CN109574866B - 一种2,6-二甲基苯胺类长链化合物的制备方法 - Google Patents

一种2,6-二甲基苯胺类长链化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2,6‑二甲基苯胺类长链化合物的制备方法，S1：将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和第一溶剂混合，加入第一碱催化剂，在0‑80℃下，反应制得化合物Ⅳ；S2：将上述步骤S1中制备的化合物Ⅳ、化合物Ⅴ和第二溶剂混合均匀，在70‑120℃下搅拌反应，乙酸乙酯洗涤，过滤得到沉淀物即为化合物Ⅵ；S3：将上述步骤S2中制备的化合物Ⅵ、第二碱催化剂、反应物A、醇和第三溶剂混合，在30‑80℃下搅拌反应，得到化合物Ⅰ；其中，所述反应物A为酰氯或酯基化合物。在本发明的制备方法中，所需原料均为普通化工原料，来源广泛，价格低廉，每步反应的产物均无需复杂的柱层析过程，均可通过重结晶的办法得到高纯度产品，极具工业化放大合成前景。

Description

一种2,6-二甲基苯胺类长链化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机物合成技术领域，具体涉及一种2,6-二甲基苯胺类长链化合物的制备方法。
背景技术
局部麻醉药(local anaesthetics，局麻药)是一类在保持病人或动物清醒的情况下，能在用药局部可逆地阻断感觉神经冲动发生与传递，引起局部组织痛觉消失的药物。局部麻醉药物中一般都含有至少一个非酰胺类叔氮原子，再对其进行一次烷基取代能得到相应的季铵盐，使整个分子具有了电荷，从而不易穿过细胞膜。被称为QX314的N-二乙胺基乙酰-2,6-二甲基苯胺的乙基季铵盐很早就报道具有局麻活性，但由于其分子极性较强，不能透过细胞膜，因而无法产生强有力的局麻作用，因此并未用于临床治疗。人们通过对QX314分子的研究发现，其对细胞膜内侧的钠离子通道具有很强的抑制作用，一旦穿过细胞膜，就能在膜内对钠离子通道进行有力的抑制，并难以从细胞膜内扩散到细胞外，从而产生长效局麻的作用(Courney KR.J PharmacolExp Ther.1975,195:225-236)。近年来，许多研究也发现，QX314能经TRPV1阳离子通道进入细胞膜，引起长效麻醉作用(CraigR.Ries.Anesthesiology.2009,111:122-126)。最新的研究还表明，当加入其它表面活性剂和QX314共用时，外加表活剂还有助于QX314进入细胞膜，并能引起8小时以上的长效局麻效果(Daniel S.Kohane.PNAS.2010,107:3745-3750)。唐磊等人(CN105315170)根据相关机理，用合适的长链对利多卡因分子进行季铵化，设计并合成了一系列具有优异局麻活性的二甲基苯胺类长链化合物并系统研究了其释放和在水中的自组装行为(Lei Tang,etc.Chem Comm.2017,53:8675-8678)。在专利文献CN105315170的合成方法中，主要通过两个步骤完成，一是均使用利多卡因原料药为起始原料与短链卤代醇或卤代醇酯在高温下季铵化，二是季铵化产物或水解成醇或直接用于下一步酯化反应或碳酸酯化反应，得到最终产品；但在该方法中，产物的产率均较差(<40％)，利多卡因原料药以及短链卤代醇或卤代醇酯价格高昂，反应产物均需柱分离得到纯品，不能大规模的工业化。
发明内容
本发明的目的在于：解决上述现有技术中的不足，提供一种2,6-二甲基苯胺类长链化合物的制备方法，通过先制备出α-卤代中间体，再对中间体进行季铵化，产物的转化率高，产品易纯化。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种2,6-二甲基苯胺类长链化合物的制备方法，按以下反应式反应，
Figure GDA0003552062380000021
Figure GDA0003552062380000031
包括以下步骤，
S1：将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和第一溶剂混合，加入第一碱催化剂，在0-80℃下，反应制得化合物Ⅳ；
S2：将上述步骤S1中制备的化合物Ⅳ、化合物Ⅴ和第二溶剂混合均匀，在70-120℃下搅拌反应，乙酸乙酯洗涤，过滤得到沉淀物即为化合物Ⅵ；
S3：将上述步骤S2中制备的化合物Ⅵ、第二碱催化剂、反应物A、醇和第三溶剂混合，在30-80℃下搅拌反应，得到化合物Ⅰ；
其中，所述反应物A为酰氯或酯基化合物。
进一步的，在所述步骤S1中，所述化合物Ⅱ和所述化合物Ⅲ的摩尔比为1:1-4；所述第一碱催化剂和所述化合物Ⅱ的摩尔比为1-4：1。
进一步的，R1为直链、支链、取代、未取代、饱和或不饱和的C2-C30烷基，或者R1为直链、支链、取代、未取代、饱和或不饱和的烷氧基；R2为H或C1～C2的烷基，X为氯或溴，n＝0-4的整数。
