CN112824387B - 一种2-甲基烟酸酯及其制备方法和应用 - Google Patents

一种2-甲基烟酸酯及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN112824387B
CN112824387B CN201911149968.XA CN201911149968A CN112824387B CN 112824387 B CN112824387 B CN 112824387B CN 201911149968 A CN201911149968 A CN 201911149968A CN 112824387 B CN112824387 B CN 112824387B
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
reaction
compound
organic solvent
methylnicotinate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201911149968.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN112824387A (zh
Inventor
唐地源
孟庆文
张雷
王武宝
张晓光
任少辉
温康
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jinan Carbotang Biotech Co ltd
Original Assignee
Carbotang Biotech Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Carbotang Biotech Co ltd filed Critical Carbotang Biotech Co ltd
Priority to CN201911149968.XA priority Critical patent/CN112824387B/zh
Publication of CN112824387A publication Critical patent/CN112824387A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112824387B publication Critical patent/CN112824387B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79Acids; Esters
    • C07D213/80Acids; Esters in position 3
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79Acids; Esters
    • C07D213/803Processes of preparation
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种2‑甲基烟酸酯及其制备方法和应用,所述制备方法包括如下步骤:(1)使1,1,3,3‑四甲氧基丙烷或1,1,3,3‑四乙氧基丙烷在酸的作用下反应得到化合物B;(2)使化合物B与β‑氨基巴豆酸酯在第一有机溶剂中反应得到2‑甲基烟酸酯,该过程中无需使用恶臭味的丙烯醛,有效的提高了生产的安全系数,反应的原料易得,条件温和,操作简单,且收率>65%,产品纯度达到98%以上,适合工业化生产,得到的产品可以用作合成2‑甲基烟酸的中间体,并用来合成药物。

Description

一种2-甲基烟酸酯及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域,尤其涉及一种2-甲基烟酸酯及其制备方法和应用。
背景技术
2-甲基烟酸酯是无色或淡黄色液体,具有刺激性气味,易溶于醇、乙酸乙酯、二氯甲烷等有机溶剂中,是合成2-甲基烟酸的关键中间体。2-甲基烟酸是一种特异性的ATP竞争性的IKKβ抑制剂药物ML-120B的中间体,同时也是溶瘤药物BAY-1082439的中间体;2-甲基烟酸酯作为2-甲基烟酸的中间体至关重要。
在现有技术中,有文献(“Hirai,Sho;Horikawa,Yurie;Asahara,Haruyasu;Nishiwaki,Nagatoshi.,Chemical Communications,2007,53(15),2390-2393”)报道2-甲基烟酸酯的合成方法是,以β-氨基巴豆酸甲酯和丙烯醛为原料,在密封管中反应用甲苯120℃反应,以及在密封管中用乙腈做溶剂,150℃,微波反应,该路线所用的丙烯醛具有强烈的恶臭味,刺激性较强,毒性较大,而且丙烯醛在反应过程中容易聚合,生成聚合物,反应设备难清洗,不能放大。
有文献Christophe Allais,Frederic Lieby-Muller,Jean Rodriguez,etal.Metal-Free Michael-Addition-Initiated Three-Component Reaction for theRegioselective Synthesis of Highly Functionalized Pyridines:Scope,MechanisticInvestigations and Applications[J].European Journal of Organic Chemistry,2013,19:4131-4145”报道用乙酰乙酸甲酯、乙酸铵和丙烯醛在甲苯中回流反应24小时,再经柱层析反应得到2-甲基烟酸甲酯,该路线仍然使用恶臭的丙烯醛,而且反应过程中生成大量的聚合物,纯化还需要柱层析,不适合放大。
有文献(“Miriam Penning,Jens Christoffers.Synthesis of RegioisomericPyrido[c]azocanones from Azaindanone Derivatives.European Journal of OrganicChemistry,2014,10:2140-2149”)报道用乙酰乙酸乙酯、乙酸铵和丙烯醛在甲苯中回流反应2小时,经柱层析得到2-甲基烟酸乙酯,该路线仍然使用恶臭的丙烯醛,而且反应过程中生成大量的聚合物,纯化还需要柱层析,不适合放大。
