TWI417291B - 苯并咪唑衍生物之製備方法 - Google Patents

苯并咪唑衍生物之製備方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI417291B
TWI417291B TW097104663A TW97104663A TWI417291B TW I417291 B TWI417291 B TW I417291B TW 097104663 A TW097104663 A TW 097104663A TW 97104663 A TW97104663 A TW 97104663A TW I417291 B TWI417291 B TW I417291B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
compound
acid
temperature
solution
Prior art date
Application number
TW097104663A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200838860A (en
Inventor
Wolfgang Broeder
Rainer Sobotta
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of TW200838860A publication Critical patent/TW200838860A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI417291B publication Critical patent/TWI417291B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

苯并咪唑衍生物之製備方法
本發明係關於一種製備式 1 化合物之方法 該化合物係合成醫藥活性物質達比加群酯(dabigatran etexilate)中有價值的中間產物。
達比加群酯在先前技術中已知且其最初係揭示於國際專利申請案WO 98/37075中。製備達比加群酯之方法亦自WO 2006/000353或Hauel等人(J. Med. Chem., 2002, 45, 1757以下頁)已知。
如自WO 2006/000353可見，式 1 化合物在合成達比加群酯中具有作為中間產物之重要性。
本發明之目標為提供可改良式 1 化合物之大規模工業合成之方法。
本發明係關於一種大規模工業製備下式化合物之方法：
該化合物視情況呈其酸加成鹽形式，較佳呈其對-甲苯磺酸鹽形式，該方法之特徵為在第一步驟中使式 2 之二胺 與羧酸 3 在合適偶合劑的存在下反應形成式 4 化合物 在不經分離之情況下將其轉化為式 4-Br 氫溴酸鹽 最終將其轉化為式 1 之脒。
為使式 2 化合物反應形成式 4 化合物，根據本發明較佳採用以下程序。
首先將式 2 化合物溶解於合適溶劑中。本發明之合適溶劑較佳為選自包含以下各物之群的溶劑：二氯甲烷、二甲基甲醯胺、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、二噁烷及其混合物，其中二甲基甲醯胺及四氫呋喃較佳。根據本發明，在作為溶劑這一點上，四氫呋喃尤其重要。
每使用1 mol式 2 化合物較佳使用0.5-1 l(公升)，尤其較佳0.65-0.85 l，更佳0.7-0.8 l上述溶劑。
除上述溶液外，亦製備含有式 3 之羧酸以及上述偶合劑的另一溶液。因此，根據本發明，較佳先將偶合劑溶解於較佳選自上述溶劑之群的溶劑中。較佳地，使用與溶解式 2 化合物所用之溶劑相同的溶劑。偶合劑較佳係選自N,N'-二環己基碳二亞胺、N,N'-羰基二咪唑及羰基-二-(1,2,4-三唑)，而根據本發明，N,N'-羰基二咪唑及羰基-二-(1,2,4-三唑)，較佳羰基-二-(1,2,4-三唑)尤其重要。
每使用1 mol式 2 化合物，較佳使用1-2 mol，尤其較佳1-1.5 mol，更佳1.05-1.25 mol上述偶合劑。每放入1 mol式 2 化合物，較佳使用1-3 l，尤其較佳1.5-2.5 l，更佳1.8-2.2 l上述溶劑以將偶合劑溶解於上文所述之溶劑中。
將因此製得之偶合劑溶液在環境溫度下攪拌或在攪拌下加熱至約25-50℃，較佳30-40℃，尤其較佳32-38℃之溫度，且隨後與式 3 化合物組合。式 3 化合物之添加較佳以0.25至4 h(小時)，較佳以0.5至3 h，尤其較佳以1至2 h之時間逐批發生。化合物 3 之添加較佳以現有溶液在恆溫下進行。
每放入1 mol式 2 化合物，較佳使用1-2 mol，尤其較佳1-1.5 mol，更佳1.05-1.15 mol上述式 3 化合物。
在添加式 3 化合物後，將因此獲得之偶合劑與 3 之溶液視情況再攪拌0.25至4 h(小時)，較佳0.5至3 h，尤其較佳0.5至1 h之時間。在此期間，較佳將溶液維持在上述溫度範圍中之一者中，而該溫度尤其較佳係保持恆定。
接著，將因此獲得之溶液添加至已製備之式 2 化合物之溶液中。較佳將上文所述之化合物 2 之溶液在攪拌下預先加熱至約30-65℃，較佳40-60℃，尤其較佳47-53℃之溫度範圍。
