CN113874371B - 一种三并环化合物的制备方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本申请公开一种三并环化合物的制备方法及其中间体，具体涉及制备(3S,3aR)‑3‑环戊基‑3,3a,4,5‑四氢‑2H‑吡唑并[3,4‑f]喹啉类化合物的方法，所述方法中的中间体和用于制备所述中间体的方法。
Description
1、技术领域
本发明公开了一种三并环化合物的制备方法及其中间体，具体涉及(3S，3aR)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉类化合物的制备方法，特别涉及(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸或2-氯-4-[(3S，3aR)-3-环戊基-7-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-2-基]苯甲腈的制备方法，并公开了可用于合成所述化合物的中间体。
2、背景技术
(3S，3aR)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉类化合物(例如(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸(式II化合物)，2-氯-4-[(3S，3aR)-3-环戊基-7-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-2-基]苯甲腈(式I化合物))的制备方法描述于WO2012022121A1或WO2014094664A1中，其中的拆分步骤均采用超临界液相色谱(SFC)进行拆分，制备方法的产物收率低，生产成本非常高。
而且，WO2014094664A1中的工艺反应中使用的反应物间氯过氧苯甲酸危险性高，三甲基氰硅烷有剧毒，因此(3S，3aR)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉类化合物的工艺需要优化，以满足工业化大生产的需求。
3、发明内容
本发明的目的在于提供了一种(3S，3aR)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉类化合物的制备方法，采用手性碱代替超临界液相色谱(SFC)进行手性拆分，生产规模升高到适于商业规模制备的批次量大小，实现了工业化大生产的目的。较已公开工艺提高了总反应收率，总生产率提高了约7倍，并且，本发明工艺更加安全。
为了达到上述目的，本发明尝试了一系列手性纯化的方法，例如酶催化水解、手性酸/碱拆分、手性基团诱导、模拟流动床色谱(SMB)拆分、不对称衍生物的结晶分离、不对称衍生物的硅胶柱分离。其中，手性碱拆分有比较好的拆分效果，其他拆分方法都没有达到拆分目的。对于手性碱拆分的方法，尝试了几十种手性碱试剂，其中(1S，2S)-环己二胺、(1R，2R)-环己二胺、奎宁(Quinine)、奎尼丁(Quinidine)或其氘代衍生物的拆分效果较好。对于上述有明显拆分效果的手性碱，尝试了多种实验溶剂，其中酮类溶剂、酯类溶剂或四氢呋喃的拆分效果较好。所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、戊酮或甲基异丁酮等，优选丙酮。所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸叔丁酯等，优选乙酸乙酯。例如，(1S，2S)-环己二胺或(1R，2R)-环己二胺在丙酮中拆分效果比较好，奎宁(Quinine)或奎尼丁(Quinidine)在乙酸乙酯中拆分效果比较好。
本发明旨在保护下述技术方案：
方案1、一种制备式(III)化合物的方法，将式(IV)化合物与手性碱Y反应得式(III)化合物，所述手性碱Y选自(1S，2S)-环己二胺、(1R，2R)-环己二胺、奎宁、奎尼丁或其氘代衍生物。
方案2、如方案1所述的方法，在酮类溶剂、酯类溶剂或四氢呋喃中反应。
方案1和2的反应的具体实例可以参见下述本发明的第1-12方面，特别是第1方面。
方案3、一种制备式(VIII)化合物的方法，该方法包括以下路线：
(a)通过式(X)化合物制备得式(IX)化合物，优选地通过式(X)化合物与酰氯类化合物制备得式(IX)化合物，其中酰氯类化合物选自磷酰氯、碳酰氯、硫酰氯，如三氯氧磷、乙酰氯、二氯亚砜；
(b)式(IX)化合物与ROH制备得式(VIII)化合物，优选地式(IX)化合物与ROH在CO的存在下制备得式(VIII)化合物，其中R是C1-6烷基。
方案3的反应的具体实例可以参见下述本发明的第1-12方面，特别是第6方面。
方案4、如方案1所述的方法，该方法包括以下路线：
(a)通过式(X)化合物制备得式(IX)化合物，优选地通过式(X)化合物与酰氯类化合物制备得式(IX)化合物，其中酰氯类化合物选自磷酰氯、碳酰氯、硫酰氯，如三氯氧磷、乙酰氯、二氯亚砜；
(b)式(IX)化合物与ROH制备得式(VIII)化合物，优选地式(IX)化合物与ROH在CO的存在下制备得式(VIII)化合物，其中R是C1-6烷基；
(c)将式(VIII)化合物与环戊基甲醛反应得式(VII)化合物；
(d)将2-氯-4-氟苯甲腈与水合肼反应得式(VI)化合物；
(e)将式(VII)化合物与式(VI)化合物反应得式(V)化合物；
(f)将式(V)化合物通过水解反应得式(IV)化合物；
(g)将式(IV)化合物与手性碱Y反应得式(III)化合物。
方案4的反应的具体实例可以参见下述本发明的第1-12方面，特别是第8方面。
方案5、一种制备式(I)化合物的方法，包括以下步骤：
(h)将式(III)化合物加入酸溶液反应得式(II)化合物；
(i)将式(II)化合物和4-羟基哌啶反应得式(I)化合物，其中Y选自(1S，2S)-环己二胺、(1R，2R)-环己二胺、奎宁、奎尼丁或其氘代衍生物。
方案5的反应的具体实例可以参见下述本发明的第1-12方面，特别是第2和3方面。
方案6、如方案5所述的方法，包括如下步骤：
(g)将式(IV)化合物与手性碱Y反应得式(III)化合物；
(h)将式(III)化合物加入酸溶液反应得式(II)化合物；
(i)将式(II)化合物和4-羟基哌啶反应得式(I)化合物。
方案6的反应的具体实例可以参见下述本发明的第1-12方面，特别是第1、2和3方面。
方案7、一种制备式(I)化合物的方法，包括以下步骤：
所述方法包括，将式(III)化合物和4-羟基哌啶反应得式(I)化合物，其中Y选自(1S，2S)-环己二胺、(1R，2R)-环己二胺、奎宁、奎尼丁或其氘代衍生物。
方案7的反应的具体实例可以参见下述本发明的第1-12方面，特别是第4方面。
方案8、式(III)化合物，具有下式结构，
其中Y选自(1S，2S)-环己二胺、(1R，2R)-环己二胺、奎宁、奎尼丁或其氘代衍生物。
方案8的具体实例可以参见下述本发明的第1-12方面，特别是第5方面。
方案9、如方案6所述的方法，包括以下步骤：
(a)通过式(X)化合物制备得式(IX)化合物，优选地通过式(X)化合物与酰氯类化合物制备得式(IX)化合物，其中酰氯类化合物选自磷酰氯、碳酰氯、硫酰氯，如三氯氧磷、乙酰氯、二氯亚砜；
(b)式(IX)化合物与ROH制备得式(VIII)化合物，优选地式(IX)化合物与ROH在CO的存在下制备得式(VIII)化合物，其中R是C1-6烷基；
(c)将式(VIII)化合物与环戊基甲醛反应得式(VII)化合物；
(d)将2-氯-4-氟苯甲腈与水合肼反应得式(VI)化合物；
(e)将式(VII)化合物与式(VI)化合物反应得式(V)化合物；
(f)将式(V)化合物通过水解反应得式(IV)化合物；
(g)将式(IV)化合物与手性碱Y反应得式(III)化合物；
(h)将式(III)化合物加入酸溶液反应得式(II)化合物；
(i)将式(II)化合物和4-羟基哌啶反应得式(I)化合物。
方案9的反应的具体实例可以参见下述本发明的第1-12方面，特别是第10方面。
方案10、一种制备式(I)化合物的方法，包括以下步骤：
(a)通过式(X)化合物制备得式(IX)化合物，优选地通过式(X)化合物与酰氯类化合物制备得式(IX)化合物，其中酰氯类化合物选自磷酰氯、碳酰氯、硫酰氯，如三氯氧磷、乙酰氯、二氯亚砜；
(b)式(IX)化合物与ROH制备得式(VIII)化合物，优选地式(IX)化合物与ROH在CO的存在下制备得式(VIII)化合物，其中R是C1-6烷基；
(c)将式(VIII)化合物与环戊基甲醛反应得式(VII)化合物；
(d)将2-氯-4-氟苯甲腈与水合肼反应得式(VI)化合物；
(e)将式(VII)化合物与式(VI)化合物反应得式(V)化合物；
(f’)将式(V)化合物通过SFC拆分得式(V’)化合物；
(g’)将式(V’)化合物通过水解反应得式(II)化合物；
(h’)将式(II)化合物和4-羟基哌啶反应得式(I)化合物。
方案10的反应的具体实例可以参见下述本发明的第1-12方面，特别是第12方面。
根据本发明的第1方面，公开了通过拆分式(IV)化合物获得式(III)化合物的方法。
所述方法包括，将式(IV)化合物与手性碱Y反应得式(III)化合物，所述方法在酮类溶剂、酯类溶剂或四氢呋喃中反应；优选地，反应温度为10-70℃，例如10-50℃，10-40℃，20-30℃，如25℃，反应时间为不低于1小时，例如1-48小时，4-24小时，8-16小时，如不低于10小时，所述式(IV)化合物与手性碱Y的比例小于或等于1∶1。
所述手性碱Y选自(1S，2S)-环己二胺、(1R，2R)-环己二胺、奎宁(Quinine)、奎尼丁(Quinidine)或其氘代衍生物等，优选(1S，2S)-环己二胺或(1R，2R)-环己二胺或其氘代衍生物，更优选(1S，2S)-环己二胺或其氘代衍生物。
所述方法在酮类溶剂、酯类溶剂或四氢呋喃中反应，所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、戊酮或甲基异丁酮等，优选丙酮；所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸叔丁酯等，优选乙酸乙酯。
所述方法，采用加入手性碱Y实现了异构体的拆分，相比现有技术中的超临界液相色谱(SFC)拆分方法，解决了SFC方法拆分批次量太小的限制，解决了工业化大生产规模的扩大，大大降低了生产成本，并且拆分纯度高。
根据本发明的第2方面，公开了制备式(II)化合物的方法。
所述方法包括，将式(III)化合物与醇类溶剂混合，加入过量酸溶液，反应得式(II)化合物；优选地，反应温度为0-40℃，例如20-30℃，如25℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-10小时，1-5小时，如2小时。
所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇等。
所述酸溶液选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或三氟乙酸等。
根据本发明的第3方面，公开了制备式(I)化合物的方法。
将式(II)化合物、缩合试剂、极性溶剂和非极性溶剂混合，然后分别加入有机碱和4-羟基哌啶，反应得式(I)化合物。优选地，反应温度为0-40℃，例如20-30℃，如25℃，反应时间为不低于0.2小时，例如0.2-20小时，0.5-10小时，1-5小时，如2小时。
所述缩合试剂选自2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(EDCI/HOBT)、N，N′-二环己基碳二亚胺/4-二甲氨基吡啶(DCC/DMAP)等，优选2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)。
