CN102050815B

CN102050815B - 作为前药的达比加群的酯衍生物

Info

Publication number: CN102050815B
Application number: CN200910211165.2A
Authority: CN
Inventors: 李建军; 郭春龙
Original assignee: BEIJING MEIBEITA PHARMACEUTICAL RESEARCH Co Ltd
Current assignee: Beijing Hongsheng Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2009-11-06
Filing date: 2009-11-06
Publication date: 2014-04-02
Anticipated expiration: 2029-11-06
Also published as: CN102050815A

Abstract

本发明涉及由结构式I所示的达比加群的酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及药物组合物作为凝血酶抑制剂的用途。

其中，R₁代表H或C₁-C₅的烷基；R₂代表H，或C₁-C₃的烷基；R₃代表C₁-C₈的烷基或取代烷基。

Description

作为前药的达比加群的酯衍生物

技术领域

本发明涉及新的达比加群的酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及药物组合物作为凝血酶抑制剂的用途。

背景技术

达比加群(Dabigatran)是一种选择性的高效凝血酶抑制剂。但是由于强碱性脒基的存在，口服不能吸收。为提高其生物利用度，分别将达比加群分子中的游离羧基成乙酯，脒基成氨基甲酸己酯，得到其双前体药物达比加群双酯(Dabigatran Etexilate)。达比加群双酯口服后，从胃肠道吸收，然后在体内转化为活性形式的达比加群，发挥抗凝血作用。达比加群双酯于2008年上市，成为首个口服凝血酶抑制剂，用于预防人工关节置换术后并发深静脉血栓形成和肺动脉栓塞。但是，达比加群双酯的口服生物利用度(6.5％)仍有待进一步提高。

达比加群达比加群双酯

发明内容

因此，本发明的第一个方面提供了式I所代表的达比加群的酯衍生物及其可药用盐：

其中，

R₁代表H或C₁-C₅的烷基；R₂代表H，或C₁-C₃的烷基；

R₃代表C₁-C₈的烷基或取代烷基。

优选地，本发明提供式I所代表的达比加群的酯衍生物或其可药用盐，其中R₁代表C₁-C₅的烷基，R₂代表H或C₁-C₃的烷基，R₃代表C₁-C₈的烷基。

更优选地，本发明提供式I所代表的达比加群的酯衍生物或其可药用盐，其中R₁代表C₁-C₅的烷基，R₂代表H，R₃代表α-位为氨基取代的烷基或芳香烷基。

更优选地，本发明提供式I所代表的达比加群的酯衍生物或其可药用盐选自如下结构式所代表的化合物：

具体目标化合物的各取代基分别定义如下：

I₁：R₁为-CH₃，R₂为H，R₃为-CH₃；

I₂：R₁为-CH₃，R₂为H，R₃为-CH₂CH₃；

I₃：R₁为-CH₃，R₂为H，R₃为-CH₂CH₂CH₃；

I₄：R₁为-CH₃，R₂为H，R₃为-CH(CH₃)₂；

I₅：R₁为-CH₃，R₂为H，R₃为-C(CH₃)₃；

I₆：R₁为-CH₃，R₂为H，R₃为-CH(CH₃)CH₂CH₃；

I₇：R₁为-CH₃，R₂为H，R₃为-CH₂CH(CH₃)CH₃；

I₈：R₁为-CH₃，R₂为H，R₃为-CH₂CH₂CH₂CH₃；

I₉：R₁为-CH₃，R₂为H，R₃为-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃；

I₁₀：R₁为-CH₃，R₂为H，R₃为-CH₂NH₂；

I₁₁：R₁为-CH₃，R₂为H，R₃为-CH(NH₂)CH₃；

I₁₂：R₁为-CH₃，R₂为H，R₃为-CH(NH₂)CH₂CH(CH₃)₂；

I₁₃：R₁为-CH₃，R₂为H，R₃为-CH(NH₂)CH(CH₃)CH₂CH₃；

I₁₄：R₁为-CH₃，R₂为H，R₃为-CH(NH₂)CH(CH₃)₂；

I₁₅：R₁为-CH₃，R₂为H，R₃为-CH(NH₂)CH₂Ph；

I₁₆：R₁为-CH₃，R₂为H，R₃为

I₁₇：R₁为-CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-CH₃；

I₁₈：R₁为-CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-CH₂CH₃；

I₁₉：R₁为-CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-CH₂CH₂CH₃；

I₂₀：R₁为-CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-CH(CH₃)₂；

I₂₁：R₁为-CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-C(CH₃)₃；

I₂₂：R₁为-CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-CH(CH₃)CH₂CH₃；

I₂₃：R₁为-CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-CH₂CH(CH₃)CH₃；

I₂₄：R₁为-CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-CH₂CH₂CH₂CH₃；

I₂₅：R₁为-CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃；

I₂₆：R₁为-CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-CH₂NH₂；

I₂₇：R₁为-CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-CH(NH₂)CH₃；

I₂₈：R₁为-CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-CH(NH₂)CH₂CH(CH₃)₂；

I₂₉：R₁为-CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-CH(NH₂)CH(CH₃)CH₂CH₃；