另有文献(Bo-Chan Kao,Haresh Doshi,Hector Reyes-Rivera,et al.3-Substituted 2-Pyridinecarbaldoximes,Journal of Heterocyclic Chemistry;1991,28(5):1315-1324)报道用β-氨基巴豆酸乙酯、异丙醇、哌啶、丙烯醛反应,该反应也用恶臭的丙烯醛,且反应处理非常复杂,收率较低,不适合放大生产。
因此,本领域亟待开发一种无需使用丙烯醛、高收率且易于放大生产的2-甲基烟酸酯的制备方法。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的之一在于提供一种2-甲基烟酸酯的制备方法。所述制备方法中无需使用丙烯醛,操作简单,收率较高,易于方法生产。
为达此目的,本发明采用如下技术方案:
本发明提供一种2-甲基烟酸酯的制备方法,所述制备方法包括如下步骤:
(1)使化合物A在酸的作用下反应得到化合物B,反应式如下:
Figure BDA0002283266030000021
所述R1选自甲基或乙基;
(2)使化合物B与β-氨基巴豆酸酯在第一有机溶剂中反应得到2-甲基烟酸酯,反应式如下:
Figure BDA0002283266030000031
所述R2选自甲基、乙基、异丙基或叔丁基中的任意一种。
本发明提供了一种制备2-甲基烟酸酯的新方法,首先利用1,1,3,3-四甲氧基丙烷或1,1,3,3-四乙氧基丙烷在酸的作用下反应得到
Figure BDA0002283266030000032
随后再与β-氨基巴豆酸酯通过缩合反应得到2-甲基烟酸酯,该过程中无需使用恶臭味的丙烯醛,有效的提高了生产的安全系数,反应的原料易得,条件温和,操作简单,且收率>65%,产品纯度达到98%以上,适合工业化生产。
优选地,所述β-氨基巴豆酸酯、化合物A、酸和第一有机溶剂的摩尔比为1:(1.5~2.5):(2.0~3.0):(5.0~7.0),例如1:1.6:(2.0~3.0):(5.0~7.0)、1:1.7:(2.0~3.0):(5.0~7.0)、1:1.8:(2.0~3.0):(5.0~7.0)、1:1.9:(2.0~3.0):(5.0~7.0)、1:2.0:(2.0~3.0):(5.0~7.0)、1:2.1:(2.0~3.0):(5.0~7.0)、1:2.2:(2.0~3.0):(5.0~7.0)、1:2.3:(2.0~3.0):(5.0~7.0)、1:2.4:(2.0~3.0):(5.0~7.0)、1:(1.5~2.5):2.1:(5.0~7.0)、1:(1.5~2.5):2.2:(5.0~7.0)、1:(1.5~2.5):2.3:(5.0~7.0)、1:(1.5~2.5):2.4:(5.0~7.0)、1:(1.5~2.5):2.5:(5.0~7.0)、1:(1.5~2.5):2.6:(5.0~7.0)、1:(1.5~2.5):2.7:(5.0~7.0)、1:(1.5~2.5):2.8:(5.0~7.0)、1:(1.5~2.5):2.9:(5.0~7.0)、1:(1.5~2.5):(2.0~3.0):5.2、1:(1.5~2.5):(2.0~3.0):5.5、1:(1.5~2.5):(2.0~3.0):5.7、1:(1.5~2.5):(2.0~3.0):5.9、1:(1.5~2.5):(2.0~3.0):6.0、1:(1.5~2.5):(2.0~3.0):6.2、1:(1.5~2.5):(2.0~3.0):6.5、1:(1.5~2.5):(2.0~3.0):6.8、1:(1.5~2.5):(2.0~3.0):6.9等。
当β-氨基巴豆酸酯、化合物A、酸和第一有机溶剂按照上述特定的比例加料时,反应具有更高的收率,这是由于当化合物A与酸,酸比例较小时,化合物不能全转化为化合物B,收率较低,过多时,生成的化合物B,在酸性条件下不稳定,容易聚合,同时,化合物B较多时,虽然β-氨基巴豆酸酯反应充分,但化合物B容易生成较多的聚合物,杂质增多,化合物B较少时,β-氨基巴豆酸酯剩余,收率较低;另外,第一溶剂过多,反应较慢,溶剂过多生产成本也会增加,过少,体系浓度过高,导致副产物增多。
优选地,步骤(1)中,所述酸包括盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或苯磺酸中的任意一种或至少两种组合,优选氯化氢和/或对甲苯磺酸。
优选地,步骤(1)中,所述酸以水溶液的形式加入至反应体系中,优选水溶液中酸的质量浓度为20~30%,例如21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%等;
本发明优选步骤(1)中加入上述特定质量浓度的酸的水溶液,将浓度控制在该范围内,能够进一步提高产品的收率,浓度过高,会导致中间体聚合,浓度过低,会导致反应时间延长,中间体分解。
优选地,步骤(1)中,所述反应的溶剂包括水。
优选地,步骤(1)中,所述反应的温度为40~50℃,例如41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃等。
本发明优选步骤(1)反应的温度,在该特定温度下,能够更进一步的促进反应原料向产物的转化,从而提高反应收率,温度过低,反应不完全,温度过高,容易产生副反应。
优选地,步骤(1)中,所述反应的时间为3~4h,例如3.1h、3.2h、3.3h、3.4h、3.5h、3.6h、3.7h、3.8h、3.9h等。
优选地,步骤(2)中,所述第一有机溶剂包括醇,优选所述醇包括甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的任意一种或至少两种组合。
优选地,步骤(2)中,所述反应的温度为50~60℃,例如51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃等。
本发明优选步骤(2)的反应温度为50~60℃,与步骤(1)同理,在该温度条件下更有利于反应的转化,促进收率的提高。
优选地,步骤(2)中,所述反应的时间为5~7h,例如5.2h、5.5h、5.6h、5.8h、6h、6.2h、6.5h、6.8h等。
优选地,在步骤(2)之后进行步骤(3):将步骤(2)得到的反应液进行浓缩,向浓缩液中加入碱调节pH,然后加入第二有机溶剂,萃取,洗涤,浓缩,蒸馏,得到所述2-甲基烟酸酯。