較佳以0.5-5 h，較佳1-4 h，尤其較佳2-3 h之時間，將所製備之偶合劑與化合物 3 的溶液計量加入化合物 2 之溶液中。在此期間，較佳使化合物 2 之現有溶液的溫度保持恆定。
在完成由 3 及偶合劑所製得溶液之添加後，視情況較佳係藉由添加溶劑進一步稀釋反應溶液。若添加更多溶劑，則較佳使用上述溶劑中之一者，而尤其較佳係使用已用於製備化合物 2 之溶液的溶劑。
若進一步稀釋溶液，則每使用1 mol式 2 化合物，較佳使用0.1-0.5 l，尤其較佳0.2-0.3 l上文所述之溶劑。
在完成由 3 及偶合劑所製得溶液之添加後且已添加任何其他溶液時，將所獲得之溶液再攪拌至少1至8 h(小時)，較佳至少2至7 h，尤其較佳至少3至6 h之時間。較佳使溶液保持於上述溫度範圍內，且尤其較佳使該溫度保持恆定。
接著，視情況在減壓下蒸餾除去大量溶劑。每使用1 mol化合物 2 ，尤其較佳藉由蒸餾除去1-1.8 l，尤其較佳1.2-1.7 l，更佳1.4-1.5 l上述溶劑。
溶劑之蒸餾較佳在約40-65℃，尤其較佳50-60℃之溫度範圍中進行。若因溶劑之選擇而使溶劑不可能在此溫度範圍內常壓下蒸餾除去，則使壓力降低直至成功地在指定溫度範圍內發生蒸餾。
視情況可有利於攜帶任何剩餘量之最初所用的溶劑，該溶劑因添加另一溶劑而存在於蒸餾殘餘物中。若(例如)將四氫呋喃用作上文所述反應之溶劑，則證實使用乙酸正丁酯為有利的。若在此使用乙酸正丁酯，則其係與四氫呋喃一起在減壓下在約50-85℃之溫度下蒸餾除去。進行蒸餾以使得幾乎完全移除先前所用之四氫呋喃且僅剩餘乙酸正丁酯作為溶劑。蒸餾完成後，將剩餘溶液與乙酸組合。較佳地，在此使用濃乙酸，尤其冰乙酸(約99%乙酸)。
每使用1 mol式 2 化合物，較佳使用100-200 g(公克)，尤其較佳120-170 g，更佳130-145 g上述濃乙酸。
接著，在攪拌下將混合物加熱至約65-100℃，較佳75-95℃，尤其較佳85-90℃之溫度範圍，且在恆溫下攪拌至少0.5-5 h，較佳1-4 h，尤其較佳2-3 h之時間。
接著，將混合物較佳升溫至約45-85℃，較佳55-80℃，尤其較佳65-75℃之溫度範圍且使其與水混合以進一步處理。每使用1 mol式 2 化合物，尤其較佳添加0.5-2 l，尤其較佳0.75-1.5 l，更佳0.9-1.1 l水。
視情況而言，除水以外，亦添加NaCl水溶液。若亦添加NaCl，則每使用1 mol式 2 化合物，較佳使用20-80 g(公克)，尤其較佳30-60 g，更佳40-50 g NaCl。
將因此獲得之相混合物充分混合且使用習知方法分離除去水相。視情況而言，將所分離之相以先前所用之有機溶劑再次萃取。藉由在減壓下蒸餾自有機相移除溶劑。
溶劑之蒸餾較佳在低於80℃，較佳在約60-80℃，尤其較佳在70-80℃之溫度範圍中進行。若因溶劑之選擇而使溶劑不可能在此溫度範圍內在常壓下蒸餾除去，則使壓力降低直至成功地在指定溫度範圍內發生蒸餾。
剩餘之蒸餾殘餘物含有式 4 化合物，根據本發明，在不經分離之情況下使用下文所述之程序使其直接進一步反應，以獲得式 4-Br 化合物。
將蒸餾殘餘物與醇組合，較佳與乙醇或異丙醇組合，尤其較佳與異丙醇組合，且視情況略微加熱。每使用1 mol式 2 化合物，較佳添加0.5-3 l，尤其較佳1-2.5 l，更佳1.5-2 l上文所述之醇。
若將所得混合物加熱，則選擇較佳約25-50℃，較佳30-40℃，尤其較佳32-38℃之溫度。
隨後，添加氫溴酸水溶液。尤其較佳使用濃氫溴酸水溶液。舉例而言，可使用48%氫溴酸水溶液。在恆溫下在攪拌下添加足量氫溴酸直至所獲得之混合物的pH值小於3，較佳小於2，且尤其較佳該pH值在0.6-1.3之間的範圍內。在使用上文提及之48%氫溴酸之情況下，例如，每使用1 mol式 2 化合物，添加0.1-0.3 kg，較佳0.15-0.25 kg，尤其較佳0.17-0.21 kg氫溴酸(48%)。
在完成氫溴酸之添加後，將所獲得之混合物再攪拌至少5至60 min(分鐘)，較佳至少10至45 min，尤其較佳至少20至30 min之時間。在此期間，較佳使溶液維持在上述溫度範圍中之一者中，而該溫度尤其較佳保持恆定。接著，較佳將所得混合物冷卻至0至20℃，較佳5至15℃，尤其較佳7至13℃之溫度範圍內，且在此溫度下再攪拌至少0.5至2 h(小時)，較佳至少0.75至1.5 h，尤其較佳至少1 h之時間。
接著，藉由離心分離將 4-Br 於醇中之所得懸浮液清除溶劑，且將剩餘之殘餘物視情況以上文所述之醇中的一者洗滌。接著將所獲得之 4-Br 在不超過30-65℃，較佳不超過50-60℃之溫度下真空乾燥。
本發明進一步係關於由此獲得之式 4-Br 之氫溴酸鹽 已意外地發現，此式 4 化合物之鹽尤其易於分離，此使得在工業規模之反應期間分離此中間產物相當簡單。易於分離意謂在本發明之範疇內，藉由過濾、吸濾、離心分離或類似分離方法自溶劑釋放所得結晶產物之能力。對分離品質之改良對於製程產量具有直接作用，且因此尤其在進行 工業規模之反應時具有異常之重要性。具有較佳分離品質之產物可經較快地分離、較快且較佳地洗滌，且因此亦較快地乾燥。
可使用以下程序自化合物 4-Br 獲得式 1 化合物。