I₃₀：R₁为-CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-CH(NH₂)CH(CH₃)₂；

I₃₁：R₁为-CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-CH(NH₂)CH₂Ph；

I₃₂：R₁为-CH₂CH₃，R₂为H，R₃为

I₃₃：R₁为-CH₂CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-CH₃；

I₃₄：R₁为-CH₂CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-CH₂CH₃；

I₃₅：R₁为-CH₂CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-CH₂CH₂CH₃；

I₃₆：R₁为-CH₂CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-CH(CH₃)₂；

I₃₇：R₁为-CH₂CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-C(CH₃)₃；

I₃₈：R₁为-CH₂CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-CH(CH₃)CH₂CH₃；

I₃₉：R₁为-CH₂CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-CH₂CH(CH₃)CH₃；

I₄₀：R₁为-CH₂CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-CH₂CH₂CH₂CH₃；

I₄₁：R₁为-CH₂CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃；

I₄₂：R₁为-CH₂CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-CH₂NH₂；

I₄₃：R₁为-CH₂CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-CH(NH₂)CH₃；

I₄₄：R₁为-CH₂CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-CH(NH₂)CH₂CH(CH₃)₂；

I₄₅：R₁为-CH₂CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-CH(NH₂)CH(CH₃)CH₂CH₃；

I₄₆：R₁为-CH₂CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-CH(NH₂)CH(CH₃)₂；

I₄₇：R₁为-CH₂CH₂CH₃，R₂为H，R₃为-CH(NH₂)CH₂Ph；

I₄₈：R₁为-CH₂CH₂CH₃，R₂为H，R₃为H，R₃为

I₄₉：R₁为-CH₃，R₂为CH₃，R₃为-CH₃；

I₅₀：R₁为-CH₃，R₂为CH₃，R₃为-CH₂CH₃；

I₅₁：R₁为-CH₃，R₂为CH₃，R₃为-CH₂CH₂CH₃；

I₅₂：R₁为-CH₃，R₂为CH₃，R₃为-CH(CH₃)₂；

I₅₃：R₁为-CH₃，R₂为CH₃，R₃为-C(CH₃)₃；

I₅₄：R₁为-CH₃，R₂为CH₃，R₃为-CH(CH₃)CH₂CH₃；

I₅₅：R₁为-CH₃，R₂为CH₃，R₃为-CH₂CH(CH₃)CH₃；

I₅₆：R₁为-CH₃，R₂为CH₃，R₃为-CH₂CH₂CH₂CH₃；

I₅₇：R₁为-CH₃，R₂为CH₃，R₃为-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃；

I₅₈：R₁为-CH₂CH₃，R₂为CH₃，R₃为-CH₃；

I₆₆：R₁为-CH₂CH₃，R₂为CH₃，R₃为-CH₂CH₃；

I₆₇：R₁为-CH₂CH₃，R₂为CH₃，R₃为-CH₂CH₂CH₃；

I₆₈：R₁为-CH₂CH₃，R₂为CH₃，R₃为-CH(CH₃)₂；

I₆₉：R₁为-CH₂CH₃，R₂为CH₃，R₃为-C(CH₃)₃；

I₇₀：R₁为-CH₂CH₃，R₂为CH₃，R₃为-CH(CH₃)CH₂CH₃；

I₇₁：R₁为-CH₂CH₃，R₂为CH₃，R₃为-CH₂CH(CH₃)CH₃；

I₇₂：R₁为-CH₂CH₃，R₂为CH₃，R₃为-CH₂CH₂CH₂CH₃；

I₇₃：R₁为-CH₂CH₃，R₂为CH₃，R₃为-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃；

I₇₄：R₁为-CH₂CH₂CH₃，R₂为CH₃，R₃为-CH₃；

I₇₅：R₁为-CH₂CH₂CH₃，R₂为CH₃，R₃为-CH₂CH₃；

I₇₆：R₁为-CH₂CH₂CH₃，R₂为CH₃，R₃为-CH₂CH₂CH₃；

I₇₇：R₁为-CH₂CH₂CH₃，R₂为CH₃，R₃为-CH(CH₃)₂；

I₇₈：R₁为-CH₂CH₂CH₃，R₂为CH₃，R₃为-C(CH₃)₃；

I₇₉：R₁为-CH₂CH₂CH₃，R₂为CH₃，R₃为-CH(CH₃)CH₂CH₃；

I₈₀：R₁为-CH₂CH₂CH₃，R₂为CH₃，R₃为-CH₂CH(CH₃)CH₃；

I₈₁：R₁为-CH₂CH₂CH₃，R₂为CH₃，R₃为-CH₂CH₂CH₂CH₃；

I₈₂：R₁为-CH₂CH₂CH₃，R₂为CH₃，R₃为-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃。

本发明的第二个方面涉及药物组合物，其包括至少一种式I所代表的达比加群的酯衍生物及其可药用盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明的第三个方面涉及式I所示的达比加群的酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及包含式I所示的达比加群的酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为抗凝药的用途。

式I所代表的化合物可以与无机酸形成药用盐，例如硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐；也可与有机酸形成药用盐，例如乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐等。选择和制备适当的盐是本领域技术人员公知技术。

本发明化合物或其可药用盐可以形成溶剂化物，例如水合物、醇合物等；选择和制备适当的溶剂化物是本领域技术人员公知技术。

本发明化合物或其可药用盐可以单独或以药物组合物的形式给药。本发明药物组合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。使用一种或多种生理学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制造。