所述极性溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)等，优选N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
所述非极性溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或氯仿等，优选二氯甲烷。
所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基吗啡啉(NMM)等，优选三乙胺。
根据本发明的第4方面，公开了另一种制备式(I)化合物的方法。
所述方法包括，将式(III)化合物、缩合试剂、极性溶剂和非极性溶剂混合，然后分别加入有机碱和4-羟基哌啶，反应得式(I)化合物。优选地，反应温度为0-40℃，例如20-30℃，如25℃，反应时间为不低于0.2小时，例如0.2-20小时，0.5-10小时，1-5小时，如2小时。
所述缩合试剂选自2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(EDCI/HOBT)、N，N′-二环己基碳二亚胺/4-二甲氨基吡啶(DCC/DMAP)等，优选2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)。
所述极性溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)等，优选N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
所述非极性溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或氯仿等，优选二氯甲烷。
所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基吗啡啉(NMM)等，优选三乙胺。
根据本发明的第5方面，公开了中间体式III化合物，其结构式如下，用于制备式(I)化合物或式(II)化合物。
所述手性碱Y选自(1S，2S)-环己二胺、(1R，2R)-环己二胺、奎宁(Quinine)、奎尼丁(Quinidine)或其氘代衍生物等，优选(1S，2S)-环己二胺或(1R，2R)-环己二胺或其氘代衍生物，更优选(1S，2S)-环己二胺或其氘代衍生物。
根据本发明的第6方面，公开了制备式(VIII)化合物的方法。
所述方法包括：
将式(X)化合物与酰氯类化合物反应得式(IX)化合物，优选地，将式(X)化合物与三氯氧磷反应得式(IX)化合物；优选地，反应温度为40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-10小时，1-5小时，如2小时。
将式(IX)化合物在ROH、极性溶剂、有机碱和催化剂溶剂中，通入一氧化碳，反应得式(VIII)化合物；优选地，反应温度为40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-15小时，1-5小时，如3小时。
R代表C1-6烷基，指含有1-6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。
所述酰氯类化合物选自磷酰氯、碳酰氯、硫酰氯，如三氯氧磷、乙酰氯、二氯亚砜。
所述极性溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)等，优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基吗啡啉(NMM)等，优选三乙胺。
所述催化剂选自钯催化剂，包括Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或Pd(dba)2。
WO2014094664中公开了式(VIII)化合物的制备方法，但收率很低，而且反应物间氯过氧苯甲酸(mCPBA)有爆炸风险，危险性高，另外，反应物三甲基氰硅烷有剧毒。
上述式(VIII)化合物的制备方法，不仅提高了收率，而且避免了使用危险性高的间氯过氧苯甲酸(mCPBA)和剧毒反应物三甲基氰硅烷。
根据本发明的第7方面，公开了制备式(IV)化合物的方法。
所述方法包括：
将式(X)化合物与酰氯类化合物反应得式(IX)化合物，优选地，将式(X)化合物与三氯氧磷反应得式(IX)化合物；优选地，反应温度为40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-10小时，1-5小时，如2小时。
将式(IX)化合物在ROH、极性溶剂、有机碱和催化剂溶剂中，通入一氧化碳，反应得式(VIII)化合物；优选地，反应温度为40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-15小时，1-5小时，如3小时；
将式(VIII)化合物在醇类溶剂、乙腈或THF中加入环戊基甲醛，然后加入有机碱反应得式(VII)化合物；优选地，反应温度为0-40℃，例如10-30℃，如25℃，反应时间为不低于2小时，例如2-40小时，4-24小时，4-16小时，如8小时；
将2-氯-4-氟苯甲腈在醇类溶剂、乙腈或THF中与水合肼混合，反应得式(VI)化合物；优选地，反应温度为40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-15小时，1-5小时，如3小时；
将式(VII)化合物与式(VI)化合物在醇类溶剂、乙腈或THF和氯化氢条件下反应得式(V)化合物；优选地，反应温度为40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反应时间为不低于3小时，例如3-80小时，8-48小时，8-32小时，如16小时；
将式(V)化合物溶解于醇类溶剂和四氢呋喃溶液中，滴入无机碱溶液，反应制得式(IV)化合物；优选地，反应温度为0-40℃，例如0-20℃，0-10℃，如5℃，反应时间为不低于0.1小时，例如0.1-10小时，例如0.1-5小时，0.5-2小时，如1小时。
R代表C1-6烷基，指含有1-6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。
所述酰氯类化合物选自磷酰氯、碳酰氯、硫酰氯，如三氯氧磷、乙酰氯、二氯亚砜。
所述极性溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)等，优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基吗啡啉(NMM)等。
所述催化剂选自钯催化剂，包括Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或Pd(dba)2等，优选Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。
所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇等，优选乙醇。
所述无机碱选自NaOH、KOH或LiOH等，优选NaOH或KOH。
根据本发明的第8方面，公开了制备式(III)化合物的方法。
所述方法包括：
将式(X)化合物与酰氯类化合物反应得式(IX)化合物，优选地，将式(X)化合物与三氯氧磷反应得式(IX)化合物；优选地，反应温度为40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-10小时，1-5小时，如2小时。
将式(IX)化合物在ROH、极性溶剂、有机碱和催化剂溶剂中，通入一氧化碳，反应得式(VIII)化合物；优选地，反应温度为40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-15小时，1-5小时，如3小时；
将式(VIII)化合物在醇类溶剂、乙腈或THF中加入环戊基甲醛，然后加入有机碱反应得式(VII)化合物；优选地，反应温度为0-40℃，例如10-30℃，如25℃，反应时间为不低于2小时，例如2-40小时，4-24小时，4-16小时，如8小时；
将2-氯-4-氟苯甲腈在醇类溶剂、乙腈或THF中与水合肼混合，反应得式(VI)化合物；优选地，反应温度为40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-15小时，1-5小时，如3小时；
将式(VII)化合物与式(VI)化合物在醇类溶剂、乙腈或THF和氯化氢条件下反应得式(V)化合物；优选地，反应温度为40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反应时间为不低于3小时，例如3-80小时，8-48小时，8-32小时，如16小时；
将式(V)化合物溶解于醇类溶剂和四氢呋喃溶液中，滴入无机碱溶液，反应制得式(IV)化合物；优选地，反应温度为0-40℃，例如0-20℃，0-10℃，如5℃，反应时间为不低于0.1小时，例如0.1-10小时，0.1-5小时，0.5-2小时，如1小时；
将式(IV)化合物与手性碱Y反应得式(III)化合物，所述方法在酮类溶剂、酯类溶剂或四氢呋喃中反应；优选地，反应温度为10-70℃，例如10-50℃，10-40℃，20-30℃，如25℃，反应时间为不低于1小时，例如1-48小时，4-24小时，8-16小时，如不低于10小时，所述式(IV)化合物与手性碱Y的比例小于或等于1∶1。
R代表C1-6烷基，指含有1-6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。
所述酰氯类化合物选自磷酰氯、碳酰氯、硫酰氯，如三氯氧磷、乙酰氯、二氯亚砜。
所述极性溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)等，优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基吗啡啉(NMM)等。
所述催化剂选自钯催化剂，包括Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或Pd(dba)2等，优选Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。
所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇等，优选乙醇。
所述无机碱选自NaOH、KOH或LiOH等，优选NaOH或KOH。
所述手性拆分试剂选自(1S，2S)-环己二胺、(1R，2R)-环己二胺、奎宁(Quinine)、奎尼丁(Quinidine)或其氘代衍生物等，优选(1S，2S)-环己二胺或(1R，2R)-环己二胺或其氘代衍生物，更优选(1S，2S)-环己二胺或其氘代衍生物。
所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、戊酮或甲基异丁酮等，优选丙酮。
所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸叔丁酯等，优选乙酸乙酯。
根据本发明的第9方面，公开了制备式(II)化合物的方法。
所述方法包括：
将式(X)化合物与酰氯类化合物反应得式(IX)化合物，优选地，将式(X)化合物与三氯氧磷反应得式(IX)化合物；优选地，反应温度为40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-10小时，1-5小时，如2小时。
