CN111793058A - 一种制备达比加群酯中间体的改良方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于一种医药中间体的合成方法，涉及一种制备达比加群酯中间体的改良方法，具体为一种3‑[[[2‑[[(4‑脒基苯基)氨基]甲基]‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]羰基](吡啶‑2‑基)氨基]丙酸乙酯对甲苯磺酸盐1的合成方法，该方法避免了使用大量溶剂及氯化氢，反应过程稳定，反应物的用量易控制，一方面减少了副反应产生的杂质，在后续合成的达比加群更易纯化；另一方面大大减少了饱和氯化氢气体的释放造成的浪费，降低了环境污染，同时步骤简单易控，适宜大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的合成方法，具体涉及一种达比加群酯关键中间体的合成方法。
背景领域
达比加群酯是由德国Boehringer Ingelheim公司研发的新型口服抗凝药物，属于非肽类凝血酶抑制剂。该药于2008年4月在欧洲获准上市。达比加群酯是达比加群的前体药物，口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
目前有很多文献和专利介绍了达比加群酯的合成方法，在这些合成路线中大多以3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的对甲苯磺酸盐1作为一个重要的中间体。
对于1的合成多以3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯3为原料经过以下反应得到3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯2，然后成盐而得：
专利WO2012/77136介绍了上述反应是以将3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯3起始物，以乙醇作为溶剂，通入氯化氢气体醇解后与甲酸胺、碳酸铵反应制得2
专利WO2008/95928介绍了3与48％氢溴酸成盐后再在氯化氢饱和的乙醇溶液和氨的饱和乙醇溶液反应后制得脒基化合物2
专利WO2010/45900介绍了3与乙二酸反应成盐，盐先用氯化氢饱和的乙醇溶液醇解，再于乙醇中和碳酸铵反应后制成2的盐酸盐
这些方法中的醇解过程多将乙醇作为溶剂，通入氯化氢气体进行反应或者直接在氯化氢气体的饱和乙醇溶液中进行反应形成亚胺酯盐酸盐再与氨或胺反应获得脒基化合物2，但是在研究中我们发现这些合成方法存在诸多缺陷。
这些方法中多选择醇类溶剂，特别选择乙醇。操作多为通入氯化氢气体至乙醇饱或者使用氯化氢的饱和乙醇溶液。经实验发现3在乙醇中的溶解度不佳。如果3不完全溶解，会降低反应速率，如果3完全溶解使用的乙醇量很大，一方面降低了反应物的浓度，影响反应速率，另一方面增大了氯化氢的用量，且乙醇和氯化氢均是反应物，这种情况下远远过量的乙醇和氯化氢，均会导致副反应的发生。此外这些方法多在0℃温度下投料，再升温至室温或者30℃以下进行反应以提高反应速率，缩短反应时间，经研究发现高温度会产生氯乙烷和水等副产物影响产品的收率和质量。另外，气体在溶剂中的溶解度随温度升高逐渐降低，反应过程中变化的温度使氯化氢的实际用量难以控制，且随着温度升高，过量的氯化氢气体大量释放出来，既是一种浪费，又严重腐蚀设备，污染环境。
以上方法存在的问题都大大影响了达比加群酯的产业化开发。
发明内容
为克服上述技术问题，本发明提供一种3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯对甲苯磺酸盐1的合成方法，具体内容如下：
步骤如下：
1)将3溶于无水有机惰性溶剂，然后加入无水乙醇，在温度T1为0-22℃下，通入氯化氢气体，保温反应时间t1为24h以上，减压蒸除溶剂，得到油状物I。
2)将步骤1)中所得油状物I用无水乙醇溶解，加入固体碳酸铵，控制反应温度T2为20-65℃，保温反应时间t2为12h以上，加入碱的水溶液，保温搅拌反应时间t3为0.5-3h，过滤，滤液减压蒸干，得到油状物Ⅱ；
3)将油状物Ⅱ溶解于四氢呋喃与水的混合溶液中，室温下与对甲苯磺酸成盐，滴加氨水，析出固体即为1。
其中，步骤1)中惰性有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯中的至少一种；优选二氯甲烷和三氯甲烷。试验发现，上述溶剂相比乙醇，对3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯3的溶解度高，体系均匀，反应物浓度适宜，且在本发明的条件下，反应物的物质的量适宜，副反应少。溶剂的用量以每摩尔量3记，为1-5L，优选为1.5-3L。
