；加热至95～100℃，保温反应3～5hr；反应完毕后，冷却至30～40℃；往反应体系中加入500g 水，冷却至10～15℃，保温析晶约2～3hr。过滤，滤饼用适量乙醇淋洗，收集固体，烘干得到152A4-00干品约30.6g(理论量：35.78g)。收率85.5％。
实施例11 2-(3-甲酰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，即152A4-00的合成
Figure RE-GSB0000185202530000151
参照实施例10的制备方法，投料30g(103.0mmol)152A3-00，投料实施例8中制备的24g(112.0mmol)苯磺酸异丁酯(152H1-Bs)；得到152A4-00干品约30.2g(理论量： 35.78g)。收率84.4％。
实施例12 2-(3-甲酰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，即152A4-00的合成
Figure RE-GSB0000185202530000152
参照实施例10的制备方法，投料200g(686.5mmol)152A3-00，投料实施例9中制备的165g(722.7mmol)对甲苯磺酸异丁酯(152H1-Ts)；得到152A4-00干品约213g(理论量：238.5g)。收率89.3％。
对比例7. 2-(3-甲酰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，即152A4-00的合成
Figure RE-GSB0000185202530000153
往反应瓶中加入600g DMF，加入120g(411.9mmol)152A3-00，加入108g(781.4mmol) 无水碳酸钾，再加入75g(543.4mmol)溴代异丁烷；加热至90～95℃，保温反应4～6hr；取样HPLC监控反应，扣除其他峰，只保留152A3-00与152A4-00的峰，152A3-00与152A4-00 的峰面积比大约为19/81；继续反应2hr后，取样HPLC监控反应，152A3-00与152A4-00 的峰面积比大约为18/82；往反应体系中加入3000g水，冷却至10～15℃，保温析晶约2～3hr。过滤，用乙醇淋洗，收集固体，烘干得到152A4-00干品约96g(理论量：143.1g)。收率67.1％。 HPLC结果显示，152A3-00与152A4-00的峰面积比大约为12/88。
对比例8. 2-(3-甲酰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，即152A4-00的合成
Figure RE-GSB0000185202530000161
往反应瓶中加入600g DMF，加入120g(411.9mmol)152A3-00，加入108g(781.4mmol) 无水碳酸钾，再加入105g(766.3mmol)溴代异丁烷；加热至90～95℃，保温反应4～6hr；取样HPLC监控反应，扣除其他峰，只保留152A3-00与152A4-00的峰，152A3-00与152A4-00 的峰面积比大约为0.7/99.3；反应完毕后，冷却至20～30℃；往反应体系中加入3000g水，冷却至10～15℃，保温析晶约2～3hr。过滤，用乙醇淋洗，收集固体，烘干得到152A4-00 干品约115g(理论量：143.1g)。收率80.4％。
由实施例10～实施例12和对比例8可见，本申请采用磺酸异丁酯作为烷基化试剂替代溴代异丁烷，用甲磺酸异丁酯的收率与溴代异丁烷的相当，用苯磺酸异丁酯的收率略有提高，用对甲苯磺酸异丁酯的收率提高了近9％；且磺酸异丁酯作为烷基化试剂时，投料的摩尔比约为1.05～1.15倍，而用溴代异丁烷作为烷基化试剂时，需要加入约1.8倍摩尔量才能反应完毕。既缩短了反应时间，也减少了烷基化试剂的摩尔用量，从原子经济性考虑是很有利的。
实施例13 2-(3-甲酰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，即152A4-00的合成
往反应瓶中加入300g甲苯，加入100g(1.349mmol)异丁醇，加入140g(1.384mol)三乙胺，冷却至0～5℃，控温不超过10℃，滴加150g(1.309mmol)甲磺酰氯；滴加完毕后，保温在0～10℃搅拌约1～2hr；反应完毕后，加入300g水，搅拌洗涤；分液；水相用50g 甲苯萃取一次，合并有机相，用200g水洗涤一次；加入无水硫酸钠干燥；过滤，滤渣用少量甲苯淋洗，收集所有滤液，合并，所得为152H1-Ms甲苯溶液。往合并后的滤液中加入420g DMF，再加入350g(1.201mol)152A3-00，加入200g(1.447mol)无水碳酸钾，加热至 100～110℃，保温反应4～6hr；反应完毕后，将残留物冷却至30～40℃，加入1500g水，搅拌打浆，冷却至10～15℃，保温析晶约2～3hr。过滤，滤饼用乙醇淋洗，收集固体，烘干得到152A4-00干品约345g(理论量：417.4g)。收率82.6％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3-d1)：8.38ppm(d，1H，)；8.20ppm(dd，2H)；7.09ppm(d，1H，)；4.39ppm(q，2H)；4.01ppm(d，2H)；2.78ppm(s，3H，)；2.23ppm(m，1H)；1.39ppm(t，3H，)；1.09ppm(d，6H).