将式(IX)化合物在ROH、极性溶剂、有机碱和催化剂溶剂中，通入一氧化碳，反应得式(VIII)化合物；优选地，反应温度为40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-15小时，1-5小时，如3小时；
将式(VIII)化合物在醇类溶剂、乙腈或THF中加入环戊基甲醛，然后加入有机碱反应得式(VII)化合物；优选地，反应温度为0-40℃，例如10-30℃，如25℃，反应时间为不低于2小时，例如2-40小时，4-24小时，4-16小时，如8小时；
将2-氯-4-氟苯甲腈在醇类溶剂、乙腈或THF中与水合肼混合，反应得式(VI)化合物；优选地，反应温度为40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-15小时，1-5小时，如3小时；
将式(VII)化合物与式(VI)化合物在醇类溶剂、乙腈或THF和氯化氢条件下反应得式(V)化合物；优选地，反应温度为40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反应时间为不低于3小时，例如3-80小时，8-48小时，8-32小时，如16小时；
将式(V)化合物溶解于醇类溶剂和四氢呋喃溶液中，滴入无机碱溶液，反应制得式(IV)化合物；优选地，反应温度为0-40℃，例如0-20℃，0-10℃，如5℃，反应时间为不低于0.1小时，例如0.1-10小时，例如0.1-5小时，0.5-2小时，如1小时；
将式(IV)化合物与手性碱Y反应得式(III)化合物，所述方法在酮类溶剂、酯类溶剂或四氢呋喃中反应；优选地，反应温度为10-70℃，例如10-50℃，10-40℃，20-30℃，如25℃，反应时间为不低于1小时，例如1-48小时，4-24小时，8-16小时，如不低于10小时，所述式(IV)化合物与手性碱Y的比例小于或等于1∶1。
将式(III)化合物与醇类溶剂混合，加入过量酸溶液，反应得式(II)化合物；优选地，反应温度为0-40℃，例如20-30℃，如25℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-10小时，1-5小时，如2小时。
R代表C1-6烷基，指含有1-6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。
所述酰氯类化合物选自磷酰氯、碳酰氯、硫酰氯，如三氯氧磷、乙酰氯、二氯亚砜。
所述极性溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)等，优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基吗啡啉(NMM)等。
所述催化剂选自钯催化剂，包括Pd(dppr)Cl2·CH2Cl2、Pd(dpPf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或Pd(dba)2等，优选Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。
所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇等，优选乙醇。
所述无机碱选自NaOH、KOH或LiOH等，优选NaOH或KOH。
所述手性拆分试剂选自(1S，2S)-环己二胺、(1R，2R)-环己二胺、奎宁(Quinine)、奎尼丁(Quinidine)或其氘代衍生物等，优选(1S，2S)-环己二胺或(1R，2R)-环己二胺或其氘代衍生物，更优选(1S，2S)-环己二胺或其氘代衍生物。
所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、戊酮或甲基异丁酮等，优选丙酮。
所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸叔丁酯等，优选乙酸乙酯。
所述酸溶液选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或三氟乙酸等，优选盐酸。
根据本发明的第10方面，公开了制备式(I)化合物的方法。
所述方法包括：
将式(X)化合物与酰氯类化合物反应得式(IX)化合物，优选地，将式(X)化合物与三氯氧磷反应得式(IX)化合物；优选地，反应温度为40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-10小时，1-5小时，如2小时。
将式(IX)化合物在ROH、极性溶剂、有机碱和催化剂溶剂中，通入一氧化碳，反应得式(VIII)化合物；优选地，反应温度为40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-15小时，1-5小时，如3小时；
将式(VIII)化合物在醇类溶剂、乙腈或THF中加入环戊基甲醛，然后加入有机碱反应得式(VII)化合物；优选地，反应温度为0-40℃，例如10-30℃，如25℃，反应时间为不低于2小时，例如2-40小时，4-24小时，4-16小时，如8小时；
将2-氯-4-氟苯甲腈在醇类溶剂、乙腈或THF中与水合肼混合，反应得式(VI)化合物；优选地，反应温度为40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-15小时，1-5小时，如3小时；
将式(VII)化合物与式(VI)化合物在醇类溶剂、乙腈或THF和氯化氢条件下反应得式(V)化合物；优选地，反应温度为40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反应时间为不低于3小时，例如3-80小时，8-48小时，8-32小时，如16小时；
将式(V)化合物溶解于醇类溶剂和四氢呋喃溶液中，滴入无机碱溶液，反应制得式(IV)化合物；优选地，反应温度为0-40℃，例如0-20℃，0-10℃，如5℃，反应时间为不低于0.1小时，例如0.1-10小时，0.1-5小时，0.5-2小时，如1小时；
将式(IV)化合物与手性碱Y反应得式(III)化合物，所述方法在酮类溶剂、酯类溶剂或四氢呋喃中反应；优选地，反应温度为10-70℃，例如10-50℃，10-40℃，20-30℃，如25℃，反应时间为不低于1小时，例如1-48小时，4-24小时，8-16小时，如不低于10小时，所述式(IV)化合物与手性碱Y的比例小于或等于1∶1。
将式(III)化合物与醇类溶剂混合，加入过量酸溶液，反应得式(II)化合物；优选地，反应温度为0-40℃，例如20-30℃，如25℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-10小时，1-5小时，如2小时。
将式(II)化合物、缩合试剂、极性溶剂和非极性溶剂混合，然后分别加入有机碱和4-羟基哌啶，反应得式(I)化合物。优选地，反应温度为0-40℃，例如20-30℃，如25℃，反应时间为不低于0.2小时，例如0.2-20小时，0.5-10小时，1-5小时，如2小时。
R代表C1-6烷基，指含有1-6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。
所述酰氯类化合物选自磷酰氯、碳酰氯、硫酰氯，如三氯氧磷、乙酰氯、二氯亚砜。
所述极性溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)等，优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基吗啡啉(NMM)等。
所述催化剂选自钯催化剂，包括Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或Pd(dba)2等，优选Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。
所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇等，优选乙醇。
所述无机碱选自NaOH、KOH或LiOH等，优选NaOH或KOH。
所述手性拆分试剂选自(1S，2S)-环己二胺、(1R，2R)-环己二胺、奎宁(Quinine)、奎尼丁(Quinidine)或其氘代衍生物等，优选(1S，2S)-环己二胺或(1R，2R)-环己二胺或其氘代衍生物，更优选(1S，2S)-环己二胺或其氘代衍生物。
所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、戊酮或甲基异丁酮等，优选丙酮。
所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸叔丁酯等，优选乙酸乙酯。
所述酸溶液选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或三氟乙酸等，优选盐酸。
所述缩合试剂选自2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(EDCI/HOBT)、N，N′-二环己基碳二亚胺/4-二甲氨基吡啶(DCC/DMAP)等，优选2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)。
所述非极性溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或氯仿等，优选二氯甲烷。
根据本发明的第11方面，公开了制备式(I)化合物的方法。
所述方法包括：
将式(X)化合物与酰氯类化合物反应得式(IX)化合物，优选地，将式(X)化合物与三氯氧磷反应得式(IX)化合物；优选地，反应温度为40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-10小时，1-5小时，如2小时。
将式(IX)化合物在ROH、极性溶剂、有机碱和催化剂溶剂中，通入一氧化碳，反应得式(VIII)化合物；优选地，反应温度为40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-15小时，1-5小时，如3小时；
将式(VIII)化合物在醇类溶剂、乙腈或THF中加入环戊基甲醛，然后加入有机碱反应得式(VII)化合物；优选地，反应温度为0-40℃，例如10-30℃，如25℃，反应时间为不低于2小时，例如2-40小时，4-24小时，4-16小时，如8小时；
将2-氯-4-氟苯甲腈在醇类溶剂、乙腈或THF中与水合肼混合，反应得式(VI)化合物；优选地，反应温度为40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-15小时，1-5小时，如3小时；
将式(VII)化合物与式(VI)化合物在醇类溶剂、乙腈或THF和氯化氢条件下反应得式(V)化合物；优选地，反应温度为40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反应时间为不低于3小时，例如3-80小时，8-48小时，8-32小时，如16小时；
将式(V)化合物溶解于醇类溶剂和四氢呋喃溶液中，滴入无机碱溶液，反应制得式(IV)化合物；优选地，反应温度为0-40℃，例如0-20℃，0-10℃，如5℃，反应时间为不低于0.1小时，例如0.1-10小时，0.1-5小时，0.5-2小时，如1小时；
将式(IV)化合物与手性碱Y反应得式(III)化合物，所述方法在酮类溶剂、酯类溶剂或四氢呋喃中反应；优选地，反应温度为10-70℃，例如10-50℃，10-40℃，20-30℃，如25℃，反应时间为不低于1小时，例如1-48小时，4-24小时，8-16小时，如不低于10小时，所述式(IV)化合物与手性碱Y的比例小于或等于1∶1。