优选地,步骤(3)中,所述碱包括碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、二乙胺或三乙胺中的任意一种或至少两种组合,优选碳酸钠和/或氢氧化钠。
优选地,步骤(3)中,调节pH至5~7,例如6。
优选地,步骤(3)中,所述第二有机溶剂包括乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或三氯甲烷中的任意一种或至少两种组合,优选乙酸乙酯。
优选地,步骤(2)中β-氨基巴豆酸酯和步骤(3)中有机溶剂的加料质量比为1:(5~8),例如1:5.1、1:5.2、1:5.5、1:5.6、1:5.8、1:6、1:6.2、1:6.5、1:6.8、1:7、1:7.2、1:7.5、1:7.7、1:7.9等。
优选地,步骤(3)中,所述浓缩在减压条件下进行。
优选地,步骤(3)中,使用水进行所述洗涤。
优选地,步骤(3)中,所述蒸馏在真空条件下进行。
优选地,所述制备方法包括如下步骤:
(1)在水相体系中,使化合物A在酸的作用下40~50℃反应3~4h,得到化合物B;
(2)在醇溶剂中,使化合物B与β-氨基巴豆酸酯在50~60℃条件下反应5~7h,得到2-甲基烟酸酯反应液;
(3)将步骤(2)得到的反应液进行减压浓缩,向浓缩液中加入碱调节pH至5~7,然后加入第二有机溶剂,萃取,用水洗涤有机相,减压浓缩有机相,真空蒸馏,得到所述2-甲基烟酸酯。
本发明的目的之二在于提供一种根据目的之一所述的制备方法制备得到的2-甲基烟酸酯。
优选地,所述2-甲基烟酸酯的纯度>98%,例如98.1%、98.2%、98.3%、98.4%、98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%等。
本发明的目的之三在于提供一种2-甲基烟酸,所述2-甲基烟酸通过目的之二所述的2-甲基烟酸酯水解反应得到。
本发明的目的之四在于提供一种以目的之二所述的2-甲基烟酸为中间体制备得到药物,所述药物包括抗溶瘤药物ML-120B(临床前期)或BAY-1082439(临床一期)。
根据专利US7727985报道以2-甲基烟酸为中间体制备ML-120B的方法为:
Figure BDA0002283266030000061
其中,EDCI代表1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
根据专利WO2016/71382报道以2-甲基烟酸为中间体制备BAY-1082439的方法为:
Figure BDA0002283266030000071
相较于现有技术,本发明具有如下有益效果:
本发明提供了一种制备2-甲基烟酸酯的新方法,首先利用1,1,3,3-四甲氧基丙烷或1,1,3,3-四乙氧基丙烷在酸的作用下反应得到
Figure BDA0002283266030000072
随后再与β-氨基巴豆酸酯通过缩合反应得到2-甲基烟酸酯,该过程中无需使用恶臭味的丙烯醛,有效的提高了生产的安全系数,反应的原料易得,条件温和,操作简单,且收率>65%,产品纯度达到98%以上,适合工业化生产。
附图说明
图1是实施例1得到的2-甲基烟酸甲酯的气相色谱图。
图2是实施例1得到的2-甲基烟酸甲酯的核磁氢谱图。
图3是实施例2得到的2-甲基烟酸甲酯的气相色谱图。
图4是实施例2得到的2-甲基烟酸甲酯的核磁氢谱图。
图5是实施例3得到的2-甲基烟酸甲酯的气相色谱图。
图6是实施例3得到的2-甲基烟酸甲酯的核磁氢谱图。
图7是实施例4得到的2-甲基烟酸甲酯的气相色谱图。
图8是实施例4得到的2-甲基烟酸甲酯的核磁氢谱图。
图9是实施例5得到的2-甲基烟酸乙酯的气相色谱图。
图10是实施例5得到的2-甲基烟酸乙酯的核磁氢谱图。
图11是实施例6得到的2-甲基烟酸乙酯的气相色谱图。
图12是实施例6得到的2-甲基烟酸乙酯的核磁氢谱图。
图13是实施例7得到的2-甲基烟酸乙酯的气相色谱图。
图14是实施例7得到的2-甲基烟酸乙酯的核磁氢谱图。
具体实施方式
为便于理解本发明,本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了,所述实施例仅仅是帮助理解本发明,不应视为对本发明的具体限制。
以下实施例得到的产品通过Agilent Technologies公司生产的7820A型号气相色谱仪进行气相色谱表征,通过瑞士Bruker公司生产的Magnet System 400'54 Ascend核磁仪进行核磁氢谱表征。
实施例1
本实施例提供一种2-甲基烟酸甲酯的制备方法,具体如下:
(1)室温反应器内加入2.0mol的1,1,3,3-四甲氧基丙烷,搅拌下加入2.5mol质量浓度20%盐酸,控温40℃,反应4小时;2.5mol指的是盐酸中HCl的摩尔量,以下同理;
(2)向反应器内加入1mol的β-氨基巴豆酸甲酯,6mol的甲醇,控制反应温度在50℃,反应6小时;
其中,β-氨基巴豆酸甲酯、1,1,3,3-四甲氧基丙烷、盐酸和甲醇的摩尔比为1.0:2.0:2.5:6.0;
(3)将上述反应液减压浓缩,用10%的氢氧化钠水溶液中和浓缩液至体系pH=5.0,向体系中加入5倍β-氨基巴豆酸甲酯质量的乙酸乙酯,萃取分相,有机相中加入4倍β-氨基巴豆酸甲酯质量的水,洗涤分相,浓缩有机相,然后用小型旋片式真空泵继续蒸馏,收集馏分,得到2-甲基烟酸甲酯液体105.9克,收率为70.1%,纯度为98.45%。
实施例1得到的2-甲基烟酸甲酯的气相色谱和核磁氢谱表征结果分别如图1和图2所示。
图1中通过面积归一法,得出产物的纯度为98.45%,气相色谱表征的具体参数如下表所示:
Figure BDA0002283266030000091
图2中化合物核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3H:8.54(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.12(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.14(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),3.85(s,3H),2.77(s,3H).