给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。可以口服的药物制剂包括胶囊剂和片剂等。病人吞咽有困难时，也可以采用舌下片或者其他非吞咽的方式给药。本发明化合物也可以配制用于肠胃外给药或者透皮给药或者经粘膜给药。或者采用栓剂或者埋植剂的方式给药。本领域技术人员可以理解，本发明化合物可以采用合适的药物释放系统(DDS)以得到更有利的效果。

另外需要指出，本发明化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。

具体实施方式

下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。

首先，参照文献(Hauel NH，Nar H，Priepke H，et al.Structure-Based Designof Novel Potent Nonpeptide Thrombin Inhibitors.J.Med.Chem.2002；45：1757-1766)方法合成达比加群双酯(Dabigatran Etexilate)及式II所示的达比加群的乙酯衍生物：

R₁＝-CH₃，-(CH₂)₂CH₃，-(CH₂)₃CH₃，或-(CH₂)₄CH₃

以3-硝基-4-甲基氨基-苯甲酸为起始原料，与氯化亚砜反应，成酰氯(中间体2)；中间体2与N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯反应，得到中间体4；将中间体4的硝基在钯-炭作用下，催化氢化得到中间体5；(4-氰基-苯基氨基)乙酸先与羰基二咪唑反应，再与中间体5反应，得到中间体7；将中间体7与氯化氢反应，然后用碳酸铵碱化，得到达比加群的乙酯衍生物(II₁)，II₁与氯甲酸己酯反应，得到达比加群双酯(Dabigatran Etexilate)；中间体7与氢氧化钠反应，水解得到羧酸钠衍生物(中间体8)；中间体8与卤代烷反应，得到酯衍生物(中间体9)；中间体9与氯化氢反应，得到达比加群的羧酸酯衍生物II_2-5)。

参考实施例1 N-{[2-(((4-脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯(II₁)的制备

将40克(0.2mol)3-硝基-4-甲基氨基-苯甲酸加于400mL氯化亚砜中，加入0.2mL二甲基甲酰胺，回流反应0.5h，真空浓缩，得到3-硝基-4-甲基氨基-苯甲酰氯(中间体2)，溶于300mL四氢呋喃。

将37克(0.2mol)N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯和60mL三乙胺溶于500mL四氢呋喃中，在室温下滴加中间体2的四氢呋喃溶液。加完后，室温反应过夜，真空浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶乙醇(99∶1)的混合溶剂洗脱，得到41克中间体4。

将33.4克(89.4mmol)中间体4溶于400mL乙醇，加入10％的钯-炭1克，室温氢化，过滤除去钯-炭，将滤液真空浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(30∶1)的混合溶剂洗脱，得到21克中间体5。

将12.8g(73mmol)(4-氰基-苯基氨基)乙酸和11.8克(73mmol)羰基二咪唑加于300mL四氢呋喃中，50℃搅拌反应30min。然后，向此溶液中加入21克中间体5，回流反应24h。真空浓缩，将残留物溶于150mL冰乙酸中，加热回流1h，将此溶液用500mL水稀释，用浓氨水中和。用乙酸乙酯提取，将提取液真空浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(40∶1)的混合溶剂洗脱，得到18克N-{[2-(((4-氰基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯(中间体7)。

将18克中间体7溶于800mL乙醇中，冷却到0℃，通无水氯化氢气体2h，然后室温搅拌5h。将溶剂真空蒸干，然后将残留物溶于600mL乙醇，加入40克碳酸铵，室温搅拌过夜。将反应液真空浓缩，将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(5∶1)的混合溶剂洗脱，得到14克目标化合物II₁。¹H NMRδ(ppm，DMSO-d₆)：1.14(t，3H)，2.69(t，2H)，3.78(s，3H)，3.99(q，2H)，4.24(t，2H)，4.68(d，2H)，6.90(d，1H)，6.99(t，1H)，7.15(m，2H)，7.42(d，1H)，7.49(d，1H)，7.56(m，1H)，7.82(d，2H)，8.42(dd，1H)，8.55-9.28(bs，3H)。

参考实施例2 N-{[2-(((4-脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸甲酯(II₂)的制备

将5克中间体7溶于200mL乙醇中，加入1N的NaOH溶液10.4mL，室温下搅拌反应至水解完全；然后真空蒸干，以20mL二甲基甲酰胺溶解，加入1.76克碘甲烷，室温搅拌24h，真空浓缩，将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(40∶1)的混合溶剂洗脱，得到3.9克N-{[2-(((4-氰基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸甲酯(中间体9a)。

将3.9克中间体9a溶于100mL乙醇中，冷却到0℃，通无水氯化氢气体2h，然后室温搅拌5h。将溶剂真空蒸干，然后将残留物溶于100mL乙醇，加入10克碳酸铵，室温搅拌过夜。将反应液真空浓缩，将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(5∶1)的混合溶剂洗脱，得到2.7克目标化合物II₂。¹H NMRδ(ppm，DMSO-d₆)：2.68(t，2H)，3.79(s，3H)，3.86(s，3H)，4.25(t，2H)，4.69(d，2H)，6.90(d，1H)，6.99(t，1H)，7.15(m，2H)，7.42(d，1H)，7.49(d，1H)，7.56(m，1H)，7.82(d，2H)，8.42(dd，1H)，8.55-9.28(bs，3H)。

参考实施例3 N-{[2-(((4-脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸丙酯(II₃)的制备