将式(III)化合物、缩合试剂、极性溶剂和非极性溶剂混合，然后分别加入有机碱和4-羟基哌啶，反应得式(I)化合物。优选地，反应温度为0-40℃，例如20-30℃，如25℃，反应时间为不低于0.2小时，例如0.2-20小时，0.5-10小时，1-5小时，如2小时。
R代表C1-6烷基，指含有1-6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。
所述酰氯类化合物选自磷酰氯、碳酰氯、硫酰氯，如三氯氧磷、乙酰氯、二氯亚砜。
所述极性溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)等，优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基吗啡啉(NMM)等。
所述催化剂选自钯催化剂，包括Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或Pd(dba)2等，优选Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。
所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇等，优选乙醇。
所述无机碱选自NaOH、KOH或LiOH等，优选NaOH或KOH。
所述手性拆分试剂选自(1S，2S)-环己二胺、(1R，2R)-环己二胺、奎宁(Quinine)、奎尼丁(Quinidine)或其氘代衍生物等，优选(1S，2S)-环己二胺或(1R，2R)-环己二胺或其氘代衍生物，更优选(1S，2S)-环己二胺或其氘代衍生物。
所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、戊酮或甲基异丁酮等，优选丙酮。
所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸叔丁酯等，优选乙酸乙酯。
所述缩合试剂选自2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(EDCI/HOBT)、N，N′-二环己基碳二亚胺/4-二甲氨基吡啶(DCC/DMAP)等，优选2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)。
所述非极性溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或氯仿等，优选二氯甲烷。
根据本发明的第12方面，公开了制备式(I)化合物的方法。
所述方法包括：
将式(X)化合物与酰氯类化合物反应得式(IX)化合物，优选地，将式(X)化合物与三氯氧磷反应得式(IX)化合物；优选地，反应温度为40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-10小时，1-5小时，如2小时。
将式(IX)化合物在ROH、极性溶剂、有机碱和催化剂溶剂中，通入一氧化碳，反应得式(VIII)化合物；优选地，反应温度为40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-15小时，1-5小时，如3小时；
将式(VIII)化合物在醇类溶剂、乙腈或THF中加入环戊基甲醛，然后加入有机碱反应得式(VII)化合物；优选地，反应温度为0-40℃，例如10-30℃，如25℃，反应时间为不低于2小时，例如2-40小时，4-24小时，4-16小时，如8小时；
将2-氯-4-氟苯甲腈在醇类溶剂、乙腈或THF中与水合肼混合，反应得式(VI)化合物；优选地，反应温度为40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-15小时，1-5小时，如3小时；
将式(VII)化合物与式(VI)化合物在醇类溶剂、乙腈或THF和氯化氢条件下反应得式(V)化合物；优选地，反应温度为40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反应时间为不低于3小时，例如3-80小时，8-48小时，8-32小时，如16小时；
将式(V)化合物通过SFC拆分得式(V’)化合物；
将式(V’)化合物溶解于醇类溶剂和四氢呋喃溶液中，滴入无机碱溶液，反应制得式(II)化合物；
将式(II)化合物、缩合试剂、极性溶剂和非极性溶剂混合，然后分别加入有机碱和4-羟基哌啶，反应得式(I)化合物。优选地，反应温度为0-40℃，例如20-30℃，如25℃，反应时间为不低于0.2小时，例如0.2-20小时，0.5-10小时，1-5小时，如2小时。
R代表C1-6烷基，指含有1-6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。
所述酰氯类化合物选自磷酰氯、碳酰氯、硫酰氯，如三氯氧磷、乙酰氯、二氯亚砜。
所述极性溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)等，优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基吗啡啉(NMM)等。
所述催化剂选自钯催化剂，包括Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或Pd(dba)2等，优选Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。
所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇等，优选乙醇。
所述无机碱选自NaOH、KOH或LiOH等，优选NaOH或KOH。
在没有相反指出的情况下，本发明的制备方法的任何步骤都是在常压下进行的。
在本发明中，室温是指10-30℃，例如26℃。
具体来说，本发明提供了下述实施方案：
1.一种制备式(III)化合物的方法，其特征在于，所述式(III)化合物是通过下述步骤(g)获得的：
(g)将式(IV)化合物与手性碱Y反应得式(III)化合物，
所述手性碱Y选自(1S，2S)-环己二胺、(1R，2R)-环己二胺、奎宁(Quinine)、奎尼丁(Quinidine)或其氘代衍生物，优选(1S，2S)-环己二胺或(1R，2R)-环己二胺或其氘代衍生物，更优选(1S，2S)-环己二胺或其氘代衍生物。
2.如实施方案1所述的方法，其特征在于，所述步骤(g)是在酮类溶剂、酯类溶剂或四氢呋喃中反应；
优选地，反应温度为10-70℃，例如10-50℃，10-40℃，20-30℃，如25℃；反应时间为不低于1小时，例如1-48小时，4-24小时，8-16小时，如不低于10小时；
更优选地，所述式(IV)化合物与手性碱Y的比例小于或等于1∶1；
进一步更优选地，所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、戊酮或甲基异丁酮等，优选丙酮；所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸叔丁酯等，优选乙酸乙酯。
3.如实施方案1或2所述的方法，其特征在于，所述式(IV)化合物是通过下述步骤(f)获得的：
(f)将式(V)化合物通过水解反应得式(IV)化合物
其中R是C1-6烷基；
优选地，步骤(f)是将式(V)化合物溶解于醇类溶剂和四氢呋喃溶液中，滴入无机碱溶液，反应制得式(IV)化合物；
更优选地，反应温度为0-40℃，例如0-20℃，0-10℃，如5℃，反应时间为不低于0.1小时，例如0.1-10小时，0.1-5小时，0.5-2小时，如1小时；
进一步优选地，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇等，优选乙醇；所述无机碱选自NaOH、KOH或LiOH等，优选NaOH或KOH。
4.如实施方案3所述的方法，其特征在于，所述式(V)化合物是通过下述步骤(e)获得的：
(e)将式(VII)化合物与式(VI)化合物反应得式(V)化合物
其中R是C1-6烷基；
优选地，步骤(e)是将式(VII)化合物与式(VI)化合物在醇类溶剂、乙腈或THF和氯化氢条件下反应得式(V)化合物；
更优选地，反应温度为40-90℃，例如70-80℃，75℃，反应时间为不低于3小时，例如3-80小时，8-48小时，8-32小时，如16小时；
进一步优选地，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇等，优选乙醇。
5.如实施方案4所述的方法，其特征在于，所述式(VI)化合物是通过下述步骤(d)获得的：
(d)将2-氯-4-氟苯甲腈与水合肼反应得式(VI)化合物
优选地，步骤(d)是将2-氯-4-氟苯甲腈在醇类溶剂、乙腈或THF中与水合肼混合，反应得式(VI)化合物；
更优选地，反应温度为40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-15小时，1-5小时，如3小时；
进一步优选地，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇等，优选乙醇。
6.如实施方案4所述的方法，其特征在于，所述式(VII)化合物是通过下述步骤(c)获得的：
(c)将式(VIII)化合物与环戊基甲醛反应得式(VII)化合物
其中R是C1-6烷基；
优选地，步骤(c)是将式(VIII)化合物在醇类溶剂、乙腈或THF中加入环戊基甲醛，然后加入有机碱反应得式(VII)化合物；
更优选地，反应温度为0-40℃，例如10-30℃，如25℃，反应时间为不低于2小时，例如2-40小时，4-24小时，4-16小时，如8小时；
进一步优选地，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇等，优选乙醇；所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基吗啡啉(NMM)等，优选吡咯烷。
7.如实施方案6所述的方法，其特征在于，所述式(VIII)化合物是通过下述步骤(b)获得的：
(b)式(IX)化合物与ROH制备得式(VIII)化合物，优选地式(IX)化合物与ROH在CO的存在下制备得式(VIII)化合物
其中R是C1-6烷基；
优选地，步骤(b)是将式(IX)化合物在ROH、极性溶剂、有机碱和催化剂溶剂中，通入一氧化碳，反应得式(VIII)化合物；
更优选地，反应温度为40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-15小时，1-5小时，如3小时；
进一步优选地，所述极性溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)等，优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基吗啡啉(NMM)等，优选三乙胺；所述催化剂选自钯催化剂，包括Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或Pd(dba)2等，优选Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。
8.如实施方案7所述的方法，其特征在于，所述式(IX)化合物是通过下述步骤(a)获得的：
(a)通过式(X)化合物制备得式(IX)化合物，优选地通过式(X)化合物与酰氯类化合物制备得式(IX)化合物
优选地，酰氯类化合物选自磷酰氯、碳酰氯、硫酰氯，如三氯氧磷、乙酰氯、二氯亚砜；
更优选地，反应温度为40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-10小时，1-5小时，如2小时。
