CN102584659A - 一种由肟直接制备硫代酰胺的方法 - Google Patents

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李志伟
李鹏宇
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Abstract

本发明公开了一种以廉价易得的五硫化二磷为Beckmann重排转化试剂和硫化试剂，实现由肟直接转化制备硫代酰胺的方法。该方法反应条件温和，操作简单，成本低廉，收率较高。

Description

一种由肟直接制备硫代酰胺的方法
 
技术领域    
    本发明涉及硫代酰胺类化合物的合成方法，具体是指N-取代的二级硫代酰胺和N-未取代的一级硫代酰胺。
背景技术  
    硫代酰胺类化合物是一类重要的有机化合物，广泛用于医药领域，是治疗甲状腺毒症和甲状腺机能亢进的主要药物；硫代酰胺官能团作为电子等排体被用于替代肽中的酰胺官能团，形成硫肽类抗生素。同时，硫代酰胺类化合物也是多功能的有机合成子，被用于合成许多重要的杂环化合物。  
     目前，硫代酰胺类化合物的合成路径主要包括五种：
（1）       以酰胺为原料，采用硫化试剂，如五硫化二磷或Lawesson试剂，直接硫化羰基；
（2）       以酰胺为原料，先经活化试剂如三氟甲磺酸酐等活化，再添加硫化物如H2S,(NH4)2S等实现；
（3）       以腈为原料，在催化剂作用下，与硫化物如H2S等作用；
（4）       以酮或醛为原料，与胺在硫单质作用下，发生Willgerodt-Kindler反应实现；
（5）       以肟为原料，经肟活化，如形成芳磺酸肟酯，再在无机硫化物存在下发生Beckmann重排；或直接在某种试剂下一步（或一锅）实现Beckmann重排，得到硫代酰胺。
    前面四种途径，已经有很多成功的实例报道。而第（5）中，即以肟为原料，合成硫代酰胺类化合物的方法较少。
    Jalil Noei和Ahmad R. Khosropour报道了以TiCl3OTf-[bmin]Br为催化剂，于80oC使醛肟转化成腈后，再加入硫化铵，一锅转化醛肟生成N-未取代的硫代酰胺。该方法需要分步操作，且对酮肟不适用，特别是所适用的离子液体催化剂成本高，不适合工业化生产[Tetrahedron Letters,2008, 49 (49): 6969-6971.]。
    Uma Pathak等报道了PSCl3促进酮肟Beckmann重排，制备N-取代硫代酰胺的方法。必须先将PSCl3与等当量水混合，然后低温（0-5oC）滴入三乙胺，再分批于低于60oC加入酮肟反应。该法操作步骤多，工艺繁琐，较难控制，而且PSCl3和三乙胺的摩尔用量较大，分别是酮肟的1.5倍和2倍以上[Chem Commun (Camb),2009,  (36): 5409-11.]。
    杜文婷和邓卫平等报道了酮肟在三乙胺为缚酸剂作用下，预先与对甲基苯磺酰氯或甲基磺酰氯在0oC生成磺酸酯，反应液不经处理直接与硫脲（2倍用量）回流2h，得到硫代酰胺。该法虽可以一锅法操作，但是需要经历两步操作，副产物包括三乙胺盐酸盐、磺酸及尿素[Synlett,2011, 7: 979-981]。
    
发明内容    
    本发明的目的在于采用商业上廉价易得的五硫化二磷为转化试剂，实现酮肟或醛肟高效率地直接转化成相应的硫代酰胺。
本发明方法的实施工艺是：将肟溶于合适的有机溶剂中，加入一定量的五硫化二磷，在一定温度下搅拌，TLC监控反应终点，过滤分离，除去有机溶剂，即得硫代酰胺粗品。
通常反应收率很高、产物与副产之间的极性差别较大，完全可以采用一定极性的溶剂洗涤、结晶或快速柱层析等手段获得纯品，从而提高了本发明工艺的可操作性，有利于工业化生产。
 上述发明方法中，原料肟包括通式所示酮肟（I）和醛肟（II）
Figure 372009DEST_PATH_IMAGE001
  
Figure 23571DEST_PATH_IMAGE002
。
    上述发明方法中，硫代酰胺是指N-取代硫代酰胺，如通式（III）和N-未取代硫代酰胺，如通式（IV）
Figure 383401DEST_PATH_IMAGE003
    
Figure 778610DEST_PATH_IMAGE004
。
 
    上述发明方法中，通式（I）和（III）的R1和R2相同或不同，包括各种取代芳基、稠芳烃基、烷基或环烷基。
    上述发明方法中，通式（II）和（IV）的R3，是指各种取代芳基、稠芳烃基、烷基或环烷基。
    上述发明方法中，各种取代基团是指烷基、芳基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、甲硫基。
    上述发明方法中，P2S5既是Beckmann重排试剂，也是硫化试剂，其摩尔用量通常为肟的0.3倍到2倍，优选用量为肟的0.5~1倍，最优选用量为肟的0.5倍。
    上述发明方法中，合适的有机溶剂是指各类对P2S5惰性的溶剂，包括各类芳烃、卤代烃等，通常是指苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等，其用量至少确保能溶解肟，通常为5~50 mL/mmol肟，优选用量为10~20 mL/mmol肟。
    上述发明方法中，一定温度是指确保能溶解肟的温度，通常是指室温到溶剂回流温度，优选温度为回流温度或80~100oC。
具体实施方式
    本发明所指方法通常通过以下具体实施例来做进一步说明。
实施例1
将(E)-苯乙酮肟1.35 g溶于苯中，一次性加入五氧化二磷 1.11 g，加热到回流。0.5h后，反应体系冷却，倾出液体。减压旋蒸除去溶剂，得初产品N-苯基硫代乙酰胺。经硅胶柱层析后，即可得分析用的纯品，收率90%。
 