进一步的，所述第一溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯或氯苯中的一种；所述第二溶剂为无水乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈或甲苯中的一种；所述第三溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈或甲苯中的一种。
进一步的，所述第一碱催化剂为三乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯中的一种；所述第二碱催化剂为三乙胺、4-二甲氨基吡啶或吡啶中的一种。
进一步的，在所述步骤S2中，所述化合物Ⅳ和所述化合物Ⅴ的摩尔比为1:1-4。
进一步的，在所述步骤S3中，先将所述化合物Ⅵ、第二碱催化剂、羰基化合物溶于所述第三溶剂中，在30-80℃条件下反应1-6h，再加入醇，反应8-24h。
进一步的，在所述步骤S3中，所述化合物Ⅵ和所述羰基化合物的摩尔比为1:0.5-4；所述化合物Ⅵ和所述第二碱催化剂的摩尔比为1:1-4；所述化合物Ⅵ和所述醇的摩尔比为1:1-4。
进一步的，所述反应物A为三光气、酰氯、羧酸、或酯中的一种。
一种2,6-二甲基苯胺类长链化合物，由上述的制备方法制得。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明的制备方法中，先通过2,6-二甲基苯胺类与氯乙酰氯或溴乙酰溴反应，生成α-卤代中间体，在将α-卤代中间体季铵化、酯化形成最终产品，α-卤代中间体季铵化的转化率高，提高产物的转化率；在本发明的制备方法中，所需原料均为普通化工原料，来源广泛，价格低廉，每步反应的产物均无需复杂的柱层析过程，均可通过重结晶的办法得到高纯度产品，极具工业化放大合成前景。
具体实施方式
实施例1：
S1：反应式如下所示，
Figure GDA0003552062380000041
将2,6-二甲基苯胺(化合物Ⅱ，12.2g，0.1mol)加入到500mL三口烧瓶中，再加三乙胺(Et3N，10.1g，0.1mol)，最后向其中加入DCM(二氯甲烷，100mL)，机械搅拌，搅拌均匀后，然后用滴液漏斗缓慢滴加氯乙酰氯(化合物Ⅲ，13.5g，0.12mol)，然后在室温下继续搅拌2h。在反应完全以后，减压脱出有机溶剂,然后向圆底烧瓶中加入石油醚，放入冰箱进行冷冻析出白色固体，过滤，烘干，得产物(Ⅳ)17.5g，收率89％。
其中，产物Ⅳ的核磁共振为：1HNMR(400MHz,CD3OD)δ：7.08-7.17(m,3H),4.26(s,2H),2.24(s,6H)。
S2：反应式如下所示，
Figure GDA0003552062380000051
将第一步制备的化合物Ⅳ(17g，0.086mol)加入到250mL三口烧瓶中，然后再加N,N-二乙基乙醇胺(化合物Ⅴ，10.4g，0.086mol)，最后加无水乙醇(20g)，装上机械搅拌和回流冷凝管，在110℃下回流反应8h。随后加入乙酸乙酯溶解、分散，然后自然冷却，析出白色固体，过滤，烘干，得产物(化合物Ⅵ)21.9g,收率81％。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ：7.11-7.16(m,3H),4.50-4.51(m,2H),4.05-4.07(m,2H),3.75-3.87(m,6H),2.26(s,6H),1.43(t,J＝7.2Hz,6H)。
S3：按以下反应式反应，
Figure GDA0003552062380000052
Figure GDA0003552062380000061
于100ml圆底瓶中加入正壬烷酸2.6g(16.7mmol)，二氯甲烷10ml，乙二酰氯1.3g(10.2mmol)，室温搅拌0.5h，得到二氯甲烷混合物。
于另一100ml圆底瓶中加入化合物Ⅵ(6g,16.7mmol)，吡啶(2.0g,25.0mmol)和CH2Cl2 30mL，室温搅拌均匀。缓慢滴加上述制备的二氯甲烷混合物，在40℃搅拌下反应12h。再将反应液减压浓缩至干。以二氯甲烷:甲醇＝20:1为洗脱剂硅胶柱层析，得白色粉末状固体2.8g，收率37％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：11.02(s,1H),7.02-7.10(m,3H),5.04(s,2H),4.62(t,J＝4.8Hz,2H),3.99(t,J＝4.8Hz,2H),3.71-3.77(m,2H),2.33(t,J＝7.6Hz,2H),2.27(s,6H),1.58-1.61(m,2H),1.51(t,J＝6.8Hz,6H),1.30(br,10H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ：8.35,14.09,18.82,22.62,24.61,29.07,29.17,31.77,33.93,56.30,57.16,57.48,57.65,127.44,128.14,133.06,135.10,161.85,172.92.