9.如实施方案6所述的方法，其特征在于，所述式(VIII)化合物是通过下述步骤(a)和(b)获得的：
(a)通过式(X)化合物制备得式(IX)化合物，优选地通过式(X)化合物与酰氯类化合物制备得式(IX)化合物，
(b)式(IX)化合物与ROH制备得式(VIII)化合物，优选地式(IX)化合物与ROH在CO的存在下制备得式(VIII)化合物，
其中R是C1-6烷基；
优选地，步骤(a)是将式(X)化合物与酰氯类化合物反应得式(IX)化合物，优选地，将式(X)化合物与三氯氧磷反应得式(IX)化合物；其中酰氯类化合物选自磷酰氯、碳酰氯、硫酰氯，如三氯氧磷、乙酰氯、二氯亚砜；步骤(b)是将式(IX)化合物在ROH、极性溶剂、有机碱和催化剂溶剂中，通入一氧化碳，反应得式(VIII)化合物；
更优选地，步骤(a)：反应温度为40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-10小时，1-5小时，如2小时；步骤(b)：反应温度为40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-15小时，1-5小时，如3小时；
进一步优选地，所述极性溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)等，优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基吗啡啉(NMM)等，优选三乙胺；所述催化剂选自钯催化剂，包括Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或Pd(dba)2等，优选Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。
10.如实施方案1-8中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括使用式(III)化合物制备式(II)化合物，其包括以下步骤：
(h)将式(III)化合物加入酸溶液反应得式(II)化合物，
其中Y选自(1S，2S)-环己二胺、(1R，2R)-环己二胺、奎宁、奎尼丁或其氘代衍生物；
优选地，步骤(h)是将式(III)化合物与醇类溶剂混合，加入过量酸溶液，反应得式(II)化合物；
更优选地，反应温度为0-40℃，例如20-30℃，如25℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-10小时，1-5小时，如2小时；
进一步优选地，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇等，优选乙醇；所述酸溶液选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或三氟乙酸等，优选盐酸。
11.如实施方案1-8中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括使用式(III)化合物制备式(I)化合物，其包括以下步骤：
(h)将式(III)化合物加入酸溶液反应得式(II)化合物；
(i)将式(II)化合物和4-羟基哌啶反应得式(I)化合物，其中Y选自(1S，2S)-环己二胺、(1R，2R)-环己二胺、奎宁、奎尼丁或其氘代衍生物；
优选地，步骤(h)是将式(III)化合物与醇类溶剂混合，加入过量酸溶液，反应得式(II)化合物；步骤(i)是将式(II)化合物、缩合试剂、极性溶剂和非极性溶剂混合，然后分别加入有机碱和4-羟基哌啶，反应得式(I)化合物；
更优选地，步骤(h)：反应温度为0-40℃，例如20-30℃，如25℃，反应时间为不低于0.5小时，例如0.5-10小时，1-5小时，如2小时；步骤(i)：反应温度为0-40℃，例如20-30℃，如25℃，反应时间为不低于0.2小时，例如0.2-20小时，0.5-10小时，1-5小时，如2小时；
进一步优选地，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇等，优选乙醇；所述酸溶液选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或三氟乙酸等，优选盐酸；所述缩合试剂选自2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(EDCI/HOBT)、N，N′-二环己基碳二亚胺/4-二甲氨基吡啶(DCC/DMAP)等，优选2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；所述极性溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)等，优选N-甲基吡咯烷酮(NMP)；所述非极性溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或氯仿等，优选二氯甲烷；所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基吗啡啉(NMM)等，优选三乙胺。
12.如实施方案1-8中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括使用式(III)化合物制备式(I)化合物，其包括以下步骤：
将式(III)化合物和4-羟基哌啶反应得式(I)化合物，
其中Y选自(1S，2S)-环己二胺、(1R，2R)-环己二胺、奎宁、奎尼丁或其氘代衍生物；
优选地，上述步骤是将式(III)化合物、缩合试剂、极性溶剂和非极性溶剂混合，然后分别加入有机碱和4-羟基哌啶，反应得式(I)化合物；
更优选地，上述步骤的反应温度为0-40℃，例如20-30℃，如25℃，反应时间为不低于0.2小时，例如0.2-20小时，0.5-10小时，1-5小时，如2小时；
进一步优选地，
所述缩合试剂选自2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(EDCI/HOBT)、N，N′-二环己基碳二亚胺/4-二甲氨基吡啶(DCC/DMAP)等，优选2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；
所述极性溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)等，优选N-甲基吡咯烷酮(NMP)；
所述非极性溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或氯仿等，优选二氯甲烷；
所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基吗啡啉(NMM)等，优选三乙胺。
13.式(III)化合物，其特征在于，具有下式结构
其中Y选自(1S，2S)-环己二胺、(1R，2R)-环己二胺、奎宁、奎尼丁或其氘代衍生物。
在本发明(包括上述实施方案的任一个)中，C1-6烷基指含有1-6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。
特别地，本发明还提供了下述技术方案：
技术方案1：制备(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸(1S，2S)-环己二胺盐的方法，包括如下步骤：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸(1摩尔当量)和(1S，2S)-环己二胺(不低于0.4摩尔当量，例如0.4-10摩尔当量，1-4摩尔当量，如2摩尔当量)被加入丙酮(不低于8.42升/1摩尔当量，例如8.42-210.45升/1摩尔当量，21.04-84.18升/1摩尔当量，如42089毫升/1摩尔当量)中，所得到的混合物在10-70℃(例如10-50℃，10-40℃，20-30℃，如25℃)搅拌不低于1小时(例如1-48小时，4-24小时，8-16小时，如不低于10小时)，过滤，滤饼用丙酮洗涤得到(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸(1S，2S)-环己二胺盐。
技术方案2：制备(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸(1R，2R)-环己二胺盐的方法，包括如下步骤：
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在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸(1摩尔当量)和(1R，2R)-环己二胺(不低于0.4摩尔当量，例如0.4-10摩尔当量，1-4摩尔当量，如2摩尔当量)被加入丙酮(不低于8.42升/1摩尔当量，例如8.42-210.45升/1摩尔当量，21.04-84.18升/1摩尔当量，如42089毫升/1摩尔当量)中，所得到的混合物在10-70℃(例如10-50℃，10-40℃，20-30℃，如25℃)搅拌不低于1小时(例如1-48小时，4-24小时，8-16小时，如不低于10小时)，过滤，收集母液后蒸馏制得(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸(1R，2R)-环己二胺盐。
技术方案3：制备(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸奎宁盐的方法，包括如下步骤：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸(1摩尔当量)和奎宁(不低于0.2摩尔当量，例如0.2-5摩尔当量，0.5-2摩尔当量，如1摩尔当量)被加入乙酸乙酯(不低于5.05升/1摩尔当量，例如5.05-126.27升/1摩尔当量，例如12.63-50.51升/1摩尔当量，如25253.4毫升/1摩尔当量)中，所得到的混合物在10-70℃(例如10-50℃，10-40℃，20-30℃，如25℃)搅拌不低于1小时(例如1-48小时，4-24小时，8-16小时，如不低于10小时)，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤饼经过烘干后制得(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸奎宁盐。
技术方案4：制备(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸奎尼丁盐的方法，包括如下步骤：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸(1摩尔当量)和奎尼丁(不低于0.2摩尔当量，例如0.2-5摩尔当量，0.5-2摩尔当量，如1摩尔当量)被加入乙酸乙酯(不低于5.05升/1摩尔当量，例如5.05-126.27升/1摩尔当量，例如12.63-50.51升/1摩尔当量，如25253.4毫升/1摩尔当量)中，所得到的混合物在10-70℃(例如10-50℃，10-40℃，20-30℃，如25℃)搅拌不低于1小时(例如1-48小时，4-24小时，8-16小时，如不低于10小时)，过滤，收集母液后蒸馏制得(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸奎尼丁盐。