将5克中间体7溶于200mL乙醇中，加入1N的NaOH溶液10.4mL，室温下搅拌反应至水解完全；然后真空蒸干，以20mL二甲基甲酰胺溶解，加入1.53克溴丙烷，在50℃加热搅拌24h，真空浓缩，将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(40∶1)的混合溶剂洗脱，得到3.6克N-{[2-(((4-氰基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸丙酯(中间体9b)。

将3.6克中间体9b溶于100mL乙醇中，冷却到0℃，通无水氯化氢气体2h，然后室温搅拌5h。将溶剂真空蒸干，然后将残留物溶于100mL乙醇，加入10克碳酸铵，室温搅拌过夜。将反应液真空浓缩，将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(5∶1)的混合溶剂洗脱，得到2.6克目标化合物II₃。¹H NMRδ(ppm，DMSO-d₆)：0.92(t，3H)，1.29(m，2H)，2.68(t，2H)，3.78(s，3H)，4.02(t，2H)，4.23(t，2H)，4.67(d，2H)，6.90(d，1H)，6.99(t，1H)，7.15(m，2H)，7.42(d，1H)，7.49(d，1H)，7.56(dt，1H)，7.82(d，2H)，8.42(dd，1H)，8.55-9.28(bs，3H)。

参考实施例4 N-{[2-(((4-N-己氧羰基-脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯(达比加群双酯)的制备

将2.0g(3.72mmol)N-{[2-(((4-脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯(II₁)溶于100mL四氢呋喃和20mL水的混和溶剂中，加入1.66g碳酸钾(12mmol)，室温搅拌20min。加入0.62g(3.72mmol)正-己基氯甲酸酯，继续搅拌2h。真空蒸除溶剂，加入100ml饱和盐水，用二氯甲烷提取3次，40ml/次；合并提取液，用无水硫酸钠干燥；真空蒸除溶剂，将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶乙醇(95∶5)洗脱，得到目标化合物1.4g，mp 128-130℃。¹H NMRδ(ppm，DMSO-d₆)：0.89(t，3H)，1.16(t，3H)，1.31(m，6H)，1.60(m，2H)，2.71(t，2H)，3.79(s，3H)，3.98(m， 4H)，4.25(t，2H)，4.62(d，2H)，6.75(d，2H)，6.90(d，1H)，6.97(t，1H)，7.14(m，2H)，7.41(d，1H)，7.49(d，1H)，7.56(m，1H)，7.82(d，2H)，8.41(dd，1H)，8.50-9.30(bs，2H)。

当R₃为C₁-C₈的烷基时，目标化合物的合成路线如下：

达比加群的羧酸酯衍生物II与羧酸氯甲酯III反应，即得到目标化合物。

实施例1 N-{[2-(((4-(N-丙酰氧甲基-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯(I₁₈)的制备

将0.65克(1.3mmol)达比加群乙酯(II₁)溶于2mL DMF中，加入0.18克K₂CO₃(1.3mmol)，搅拌下滴加0.15mL(1.3mmol)氯甲基丙酸酯于1mLDMF的溶液，在15min内加完；加完后，将反应混合物于室温搅拌反应20h。将反应液真空浓缩，将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(5∶1)的混合溶剂洗脱，得到0.48克目标化合物I₁₈。¹H NMRδ(ppm，DMSO-d₆)：1.08(t，3H)，1.14(t，3H)，2.34(q，2H)，2.69(t，2H)，3.78(s，3H)，3.99(q，2H)，4.24(t，2H)，4.68(d，2H)，5.75(s，2H)，6.90(d，1H)，6.99(t，1H)，7.15(m，2H)，7.42(d，1H)，7.49(d，1H)，7.56(dt，1H)，7.82(d，2H)，8.42(dd，1H)，8.58-9.30(bs，2H)。

实施例2 N-{[2-(((4-(N-丁酰氧甲基-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯(I₁₉)的制备

参照实施例1的方法，用氯甲基-丁酸酯代替氯甲基丙酸酯与达比加群乙酯(II₁)反应，制得目标化合物I₁₉，产率62％。¹H NMRδ(ppm，DMSO-d₆)：0.85(t，3H)，1.14(t，3H)，1.51(m，2H)，2.28(t，2H)，2.69(t，2H)，3.78(s，3H)，3.99(q，2H)，4.24(t，2H)，4.68(d，2H)，5.75(s，2H)，6.90(d，1H)，6.99(t，1H)，7.15(m，2H)，7.42(d，1H)，7.49(d，1H)，7.56(dt，1H)，7.82(d，2H)，8.42(dd，1H)，8.58-9.30(bs，2H)。

实施例3 N-{[2-(((4-(N-异丁酰氧甲基-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯(I₂₀)的制备

参照实施例1的方法，用氯甲基-异丁酸酯代替氯甲基丙酸酯与达比加群乙酯(II1)反应，制得目标化合物I₂₀，产率71％。¹H NMRδ(ppm，DMSO-d₆)：1.05(d，6H)，1.14(t，3H)，2.55(m，1H)，2.69(t，2H)，3.78(s，3H)，3.99(q，2H)，4.24(t，2H)，4.68(d，2H)，5.75(s，2H)，6.89(m，3H)，7.12(m，2H)，7.36-7.60(m，4H)，7.68(d，2H)，8.41(m，1H)，8.68(s，2H)，8.58-9.30(bs，2H)。