HRMS:[C25H43N2O3]+:419.3268,found:419.3268.
在本实施例中，在S1步中，还可以用二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯或氯苯代替二氯甲烷作为溶剂使用。
实施例2
S1：反应式如下所示，
Figure GDA0003552062380000062
Figure GDA0003552062380000071
将2,6-二甲基苯胺(化合物Ⅱ，9.69g，0.08mol)加入到500mL三口烧瓶中，再加三乙胺(Et3N，10.1g，0.1mol)，最后向其中加入DCM(100mL)，装上机械搅拌，搅拌均匀后，然后用滴液漏斗缓慢滴加氯乙酰氯(化合物Ⅲ，13.5g，0.12mol)，然后在50℃下继续搅拌1h。在反应完全以后，减压脱出有机溶剂,然后向圆底烧瓶中加入石油醚，放入冰箱进行冷冻析出白色固体，过滤，烘干，得产物(Ⅳ)14.3g，收率90％。
核磁共振：1HNMR(400MHz,CD3OD)δ：7.08-7.17(m,3H),4.26(s,2H),2.24(s,6H)。
S2：反应式如下所示，
Figure GDA0003552062380000072
将第一步制备的化合物Ⅳ(17g，0.086mol)加入到250mL三口烧瓶中，然后再加N,N-二乙基丙醇胺(化合物Ⅴ，11.3g，0.086mol)，最后加无水乙醇(20g)，装上机械搅拌和回流冷凝管，在110℃下反应8h。加入乙酸乙酯溶解、分散，然后自然冷却，析出白色固体，过滤，烘干，得产物(化合物Ⅵ)23.5g,收率83％。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：7.12-7.19(m,3H),4.44(s,2H),3.67-3.74(m,8H),2.27(s,6H),2.07-2.00(m,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,6H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ：8.32,18.65,18.74,26.35,56.54,57.72,58.37,59.34,129.01,129.36,134.16,136.75,136.70.
HRMS:[C17H29N2O2]+:293.2224,found:293.2224.
S3：按以下反应式反应，
Figure GDA0003552062380000081
将步骤S2制备的中间体季铵盐Ⅵ(10g，0.0317mol，1eq)和三光气(9.4g，0.0317mol，1eq)加入到500mL的三口烧瓶中，然后加入1，2-二氯乙烷(95mL)，然后开始在50℃下搅拌，1.5h后，将吡啶(2.7g，0.0334mol，1.05eq)的1,2-二氯乙烷溶液(95mL)用滴液漏斗滴加到反应瓶中。继续保持在50℃下反应6h，然后将正庚醇(1.4g,17.6mmolg，0.0317mol，1eq)的1，2-二氯乙烷溶液(57mL)加入到三口烧瓶中，在50℃下搅拌继续反应16h，然后冷却至室温。减压浓缩至恒重，得到亮黄色油状液体粗品。然后加入乙酸乙酯进行溶解，放入冰箱冰冻，析出白色粉末,过滤烘干。得白色疏松粉末7.1g,收率49％。
1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ：10.34(s,1H),7.00-7.08(m,3H),5.00(m,2H),4.64(br,2H),4.16(t,J＝6.8Hz,2H),4.04(m,2H),3.66～3.76(m,4H),2.24(s,6H),1.60～1.63(m,2H),1.54～1.56(m,8H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)。
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ：8.33,14.06,14.19,18.82,21.06,22.54,25.53,26.89,28.48,28.81,31.64,56.40,57.56,57.82,60.39,60.59,69.33,76.79,127.42,128.12,133.11,135.04,154.31,161.77。
HRMS:[C24H41N2O4]+:421.3107,found:421.3070.