技术方案5：根据技术方案1-4中任一项的方法，其中2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸是通过如下步骤获得：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，将2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸乙酯(1摩尔当量)，甲醇(不低于0.18升/1摩尔当量，例如0.18-4.49升/1摩尔当量，0.45-1.80升/1摩尔当量，如898毫升/1摩尔当量)和四氢呋喃(不低于0.36升/1摩尔当量，例如0.36-8.98升/1摩尔当量，0.90-3.59升/1摩尔当量，如1796毫升/1摩尔当量)混合，将所得的混合物降温至0-40℃(例如0-20℃，0-10℃，如5℃)；
向所得的混合物中滴加10％氢氧化钠水溶液(不低于0.40摩尔当量，例如0.40-10.02摩尔当量，1.00-4.01摩尔当量，如2摩尔当量)，在0-40℃(例如0-20℃，0-10℃，如5℃)下搅拌不低于0.1小时(例如0.1-10小时，0.1-5小时，0.5-2小时，如1小时)；
向所得的混合物中滴加稀盐酸至pH值为3-5，
将所得的混合物升温至10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，搅拌，过滤，
滤饼用甲醇洗涤，真空干燥，得到2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸。
技术方案6：根据技术方案5的方法，其中2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸乙酯是通过如下步骤获得：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，将6-环戊基亚甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-羧酸乙酯(1摩尔当量)，2-氯-4-肼基苯甲腈(不低于0.21摩尔当量，例如0.21-5.22摩尔当量，0.52-2.09摩尔当量，如1.05摩尔当量)，乙醇(不低于0.19升/1摩尔当量，例如0.19-4.79升/1摩尔当量，0.48-1.92升/1摩尔当量，如958毫升/1摩尔当量)和氯化氢乙醇溶液(在2.0摩尔/升的浓度下，不低于0.11升/1摩尔当量，例如0.11-2.75升/1摩尔当量，0.28-1.10升/1摩尔当量，如551毫升/1摩尔当量)混合，将所得的混合物升温至40-90℃(例如70-80℃，如75℃)，避光反应不低于3小时(例如3-80小时，8-48小时，8-32小时，如16小时)；
将所得的混合物降温至0-20℃(例如0-10℃，如5℃)，搅拌，抽滤，
滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥，得到2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸乙酯。
技术方案7：根据技术方案6的方法，其中2-氯-4-肼基苯甲腈是通过如下步骤获得：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，将2-氯-4-氟苯甲腈(1摩尔当量)，水合肼(不低于0.60摩尔当量，例如0.60-15.04摩尔当量，1.5-6.01摩尔当量，如3摩尔当量)和无水乙醇(不低于156克/1摩尔当量，例如156-3892克/1摩尔当量，389-1557克/1摩尔当量，如778克/1摩尔当量)混合，
将所得的混合物升温至40-90℃(例如75-85℃，如80℃)并且反应不低于0.5小时(例如0.5-15小时，1-5小时，如3小时)，
向所得的混合物中加入水(不低于311克/1摩尔当量，例如311-7783克/1摩尔当量，778-3113克/1摩尔当量，如1557克/1摩尔当量)，
将所得的混合物降温至5-40℃(例如10-30℃，如20℃)，搅拌，抽滤，
滤饼用乙醇淋洗，湿滤饼真空干燥，得到2-氯-4-肼基苯甲腈。
技术方案8：根据技术方案6的方法，其中6-环戊基亚甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-羧酸乙酯是通过如下步骤获得：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，向高压釜内加入2-氯-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮(1摩尔当量)、无水乙醇(不低于0.18升/1摩尔当量，例如0.18-4.54升/1摩尔当量，0.45-1.82升/1摩尔当量，如908毫升/1摩尔当量)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(不低于18毫升/1摩尔当量，例如18-454毫升/1摩尔当量，45-182毫升/1摩尔当量，如91毫升/1摩尔当量)、三乙胺(不低于1摩尔当量，例如1-4摩尔当量，0.4-10摩尔当量，如2摩尔当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(不低于3克/1摩尔当量，例如3-73克/1摩尔当量，7-29克/1摩尔当量，如15克/1摩尔当量)，高压釜用一氧化碳气体转换，加压至0.5-8MPa(例如1-4MPa，如2MPa)，升温至内温40-90℃(例如70-80℃，如75℃)，反应0.5-15小时(例如不低于0.5小时，1-5小时，如3小时)，
将反应体系降温至35-80℃(例如50-70℃，如60℃)左右，减压蒸馏至无馏分，浓缩完毕，得到浓缩液，
向浓缩液中加入乙酸乙酯，将所得的混合物在室温搅拌，抽滤，滤饼用乙酯乙酯淋洗，加入盐酸，搅拌静置分液，得到水相和有机相，乙酸乙酯加入水相，搅拌静置分液，合并有机相，有机相减压蒸馏至无馏分，得到油状物直接用于下一步反应；
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，将所得的油状物和无水乙醇(不低于127毫升/1摩尔当量，例如127-3178毫升/1摩尔当量，318-1271毫升/1摩尔当量，如636毫升/1摩尔当量)混合并控温在0℃±5℃(例如0℃±2℃，如0℃)左右，
向所得的混合物中加入环戊基甲醛(不低于0.2摩尔当量，例如0.2-5摩尔当量，0.5-2摩尔当量，如1摩尔当量)，
将所得的混合物搅拌2-50分钟(例如不低于2分钟，5-20分钟，如10分钟)，控温0℃±5℃(例如0℃±2℃，如0℃)左右，
向所得的混合物中滴加吡咯烷(不低于0.12摩尔当量，例如0.12-3摩尔当量，0.3-1.2摩尔当量，如0.6摩尔当量)，升温至0-40℃(例如10-30℃，如25℃)，
将所得的混合物避光反应不低于2小时(例如2-40小时，4-24小时，4-16小时，如8小时)，
向所得的混合物中加入水，
将所得的混合物降温至0-20℃(例如0-10℃，如5℃)，搅拌不低于0.1小时(例如0.1-10小时，0.5-2小时，如1小时)，抽滤，滤饼用乙醇/水混合溶剂洗涤，真空干燥，得到6-环戊基亚甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-羧酸乙酯。
技术方案9：根据技术方案8的方法，其中2-氯-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮是通过如下步骤获得：
在室温下，向7，8-二氢-1H，6H-喹啉-2，5-二酮(1摩尔当量)和乙腈(不低于261克/1摩尔当量，例如261-6527克/1摩尔当量，653-2611克/1摩尔当量，如1305克/1摩尔当量)的混合物中加入三氯氧磷(不低于0.34摩尔当量，例如0.34-8.51摩尔当量，0.85-3.4摩尔当量，如1.7摩尔当量)，将所得的混合物升温至40-90℃(例如75-85℃，如80℃)并且反应不低于0.5小时(例如0.5-10小时，1-5小时，如2小时)，然后将所得的混合物冷却至30-65℃(例如50-60℃，如55℃)，减压蒸馏出25-100wt％(例如50-85wt％，如75wt％)的溶剂后，将混合物降温至10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，加入水淬灭反应，在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)继续搅拌，用氢氧化钠水溶液调节混合物pH值到5-7，将所得的混合物降温到0-10℃，搅拌，过滤，
滤饼用水淋洗，真空干燥，得到2-氯-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮。
技术方案10：根据技术方案1的方法，其中
所制备的(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸(1S，2S)-环己二胺盐用于制备(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸，该制备过程包括如下步骤：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸(1S，2S)-环己二胺盐(1摩尔当量)和乙醇(不低于0.64升/1摩尔当量，例如0.64-16.05升/1摩尔当量，1.61-6.42升/1摩尔当量，如3210毫升/1摩尔当量)被加入1摩尔/升盐酸(不低于0.21摩尔当量，例如0.21-5.35摩尔当量，0.54-2.14摩尔当量，如1.07摩尔当量)中；所得的混合物在0-40℃(例如20-30℃，如25℃)搅拌不低于0.5小时(例如0.5-10小时，1-5小时，如2小时)，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥，得到(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸。
技术方案11：根据技术方案11的方法，其中
所制备的(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸用于制备2-氯-4-[(3S，3aR)-3-环戊基-7-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-2-基]苯甲腈，该制备过程包括如下步骤：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，将(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸(1摩尔当量)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(不低于0.24摩尔当量，例如0.24-6摩尔当量，0.6-2.4摩尔当量，如1.2摩尔当量)、二氯甲烷(不低于0.42升/1摩尔当量，例如0.42-10.52升/1摩尔当量，1.05-4.21升/1摩尔当量，如2104毫升/1摩尔当量)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)(不低于84毫升/1摩尔当量，例如84-2104毫升/1摩尔当量，210-842毫升/1摩尔当量，如421毫升/1摩尔当量)和三乙胺(不低于0.3摩尔当量，例如0.3-7.5摩尔当量，0.75-3摩尔当量，如1.5摩尔当量)混合，所得的混合物在0-40℃(例如20-30℃，如25℃)搅拌不低于3分钟(例如3-300分钟，15-60分钟，如30分钟)；