实施例4 N-{[2-(((4-(N-1-(丁酰氧基-)乙基-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯(I₆₇)的制备

参照实施例1的方法，用1-氯乙基-丁酸酯代替氯甲基丙酸酯与达比加群乙酯(II₁)反应，制得目标化合物I₆₇，产率68％。¹H NMRδ(ppm，DMSO-d₆)：0.84(t，3H)；1.14(t，3H)，1.51(m，2H)，1.69(d，3H)，2.26(t，2H)，2.69(t，2H)，3.78(s，3H)，3.99(q，2H)，4.24(t，2H)，4.68(d，2H)，6.67(q，1H)，6.90(d，1H)，6.99(t，1H)，7.15(m，2H)，7.42(d，1H)，7.49(d，1H)，7.56(dt，1H)，7.82(d，2H)，8.42(dd，1H)，8.58-9.30(bs，2H)。

当R₃代表α-位为氨基取代的烷基或芳香烷基(R₃＝-CH(NH2)R₄)时，目标化合物的合成路线如下(反应式中，R₁代表甲基、乙基或丙基，R₄代表氢、甲基、异丙基、异丁基、2-甲基丙基或苯甲基等L-氨基酸的侧链。)：

溴氯甲烷与氯磺酸加热回流，得到氯甲基氯磺酸酯IV，IV然后与N-叔丁氧羰基-氨基酸反应，得到N-叔丁氧羰基氨基酸的氯甲基酯V，V与II反应得到中间体VI，VI脱保护得到目标化合物。

实施例5 N-{[2-(((4-(N-(L-甘氨酰氧-甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯(I₂₆)的制备

5.1 氯甲酸氯磺酸酯(IV)的合成

将100mL氯磺酸与50mL氯甲烷混合，缓慢加热至回流，保持回流反应3h。冷却后，缓慢倒于500克碎冰中。用二氯甲烷提取2次，400mL/次；合并有机层，用无水硫酸钠干燥；滤去干燥剂，蒸除溶剂，然后将残余物减压分馏，收集45-50℃/9-10mmHg的馏分，得产物IV31克。

5.2 N-Boc-L-甘氨酸-氯甲基酯(V1)的合成

将3.5克(0.02mol)N-Boc-L-甘氨酸，6.65克碳酸氢钠及0.68克四-正丁基硫酸氢铵(0.002mol)加于80ml水与80ml二氯甲烷的混合溶剂中，冰盐浴冷却至O℃，剧烈搅拌下缓慢滴加入4克氯甲基氯磺酸酯于18ml二氯甲烷的溶液；加完后，升至室温，继续搅拌反应12小时。将有机层分出，以饱和食盐水洗2次，15ml/次；将有机层用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离，用石油醚∶乙酸乙酯(15∶1)洗脱，得V₁的无色油状物3.2克。

5.3 N-{[2-(((4-(N-(N-Boc-L-甘氨酰氧-甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯(VI₁)的制备

参照实施例1的方法，用N-Boc-L-甘氨酸-氯甲基酯(V₁)代替氯甲基丙酸酯与达比加群乙酯(II₁)反应，制得VI₁，产率68％。

5.4 N-{[2-(((4-(N-(L-甘氨酰氧-甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯(I₂₆)的制备

将2.0克VI₁用10ml干燥的1，4-二氧六环溶解，氮气保护下用冰盐浴冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加5ml含15％氯化氢的1，4-二氧六环溶液，在0℃搅拌反应1小时，再于室温反应3小时。过滤，用乙醚洗涤，得I₂₆ 1.39g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d₆)：1.14(t，3H)，2.69(t，2H)，3.78(s，3H)，3.85(s，2H)， 3.99(q，2H)，4.24(t，2H)，4.68(d，2H)，5.85(s，2H)；6.90(d，1H)，6.99(t，1H)，7.15(m，2H)，7.42(d，1H)，7.49(d，1H)，7.56(m，1H)，7.82(d，2H)，8.42(dd，1H)，8.55-9.28(bs，5H)。

实施例 6N-{[2-(((4-(N-(L-丙氨酰氧-甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯(I₂₇)的制备

参照实施例5.2的方法，用N-Boc-L-丙氨酸代替N-Boc-L-甘氨酸，与氯甲基氯磺酸酯(IV)反应，制得N-Boc-L-丙氨酸-氯甲基酯(V₂)，产率57％。

参照实施例1的方法，用V₂代替氯甲基丙酸酯与达比加群乙酯(II₁)反应，制得N-{[2-(((4-(N-(N-Boc-L-丙氨酰氧-甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯(VI₂)，产率52％。

参照实施例5.4的方法，将VI₂脱保护，得到目标化合物I₂₇，产率79％。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d₆)：1.14(t，3H)，1.52(d，3H)，2.69(t，2H)，3.78(s，3H)，3.99(q，2H)，4.24(t，2H)，4.35(q，1H)，4.68(d，2H)，5.85(s，2H)；6.90(d，1H)，6.99(t，1H)，7.15(m，2H)，7.42(d，1H)，7.49(d，1H)，7.56(m，1H)，7.82(d，2H)，8.42(dd，1H)，8.55-9.28(bs，5H)。

实施例7 N-{[2-(((4-(N-(-L-亮氨酰氧-甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯(I₂₈)的制备