文献“Christophe Allais,Frederic Lieby-Muller,Jean Rodriguez,etal.Metal-Free Michael-Addition-Initiated Three-Component Reaction for theRegioselective Synthesis of Highly Functionalized Pyridines:Scope,MechanisticInvestigations and Applications[J].European Journal of Organic Chemistry,2013,19:4131-4145”报道2-甲基烟酸甲酯的1H NMR(300MHz,CDCl3H:8.60(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.18(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.20(dd,J=8.1,4.8Hz,1H),3.91(s,3H),2.83(s,3H);将图2的波谱数据与文献对照基本相同。上述表征结果充分证明本实施例成功合成了2-甲基烟酸甲酯。
实施例2
本实施例提供一种2-甲基烟酸甲酯的制备方法,具体如下:
(1)室温反应器内加入2.5mol的1,1,3,3-四甲氧基丙烷,搅拌下加入3.0mol质量浓度20%的盐酸,控温40℃,反应3小时;
(2)向反应器内加入1mol的β-氨基巴豆酸甲酯,6mol的甲醇,控制反应温度在60℃,反应5小时;
其中,β-氨基巴豆酸甲酯、1,1,3,3-四甲氧基丙烷、盐酸和甲醇的摩尔比为1.0:2.5:3.0:7.0;
(3)将上述反应液减压浓缩,用10%的氢氧化钠水溶液中和浓缩液至体系pH=6.0,向体系中加入6倍β-氨基巴豆酸甲酯质量的乙酸乙酯,萃取分相,有机相中加入4倍β-氨基巴豆酸甲酯质量的水,洗涤分相,浓缩有机相,然后用小型旋片式真空泵继续蒸馏,收集馏分,得到2-甲基烟酸甲酯液体107.6克,产品收率为71.2%,纯度为98.50%。
实施例2得到的2-甲基烟酸甲酯的气相色谱和核磁氢谱表征结果分别如图3和图4所示。
图3中通过面积归一法,得出产物的纯度为98.50%,气相色谱表征的具体参数如下表所示:
Figure BDA0002283266030000111
图4中化合物核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3H:8.61(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.20(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.22(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),3.93(s,3H),2.85(s,3H).
上述表征结果充分证明本实施例成功合成了2-甲基烟酸甲酯。
实施例3
本实施例提供一种2-甲基烟酸甲酯的制备方法,具体如下:
(1)室温反应器内加入2.0mol的1,1,3,3-四甲氧基丙烷,搅拌下加入2.0mol质量浓度25%的盐酸,控温45℃,反应3小时;
(2)向反应器内加入1mol的β-氨基巴豆酸甲酯,7mol的甲醇,控制反应温度在60℃,反应7小时;
其中,β-氨基巴豆酸甲酯、1,1,3,3-四甲氧基丙烷、盐酸和甲醇的摩尔比为1.0:2.0:2.0:7.0;
(3)将上述反应液减压浓缩,用10%的氢氧化钠水溶液中和浓缩液至体系pH=7.0,向体系中加入7倍β-氨基巴豆酸甲酯质量的乙酸乙酯,萃取分相,有机相中加入5倍β-氨基巴豆酸甲酯质量的水,洗涤分相,浓缩有机相,然后用小型旋片式真空泵继续蒸馏,收集馏分,得到2-甲基烟酸甲酯液体109.3克,产品收率为72.3%,纯度为98.19%。
实施例3得到的2-甲基烟酸甲酯的气相色谱和核磁氢谱表征结果分别如图5和图6所示。
图5中通过面积归一法,得出产物的纯度为98.19%,气相色谱表征的具体参数如下表所示:
Figure BDA0002283266030000121
图6中化合物核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3H:8.60(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.18(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.20(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),3.91(s,3H),2.81(s,3H).
上述表征结果充分证明本实施例成功合成了2-甲基烟酸甲酯。
实施例4
本实施例提供一种2-甲基烟酸甲酯的制备方法,具体如下:
(1)室温反应器内加入1.5mol的1,1,3,3-四甲氧基丙烷,搅拌下加入2.0mol质量浓度30%的对甲苯磺酸水溶液,控温50℃,反应3小时;
(2)向反应器内加入1mol的β-氨基巴豆酸甲酯,5.0mol的甲醇,控制反应温度在60℃,反应7小时;
其中,β-氨基巴豆酸甲酯、1,1,3,3-四甲氧基丙烷、对甲苯磺酸和甲醇的摩尔比为1.0:1.5:2.0:5.0;
(3)将上述反应液减压浓缩,用10%的碳酸钠水溶液中和浓缩液至体系pH=7.0,向体系中加入8倍β-氨基巴豆酸甲酯质量的乙酸乙酯,萃取分相,有机相中加入5倍β-氨基巴豆酸甲酯质量的水,洗涤分相,浓缩有机相,然后用小型旋片式真空泵继续蒸馏,收集馏分,得到2-甲基烟酸甲酯液体110.9克,产品收率为73.4%,纯度为98.12%。
实施例4得到的2-甲基烟酸甲酯的气相色谱和核磁氢谱表征结果分别如图7和图8所示。
图7中通过面积归一法,得出产物的纯度为98.12%,气相色谱表征的具体参数如下表所示:
Figure BDA0002283266030000131
图8中化合物核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3H:8.61(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),8.19(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.20(dd,J=7.9,4.7Hz,1H),3.91(s,3H),2.83(s,3H).
上述表征结果充分证明本实施例成功合成了2-甲基烟酸甲酯。
实施例5
本实施例提供一种2-甲基烟酸乙酯的制备方法,具体如下:
(1)室温反应器内加入2.0mol的1,1,3,3-四乙氧基丙烷,搅拌下加入2.0mol质量浓度30%的对甲苯磺酸水溶液,控温45℃,反应3小时;
(2)向反应器内加入1mol的β-氨基巴豆酸乙酯,5.0mol的乙醇,控制反应温度在60℃,反应7小时;
其中,β-氨基巴豆酸乙酯、1,1,3,3-四乙氧基丙烷、对甲苯磺酸和乙醇的摩尔比为1.0:2.0:2.0:5.0;
(3)将上述反应液减压浓缩,用10%的碳酸钠水溶液中和浓缩液至体系pH=7.0,向体系中加入6倍β-氨基巴豆酸乙酯质量的乙酸乙酯,萃取分相,有机相中加入5倍β-氨基巴豆酸乙酯质量的水,洗涤分相,浓缩有机相,然后用小型旋片式真空泵继续蒸馏,收集馏分,得到2-甲基烟酸乙酯液体110.7克,产品收率为67.0%,纯度为98.40%。
实施例5得到的2-甲基烟酸乙酯的气相色谱和核磁氢谱表征结果分别如图9和图10所示。
图9中通过面积归一法,得出产物的纯度为98.40%,气相色谱表征的具体参数如下表所示:
Figure BDA0002283266030000141
图10中化合物核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.19(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.21(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),2.84(s,3H),1.40(t,J=7.1Hz,3H).