然后将4-羟基哌啶(不低于0.24摩尔当量，例如0.24-6摩尔当量，0.6-2.4摩尔当量，如1.2摩尔当量)在二氯甲烷(不低于168毫升/1摩尔当量，例如168-4209毫升/1摩尔当量，421-1684毫升/1摩尔当量，如842毫升/1摩尔当量)中的溶液滴入上述的混合物，所得的混合物在0-40℃(例如20-30℃，如25℃)搅拌不低于0.2小时(例如0.2-20小时，0.5-10小时，1-5小时，如2小时)；
向所得的混合物中加入盐酸水溶液搅拌，静置分相，得到有机相；
向所得的有机相中加入碳酸钠水溶液搅拌，静置分相，得到有机相；
向所得的有机相中加入水溶液搅拌，静置分相，得到有机相；
有机相蒸干得到油状物，将该油状物和异丙醇(不低于1.01千克/1摩尔当量，例如1.01-25.26千克/1摩尔当量，2.53-10.10千克/1摩尔当量，如5.05千克/1摩尔当量)混合，加热至50-90℃(例如75-85℃，如80℃)溶液澄清，冷却至10-40℃(例如20-30℃，如25℃)后，搅拌不低于0.3小时(例如0.3-30小时，1.5-6小时，如3小时)，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，真空干燥，得到2-氯-4-[(3S，3aR)-3-环戊基-7-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-2-基]苯甲腈。
技术方案12：根据技术方案1的方法，其中
所制备的(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸(1S，2S)-环己二胺盐用于制备2-氯-4-[(3S，3aR)-3-环戊基-7-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-2-基]苯甲腈，该制备过程包括如下步骤：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，将(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸(1S，2S)-环己二胺盐(1摩尔当量)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(不低于0.24摩尔当量，例如0.24-6摩尔当量，0.6-2.4摩尔当量，如1.2摩尔当量)、二氯甲烷(不低于0.42升/1摩尔当量，例如0.42-10.52升/1摩尔当量，1.05-4.21升/1摩尔当量，如2104毫升/1摩尔当量)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)(不低于84毫升/1摩尔当量，例如84-2104毫升/1摩尔当量，210-842毫升/1摩尔当量，如421毫升/1摩尔当量)和三乙胺(不低于0.3摩尔当量，例如0.3-7.5摩尔当量，0.75-3摩尔当量，如1.5摩尔当量)混合，所得的混合物在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)搅拌不低于3分钟(例如3-300分钟，15-60分钟，如30分钟)；
然后将4-羟基哌啶(不低于0.24摩尔当量，例如0.24-6摩尔当量，0.6-2.4摩尔当量，如1.2摩尔当量)在二氯甲烷(不低于168毫升/1摩尔当量，例如168-4209毫升/1摩尔当量，421-1684毫升/1摩尔当量，如842毫升/1摩尔当量)中的溶液滴入上述的混合物，所得的混合物在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)搅拌不低于0.2小时(例如0.2-20小时，0.5-10小时，1-5小时，如2小时)；
向所得的混合物中加入盐酸水溶液搅拌，静置分相，得到有机相；
向所得的有机相中加入碳酸钠水溶液搅拌，静置分相，得到有机相；
向所得的有机相中加入水溶液搅拌，静置分相，得到有机相；
有机相蒸干得到油状物，将该油状物和异丙醇(不低于1.01千克/1摩尔当量，例如1.01-25.26千克/1摩尔当量，2.53-10.10千克/1摩尔当量，如5.05千克/1摩尔当量)混合，加热至50-90℃(例如75-85℃，如80℃)溶液澄清，冷却至10-40℃(例如20-30℃，如25℃)后，搅拌不低于0.3小时(例如0.3-30小时，1.5-6小时，如3小时)，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，真空干燥，得到2-氯-4-[(3S，3aR)-3-环戊基-7-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-2-基]苯甲腈。
本发明公开的(3S，3aR)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉类化合物的制备方法，拆分步骤采用手性碱拆分的方法替代超临界液相色谱拆分，实现了工业化大生产，降低了成本；工艺总收率提高了约7倍；工艺后处理操作简化，安全，有利于质量控制和降低成本。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1 2-氯-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮的制备
室温下，将50g 7，8-二氢-1H，6H-喹啉-2，5-二酮(1.0eq)，400g乙腈加入反应釜，加入79.8g三氯氧磷(1.7eq)，反应釜升温至内温80℃，反应2h，冷却反应釜至55℃，减压蒸馏出300g溶剂，蒸馏结束后，反应液降温至25℃，加入水淬灭反应，加完水后在25℃继续搅拌后，25℃下用氢氧化钠水溶液，调节反应液pH值到5-7，降温搅拌，过滤，滤饼用水淋洗，真空干燥，得到49g类白色固体2-氯-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮，收率约88％。
质谱(M+1)：182
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.17(1H，d)，7.51(1H，d)，3.05(2H，t)，2.65(2H，t)，2.07-2.13(2H，m).
实施例2 5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-羧酸乙酯的制备
25℃下，向高压釜内加入40g 2-氯-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮(1.0eq)、200ml无水乙醇、20ml DMF、44.5g三乙胺(2.0eq)和3.2g Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2，高压釜用一氧化碳气体转换，加压至2Mpa，升温至内温75℃，反应3h至反应完成，体系降温至60℃左右，减压蒸馏至无馏分，浓缩完毕，加入乙酸乙酯，室温搅拌，抽滤，滤饼用乙酯乙酯淋洗，母液合并加入盐酸，搅拌静置分液，得到水相和有机相，乙酸乙酯加入水相，搅拌静置分液，合并有机相，有机相减压蒸馏至无馏分，大约得到50g黑色油状物直接用于下一步反应。
质谱(M+1)：220
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.32(1H，d)，8.00(1H，d)，4.35-4.40(2H，q)，3.14(2H，t)，2.71(2H，t)，2.10-2.17(2H，m)，1.34(3H，t).
实施例3 6-环戊基亚甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-羧酸乙酯的制备
25℃下，向反应瓶中加入50g粗品5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-羧酸乙酯和140ml无水乙醇控温0℃左右，向反应瓶中加入21.7g环戊基甲醛(1.0eq)，加毕，搅拌10min，控温0℃左右，向反应瓶中滴加9.4g吡咯烷(0.6eq)，升温至25℃，避光反应8h，加入水，反应液降温至5±5℃搅拌1h，抽滤，滤饼用乙醇/水混合溶剂洗涤，真空干燥，得到47.6g淡黄色固体6-环戊基亚甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-羧酸乙酯，两步收率约72％。
质谱(M+1)：300
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.38(1H，d)，8.03(1H，d)，6.78(1H，d)，4.35-4.40(2H，q)，3.13(2H，t)，2.87-2.93(3H，m)，1.61-1.88(6H，m)，1.34-1.40(5H，t).
实施例4 2-氯-4-肼基苯甲腈的制备
25℃下向反应瓶中，加入40g 2-氯-4-氟苯甲腈(1.0eq)，45.5g水合肼(3.0eq，85％)和200g无水乙醇，升温至80℃反应3h，加入400g水，降温至20℃，搅拌抽滤，滤饼用乙醇淋洗，湿滤饼真空干燥，得到约40g白色固体2-氯-4-肼基苯甲腈，收率约92％。
质谱(M+1)：168
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.09(1H，s)，7.49(1H，d)，6.91(1H，s)，6.69(1H，d)，4.40(2H，s).
实施例5 2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]
喹啉-7-羧酸乙酯的制备
25℃下，向反应瓶中加入20g 6-环戊基亚甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-羧酸乙酯(1.0eq)，11.7g 2-氯-4-肼基苯甲腈(1.05eq)，64ml乙醇和36.8ml 2.0mol/L氯化氢乙醇溶液，升温至内温75℃，避光反应16h，降温至5±5℃，搅拌抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥，得到22.5g黄色固体2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸乙酯，收率约75％。
质谱(M+1)：449
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.47(1H，d)，7.95(1H，d)，7.71(1H，d)，7.45(1H，s)，7.27(1H，d)，5.01-5.05(1H，m)，4.34-4.39(2H，q)，3.67-3.74(1H，m)，3.02-3.19(2H，m)，1.40-2.30(14H，m).
实施例6 2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]
喹啉-7-羧酸的制备
在25℃下，向反应瓶中加入7g 2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸乙酯(1.0eq)，14ml甲醇和28ml四氢呋喃，反应液降温至5±5℃，滴加12.5g 10％氢氧化钠水溶液(2.0eq)，在5±5℃下搅拌1h，滴加稀盐酸至pH值为3-5，升温至25±5℃，搅拌过滤反应液，滤饼用甲醇洗涤，真空干燥，得到6.23g黄色固体2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸，收率约95％。
质谱(M+1)：421
1H-NMR(CDCl3-d3，400MHz)：δ8.54(1H，d)，8.12(1H，d)，7.47(1H，d)，7.33(1H，s)，7.03(1H，d)，4.72-4.76(1H，m)，3.05-3.62(3H，m)，1.23-2.43(11H，m).