参照实施例5.2的方法，用N-Boc-L-亮氨酸代替N-Boc-L-甘氨酸，与氯甲基氯磺酸酯(IV)反应，制得N-Boc-L-亮氨酸-氯甲基酯(V₃)，产率59％。

参照实施例1的方法，用V ₃代替氯甲基丙酸酯与达比加群乙酯(II₁)反应，制得N-{[2-(((4-(N-(N-Boc-L-亮氨酰氧-甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯(VI₃)，产率47％。

参照实施例5.4的方法，将VI₃脱保护，得到目标化合物I₂₈，产率81％。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d₆)：0.92(d，6H)，1.14(t，3H)，1.39(m，1H)，2.01(q，2H)，2.69(t，2H)，3.78(s，3H)，3.92(t，1H)，3.99(q，2H)，4.24(t，2H)，4.68(d，2H)，5.85(s，2H)；6.90(d，1H)，6.99(t，1H)，7.15(m，2H)，7.42(d，1H)，7.49(d，1H)，7.56(m，1H)，7.82(d，2H)，8.42(dd，1H)，8.55-9.28(bs，5H)。

实施例8 N-{[2-(((4-(N-(L-异亮氨酰氧-甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯(I₂₉)的制备

参照实施例5.2的方法，用N-Boc-L-异亮氨酸代替N-Boc-L-甘氨酸，与氯甲基氯磺酸酯(IV)反应，制得N-Boc-L-异亮氨酸-氯甲基酯(V₄)，产率50％。

参照实施例1的方法，用V ₄代替氯甲基丙酸酯与达比加群乙酯(II₁)反应，制得N-{[2-(((4-(N-(N-Boc-L-异亮氨酰氧-甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯VI₄)，产率61％。

参照实施例5.4的方法，将VI₄脱保护，得到目标化合物I₂₉，产率82％。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d₆)：0.95(t，3H)，0.98(d，3H)，1.14(t，3H)，1.24(m，2H)，2.19(m，1H)，2.69(t，2H)，3.78(s，3H)，3.99(q，2H)，4.21(d，1H)，4.24(t，2H)，4.68(d，2H)，5.85(s，2H)；6.90(d，1H)，6.99(t，1H)，7.15(m，2H)，7.42(d，1H)，7.49(d，1H)，7.56(m，1H)，7.82(d，2H)，8.42(dd，1H)，8.55-9.28(bs，5H)。

实施例9 N-{[2-(((4-(N-(L-缬氨酰氧-甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯(I₃₀)的制备

参照实施例5.2的方法，用N-Boc-L-缬氨酸代替N-Boc-L-甘氨酸，与氯甲基氯磺酸酯(IV)反应，制得N-Boc-L-缬氨酸-氯甲基酯(V₅)，产率54％。

参照实施例1的方法，用V ₅代替氯甲基丙酸酯与达比加群乙酯(II₁)反应，制得N-{[2-(((4-(N-(N-Boc-L-缬氨酰氧-甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯(VI₅)，产率49％。

参照实施例5.4的方法，将VI₅脱保护，得到目标化合物I₃₀，产率85％。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d₆)：0.96(d，6H)，1.14(t，3H)，2.32(m，1H)，2.69(t，2H)，3.78(s，3H)，3.99(q，2H)，4.20(d，1H)，4.24(t，2H)，4.68(d，2H)，5.85(s，2H)；6.90(d，1H)，6.99(t，1H)，7.15(m，2H)，7.42(d，1H)，7.49(d，1H)，7.56(m，1H)，7.82(d，2H)，8.42(dd，1H)，8.55-9.28(bs，5H)。

实施例10 N-{[2-(((4-(N-(L-苯丙氨酰氧甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯(I₃₁)的制备

参照实施例5.2的方法，用N-Boc-L-苯丙氨酸代替N-Boc-L-甘氨酸，与氯甲基氯磺酸酯(IV)反应，制得N-Boc-L-苯丙氨酸-氯甲基酯(V₆)，产率58％。

参照实施例1的方法，用V ₆代替氯甲基丙酸酯与达比加群乙酯(II₁)反应，制得N-{[2-(((4-(N-(N-Boc-L-苯丙氨酰氧-甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯(VI₆)，产率46％。

参照实施例5.4的方法，将VI₆脱保护，得到目标化合物I₃₁，产率77％。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d₆)：1.14(t，3H)，2.69(t，2H)，3.13(d，2H)，3.78(s，3H)，3.99(q，2H)，4.22(t，1H)，4.24(t，2H)，4.68(d，2H)，5.85(s，2H)；6.90(d，1H)，6.99(t，1H)，7.11-7.30(m，7H)，7.42(d，1H)，7.49(d，1H)，7.56(m，1H)，7.82(d，2H)，8.42(dd，1H)，8.55-9.28(bs，5H)。

实施例11 N-{[2-(((4-(N-异丁酰酰氧甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸甲酯(I₄)的制备

参照实施例1的方法，用异丁酰氯甲基酯(V₂)与达比加群甲酯(II₂)反应，制得目标化合物I₄，产率55％。核磁共振氢谱¹H NMRδ(ppm，DMSO-d₆)：1.03(d，6H)，2.52(m，1H)，2.68(t，2H)，3.76(s，3H)，3.86(s，3H)，4.24(t，2H)，4.67(d，2H)，5.73(s，2H)，6.88(m，3H)，7.10(m，2H)，7.36-7.60(m，4H)，7.68(d，2H)，8.41(m，1H)，8.68(s，2H)，8.58-9.30(bs，2H)。