上述表征结果充分证明本实施例成功合成了2-甲基烟酸乙酯。
实施例6
本实施例提供一种2-甲基烟酸乙酯的制备方法,具体如下:
(1)室温反应器内加入1.5mol的1,1,3,3-四乙氧基丙烷,搅拌下加入2.0mol质量浓度30%的盐酸,控温45℃,反应3小时;
(2)向反应器内加入1mol的β-氨基巴豆酸乙酯,5.0mol的乙醇,控制反应温度在60℃,反应7小时;
其中,β-氨基巴豆酸乙酯、1,1,3,3-四乙氧基丙烷、盐酸和乙醇的摩尔比为1.0:1.5:2.0:5.0;
(3)将上述反应液减压浓缩,用10%的碳酸钠水溶液中和浓缩液至体系pH=7.0,向体系中加入6倍β-氨基巴豆酸乙酯质量的乙酸乙酯,萃取分相,有机相中加入6倍β-氨基巴豆酸乙酯质量的水,洗涤分相,浓缩有机相,然后用小型旋片式真空泵继续蒸馏,收集馏分,得到2-甲基烟酸乙酯液体107.7克,产品收率为65.2%,纯度为98.59%。
实施例6得到的2-甲基烟酸乙酯的气相色谱和核磁氢谱表征结果分别如图11和图12所示。
图11中通过面积归一法,得出产物的纯度为98.59%,气相色谱表征的具体参数如下表所示:
Figure BDA0002283266030000151
Figure BDA0002283266030000161
图12中化合物核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.18(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.20(dd,J=7.8,4.9Hz,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),2.83(s,3H),1.39(t,J=7.1Hz,3H).
上述表征结果充分证明本实施例成功合成了2-甲基烟酸乙酯。
实施例7
本实施例提供一种2-甲基烟酸乙酯的制备方法,具体如下:
(1)室温反应器内加入2.0mol的1,1,3,3-四乙氧基丙烷,搅拌下加入2.5mol质量浓度20%的盐酸,控温40℃,反应4小时;
(2)向反应器内加入1mol的β-氨基巴豆酸乙酯,6mol的乙醇,控制反应温度在50℃,反应6小时;
其中,β-氨基巴豆酸乙酯、1,1,3,3-四乙氧基丙烷、盐酸和乙醇的摩尔比为1.0:2.0:2.5:6.0;
(3)将上述反应液减压浓缩,用10%的氢氧化钠水溶液中和浓缩液至体系pH=6.0,向体系中加入5倍β-氨基巴豆酸乙酯质量的乙酸乙酯,萃取分相,有机相中加入5倍β-氨基巴豆酸乙酯质量的水,洗涤分相,浓缩有机相,然后用小型旋片式真空泵继续蒸馏,收集馏分,得到2-甲基烟酸乙酯液体111.3克,得到产品收率为67.4%,纯度为98.75%。
实施例7得到的2-甲基烟酸乙酯的气相色谱和核磁氢谱表征结果分别如图13和图14所示。
图13中通过面积归一法,得出产物的纯度为98.75%,气相色谱表征的具体参数如下表所示:
Figure BDA0002283266030000171
图14中化合物核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.19(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.21(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),4.37(q,J=
7.1Hz,2H),2.83(s,3H),1.39(t,J=7.1Hz,3H).
上述表征结果充分证明本实施例成功合成了2-甲基烟酸乙酯。
对比例1
文献(“Christophe Allais,Frederic Lieby-Muller,Jean Rodriguez,etal.Metal-Free Michael-Addition-Initiated Three-Component Reaction for theRegioselective Synthesis of Highly Functionalized Pyridines:Scope,MechanisticInvestigations and Applications[J].European Journal of Organic Chemistry,2013,19:4131-4145”)中记载了2-甲基烟酸甲酯合成方法,通过柱层析纯化,其收率为56%。
上述实施例1~4和对比例1的结果证明,本发明提供的2-甲基烟酸甲酯的制备方法相较于现有技术中的方法具有更高的收率(>70%),产品纯度达到98%以上,并且操作更加简单,无需使用恶臭味的丙烯醛,无需柱层析,安全系数高。
对比例2
文献(“Miriam Penning,Jens Christoffers.Synthesis of RegioisomericPyrido[c]azocanones from Azaindanone Derivatives.European Journal of OrganicChemistry,2014,10:2140-2149”)中记载了2-甲基烟酸乙酯合成方法,其收率为34%。
上述实施例5~7和对比例2的结果证明,本发明提供的2-甲基烟酸乙酯的制备方法相较于现有技术中的方法具有更高的收率(>65%),产品纯度达到98%以上,并且操作更加简单,无需使用恶臭味的丙烯醛,无需柱层析,安全系数高。
实施例8~10
与实施例4的区别在于,β-氨基巴豆酸甲酯、1,1,3,3-四甲氧基丙烷、盐酸和甲醇的摩尔比分别为1.0:3.5:3.0:7.0(实施例8)、1.0:2.5:4.0:7.0(实施例9)、1.0:2.5:3.0:8.0(实施例10);
实施例8~10得到产品的收率分别为65.1%、66.2%、65.8%,纯度分别为98.31%、98.52%、98.08%。
对比实施例4、8~10可知,当β-氨基巴豆酸酯、化合物A、酸和第一有机溶剂的摩尔比在1:(1.5~2.5):(2.0~3.0):(5.0~7.0)范围内时(实施例4),反应收率更高,超出该比例(实施例8~10)收率有所下降。
实施例11~14
与实施例4的区别在于,对甲苯磺酸水溶液的质量浓度分别为20%(实施例11)、25%(实施例12)、15%(实施例13)、35%(实施例14);
实施例11~14得到产品的收率分别为71.8%、72.0%、65.6%、65.2%,纯度分别为98.12%、98.33%、98.04%、98.16%。
对比实施例4、11~14可知,步骤(1)中酸水溶液的质量浓度在20~30%范围内时(实施例4、11、12),反应的收率能够进一步的提升,浓度过低(实施例13)或者过高(实施例14)均会使收率下降。
实施例15~18
与实施例4的区别在于,步骤(1)反应温度分别为40℃(实施例15)、45℃(实施例16)、35℃(实施例17)、55℃(实施例18);
实施例15~18得到产品的收率分别为72.4%、72.5%、66.3%、65.4%,纯度分别为98.32%、98.13%、98.14%、98.26%。
对比实施例4、15~18可知,步骤(1)反应温度在40~50℃范围内时(实施例4、15、16),反应的收率能够进一步的提升,温度过低(实施例17)或者过高(实施例18)均会使收率下降。
实施例19~22
与实施例4的区别在于,步骤(2)反应温度分别为50℃(实施例19)、55℃(实施例20)、45℃(实施例21)、65℃(实施例22);
实施例19~22得到产品的收率分别为71.9%、72.2%、65.3%、67.6%,纯度分别为98.25%、98.14%、98.21%、98.35%。
对比实施例4、19~22可知,步骤(2)反应温度在50~60℃范围内时(实施例4、19、20),反应的收率能够进一步的提升,温度过低(实施例21)或者过高(实施例22)均会使收率下降。
上述实施例8~22中得到的产品的核磁表征结果均与文献记载的数据基本相同,不一一赘述。
应用例1
本应用例提供2-甲基烟酸及其制备方法,具体如下:
合成路线:
Figure BDA0002283266030000201
a)用2-甲基烟酸甲酯合成2-甲基烟酸(参照专利US2002/0049316):
室温下反应器内加入四氢呋喃(10mL)和2-甲基烟酸甲酯(10g,0.066mol),搅拌下加入水(10mL),LiOH.H2O(3.05g,0.073mol),加完后搅拌30分钟,减压浓缩,浓缩液加入水(15mL),然后加入3N HCl(24.4mL),搅拌30分钟,过滤,干燥得到白色固体(8.89g,98%)。
b)用2-甲基烟酸乙酯合成2-甲基烟酸(参照专利US5385909):
室温下反应器内加入四氢呋喃(22mL),甲醇(22mL),水(5.4mL)和2-甲基烟酸甲酯(10g,0.06mol),搅拌下LiOH.H2O(3.80g,0.09mol),加完后搅拌过夜,然后加入浓HCl(7.3mL),搅拌30分钟,过滤,干燥得到白色固体(8.15g,99%)。
应用例2
本应用例提供抗风湿、溶瘤药物ML-120B及其制备方法,具体如下:
室温下反应器内加入吡啶(22mL),搅拌下加入6-氯-7-甲氧基-9H-吡啶并[3,4-B]吲哚-8-胺(10g,0.04mol),EDCI(12.5g,0.04mol)和2-甲基烟酸(6.6g,0.048mol),升温至80℃反应过夜。浓缩吡啶,然后加入5%碳酸钠水溶液,有晶体析出,过滤,柱层析纯化得到产物(8.80g,60%)。
应用例3
本应用例提供溶瘤药物BAY-1082439及其制备方法,具体如下:
a)反应瓶中加入2-甲基烟酸(13.8g,0.1mol),4-二甲氨基吡啶(DMAP,14.3g,0.117mol),N,N-二甲基甲酰胺(DMF,356g),降温至0℃,加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC,22.3g,0.14mol),加完后搅拌30分钟,加入8-(benzyloxy)-7-methoxy-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-
amine(CAS:27631-28-3,25g,0.06mol),保持0℃,搅拌4小时,然后升温至20℃,继续搅拌19小时,过滤,滤饼用DMF洗涤,得到产物(29.0g,0.066mol),收率85.0%。
b)反应瓶中加入三氟乙酸(185g,1.62mol),加入a步产物(18.5g,0.04mol),加热回流2小时,然后降温至20℃,减压,加热到50℃,蒸出大部分三氟乙酸(151g,1.32mol),然后向反应瓶中加入乙酸乙酯(167g),继续蒸馏出一部分溶剂(85g),另外,再加入乙酸乙酯(8 5g),冷却到0℃,搅拌1.5小时,过滤,滤饼用乙酸乙酯(20g)洗涤,真空干燥得到白色固体(13.4g,0.038mol),收率:91%。
c)反应瓶中加入DMF(123.0g),b步产物(13.0g,0.037mol),碳酸钾(4.2g,0.03mol),在20℃搅拌30分钟,再加入碳酸钾(4.2g,0.03mol),搅拌30分钟,再加入碳酸钾(4.2g,0.03mol),加完后继续搅拌1小时,然后向反应体系中分批加入(R)-缩水甘油间硝基苯磺酸酯(9.45g,0.036mol)和DMF(18.5g)的混合溶液,加完后将反应体系加热到45℃,在该温度下搅拌4小时,降温至20℃,搅拌1小时,过滤,滤饼用DMF(39g)洗涤,用水(6×90g)洗涤,真空干燥得到白色固体(14.2g,0.035mol),收率:94%。
d)反应瓶中加入吗啉(58.9g,0.676mol),N-甲基吡咯烷酮(305.7g,3.08mol),c步产物(14.2g,0.035mol),加热到90℃,搅拌3小时,加入乙酸乙酯(142g),降温到20℃,继续搅拌30分钟,离心,滤饼用乙酸乙酯(2×6g)洗涤,得到粗产物(14.8g,0.03mol),收率:86%。
纯化:反应瓶中加入吡啶(68.5g),d步粗产物(14g),吗啉(6.2g),N-甲基吡咯烷酮(138.4g),加热到110℃,搅拌2小时,加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(4.3g),乙酸乙酯(63g),冷却到20℃,搅拌60分钟,过滤,滤饼用乙酸乙酯(31.5g)和乙醇(2×35g)洗涤,得到固体,将固体溶解在乙酸(4.3g)和水(110.8g)中,过滤,将滤液在50℃,分批滴入碳酸氢钠(6.8g),乙醇(18.7g)和水(114g)的混合液中,滴完后,过滤,滤饼分别用水(41g)和乙醇(33g)洗涤,得到白色固体(12.1g),收率:87%。
申请人声明,本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程,但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程,即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了,对本发明的任何改进,对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等,均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (18)

1.一种2-甲基烟酸酯的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括如下步骤:
(1)使化合物A在酸的作用下反应得到化合物B,反应式如下:
Figure FDA0004067656110000011
所述R1选自甲基或乙基;步骤(1)所述反应的溶剂为水;
步骤(1)中所述反应的温度为40~50℃,时间为3~4h;
(2)使化合物B与β-氨基巴豆酸酯在第一有机溶剂中反应得到2-甲基烟酸酯,反应式如下:
Figure FDA0004067656110000012
所述R2选自甲基、乙基、异丙基或叔丁基中的任意一种;
步骤(2)中所述反应的温度为50~60℃,时间为5~7h;
所述β-氨基巴豆酸酯、化合物A、酸和第一有机溶剂的摩尔比为1:(1.5~2.5):(2.0~3.0):(5.0~7.0)。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述酸选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或苯磺酸中的任意一种或至少两种组合。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述酸为氯化氢和/或对甲苯磺酸。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述酸以水溶液的形式加入至反应体系中。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,水溶液中酸的质量浓度为20~30%。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述第一有机溶剂为醇。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的任意一种或至少两种组合。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在步骤(2)之后进行步骤(3):将步骤(2)得到的反应液进行浓缩,向浓缩液中加入碱调节pH,然后加入第二有机溶剂,萃取,洗涤,浓缩,蒸馏,得到所述2-甲基烟酸酯。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、二乙胺或三乙胺中的任意一种或至少两种组合。
10.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述碱为碳酸钠和/或氢氧化钠。