实施例7(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并
[3，4-f]喹啉-7-羧酸(1S，2S)-环己二胺盐的制备
在25℃下，向反应釜中加入5.0g 2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸(1.0eq)和2.71g(1S，2S)-环己二胺(2.0eq)，加入500ml丙酮，反应液在25℃搅拌不低于10h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，滤饼取样，HPLC测试PSC/1手性纯度不低于95％，真空干燥，得到2.3g黄色固体(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸(1S，2S)-环己二胺盐，收率约35％。产物做液相，与对照品一致。
质谱(M+1)：421
1H-NMR(CDCl3-d3，400MHz)：δ8.35(1H，d)，8.04(1H，d)，7.43(1H，d)，7.27(1H，s)，6.96(1H，d)，4.60-4.64(1H，m)，2.90-3.84(5H，m)，1.01-2.41(23H，m).
实施例8(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并
[3，4-f]喹啉-7-羧酸(1R，2R)-环己二胺盐的制备
按照实施例7所述方法，过滤，收集母液后蒸馏制得(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸(1R，2R)-环己二胺盐，HPLC测试PSC/1手性纯度不低于95％。
实施例9(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并
[3，4-f]喹啉-7-羧酸奎宁盐的制备
在25℃下，向反应釜中加入5.0g 2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸(1eq)和3.8g奎宁(1eq)，加入乙酸乙酯(300mL)，反应液在25℃搅拌不低于10h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤饼经过烘干后制得(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸奎宁盐，HPLC测试PSC/1手性纯度不低于75％。
实施例10(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑
并[3，4-f]喹啉-7-羧酸奎尼丁盐的制备
按照实施例9所述方法，过滤，收集母液后蒸馏制得(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸奎尼丁盐，HPLC测试PSC/1手性纯度不低于75％。
实施例11(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑
并[3，4-f]喹啉-7-羧酸的制备
在25℃下，向反应瓶中加入5g(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸(1S，2S)-环己二胺盐(1.0eq)和30ml乙醇，加入10ml盐酸(1mol/L，1.07eq)，反应液在25℃搅拌2h，过滤，滤饼用乙醇洗涤，滤饼取样，真空干燥，得到3.7g黄色固体(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸，收率94％。
实施例12 2-氯-4-[(3S，3aR)-3-环戊基-7-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3，3a，4，5-四
氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-2-基]苯甲腈的制备
在25℃下，向反应瓶中加入10g(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸(1.0eq)、10.8g 2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(1.2eq)、50ml二氯甲烷和10ml NMP，加入3.6g三乙胺(1.5eq)，反应液在25℃搅拌30min。先将2.9g 4-羟基哌啶(1.2eq)溶解在20ml二氯甲烷中，然后滴入反应瓶中，反应液25℃搅拌2h。取样，加入盐酸水溶液搅拌，静置分相，加入碳酸钠水溶液搅拌，静置分相，加入水溶液搅拌，静置分相，有机相蒸干得到18g黄棕色油状物，将该油状物和120g异丙醇溶液加入反应瓶中，加热至80℃溶液澄清，冷却至25℃后，搅拌3h以上，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，真空干燥，得到8.4g黄色固体2-氯-4-[(3S，3aR)-3-环戊基-7-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-2-基]苯甲腈，收率约70％。产物做液相，与对照品一致。
实施例13 2-氯-4-[(3S，3aR)-3-环戊基-7-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3，3a，4，5-四
氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-2-基]苯甲腈的制备
按照实施例12所述方法，(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-羧酸(1S，2S)-环己二胺盐与4-羟基哌啶反应，得到2-氯-4-[(3S，3aR)-3-环戊基-7-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-2-基]苯甲腈。
Claims (26)
1.一种制备式(III)化合物的方法，其特征在于，所述式(III)化合物是通过下述步骤(g)获得的：
(g)将式(IV)化合物与手性碱Y反应得式(III)化合物，
所述手性碱Y选自(1S,2S)-环己二胺、(1R,2R)-环己二胺、奎宁、奎尼丁或其氘代衍生物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(g)是在酮类溶剂、酯类溶剂或四氢呋喃中反应。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(IV)化合物是通过下述步骤(f)获得的：
(f)将式(V)化合物通过水解反应得式(IV)化合物
其中R是C1-6烷基。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述式(V)化合物是通过下述步骤(e)获得的：
(e)将式(VII)化合物与式(VI)化合物反应得式(V)化合物
其中R是C1-6烷基。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述式(VI)化合物是通过下述步骤(d)获得的：
(d)将2-氯-4-氟苯甲腈与水合肼反应得式(VI)化合物
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述式(VII)化合物是通过下述步骤(c)获得的：
(c)将式(VIII)化合物与环戊基甲醛反应得式(VII)化合物
其中R是C1-6烷基。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述式(VIII)化合物是通过下述步骤(b)获得的：
(b)式(IX)化合物与ROH制备得式(VIII)化合物，
其中R是C1-6烷基。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述式(VIII)化合物是通过下述步骤(b)获得的：
(b)式(IX)化合物与ROH在CO的存在下制备得式(VIII)化合物
其中R是C1-6烷基。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述式(IX)化合物是通过下述步骤(a)获得的：
(a)通过式(X)化合物制备得式(IX)化合物，
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述式(IX)化合物是通过下述步骤(a)获得的：
(a)通过式(X)化合物与酰氯类化合物制备得式(IX)化合物，
其中酰氯类化合物选自磷酰氯、碳酰氯、硫酰氯。
11.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述式(VIII)化合物是通过下述步骤(a)和(b)获得的：
(a)通过式(X)化合物制备得式(IX)化合物；
(b)式(IX)化合物与ROH在CO的存在下制备得式(VIII)化合物，
其中R是C1-6烷基。
12.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述式(VIII)化合物是通过下述步骤(a)和(b)获得的：
(a)通过式(X)化合物与酰氯类化合物制备得式(IX)化合物，其中酰氯类化合物选自磷酰氯、碳酰氯、硫酰氯；
(b)式(IX)化合物与ROH制备得式(VIII)化合物，
其中R是C1-6烷基。
13.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述式(IV)化合物是通过下述步骤(f)获得的：
(f)将式(V)化合物通过水解反应得式(IV)化合物
其中R是C1-6烷基。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述式(V)化合物是通过下述步骤(e)获得的：
(e)将式(VII)化合物与式(VI)化合物反应得式(V)化合物
其中R是C1-6烷基。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述式(VI)化合物是通过下述步骤(d)获得的：
(d)将2-氯-4-氟苯甲腈与水合肼反应得式(VI)化合物
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述式(VII)化合物是通过下述步骤(c)获得的：
(c)将式(VIII)化合物与环戊基甲醛反应得式(VII)化合物
其中R是C1-6烷基。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述式(VIII)化合物是通过下述步骤(b)获得的：
(b)式(IX)化合物与ROH制备得式(VIII)化合物，
其中R是C1-6烷基。
18.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述式(VIII)化合物是通过下述步骤(b)获得的：
(b)式(IX)化合物与ROH在CO的存在下制备得式(VIII)化合物
其中R是C1-6烷基。
19.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述式(IX)化合物是通过下述步骤(a)获得的：
(a)通过式(X)化合物制备得式(IX)化合物，
20.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述式(IX)化合物是通过下述步骤(a)获得的：
(a)通过式(X)化合物与酰氯类化合物制备得式(IX)化合物，
其中酰氯类化合物选自磷酰氯、碳酰氯、硫酰氯。
21.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述式(VIII)化合物是通过下述步骤(a)和(b)获得的：
(a)通过式(X)化合物制备得式(IX)化合物；
(b)式(IX)化合物与ROH在CO的存在下制备得式(VIII)化合物，
其中R是C1-6烷基。
22.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述式(VIII)化合物是通过下述步骤(a)和(b)获得的：
(a)通过式(X)化合物与酰氯类化合物制备得式(IX)化合物，其中酰氯类化合物选自磷酰氯、碳酰氯、硫酰氯；
(b)式(IX)化合物与ROH制备得式(VIII)化合物，
其中R是C1-6烷基。
23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括使用式(III)化合物制备式(II)化合物，其包括以下步骤：
(h)将式(III)化合物加入酸溶液反应得式(II)化合物，
其中Y选自(1S,2S)-环己二胺、(1R,2R)-环己二胺、奎宁、奎尼丁或其氘代衍生物。
24.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括使用式(III)化合物制备式(I)化合物，其包括以下步骤：
(h)将式(III)化合物加入酸溶液反应得式(II)化合物，
(i)将式(II)化合物和4-羟基哌啶反应得式(I)化合物，其中Y选自(1S,2S)-环己二胺、(1R,2R)-环己二胺、奎宁、奎尼丁或其氘代衍生物。
25.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括使用式(III)化合物制备式(I)化合物，其包括以下步骤：
将式(III)化合物和4-羟基哌啶反应得式(I)化合物，
其中Y选自(1S,2S)-环己二胺、(1R,2R)-环己二胺、奎宁、奎尼丁或其氘代衍生物。
26.式(III)化合物，其特征在于，具有下式结构
其中Y选自(1S,2S)-环己二胺、(1R,2R)-环己二胺、奎宁、奎尼丁或其氘代衍生物。
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