实施例3：
S1：按以下反应式反应，
Figure GDA0003552062380000091
将2,6-二甲基苯甲胺(化合物Ⅱ，10.82g，0.08mol)加入到500mL三口烧瓶中，再加三乙胺(Et3N，10.1g，0.1mol)，最后向其中加入DCM(100mL)，装上机械搅拌，搅拌均匀后，然后用滴液漏斗缓慢滴加氯乙酰氯(化合物Ⅲ，13.5g，0.12mol)，然后在50℃下继续搅拌2h。在反应完全以后，减压脱出有机溶剂,然后向圆底烧瓶中加入石油醚，放入冰箱进行冷冻析出白色固体，过滤，烘干，得产物(Ⅳ)15.4g，收率91％。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ：7.09-7.21(m,3H),4.28(s,2H),4.22(s,3H)，2.28(s,6H)。
S2：反应式如下所示，
Figure GDA0003552062380000092
将第一步制备的化合物Ⅳ(18.2g，0.086mol)加入到250mL三口烧瓶中，然后再加N,N-二乙基乙醇胺(化合物Ⅴ，11.3g，0.086mol)，最后加无水乙醇(20g)，装上机械搅拌和回流冷凝管，在110℃下反应8h。加入乙酸乙酯溶解、分散，然后自然冷却，析出白色固体，过滤，烘干，得产物22.9g,收率81％
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ：7.11-7.16(m,3H),4.50-4.51(m,2H),4.05-4.07(m,2H),3.75-3.87(m,6H),3.45(s,3H),2.26(s,6H),1.43(t,J＝7.2Hz,6H)。S3：
按以下反应式反应，
Figure GDA0003552062380000101
将实施例6所得化合物(5.5g,0.0167mmol,1eq)和三光气(2.47g,0.0083mmol，1eq)加入到500mL的三口烧瓶中，然后加入1，2-二氯乙烷(100mL)，然后开始在50℃下搅拌。1.5h后，将吡啶(1.4g,0.0176mmol，1.05eq)的1,2-二氯乙烷溶液(100mL)用滴液漏斗滴加到反应瓶中。继续保持在50℃下反应3h，然后将正庚醇(1.94g，0.0167mol，1eq)的1，2-二氯乙烷溶液(30mL)加入到三口烧瓶中，在50℃下搅拌继续反应16h，然后冷却至室温,减压浓缩至恒重，二氯甲烷:甲醇＝20:1为洗脱剂硅胶柱层析，得白色固体3.5g，收率45％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：11.03(s,1H),7.03-7.10(m,3H),4.95(s,2H),4.26(t,J＝5.6Hz,2H),4.13(t,J＝6.8Hz,2H),3.64-3.77(m,6H),2.30-2.36(m,2H),2.27(s,6H),1.62～1.67(m,2H),1.50(t,J＝7.2Hz,6H),1.25-1.34(m,8H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ：8.12,14.04 18.78,22.27,22.54,25.58,28.55,28.83,31.64,55.43,56.70,57.04,64.07,70.21,127.39,128.11,133.12,135.03,154.77,161.80.
HRMS:[C25H43N2O4]+:435.3217,found:435.3218.
实施例4：
S1：按以下反应式反应，
Figure GDA0003552062380000111
将2,6-二甲基苯甲胺(化合物Ⅱ，13.51g，0.1mol)加入到500mL三口烧瓶中，再加三乙胺(Et3N，10.1g，0.1mol)，最后向其中加入DCM(100mL)，装上机械搅拌，搅拌均匀后，然后用滴液漏斗缓慢滴加氯乙酰氯(化合物Ⅲ，13.5g，0.12mol)，然后在室温下继续搅拌1h。在反应完全以后，减压脱出有机溶剂,然后向圆底烧瓶中加入石油醚，放入冰箱进行冷冻析出白色固体，过滤，烘干，得产物(Ⅳ)18.57g，收率88％。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ：7.09-7.21(m,3H),4.28(s,2H),4.22(s,3H)，2.28(s,6H)。
S2：反应式如下所示，
Figure GDA0003552062380000112
将第一步制备的化合物Ⅳ(16.9g，0.08mol)加入到250mL三口烧瓶中，然后再加N,N-二乙基乙醇胺(11.3g，0.086mol)，最后加无水乙醇(18g)，装上机械搅拌和回流冷凝管，在90℃下反应15h。加入乙酸乙酯溶解、分散，然后自然冷却，析出白色固体，过滤，烘干，得产物20.5g,收率78％
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ：7.11-7.16(m,3H),4.50-4.51(m,2H),4.05-4.07(m,2H),3.75-3.87(m,6H),3.45(s,3H),2.26(s,6H),1.43(t,J＝7.2Hz,6H)。