11.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,调节pH至5~7。
12.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述第二有机溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或三氯甲烷中的任意一种或至少两种组合。
13.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述第二有机溶剂为乙酸乙酯。
14.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中β-氨基巴豆酸酯和步骤(3)中有机溶剂的加料质量比为1:(5~8)。
15.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述浓缩在减压条件下进行。
16.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,使用水进行所述洗涤。
17.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述蒸馏在真空条件下进行。
18.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括如下步骤:
(1)在水相体系中,使化合物A在酸的作用下40~50℃反应3~4h,得到化合物B;
(2)在醇溶剂中,使化合物B与β-氨基巴豆酸酯在50~60℃条件下反应5~7h,得到2-甲基烟酸酯反应液;
(3)将步骤(2)得到的反应液进行减压浓缩,向浓缩液中加入碱调节pH至5~7,然后加入第二有机溶剂,萃取,用水洗涤有机相,减压浓缩有机相,真空蒸馏,得到所述2-甲基烟酸酯。
CN201911149968.XA 2019-11-21 2019-11-21 一种2-甲基烟酸酯及其制备方法和应用 Active CN112824387B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911149968.XA CN112824387B (zh) 2019-11-21 2019-11-21 一种2-甲基烟酸酯及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911149968.XA CN112824387B (zh) 2019-11-21 2019-11-21 一种2-甲基烟酸酯及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112824387A CN112824387A (zh) 2021-05-21
CN112824387B true CN112824387B (zh) 2023-03-21

Family

ID=75907326

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911149968.XA Active CN112824387B (zh) 2019-11-21 2019-11-21 一种2-甲基烟酸酯及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112824387B (zh)

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1179956A (fr) * 1954-05-18 1959-05-29 Nepera Chemical Co Inc Procédé de production de dérivés de l'acide nicotinique
US4579953A (en) * 1983-05-10 1986-04-01 Lonza Ltd. Process for the production of 6-methylnicotinic acid ester
JPS61289077A (ja) * 1985-06-14 1986-12-19 Osaka Yuki Kagaku Kogyo Kk 2,3,5−トリ置換ピリジン誘導体の製法
JP2001261647A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Sankio Chemical Co Ltd ピリジン誘導体の製造方法
JP2001316361A (ja) * 2000-05-01 2001-11-13 Ethyl Corp スクシンイミド−酸化合物およびそれの誘導体
WO2007056016A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Kemia, Inc. Bisamide cytokine inhibitors
WO2008088881A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Xcovery, Inc. Kinase inhibitor compounds
CN101821238A (zh) * 2007-07-26 2010-09-01 科门蒂斯公司 抑制β-分泌酶(BETA-SECRETASE)活性的间苯二酰胺衍生物
WO2014139512A1 (de) * 2013-03-13 2014-09-18 Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Derivate von indolen und carbazolen, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als mrsa-sensitive antibiotika
WO2016071382A1 (en) * 2014-11-07 2016-05-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Synthesis of pi3k inhibitor and salts thereof
JP2016199489A (ja) * 2015-04-09 2016-12-01 アグロカネショウ株式会社 2−アミノ−6−メチルニコチン酸エステルの製造方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060006031A (ko) * 2003-04-09 2006-01-18 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 염증 질환 치료에 유용한 베타-카르볼린

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1179956A (fr) * 1954-05-18 1959-05-29 Nepera Chemical Co Inc Procédé de production de dérivés de l'acide nicotinique
CH341154A (de) * 1954-05-18 1959-09-30 Nepera Chemical Co Inc Verfahren zur Herstellung von Nikotinsäureestern
US4579953A (en) * 1983-05-10 1986-04-01 Lonza Ltd. Process for the production of 6-methylnicotinic acid ester
JPS61289077A (ja) * 1985-06-14 1986-12-19 Osaka Yuki Kagaku Kogyo Kk 2,3,5−トリ置換ピリジン誘導体の製法