首先較佳將 4-Br 添加至與合適酸混合之有機溶劑中。根據本發明，該酸較佳為鹽酸且該溶劑較佳為醇。尤其較佳使用異丙醇或乙醇，尤其較佳使用乙醇。已證實本發明尤其較佳係使用5-12莫耳濃度，尤其較佳9-11莫耳濃度之乙醇化鹽酸。如本發明之尤其較佳者，若使用10莫耳濃度之乙醇化鹽酸，則每使用1 mol化合物 4-Br ，較佳使用0.4-1.5 kg，較佳0.6-1.0 kg，尤其較佳0.75-0.85 kg的10莫耳濃度之乙醇化鹽酸。
較佳地，在約20-25℃之溫度範圍內，較佳在環境溫度(23℃)下，在攪拌下將 4-Br 添加至本發明之含酸醇中。較佳地，根據本發明，將式 1 化合物製成酸加成鹽形式。尤其較佳地，將式 1 化合物製成其對-甲苯磺酸鹽形式。若式 1 化合物係以對-甲苯磺酸加成鹽形式獲得，獲證實較佳係在此階段添加對-甲苯磺酸。因此，在上述物質中添加 4-Br 之溶液後，較佳亦添加含鹽酸之醇、對-甲苯磺酸。對-甲苯磺酸較佳係以其水合物形式添加。
代替上文所述之程序，首先可添加所有對-甲苯磺酸，隨後將化合物 4-Br 添加至含酸醇中。每使用1 mol式 4-Br 化合物，較佳添加180-300 g(公克)，尤其較佳200-300 g，更佳245-255 g上文所述之對-甲苯磺酸水溶液。
在完成添加後，較佳在攪拌下將混合物調整至約23-40℃，較佳25-35℃，尤其較佳28-29℃之溫度範圍，且將其在恆溫下再攪拌至多12-36 h，較佳至多20-28 h，尤其較佳至多23-25 h之時間。
接著，視情況可明智地藉由添加溶劑來進一步稀釋反應溶液。若添加更多溶劑，則較佳使用上述醇中之一者，而尤其較佳係使用已用於製備化合物 4-Br 溶液之特定醇。因此，此處較佳亦使用乙醇。
若將溶液進一步稀釋，則每使用1 mol式 4-Br 化合物，較佳使用0.5-1.5 l，尤其較佳0.8-1.0 l上文所述之溶劑，較佳為醇，尤其較佳為乙醇。
接著，在攪拌下將混合物冷卻至約-10至15℃，較佳-5至+5℃，尤其較佳1至3℃之溫度範圍且將其與氨水溶液組合。尤其較佳使用20-30%，較佳20-25%氨溶液，而根據本發明較佳使用25%氨水溶液。若使用25%氨水溶液，則每使用1 mol式 4-Br 化合物，較佳使用0.5-1.5 kg，尤其較佳0.6-1.0 kg，更佳0.7-0.8 kg上文所述之25%氨水溶液。
較佳添加氨水溶液使得溫度維持在約0-15℃，較佳0-10℃之範圍內。尤其較佳對添加進行控制以保持溫度恆定。較佳將溶液之pH值升高至9-10.5之範圍，較佳使pH值為9.3-10。
在完成添加後，較佳在攪拌下將混合物加熱至約20-30℃，較佳22-27℃之溫度範圍，尤其較佳約25℃，且將其在恆溫下再攪拌至少2-8 h，較佳至少2.4-6 h，尤其較佳至 少3-5 h之時間。
接著，視情況在減壓下蒸餾除去大量溶劑。每使用1 mol化合物 4-Br ，尤其較佳藉由蒸餾除去0.2-0.8 l，尤其較佳0.3-0.7 l，更佳0.4-0.5 l上述溶劑。
溶劑之蒸餾較佳在約40-65℃，尤其較佳50-60℃之溫度範圍中進行。若因溶劑之選擇而使溶劑不可能在此溫度範圍內在常壓下蒸餾除去，則使壓力降低直至成功地在指定溫度範圍內發生蒸餾。
接著，在恆溫(約50-60℃)下將混合物與水混合以用於進一步處理。每使用1 mol化合物 4-Br ，尤其較佳添加2-8 l，尤其較佳4-7 l，更佳5-6 l水。除添加水外，亦可添加NaOH水溶液，較佳30-60%，尤其較佳40-50% NaOH溶液。根據本發明，尤其較佳添加50% NaOH水溶液。
若添加50% NaOH溶液，則每使用1 mol化合物 4-Br ，較佳添加50-200 ml，尤其較佳70-150 ml，更佳90-110 ml 50% NaOH溶液。
在完成添加後，較佳在攪拌下將混合物調整至約40-70℃，較佳50-60℃之溫度範圍，尤其較佳約55℃，且在恆溫下再攪拌至少0.5-1.5 h，較佳至少0.6-1.25 h，尤其較佳至少0.75-1 h之時間。
接著，將混合物視情況冷卻至約0-30℃，較佳5-20℃，尤其較佳10-15℃之溫度範圍內，且在恆溫下將其再攪拌至少0.5-2 h，較佳至少0.75-1.5 h，尤其較佳至少1 h之時間。
將所獲得之晶體分離，以水及視情況之有機溶劑洗滌，且接著在至多50-90℃，較佳至多60-70℃之溫度下真空乾燥。
以下實例用於以舉例方式說明所進行之合成方法。其僅意欲作為可能程序之實例而非將本發明限制於其內容。
實例1-式4-Br化合物之大規模工業合成
取用88 kg羰基-二-(1,2,4-三唑)且將其與920 l四氫呋喃組合。在攪拌下將設備之內容物加熱至35℃。接著在35℃下在1至2 h內分批添加90 kg化合物 3 。
將160 kg化合物 2 置於第二反應容器中，接著添加350 l四氫呋喃且將混合物在攪拌下加熱至50℃。
在2至3 h內在47℃-53℃下將 3 之溶液計量加入 2 之溶液中且將所獲得之溶液以115 l四氫呋喃稀釋。
接著，在47℃-53℃(較佳50℃)下將混合物再攪拌4 h。接著在真空中在50℃-60℃下蒸餾除去670 l-695 l四氫呋喃。接著使235 l乙酸正丁酯流入殘餘物中。此後，在真空中在50℃-85℃下蒸餾除去600 l-630 l乙酸丁酯/THF混合物。在蒸餾期間，計量加入700 l乙酸丁酯。