S3：按以下反应式反应，
Figure GDA0003552062380000121
将步骤S2制备的中间体季铵盐Ⅵ(10.4g，0.0317mol，1eq)和三光气(9.4g，0.0317mol，1eq)加入到500mL的三口烧瓶中，然后加入1，2-二氯乙烷(100mL)，然后开始在50℃下搅拌，2h后，将吡啶(2.7g，0.0334mol，1.05eq)的1,2-二氯乙烷溶液(100mL)用滴液漏斗滴加到反应瓶中。继续保持在50℃下反应6h，然后将正庚醇(1.4g,17.6mmolg，0.0317mol，1eq)的1，2-二氯乙烷溶液(57mL)加入到三口烧瓶中，在50℃下搅拌继续反应16h，然后冷却至室温。减压浓缩至恒重，得到亮黄色油状液体粗品。然后加入乙酸乙酯进行溶解，放入冰箱冰冻，析出白色粉末,过滤烘干。得白色疏松粉末4.9g,收率33％。
1H NMR(400MHz，CDCl3:CF3COOD＝50:1)δ：7.29～7.11(m,3H),5.37(s,0.5H),4.57(Ha,2H),4.18(t,J＝6.8Hz,2H),4.07(Hb,2H),3.66～3.76(m,4.5H),3.36(s,0.5H),3.12(s,2H),2.25(s,5H),2.16(s,1H),1.71～1.64(m,2H),1.27～1.44(m,14H),0.88(t,J＝4.4Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3:CF3COOD＝50:1)δ：7.54,13.92,17.24,22.48,28.40,28.76,31.59,35.62,37.03,55.85,56.36,57.61,60.50,69.74,129.20,130.12,130.16,134.19,134.78,136.76,154.60(d,J＝9.9Hz),163.60,164.24.
HRMS:[C25H43N2O4]+:435.3217,found:435.3220.

Claims (6)

1.一种2,6-二甲基苯胺类长链化合物的制备方法，其特征在于：按以下反应式反应，
Figure 426137DEST_PATH_IMAGE001
；
Figure 290188DEST_PATH_IMAGE002
Figure 589714DEST_PATH_IMAGE003
Figure 146597DEST_PATH_IMAGE004
；
包括以下步骤，
S1：将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和第一溶剂混合，加入第一碱催化剂，在0-80℃下，反应制得化合物Ⅳ；
S2：将上述步骤S1中制备的化合物Ⅳ、化合物Ⅴ和第二溶剂混合均匀，在70-120℃下搅拌反应，乙酸乙酯洗涤，过滤得到沉淀物即为化合物Ⅵ；
S3：将上述步骤S2中制备的所述化合物Ⅵ、第二碱催化剂、反应物A溶于所述第三溶剂中，在30-80℃条件下反应1-6h，再加入醇，反应8-24h；
其中，所述反应物A为三光气；
R1为直链、支链、取代、未取代、饱和或不饱和的 C2-C30烷基，或者R1为直链、支链、取代、未取代、饱和或不饱和的烷氧基；R2为H或C1～C2的烷基，X为氯或溴，n=0-4 的整数。
2.根据权利要求1所述的2,6-二甲基苯胺类长链化合物的制备方法，其特征在于：在所述步骤S1中，所述化合物Ⅱ和所述化合物Ⅲ的摩尔比为1:1-4；所述第一碱催化剂和所述化合物Ⅱ的摩尔比为1-4：1。
3.根据权利要求1所述的2,6-二甲基苯胺类长链化合物的制备方法，其特征在于：所述第一溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯或氯苯中的一种；所述第二溶剂为无水乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈或甲苯中的一种；所述第三溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈或甲苯中的一种。
4.根据权利要求1所述的2,6-二甲基苯胺类长链化合物的制备方法，其特征在于：所述第一碱催化剂为三乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯中的一种；所述第二碱催化剂为三乙胺、4-二甲氨基吡啶或吡啶中的一种。
5.根据权利要求1所述的2,6-二甲基苯胺类长链化合物的制备方法，其特征在于：在所述步骤S2中，所述化合物Ⅳ和所述化合物Ⅴ的摩尔比为1:1-4。
6.根据权利要求1所述的2,6-二甲基苯胺类长链化合物的制备方法，其特征在于：在所述步骤S3中，所述化合物Ⅵ和所述反应物A的摩尔比为1:0.5-4；所述化合物Ⅵ和所述第二碱催化剂的摩尔比为1:1-4；所述化合物Ⅵ和所述醇的摩尔比为1:1-4。
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