实施例14 2-(3-甲酰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，即152A4-00的合成
Figure RE-GSB0000185202530000171
往反应瓶中加入500g甲苯，加入160g(2.159mol)异丁醇，加入420g(2.203mol)对甲苯磺酰氯，再加入20g(62.04mmol)四丁基溴化铵；加热至40～45℃；控温不超过50℃，滴加100g(2.500mol)氢氧化钠和300g水配制成的溶液，滴加完毕后，保温在40～50℃搅拌约30min；TLC监控反应，如果还有对甲苯磺酰氯剩余，往反应体系中补加约3～5g异丁醇，继续反应约30min，使剩余的对甲苯磺酰氯基本反应完毕。反应完毕后，冷却至室温，静置分液，水相用100g甲苯萃取一次，合并有机相，有机相再用200g水洗涤一次；加入无水硫酸钠干燥；过滤，滤渣用甲苯淋洗，收集所有滤液，合并，所得为152H1-Ts甲苯溶液。往合并后的滤液中加入850g DMF，再加入583g(2.001mol)152A3-00，加入320g(2.315mol) 无水碳酸钾，加热至100～110℃，保温反应5～6hr；反应完毕后，冷却至30～40℃；往反应体系中加入2000g水，冷却至10～15℃，保温析晶约2～3hr。过滤，滤饼用乙醇淋洗，收集固体，烘干得到152A4-00干品约645g(理论量：695.3g)。收率92.7％。
由实施例13～实施例14和实施例7～实施例12可见，实施例13～实施例14是制备了相应的磺酸异丁酯并处理后，不浓缩甲苯，相当于用磺酸异丁酯的甲苯溶液往后投料，加入DMF 和碳酸钾(即所谓的“DMF与甲苯混和溶液”当反应溶剂)后进行O-烷基化反应。实施例 7～实施例12是制备好磺酸异丁酯并经处理后，浓缩掉反应溶剂(如二氯甲烷、甲苯等)后再投料的。采用该方式制备152A4-00的好处是：甲苯与DMF混和溶剂，大大减少了难以回收的DMF的用量，从4～5倍减少至约1.5倍以下；所用的甲苯为制备相应的磺酸异丁酯的反应溶剂，得到的磺酸异丁酯甲苯溶液经简单处理后，无需浓缩甲苯即可直接用于下一步O-烷基化反应，缩短了生产工期，也减少了能耗；O-烷基化反应完毕后，加入水，经离心分离出烷基化产物152A4-00，所得母液可以通过分液，分出的甲苯经重蒸后可以继续套用于制备152H1x；不仅减少了废水的排放，也使得溶剂利用率更高。
实施例15 2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，即152A6-00的合成
Figure RE-GSB0000185202530000181
往反应瓶中加入2000g无水甲酸，控温不超过60℃，加入34.6g(865.0mmol)氢氧化钠；降温至35～40℃，加入300g(863.5mmol)152A4-00；加入63g(906.6mmol)盐酸羟胺；升温至105～115℃，保温反应约4～5hr；其中152A4-00基本消失(转化成152A5-00，有少部分转化成152A6-00)。控温在100～120℃，常压浓缩甲酸，浓缩出绝大部分甲酸；常压浓缩结束后，保温在70～110℃，减压浓缩甲酸，使残留的甲酸基本浓缩干。浓缩完毕后，降温至15～25℃，控温不超过25℃，往浓缩降温后的残留物中加入2000g水；保温在15～25℃，打浆2～3hr。过滤，滤饼用水淋洗，收集固体，烘干得到152A6-00干品约268g(理论量： 297.4g)。收率90.1％。
实施例16 非布司他，即152TM-00的合成
Figure RE-GSB0000185202530000191
往反应瓶中加入1600g甲醇，加入200g(580.7mmol)152A6-00；加热至50～55℃，使固体完全溶解；控温在50～60℃，滴加25g(625.0mmol)氢氧化钠和400g水配制成的溶液至反应液中，约30～60min滴加完毕。滴加完毕后，升温至58～63℃，保温在搅拌反应约 6～8hr。反应完毕后，将反应液降温至10～20℃，控温在10～25℃，将65g(～641.8mmol) 浓盐酸(～36％)与65g水配制成的溶液加入到冷却好的反应液中，调节体系pH＝2～3之间；冷却至0～5℃，保温析晶1～2hr。过滤，滤饼用纯化水淋洗，收集固体，烘干，得到非布司他粗品。将所得粗品加入到1600g甲醇中，加热至60～65℃，加入活性炭脱色，热过滤，收集滤液，往滤液中加入纯化水2000g，冷却至15～20℃，保温析晶1～2hr。过滤，滤饼用甲醇/水混和溶液淋洗，收集固体，烘干得到152TM-00干品约156g(理论量：183.7g)。收率 85.9％。HPLC纯度99.96％。