使65 kg乙酸流入殘餘物中，將內容物加熱至85℃-90℃且在此溫度下至少再攪拌2.5 h。接著將混合物冷卻至65℃-75℃。在內容物中添加165 l水與20 kg食鹽之溶液且將混合物以300 l水沖洗。接著將溫度調整至60℃-70℃且將混合物在此溫度下攪拌最少15 min。為進行相分離，使攪 拌器停止且使混合物靜置至少15 min。將水相排至含有120 l乙酸正丁酯之另一反應容器中。將混合物在攪拌下加熱至60℃-70℃且攪拌至少10 min。在相分離後，將水相排入化學廢棄物排水溝中。將乙酸丁酯相與用於沖洗之20 l乙酸丁酯組合。在真空下在80℃之最大內部溫度下自此內容物蒸餾除去590 l-620 l乙酸正丁酯。
使880 l異丙醇流入蒸餾殘餘物中且將內容物調整至32℃-38℃。隨後在32℃-38℃下將約90 kg 48%氫溴酸計量加入直至pH值為0.6至1.3。將混合物在32℃-38℃下攪拌最少20 min且接著冷卻至7℃-13℃，且在此溫度下攪拌至少1 h。將所得懸浮液離心分離，以總共840 l異丙醇洗滌且在最高55℃下真空乾燥。
產量：211 kg-250 kg。M.p.:200-215℃(分解)。
可使用任何標準市售離心分離機使化合物 4-HBr 分離。
實例2-式1化合物(呈對-甲苯磺酸加成鹽形式)之大規模工業合成
在23℃下，在攪拌下將330 kg化合物 4-Br 及147 kg對-甲苯磺酸(水溶液)添加至470 kg 10莫耳濃度之乙醇化鹽酸中。接著將混合物加熱至28℃-29℃且在此溫度下攪拌23 h。將反應混合物以693 l乙醇稀釋且轉移至第二反應容器內。將此反應容器之內容物以另外536 l乙醇稀釋且冷卻至2℃。計量加入440 kg 25%氨溶液，使溫度保持在約10℃下，直至獲得9.3至10之pH值，接著進一步冷卻且攪拌。將設備之內容物加熱至25℃且在此溫度下攪拌4 h。接著 將內容物加熱至50至60℃且真空除去248 l-261 l乙醇。接著在50℃-60℃之內部溫度下添加1220 l水。將設備之內容物等量(約1450 l)分配於兩個相同尺寸之反應容器中。在兩個設備中平行(同時)繼續處理。在各狀況下，添加950 l水與31 l氫氧化鈉溶液(50%)之溶液。將兩個設備之內容物調整至50至60℃(較佳55℃)之溫度且攪拌45 min。接著將混合物在3 h內冷卻至10℃-15℃且在此溫度下再攪拌60 min。
經兩個離心分離機分離出晶體懸浮液。將產物先以水洗滌，接著以丙酮洗滌，且隨後在最高70℃之溫度真空乾燥。
產量：314 kg-371 kg；熔點：209-211℃。

Claims (8)

  1. 一種製備下式化合物或其酸加成鹽之方法： 該方法之特徵為在第一步驟中使式 2 之二腔 與羧酸 3 在合適偶合劑的存在下反應形成式 4 化合物 在不經分離之情況下將其轉化為式 4-Br 之氫溴酸鹽， 最終將其轉化為式 1 之脒。
  2. 如請求項1之方法，其特徵在於 2 與 3 之反應係在選自以下各物之溶劑中進行：二氯甲烷、二甲基甲醯胺、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、二噁烷及其混合物。
  3. 如請求項1或2之方法，其特徵在於該偶合劑係選自N,N'-二環己基碳二亞胺、N,N'-羰基二咪唑及羰基-二-(1,2,4-三唑)。
  4. 如請求項1或2之方法，其特徵在於添加乙酸來製備該式 4 化合物。
  5. 如請求項1或2之方法，其特徵在於該式 4-Br 化合物係藉由添加氫溴酸水溶液自該式 4 化合物獲得。
  6. 如請求項1或2之方法，其係用於製備呈對-甲苯磺酸之酸加成鹽形式的式 1 化合物，其特徵在於將該式 4-Br 化合物轉化成呈對-甲苯磺酸之酸加成鹽形式的該式 1 之脒係藉由在添加對-甲苯磺酸且隨後添加氨溶液之狀況下在含酸醇中添加該式 4-Br 化合物來進行。
  7. 如請求項6之方法，其特徵在於對-甲苯磺酸之全部量係在該式 4-Br 化合物與該含酸醇的反應開始時添加。
  8. 如請求項6之方法，其特徵在於該含酸醇為含鹽酸之乙醇。
TW097104663A 2007-02-06 2008-02-05 苯并咪唑衍生物之製備方法 TWI417291B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07101822A EP1956018A1 (de) 2007-02-06 2007-02-06 Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200838860A TW200838860A (en) 2008-10-01
TWI417291B true TWI417291B (zh) 2013-12-01

Family

ID=38166801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097104663A TWI417291B (zh) 2007-02-06 2008-02-05 苯并咪唑衍生物之製備方法

Country Status (34)