实施例12 N-{[2-(((4-(N-(L-丙氨酰氧-甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸甲酯(I₁₁)的制备

参照实施例1的方法，用N-Boc-L-丙氨酸-氯甲基酯(V₂)与达比加群甲酯(II₂)反应，制得N-{[2-(((4-(N-(N-Boc-L-丙氨酰氧-甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸甲酯(VI7)，产率52％。

参照实施例5.4的方法，将VI₇脱保护，得到目标化合物I₁₁，产率79％。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d₆)1.52(d，3H)，2.69(t，2H)，3.78(s，3H)，3.89(s，3H)，4.24(t，2H)，4.35(q，1H)，4.68(d，2H)，5.85(s，2H)；6.90(d，1H)，6.99(t，1H)，7.15(m，2H)，7.42(

实施例13 N-{[2-(((4-(N-(L-亮氨酰氧-甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸甲酯(I₁₂)的制备

参照实施例1的方法，用N-Boc-L-亮氨酸-氯甲基酯(V₃)与达比加群甲酯(II₂)反应，制得N-{[2-(((4-(N-(N-Boc-L-亮氨酰氧-甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸甲酯(VI ₈)，产率47％。

参照实施例5.4的方法，将VI₈脱保护，得到目标化合物I₁₂，产率81％。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d₆)：0.92(d，6H)，1.39(m，1H)，2.01(q，2H)，2.69(t，2H)，3.78(s，3H)，3.88(s，3H)，3.92(t，1H)，4.24(t，2H)，4.68(d，2H)，5.85(s，2H)；6.90(d，1H)，6.99(t，1H)，7.15(m，2H)，7.42(d，1H)，7.49(d，1H)，7.56(m，1H)，7.82(d，2H)，8.42(dd，1H)，8.55-9.28(bs，5H)。

实施例14 N-{[2-(((4-(N-(L-异亮氨酰氧甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸甲酯(I₁₃)的制备

参照实施例1的方法，用N-Boc-L-异亮氨酸-氯甲基酯(V₄)与达比加群甲酯(II₂)反应，制得N-{[2-(((4-(N-(N-Boc-L-异亮氨酰氧-甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸甲酯(VI₉)，产率61％。

参照实施例5.4的方法，将VI₉脱保护，得到目标化合物I₁₃，产率82％。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d₆)：0.95(t，3H)，0.98(d，3H)，1.24(m，2H)，2.19(m，1H)，2.69(t，2H)，3.78(s，3H)，3.87(s，3H)，4.21(d，1H)，4.24(t，2H)，4.68(d，2H)，5.85(s，2H)；6.90(d，1H)，6.99(t，1H)，7.15(m，2H)，7.42(d，1H)，7.49(d，1H)，7.56(m，1H)，7.82(d，2H)，8.42(dd，1H)，8.55-9.28(bs，5H)。

实施例15 N-{[2-(((4-(N-(L-缬氨酰氧-甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸甲酯(I₁₄)的制备

参照实施例1的方法，用N-Boc-L-缬氨酸-氯甲基酯(V₅)与达比加群甲酯(II₁)反应，制得目标化合物N-{[2-(((4-(N-(N-Boc-L-缬氨酰氧-甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸甲酯(VI₁₀)，产率49％。

参照实施例5.4的方法，将VI₁₀脱保护，得到目标化合物I₁₄，产率85％。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d₆)：0.96(d，6H)，2.32(m，1H)，2.69(t，2H)，3.78(s，3H)，3.90(s，3H)，4.20(d，1H)，4.24(t，2H)，4.68(d，2H)，5.85(s，2H)；6.90(d，1H)，6.99(t，1H)，7.15(m，2H)，7.42(d，1H)，7.49(d，1H)，7.56(m，1H)，7.82(d，2H)，8.42(dd，1H)，8.55-9.28(bs，5H)。

实施例16 N-{[2-(((4-(N-(L-丙氨酰氧-甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸丙酯(I₄₃)的制备

参照实施例1的方法，用N-Boc-L-丙氨酸-氯甲基酯(V₂)与达比加群丙酯(II₃)反应，制得N-{[2-(((4-(N-(N-Boc-L-丙氨酰氧-甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸丙酯(VI11)，产率52％。

参照实施例5.4的方法，将VI₁₁脱保护，得到目标化合物I₄₃，产率79％。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d₆)：0.92(t，3H)，1.29(m，2H)，1.52(d，3H)，2.69(t，2H)，3.78(s，3H)，4.02(t，2H)，4.24(t，2H)，4.35(q，1H)，4.68(d，2H)，5.85(s，2H)；6.90(d，1H)，6.99(t，1H)，7.15(m，2H)，7.42(d，1H)，7.49(d，1H)，7.56(m，1H)，7.82(d，2H)，8.42(dd，1H)，8.55-9.28(bs，5H)。

实施例17 N-{[2-(((4-(N-(L-亮氨酰氧-甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸丙酯(I₄₄)的制备

参照实施例1的方法，用N-Boc-L-亮氨酸-氯甲基酯(V₃)与达比加群丙酯(II₃)反应，制得N-{[2-(((4-(N-(N-Boc-L-亮氨酰氧-甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸丙酯(VI ₁₂)，产率47％。