Claims (4)

1.制备4-羟基硫代苯甲酰胺152A1-00的方法，其特征在于：以4-羟基苯甲醛为起始原料，先与盐酸羟胺先制备成醛肟152G1-00，所得醛肟经分离后再与硫代试剂反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺152A1-00，硫代试剂选用五硫化二磷、三氯硫磷，优选五硫化二磷；溶剂为甲苯、二甲苯、苯、二氯甲烷、THF，优选甲苯；反应温度为70～110℃，优选80～100℃；硫代试剂与醛肟的投料比为0.5～2.0∶1.0，优选0.9～1.1∶1.0；
Figure FSA0000189875570000011
或采用不分离中间体的“一锅法”，以4-羟基苯甲醛、盐酸羟胺与硫代试剂反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺152A1-00，溶剂选择DMF、水、C1-C4的直链或者支链醇类、THF、甲酸、二氯甲烷，优选DMF；硫代试剂选用硫氢化钠或其水合物、五硫化二磷、单或者多硫代磷酸酯，优选硫氢化钠或其水合物；硫代试剂与4-羟基苯甲醛的投料比为1.0～4.0∶1.0，优选2.0～2.5∶1.0；反应温度为40～150℃，优选50～120℃；
Figure FSA0000189875570000012
2.制备化合物2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯152A2x或其不同的盐形式的方法，其特征在于：152A1-00在乙醇中与2-卤代乙酰乙酸乙酯152Bx环合得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯152A2x或其不同的盐形式，反应溶剂为无水乙醇；152Bx为2-氯乙酰乙酸乙酯或2-溴乙酰乙酸乙酯，优选2-氯乙酰乙酸乙酯；结构中X为Cl或Br；
Figure FSA0000189875570000013
3.制备磺酸异丁酯152H1x的方法，其特征在于：异丁醇与磺酰氯反应，其中R1为C1-C4的直链或者支链烷烃、苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-氯苯基，优选甲基、4-甲基苯基；反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、THF；缚酸剂为氢氧化钠、碳酸碱金属盐类、三乙胺、DIEA、吡啶，优选氢氧化钠、三乙胺；温度范围为-10～60℃；如果反应体系非均相，需加入季铵盐类当相转移催化剂，优选四丁基溴化铵；当R1＝甲基时，溶剂优选二氯甲烷或甲苯，缚酸剂优选三乙胺，温度优选-5～10℃；当R1＝4-甲基苯基时，溶剂优选甲苯，缚酸剂优选氢氧化钠，并加入约1～5％摩尔量的相转移催化剂，温度优选40～55℃；用甲苯当溶剂制备磺酸异丁酯152H1x，处理后的磺酸异丁酯152H1x的甲苯溶液可直接用于后续反应；
Figure FSA0000189875570000021
4.制备化合物2-(3-甲酰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯152A4-00的方法，其特征在于：磺酸异丁酯152H1x与2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯152A3-00反应，反应溶剂为DMF或DMF与甲苯的混和溶剂，优选DMF与甲苯的混和溶剂；152H1x与152A3-00投料的摩尔比为1.0～2.0∶1.0，优选1.0～1.2∶1.0；反应温度为80～130℃，优选100～120℃；
Figure FSA0000189875570000022
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