Country Link
US (2) US8119810B2 (zh)
EP (2) EP1956018A1 (zh)
JP (1) JP5247728B2 (zh)
KR (1) KR20090116781A (zh)
CN (1) CN101600709B (zh)
AR (1) AR065196A1 (zh)
AT (1) ATE476430T1 (zh)
AU (1) AU2008212908B2 (zh)
BR (1) BRPI0807197A2 (zh)
CA (1) CA2675624C (zh)
CL (1) CL2008000355A1 (zh)
CY (1) CY1111045T1 (zh)
DE (1) DE602008002057D1 (zh)
DK (1) DK2118090T3 (zh)
EA (1) EA015967B1 (zh)
EC (1) ECSP099509A (zh)
ES (1) ES2349905T3 (zh)
HK (1) HK1136559A1 (zh)
HR (1) HRP20100458T1 (zh)
IL (1) IL199330A (zh)
MA (1) MA31118B1 (zh)
MX (1) MX2009006834A (zh)
MY (1) MY148629A (zh)
NZ (1) NZ579133A (zh)
PE (1) PE20081737A1 (zh)
PL (1) PL2118090T3 (zh)
PT (1) PT2118090E (zh)
SI (1) SI2118090T1 (zh)
TN (1) TN2009000327A1 (zh)
TW (1) TWI417291B (zh)
UA (1) UA94988C2 (zh)
UY (1) UY30888A1 (zh)
WO (1) WO2008095928A1 (zh)
ZA (1) ZA200906050B (zh)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005061623A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen
CZ305085B6 (cs) * 2008-03-14 2015-04-29 Zentiva, K.S. Způsob přípravy dabigatranu
EP2288335A1 (en) * 2008-03-28 2011-03-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for preparing orally administered dabigatran formulations
BRPI0914788B1 (pt) 2008-06-16 2020-04-07 Boehringer Ingelheim Int processo para produção de um produto intermediário de etexilato de dabigatran
TWI436994B (zh) 2008-07-14 2014-05-11 Boehringer Ingelheim Int 製備含有達比加群（ｄａｂｉｇａｔｒａｎ）之藥物組合物的新穎方法
AU2009315729A1 (en) 2008-11-11 2010-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating or preventing thrombosis using dabigatran etexilate or a salt thereof with improved safety profile over conventional warfarin therapy
CN102050815B (zh) * 2009-11-06 2014-04-02 北京美倍他药物研究有限公司 作为前药的达比加群的酯衍生物
CN102050814B (zh) * 2009-11-06 2014-05-28 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群的酯衍生物
US8399678B2 (en) 2009-11-18 2013-03-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dabigatran etexilate
CN102985416B (zh) * 2010-07-09 2015-04-01 埃斯特维化学股份有限公司 制备凝血酶特异性抑制剂的方法
US9006448B2 (en) 2010-12-06 2015-04-14 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts
CN102838588B (zh) * 2011-06-24 2014-03-19 中国药科大学 一类可用于口服的凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