参照实施例5.4的方法，将VI₁₂脱保护，得到目标化合物I₄₄，产率81％。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d₆)：0.90-0.92(m，9H)，1.29(m，2H)，1.39(m，1H)，2.01(q，2H)，2.69(t，2H)，3.78(s，3H)，3.92(t，1H)，4.02(t，2H)，4.24(t，2H)，4.68(d，2H)，5.85(s，2H)；6.90(d，1H)，6.99(t，1H)，7.15(m，2H)，7.42(d，1H)，7.49(d，1H)，7.56(m，1H)，7.82(d，2H)，8.42(dd，1H)，8.55-9.28(bs，5H)。

实施例18 N-{[2-(((4-(N-(L-异亮氨酰氧甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸丙酯(I₄₅)的制备

参照实施例1的方法，用N-Boc-L-异亮氨酸-氯甲基酯(V₄)与达比加群丙酯(II₃)反应，制得目标化合物N-{[2-(((4-(N-(N-Boc-L-异亮氨酰氧-甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸丙酯(VI₁₃)，产率61％。

参照实施例5.4的方法，将VI₁₃脱保护，得到目标化合物I₄₅，产率82％。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d₆)：0.92(t，3H)，0.95(t，3H)，0.98(d，3H)，1.24(m，2H)，1.29(m，2H)，2.19(m，1H)，2.69(t，2H)，3.78(s，3H)，4.02(t，2H)，4.21(d，1H)，4.24(t，2H)，4.68(d，2H)，5.85(s，2H)；6.90(d，1H)，6.99(t，1H)，7.15(m，2H)，7.42(d，1H)，7.49(d，1H)，7.56(m，1H)，7.82(d，2H)，8.42(dd，1H)，8.55-9.28(bs，5H)。

实施例19 N-{[2-(((4-(N-(L-缬氨酰氧-甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸丙酯(I₄₆)的制备

参照实施例1的方法，用N-Boc-L-缬氨酸-氯甲基酯(V₅)与达比加群丙酯(II₃)反应，制得目标化合物N-{[2-(((4-(N-(N-Boc-L-缬氨酰氧-甲基)-)脒基-苯基)-氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-羰基}-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸丙酯(VI₁₄)，产率49％。

参照实施例5.4的方法，将VI₁₄脱保护，得到目标化合物I₄₆，产率85％。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d₆)：0.92(t，3H)，0.96(d，6H)，1.29(m，2H)，2.32(m，1H)，2.69(t，2H)，3.78(s，3H)，4.02(t，2H)，4.20(d，1H)，4.24(t，2H)，4.68(d，2H)，5.85(s，2H)；6.90(d，1H)，6.99(t，1H)，7.15(m，2H)，7.42(d，1H)，7.49(d，1H)，7.56(m，1H)，7.82(d，2H)，8.42(dd，1H)，8.55-9.28(bs，5H)。

实施例20 抗凝活性的评价

20.1 活化部分凝血活酶时间(aPTT)的测定

将质量18-20g的昆明小鼠，随机分组，每组10只，禁食过夜。将达比加群酯(Dabigatran Etexilate)及待测目标化合物悬浮或溶解于1％的羧甲基纤维素钠的水溶液中，配成1mg/ml的浓度，按10mg/kg的剂量(折合成达比加群计算)灌胃给药，半小时后通过心脏穿刺取血，加入4％枸橼酸钠溶液至0.4％终浓度抗凝，12000r/min离心5分钟，取血浆0.1ml，加入aPTT试剂(上海医用电子有限公司产品)0.1ml，37℃预温3分钟后，加入37℃预温的氯化钙溶液0.1mL，用血小板聚集凝血因子分析仪(普利生PLSC2000-4型)测定凝固时间，即为aPTT值。结果见表1。

表1活化部分凝血活酶时间(aPTT)的测定结果

20.2 出血时间的测定

将质量18-20g的昆明小鼠，随机分组，每组10只，禁食过夜。将达比加群酯(Dabigatran Etexilate)及待测目标化合物悬浮或溶解于1％的羧甲基纤维素钠的水溶液中，配成1mg/ml的浓度，按10mg/kg的剂量(折合成达比加群计算)灌胃给药，半小时后。将动物固定，使尾巴浸于37℃的生理盐水中2min，然后在距尾端2mm处切断鼠尾，立即重新浸入37℃的生理盐水中，以停止出血持续30秒为判断终点，测定出血时间。结果见表2。

表2出血时间(aPTT)的测定结果

Claims

1.式I所示的达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐：

其中，

R₁代表H或C₁-C₅的烷基；R₂代表H，或C₁-C₃的烷基；

R₃代表C₁-C₈的烷基或α-位为氨基取代的C₁-C₈的烷基。

2.权利要求1的式I所代表的达比加群的酯衍生物或其可药用盐，其中R₁代表C₁-C₅的烷基，R₂代表H或C₁-C₃的烷基，R₃代表C₁-C₈的烷基。

3.权利要求1的式I所代表的达比加群的酯衍生物或其可药用盐，其中R₁代表C₁-C₅的烷基，R₂代表H，R₃代表α-位为氨基取代的C₁-C₈的烷基。

4.权利要求1所述的式I所代表的达比加群的酯衍生物或其可药用盐，选自如下结构式所代表的化合物：

其中，R₁、R₂及R₃分别定义如下：

I4：R₁为-CH₃，R₂为H，R₃为-CH(CH₃)₂；