JP2001261647A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Sankio Chemical Co Ltd ピリジン誘導体の製造方法
JP2001316361A (ja) * 2000-05-01 2001-11-13 Ethyl Corp スクシンイミド−酸化合物およびそれの誘導体
WO2007056016A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Kemia, Inc. Bisamide cytokine inhibitors
WO2008088881A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Xcovery, Inc. Kinase inhibitor compounds
CN101821238A (zh) * 2007-07-26 2010-09-01 科门蒂斯公司 抑制β-分泌酶(BETA-SECRETASE)活性的间苯二酰胺衍生物
WO2014139512A1 (de) * 2013-03-13 2014-09-18 Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Derivate von indolen und carbazolen, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als mrsa-sensitive antibiotika
WO2016071382A1 (en) * 2014-11-07 2016-05-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Synthesis of pi3k inhibitor and salts thereof
JP2016199489A (ja) * 2015-04-09 2016-12-01 アグロカネショウ株式会社 2−アミノ−6−メチルニコチン酸エステルの製造方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
3-Substituted 2-pyridinecarbaldoximes;Kao, Bo Chan等;《Journal of Heterocyclic Chemistry》;19911231;第28卷(第5期);1315-1324 *
Divalent and Oxabridged Neonicotinoids Constructed by Dialdehydes and Nitromethylene Analogues of Imidacloprid:Design, Synthesis, Crystal Structure, and Insecticidal Activities;XUSHENG SHAO等;《J. Agric. Food Chem.》;20101231;第58卷;第2697页左栏倒数第一段至右栏第一段,第2699页 scheme 3 *
Synthesis of a "Bridged Nicotine":l,2,3,5,6,10b-Hexahydropyrido[2,3-g]indolizine;Tony E. Catka等;《J. Org. Chem.》;19781231;第43卷(第11期);2125-2127 *
Tailor-made synthesis of fully alkylated/arylated nicotinates by FeCl3-mediated condensation of enamino esters with enones;Sho Hirai等;《Chem. Commun.》;20171231;第53卷;第2391页scheme 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN112824387A (zh) 2021-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114315759B (zh) 一种2-甲基-1-(4-吗啉苯基)-2-吗啉基-1-丙酮的制备方法
CN110054574B (zh) 一种芴甲氧羰基-2,3-脱氢-缬氨酸的合成方法
CN109096122B (zh) 制备亚精胺的方法
CN113264843B (zh) 一种3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-羧酸酯类衍生物的合成方法
CN112824387B (zh) 一种2-甲基烟酸酯及其制备方法和应用
CN108864084B (zh) 一组阿哌沙班有关物质及其制备方法
CN110551123A (zh) 一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸的制备方法
CN113278021B (zh) 1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯及其草酸盐的制备方法
CN111269149B (zh) 一种5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺
CN110172076B (zh) 一种含环外双键喹啉衍生物及其制备方法
CN109574866B (zh) 一种2,6-二甲基苯胺类长链化合物的制备方法
CN114478837A (zh) 一种舒更葡糖钠衍生物的制备方法
EP4159722A1 (en) Method for preparing glp-1 receptor agonist
CN114790161B (zh) 4-甲氧基羰基乙基-3-甲基-2-吡咯醛的合成方法及其中间体
CN113582920B (zh) 一种4-(4-吡啶基)吗啉的合成方法
CN114195684B (zh) 一种氨基保护基n-取代手性氨基酸的合成方法
CN114875433B (zh) 一种多氟芳基硒醚衍生物的制备方法
CN114805168B (zh) 吡咯啉酮类化合物及其合成方法
CN114805302B (zh) 一种4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶羧酸酯的制备方法
CN113874371B (zh) 一种三并环化合物的制备方法及其中间体
US5525722A (en) Process for producing biocozamycin benzoate
CN108929304B (zh) 一种反式2-取代基-5-羧基-1,3-二氧六环的制备方法
KR100502390B1 (ko) 세팔로스포린산 유도체의 제조방법
CN114560788A (zh) 一类氰基羧酸酯基团修饰的端基分子的合成方法
CN116496230A (zh) 一种2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP03 Change of name, title or address
CP03 Change of name, title or address

Address after: 250204 Diaozhen Street Chemical Industrial Park, Zhangqiu District, Jinan City, Shandong Province

Patentee after: Jinan Carbotang Biotech Co.,Ltd.

Address before: 250204 Shengquan Industrial Park, Diao Town Industrial Development Zone, Zhangqiu District, Jinan City, Shandong Province

Patentee before: CARBOTANG BIOTECH CO.,LTD.