CN102633713B (zh) * 2012-03-22 2013-12-11 南京工业大学 达比加群酯中间体及其制备方法、以及制备达比加群酯的方法
US9273030B2 (en) 2012-04-02 2016-03-01 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof
CN102911160B (zh) * 2012-06-29 2014-10-22 上海奥博生物医药技术有限公司 一种制备和纯化达比加群酯中间体的方法
EP2872499A1 (en) * 2012-07-16 2015-05-20 Interquim, S.A. Process for the preparation of intermediates for the synthesis of dabigatran etexilate, and crystalline forms of said intermediates
US10077251B2 (en) 2012-10-29 2018-09-18 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Process for the synthesis of Dabigatran Etexilate and its intermediates
US9533971B2 (en) 2012-10-29 2017-01-03 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd Process for the synthesis of dabigatran and its intermediates
CN102977077A (zh) * 2012-11-28 2013-03-20 浙江燎原药业有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN103224469A (zh) * 2013-05-16 2013-07-31 上海应用技术学院 一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法
CN103288744A (zh) * 2013-06-04 2013-09-11 上海应用技术学院 一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物及其合成方法
CN104418839B (zh) * 2013-08-26 2019-02-01 深圳翰宇药业股份有限公司 达比加群酯的合成方法
CN103710406B (zh) * 2013-12-05 2017-08-11 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种酶促反应制备达比加群酯主要中间体的方法
CN103772358A (zh) * 2014-01-07 2014-05-07 万特制药(海南)有限公司 一种制备达比加群酯的合成方法
CN104003977B (zh) * 2014-06-05 2016-04-13 雅本化学股份有限公司 N-(2-氯甲基-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-酰基)-n-(吡啶-2-基) -3-氨基丙酸乙酯的制备方法
CN104045628B (zh) * 2014-06-13 2019-04-09 深圳翰宇药业股份有限公司 苯并咪唑衍生物的纯化方法
CN105315257A (zh) * 2014-06-24 2016-02-10 华仁药业股份有限公司 一种达比加群酯的合成及纯化方法
EP3165521B1 (en) 2014-07-03 2019-01-16 Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry Method of preparing dabigatran etexilate intermediate and intermediate compound
WO2016027077A1 (en) * 2014-08-18 2016-02-25 Cipla Limited Processes for the preparation of dabigatran etexilate and intermediates thereof
CN104744438A (zh) * 2014-12-17 2015-07-01 烟台东诚药业集团股份有限公司 一种用于合成制备达比加群酯苯并咪唑中间体的方法
WO2016132296A1 (en) * 2015-02-18 2016-08-25 Piramal Enterprises Limited A process for the preparation of an intermediate of dabigatran etexilate
CN105601615A (zh) * 2015-11-17 2016-05-25 烟台东诚药业集团股份有限公司 一种用于纯化公斤级达比加群酯游离碱的方法
CN105330645B (zh) * 2015-11-30 2020-06-02 常州市阳光药业有限公司 达比加群酯中间体的制备方法