步骤1)中选择合适的温度特别是优选恒定的反应温度，保证反应速率，避免温度的变化造成的氯化氢摩尔浓度的改变和避免温度过高导致反应过程中产生杂质。经实验发现温度超过22℃反应液的颜色会变深，杂质增多。温度太低反应的速率降低，反应时间延长。所以T1范围选为0-22℃，优选为10-20℃，更优选为15-18℃。
步骤1)中保温反应时间t1优选为24-72h，进一步优选为48-72h。
步骤1)中无水乙醇的加入反应量，以每摩尔3记为3-5mol，更优选为3.5-4mol。干燥氯化氢气体的通入量优选2-4M(mol/L)浓度，更优选3M浓度。
步骤1)中油状物Ⅰ的主要成分为4。
步骤2)中无水乙醇的体积用量为相对所得油状物Ⅱ体积的8-10倍；
碳酸铵的用量以每摩尔3记为5-10mol；
反应温度T2优选为35-50℃，保温反应时间t2优选为12-48h，进一步优选为12-24h；
步骤2)中保温反应完全后加入碱的水溶液对反应体系进行处理，对于减少副产物的含量有很大作用。碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等，优选碳酸钠和碳酸钾，特别选择碳酸钾。碱的用量以每摩尔3记，优选为2-5mol；优选t3为1h。
步骤2)中油状物Ⅱ的主要成分为2。
步骤3)中四氢呋喃与水的混合溶液中四氢呋喃与水的体积比为1：(0.5-5)，优选为1:1；四氢呋喃与水的混合溶液的体积用量为油状物Ⅱ体积的8-10倍；氨水的浓度优选质量分数为25％-28％的氨水，用量为2-10mol；
对甲苯磺酸的用量以每摩尔3记为1.0-1.5mol，优选为1.2-1.3mol。
相比于现有技术，本发明技术方案具有如下显著优势：
1)本发明技术方案完全溶解3的溶剂用量显著减少。乙醇作为溶剂的方法，溶剂量以每摩尔量的3记，需要乙醇16L，本方案仅需1-5L溶剂。
2)本发明技术方案减少了乙醇和氯化氢的用量。相对于乙醇作为溶剂的方法，此法以每摩尔3记，乙醇的用量由溶剂量的274mol，减少至反应量的3.95mol；氯化氢用量由48mol减少至9.6mol，本方案反应物的摩尔比适当，节省了反应物用量。
3)本发明技术方案始终在较恒定的温度范围内进行，反应过程稳定，反应物的用量易控制，一方面减少了副反应产生的杂质，另一方面避免了升温带来的饱和氯化氢气体的释放浪费，降低了环境污染。
4)本发明技术方案所得1纯度高，杂质种类少，含量小，在后续合成的达比加群更易纯化。
5)本发明技术方案步骤少，简单、易控，成本低，适宜大生产。
具体实施方式：
以下内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围，本发明用到、但未进行说明的技术和指标部分，均为现有技术。
实施例1
将5g的3溶解于50ml甲苯和三氯甲烷的混合溶剂(甲苯和三氯甲烷体积比1:2)中，搅拌溶解，然后加入无水乙醇3ml，降温至10℃开始通入干燥的氯化氢气体，记重，体系增重质量为7.7g，停止通气。保温搅拌反应24小时，减压蒸干，得到油状物Ⅰ；将油状物Ⅰ用30ml无水乙醇溶解，然后升温至35℃，加入碳酸铵10g，搅拌反应12小时，加入饱和碳酸钾溶液20ml，继续搅拌0.5小时，过滤，乙醇洗涤滤饼，滤液减压蒸干得油状物Ⅱ。将油状物Ⅱ用30ml四氢呋喃水溶液(四氢呋喃与水体积比1:0.5)溶解，加入对甲苯磺酸2.6g，滴加25％的氨水15ml，析出固体即为1，过滤，固体经水洗后，60℃真空干燥，得1，产率为92.4％，经HPLC检测，纯度为97.7％。
实施例2
将48.2g的3溶解于300ml无水三氯甲烷中，搅拌溶解，然后加入无水乙醇23ml，降温至15℃开始通入干燥的氯化氢气体，记重，体系增重质量为35g，停止通气。保温搅拌反应48小时，减压蒸干，得到油状物Ⅰ；将油状物Ⅰ用350ml无水乙醇溶解，然后升温至50℃，加入碳酸铵90g，搅拌反应15小时，加入饱和碳酸钾溶液100ml，继续搅拌1小时，过滤，乙醇洗涤滤饼，滤液减压蒸干得油状物Ⅱ。将油状物Ⅱ用400ml四氢呋喃水溶液溶解，加入对甲苯磺酸20.6g，滴加25％的氨水10ml，析出固体即为1，过滤，固体经水洗后，60℃真空干燥，得1，产率为89.6％，经HPLC检测，纯度为96.4％。
实施例3