实施例2
将(E)-苯乙酮肟1.35 g溶于氯苯中，一次性加入五氧化二磷 1.11 g，加热到回流。0.5h后，反应体系冷却，倾出液体。减压旋蒸除去溶剂，得初产品N-苯基硫代乙酰胺。经硅胶柱层析后，即可得分析用的黄色固体纯品。收率87%。熔点75oC~76 oC。
 
实施例3
将(E)-苯乙酮肟1.35 g溶于1,2-二氯乙烷中，一次性加入五氧化二磷 1.11 g，加热到回流。0.5h后，反应体系冷却，倾出液体。减压旋蒸除去溶剂，得初产品N-苯基硫代乙酰胺。经硅胶柱层析后，即可得分析用的黄色固体纯品。收率85%。熔点75oC~76 oC。
 
实施例4
将(E)-苯乙酮肟1.35 g溶于苯中，一次性加入五氧化二磷 1.11 g。于30oC下反应72h后，倾出液体。减压旋蒸除去溶剂，得初产品N-苯基硫代乙酰胺。经硅胶柱层析后，即可得分析用的黄色固体纯品。收率85%。熔点75oC~76 oC。
 
实施例5
将二苯甲酮肟1.97 g溶于苯中，一次性加入五氧化二磷 1.11 g加热到回流。0.5h后，反应体系冷却，倾出液体。减压旋蒸除去溶剂，得初产品N-苯基硫代苯甲酰胺。经硅胶柱层析后，即可得分析用的淡黄色固体纯品。收率85%。熔点99oC~100 oC。
 
实施例6
将环己酮肟1.13 g溶于苯中，一次性加入五氧化二磷 1.11 g加热到回流。2h后，反应体系冷却，倾出液体。减压旋蒸除去溶剂，得初产品硫代己内酰胺。经硅胶柱层析后，即可得分析用的无色固体纯品。收率40%。熔点105oC~106 oC。
 
实施例7
将(Z)-2-甲硫基苯丙酮肟1.95 g溶于苯中，一次性加入五氧化二磷 1.11 g加热到回流。1h后，反应体系冷却，倾出液体。减压旋蒸除去溶剂，得初产品N-苯基-2-甲硫基硫代乙酰胺。经硅胶柱层析后，即可得分析用的黄色油状纯品。收率70%。
 
实施例8
将苯甲醛肟1.21 g溶于苯中，一次性加入五氧化二磷 1.11 g加热到回流。1.5h后，反应体系冷却，倾出液体。减压旋蒸除去溶剂，得初产品硫代苯甲酰胺。经硅胶柱层析后，即可得分析用的黄色固体纯品。收率63%，熔点113oC~115oC。

Claims (10)

1.一种采用五硫化二磷促进肟Beckmann重排反应，一步且高收率地合成相应的硫代酰胺的方法。
2.权利要求1中，该发明方法的实施工艺是：将肟充分溶解于合适的有机溶剂中，加入一定量的五硫化二磷，在一定温度下搅拌，TLC监控反应终点，过滤分离，除去有机溶剂，即得硫代酰胺粗品。
3.权利要求1中，肟是指通式（I）所示的酮肟和通式（II）所示的醛肟
Figure 697854DEST_PATH_IMAGE001
       
Figure 178514DEST_PATH_IMAGE002
。
4.权利要求1中，硫代酰胺类化合物是指通式（III）所示的N-取代硫代酰胺和通式（IV）所示的N-未取代硫代酰胺
 
Figure 533272DEST_PATH_IMAGE003
     
Figure 701954DEST_PATH_IMAGE004
。
5.权利要求2中，P2S5既是Beckmann重排试剂，也是硫化试剂，其摩尔用量通常为肟的0.3倍到2倍，优选用量为肟的0.5~1倍，最优选摩尔用量为肟的0.5倍。
6.权利要求2中，合适的有机溶剂是指各类对P2S5惰性的溶剂，包括各类芳烃、卤代烃等，通常是指苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等，其用量至少确保能溶解肟，通常为5~50 mL/mmol肟，优选用量为10~20 mL/mmol肟。
7.权利要求2中，一定温度是指确保能溶解肟的温度，通常是指室温到溶剂回流温度，优选温度为回流温度或80~100oC。
8.权利要求4和5中，通式（I）和（III）中的R1和R2可以相同或不同，包括各种取代芳基、稠芳烃基、烷基或环烷基。
9.权利要求4和5中，通式（II）和（IV）中的R3是指各种取代芳基、稠芳烃基、烷基或环烷基。
10.权利要求8和9中，各种取代基团是指烷基、芳基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、甲硫基。
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