CN106866626A (zh) * 2015-12-14 2017-06-20 天津药物研究院有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10230012A1 (de) * 2002-07-04 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 5,6-Dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinoline,ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN1861596A (zh) * 2005-12-16 2006-11-15 复旦大学 一种合成非手性，非肽类的抗凝血酶抑制剂的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4632993A (en) * 1984-10-11 1986-12-30 Pfizer Inc. Process for making 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrobromide
JPH02283860A (ja) * 1989-04-24 1990-11-21 Nissan Motor Co Ltd エンジンの点火時期制御装置
US5233944A (en) * 1989-08-08 1993-08-10 Fuji Jukogyo Kabushiki Kaisha Control apparatus for alcohol engine
GB9417310D0 (en) * 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PE121699A1 (es) * 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
US6414008B1 (en) * 1997-04-29 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
GB0014006D0 (en) * 2000-06-08 2000-08-02 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
DE10235639A1 (de) * 2002-08-02 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1609784A1 (de) * 2004-06-25 2005-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
US7314033B2 (en) * 2004-11-18 2008-01-01 Massachusetts Institute Of Technology Fuel management system for variable ethanol octane enhancement of gasoline engines

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10230012A1 (de) * 2002-07-04 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 5,6-Dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinoline,ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN1861596A (zh) * 2005-12-16 2006-11-15 复旦大学 一种合成非手性，非肽类的抗凝血酶抑制剂的方法

Also Published As

Publication number Publication date
MY148629A (en) 2013-05-15
UY30888A1 (es) 2008-09-30
PL2118090T3 (pl) 2011-01-31
EA200901039A1 (ru) 2010-02-26
CL2008000355A1 (es) 2008-06-20
DK2118090T3 (da) 2010-11-01
TW200838860A (en) 2008-10-01
JP5247728B2 (ja) 2013-07-24
UA94988C2 (ru) 2011-06-25
ZA200906050B (en) 2010-05-26
AU2008212908B2 (en) 2013-06-20
ATE476430T1 (de) 2010-08-15
EP2118090A1 (en) 2009-11-18
ES2349905T3 (es) 2011-01-12
PT2118090E (pt) 2010-08-31
DE602008002057D1 (de) 2010-09-16