将485g的3溶解于1.5L无水三氯甲烷中，搅拌溶解，然后加入无水乙醇203ml，降温至18℃开始通入干燥的氯化氢气体，记重，体系增重质量为354g，停止通气。保温搅拌反应48小时，减压蒸干，得到油状物Ⅰ；将油状物Ⅰ用2.6L无水乙醇溶解，然后升温至40℃，加入碳酸铵950g，搅拌反应48小时，加入饱和碳酸钾溶液800ml，继续搅拌1小时，过滤，乙醇洗涤滤饼，滤液减压蒸干得油状物Ⅱ。将油状物Ⅱ用2.6L四氢呋喃水溶液溶解(四氢呋喃与水体积比为1:1)，加入对甲苯磺酸206g，滴加25％的氨水740ml，析出固体即为1，过滤，固体经水洗后，60℃真空干燥，得1，产率为90.3％，经HPLC检测，纯度为99.1％。
实施例4
将500g的3溶解于3L二氯甲烷和三氯甲烷混合溶剂(二氯甲烷和三氯甲烷体积比1：1)中，搅拌溶解，然后加入无水乙醇0.23L，降温至20℃开始通入干燥的氯化氢气体，记重，体系增重质量为155g，停止通气。保温搅拌反应36小时，减压蒸干，得到油状物Ⅰ；将油状物Ⅰ用2.7L无水乙醇溶解，然后升温至50℃，加入碳酸铵0.9kg，搅拌反应24小时，加入碳酸钾饱和溶液1200ml，继续搅拌1小时，过滤，乙醇洗涤滤饼，滤液减压蒸干得油状物Ⅱ。将油状物Ⅱ用2.7L四氢呋喃水溶液(四氢呋喃与水体积比1:3)溶解，加入对甲苯磺酸223g，滴加25％的氨水1.2L，析出固体即为1，过滤，固体经水洗后，60℃真空干燥，得1，产率为90.5％，经HPLC检测，纯度为98.6％。
实施例5
将5000g的3溶解于10L无水三氯甲烷中，搅拌溶解，然后加入无水乙醇1.75L，降温至22℃开始通入干燥的氯化氢气体，记重，体系增重质量为858g，停止通气。保温搅拌反应72小时，减压蒸干，得到油状物Ⅰ；将油状物Ⅰ用24L无水乙醇溶解，然后升温至65℃，加入碳酸铵8kg，搅拌反应72小时，加入饱和碳酸钾溶液5L，继续搅拌1小时，过滤，乙醇洗涤滤饼，滤液减压蒸干得油状物Ⅱ。将油状物Ⅱ用24L四氢呋喃水溶液(四氢呋喃与水体积比1:5)溶解，加入对甲苯磺酸1.7kg，滴加25％的氨水3L，析出固体即为1，过滤，固体经水洗后，60℃真空干燥，得1，产率为92.3％，经HPLC检测，纯度为97.2％。
Claims (10)
1.一种制备达比加群酯中间体1的改良方法，其特征在于，它包括如下步骤：
1)将3溶于无水有机惰性溶剂，然后加入无水乙醇，在温度T1为0-22℃下，通入氯化氢气体，保温反应时间t1为24h以上，减压蒸除溶剂，得到油状物I；
2)将步骤1)中所得油状物I用无水乙醇溶解，加入固体碳酸铵，控制反应温度T2为35-65℃，保温反应时间t2为12h以上，加入碱的水溶液，保温搅拌反应时间t3为0.5-3h，过滤，滤液减压蒸干，得到油状物II；
3)将油状物II溶解于四氢呋喃与水的混合溶液中，室温下与对甲苯磺酸成盐，滴加氨水，析出固体即为1；
其中，步骤1)中惰性有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯中的至少一种；碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠。
2.如权利要求1所述的一种制备达比加群酯中间体1的改良方法，其特征在于，步骤1)中T1为10-20℃。
3.如权利要求1所述的一种制备达比加群酯中间体1的改良方法，其特征在于，步骤1)中惰性有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或两种。
4.如权利要求1-3任一权利要求所述的一种制备达比加群酯中间体1的改良方法，其特征在于，步骤1)中惰性溶剂的用量，以每摩尔量3记，为1.5-3L；无水乙醇的加入反应量，以每摩尔3记为3-5mol；干燥氯化氢气体的通入量为2-4M浓度；
步骤2)中无水乙醇的体积用量为相对所得油状物I体积的8-10倍；
碳酸铵的用量以每摩尔3记为5-10mol；
碱的用量以每摩尔3记，为2-5mol。
5.如权利要求4所述的一种制备达比加群酯中间体1的改良方法，其特征在于，步骤2)中反应温度T2为40-50℃，保温反应时间t2为12-24h。
6.如权利要求4所述的一种制备达比加群酯中间体1的改良方法，其特征在于，步骤3)中四氢呋喃与水的混合溶液中四氢呋喃与水的体积比为1：0.5-5。
7.如权利要求6所述的一种制备达比加群酯中间体1的改良方法，其特征在于，步骤3)中四氢呋喃与水的混合溶液的体积用量为油状物II体积的8-10倍。
8.如权利要求4所述的一种制备达比加群酯中间体1的改良方法，其特征在于，步骤3)中氨水的用量为2-10mol。
9.如权利要求7所述的一种制备达比加群酯中间体1的改良方法，其特征在于，步骤3)中四氢呋喃与水的混合溶液中四氢呋喃与水的体积比为1:1。
10.如权利要求4所述的一种制备达比加群酯中间体1的改良方法，其特征在于，步骤3)中对甲苯磺酸的用量以每摩尔3记为1.0-1.5mol。
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