CY1111045T1 (el) 2015-06-11
CN101600709A (zh) 2009-12-09
EP2118090B1 (en) 2010-08-04
IL199330A (en) 2013-03-24
EA015967B1 (ru) 2012-01-30
SI2118090T1 (sl) 2010-11-30
US8455650B2 (en) 2013-06-04
EP1956018A1 (de) 2008-08-13
US20120116089A1 (en) 2012-05-10
US20100099882A1 (en) 2010-04-22
MX2009006834A (es) 2009-08-13
US8119810B2 (en) 2012-02-21
HRP20100458T1 (hr) 2010-09-30
NZ579133A (en) 2010-12-24
BRPI0807197A2 (pt) 2014-06-03
JP2010517979A (ja) 2010-05-27
CN101600709B (zh) 2012-12-12
WO2008095928A1 (en) 2008-08-14
CA2675624A1 (en) 2008-08-14
HK1136559A1 (en) 2010-07-02
AU2008212908A1 (en) 2008-08-14
TN2009000327A1 (fr) 2010-12-31
PE20081737A1 (es) 2009-06-20
AR065196A1 (es) 2009-05-20
ECSP099509A (es) 2009-08-28
MA31118B1 (fr) 2010-01-04
CA2675624C (en) 2014-07-08
KR20090116781A (ko) 2009-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI417291B (zh) 苯并咪唑衍生物之製備方法
US20020094997A1 (en) Polymorphs of telmisartan
HRP20010514A2 (en) Telmisartan polymorphs, methods for producing same and their use in the preparation of a medicament
JP2010513546A5 (zh)
US9018389B2 (en) Process for the preparation of Deferasirox
JP5192707B2 (ja) ミルタザピンの製造方法
TWI343909B (en) Process for making galantamine
WO2011061611A1 (en) Process for the preparation of form b of lenalidomide
JP5506480B2 (ja) 精製３，３’，４，４’−ジフェニルエーテルテトラカルボン酸の製造方法
CN111072633A (zh) 一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法
US20090018339A1 (en) Process For Preparing Crystalline Form A Of Lansoprazole
CN107400118B (zh) 埃索美拉唑中间体的制备方法
US20120029196A1 (en) Purification 4-aza-androst-1-ene-17-oic acid from 4-aza-androstan-17-oic acid
CN106279108B (zh) 一种工业化生产雷贝拉唑及右旋雷贝拉唑中间体的方法
JP2011519840A (ja) １，７’−ジメチル−２’−プロピル−２，５’−ビ−１ｈ−ベンゾイミダゾールの製造
CN113354623B (zh) 一种艾普拉唑关键中间体5-(1h-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法
CN105348148B (zh) 制备达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐的方法
CN115572747B (zh) 托匹司他的制备方法
JP2002155058A (ja) １位置換ヒダントイン類の製造方法
JP2007015978A (ja) アムロジピンベンゼンスルホン酸塩の製造方法
WO2021261172A1 (ja) アピキサバンの新規製造方法
CN115536610A (zh) 一种伏硫西汀的制备方法
CN109956886A (zh) (z)-[(4-甲氧基苯基)亚肼基]氯乙酸乙酯的制备方法
JP2001247549A (ja) １位置換ヒダントイン類の製造方法
JPH1135539A (ja) Ｅ−デスオキシアニソインオキシムの新規な製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees