CN103694253A - 一种噻吩并三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种噻吩并三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓类化合物的新型制备方法，该化合物化学名称是(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯，制备方法以N-邻苯二甲酰甘氨酰氯和(2-氨基-4,5-二甲基-3-噻吩)(4-氯苯基)甲酮为起始原料，经过缩合、肼解、成环等一系列步骤成功合成了目标化合物12。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的新型制备方法，特别涉及化学名称为(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯的新型制备方法。
技术背景
化合物(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯，CAS为1268524-70-4，英文名(S)-tert-butyl2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-triMethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)ace tate，结构式为：
专利US2011036667公开了其做为一种男性避孕药物组合物成分的作用及一种制备方法，其合成路线如下：
发明内容
本发明公开了一种噻吩并三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓类化合物的新型制备方法,该化合物化学名称是(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯，制备方法以N-邻苯二甲酰甘氨酰氯和(2-氨基-4,5-二甲基-3-噻吩)(4-氯苯基)甲酮为起始原料，经过缩合、肼解、成环等一系列步骤成功合成了目标化合物。
本发明公开的制备(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯的方法包括以下步骤：
(1)以(2-氨基-4,5-二甲基-3-噻吩)(4-氯苯基)甲酮（1）为起始原料，与酰卤化合物进行缩合反应得到2，
其中，N-邻苯二甲酰甘氨酰卤为N-邻苯二甲酰甘氨酰氯或N-邻苯二甲酰甘氨酰溴；
(2)把2进行肼解反应，得到3，
(3)把3在加热回流条件下进行分子内脱水反应，生成化合物4，
(4)把4与P2S5在碱性条件下反应，得到5，
(5)把5与水合肼反应得到6，
(6)把6与乙酸酐在醋酸中反应，得到7，
(7)把7与碳酸二烷基酯和卤代乙酸乙酯反应，得到8，
(8)把8在碱性条件下水解，得到9，
(9)把9在碱性条件下脱羧，得到10，
(10)把10进行手性拆分，得到11，
(11)把11与叔丁醇进行酯化反应得到目标化合物12，即(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯，
在一优选的实施方式中，所述的制备N-(3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基吡啶-2-基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酰胺（化合物2）所用的酰卤化合物选自N-邻苯二甲酰甘氨酰氯、N-邻苯二甲酰甘氨酰溴；所述的肼解反应制备2-氨基-N-(3-(4-氯苯甲酰基）-4,5-二甲基-2-基)乙酰胺（化合物3）所用的肼解剂选自水合肼；所述的制备(Z)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2(3H)-硫酮（化合物5）所用的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；所述的制备(Z)-1-((Z)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2(3H)-亚基)肼（化合物6）所用的试剂是水合肼；所述的制备(±)-[4-(4-氯苯基)-6-乙氧羰基-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物8）所用的碳酸二烷基酯选自碳酸二乙酯、碳酸二甲酯中的一种或两种混合物，卤代乙酸乙酯选自氯乙酸乙酯、溴乙酸乙酯中的一种或两种混合物，所用的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；制备(±)-[4-(4-氯苯基)-6-乙氧羰基-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物9）所用的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；制备(±)-[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物10）所用的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；制备(S)-[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物11）所用的拆分试剂选自辛可尼丁、辛可尼碱、奎尼丁、(S)-(-)-1-苯乙胺中的一种或几种的混合物；制备(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯（化合物12）所用酯化反应试剂选自硫酸、N,N-羰基二咪唑中的一种或几种的混合物。
在一优选的实施方式中，所述的制备N-(3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基吡啶-2-基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酰胺（化合物2）所用的溶剂选自四氢呋喃，乙腈，N,N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、四氯化 碳的一种或几种的混合物。所述的肼解反应制备2-氨基-N-(3-(4-氯苯甲酰基）-4,5-二甲基-2-基)乙酰胺（化合物3）所用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物；所述的制备(Z)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2(3H)-酮（化合物4）所用的溶剂选自四氢呋喃，乙腈，N,N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳的一种或几种的混合物；所述的制备(Z)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2(3H)-硫酮（化合物5）所用的溶剂选自四氢呋喃，乙腈，N,N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳的一种或几种的混合物；所述的制备(Z)-1-((Z)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2(3H)-亚基)肼（化合物6）所用的溶剂甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物；所述的制备5-(4-氯苯基）-6,7-二甲基-1,2-二氢-3H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2-酮（化合物7）所用的溶剂选自四氢呋喃，乙腈，N,N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳的一种或几种的混合物；制备(±)-[4-(4-氯苯基)-6-乙氧羰基-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物8）所用的溶剂选自四氢呋喃，乙腈，N,N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳的一种或几种的混合物；制备(±)-[4-(4-氯苯基)-6-乙氧羰基-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物9）所用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物；制备(±)-[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物10）所用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物；制备(S)-[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物11）所用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物；制备(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯（化合物12）所用酯化反应所用溶剂选自四氢呋喃，乙腈，N,N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳的一种或几种的混合物。
在一优选的实施方式中，所述的制备N-(3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基吡啶-2-基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酰胺（化合物2）的反应温度为0℃-溶剂的回流温度；所述的肼解反应制备2-氨基-N-(3-(4-氯苯甲酰基）-4,5-二甲基-2-基)乙酰胺（化合物3）的反应温度为0℃-溶剂的回流温度；所述的制备(Z)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓 -2(3H)-酮（化合物4）的反应温度为0℃-溶剂的回流温度；所述的制备(Z)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2(3H)-硫酮（化合物5）的反应温度为0℃-溶剂的回流温度；所述的制备(Z)-1-((Z)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2(3H)-亚基)肼（化合物6）的反应温度为0℃-溶剂的回流温度；所述的制备5-(4-氯苯基）-6,7-二甲基-1,2-二氢-3H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2-酮（化合物7）的反应温度为0℃-溶剂的回流温度；制备(±)-[4-(4-氯苯基)-6-乙氧羰基-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物8）的反应温度为0℃-溶剂的回流温度；制备(±)-[4-(4-氯苯基)-6-乙氧羰基-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物9）的反应温度为0℃-溶剂的回流温度；制备(±)-[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物10）的反应温度为0℃-溶剂的回流温度；制备(S)-[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物11）的反应温度为0℃-溶剂的回流温度；制备(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯（化合物12）的反应温度为0℃-溶剂的回流温度。
在再一优选的实施方式中，所述的制备N-(3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基吡啶-2-基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酰胺（化合物2）的反应温度为0℃-室温；所述的肼解反应制备2-氨基-N-(3-(4-氯苯甲酰基）-4,5-二甲基-2-基)乙酰胺（化合物3）的反应温度为溶剂的回流温度；所述的制备(Z)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2(3H)-酮（化合物4）的反应温度为溶剂的回流温度；所述的制备(Z)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2(3H)-硫酮（化合物5）的反应温度为溶剂的回流温度；所述的制备(Z)-1-((Z)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2(3H)-亚基)肼（化合物6）的反应温度为溶剂的回流温度；所述的制备5-(4-氯苯基）-6,7-二甲基-1,2-二氢-3H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2-酮（化合物7）的反应温度为溶剂的回流温度；制备(±)-[4-(4-氯苯基)-6-乙氧羰基-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物8）的反应温度为0℃-溶剂的回流温度；制备(±)-[4-(4-氯苯基)-6-乙氧羰基-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物9）的反应温度为室温；制备(±)-[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物10）的反应温度为室温；制备(S)-[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物11）的反应温度为室温；制备(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓 -6-基)乙酸叔丁酯（化合物12）的反应温度为溶剂的回流温度。
本发明是(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯的新型制备方法，工艺原料易得，条件比较温和，后处理简便，得到的高纯度产品,对于药理研究打下良好的基础。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)N-(3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基吡啶-2-基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酰胺的制备(化合物2)
把26.5g(2-氨基-4,5-二甲基-3-噻吩)(4-氯苯基)甲酮溶解与300ml四氢呋喃中，降温至0℃,搅拌，缓慢滴入N-邻苯二甲酰甘氨酰氯，用时超过30分钟，滴加完毕后，自然升至室温，继续搅拌4小时，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯和水，并加入少量碳酸氢钠，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到40.6g化合物2.
1HNMR(600MHz,CDCl3,25℃)δ8.19(d,J=8.6Hz,2H),7.56(m,J=8.9Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),6.46(s,1H),2.64(s,3H),2.37(s,3H).
(2)2-氨基-N-(3-(4-氯苯甲酰基）-4,5-二甲基-2-基)乙酰胺的制备(化合物3)
把38g化合物2加入到500ml无水乙醇中，再加入200ml水合肼中，加热回流6小时，冷却至室温，浓缩除去大部分乙醇，把剩余物加入到乙酸乙酯中，再加入1N氢氧化钠水溶液，萃取3次，合并有机相，干燥，浓缩，得到24.6g化合物3.
1HNMR(600MHz,CDCl3,25℃)δ7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),6.46(s,1H),4.52(s,2H),2.64(s,3H),2.37(s.3H).
(3)(Z)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2(3H)-酮的制备(化合物4)
把24g化合物3加入到400ml甲苯中，反应器安装分水器，搅拌，加热回流，除去反应中生成的水，反应15小时，冷却至室温，浓缩除去甲苯，把剩余物上层析柱，洗脱液用二氯甲烷：甲醇=15:1，得到18.5g化合物4.
1HNMR(600MHz,CDCl3,25℃)δ7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),6.45(s,1H),2.64 (s,3H),2.37(s.3H),1.65(s.3H).
(4)(Z)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2(3H)-硫酮的制备(化合物5)
把18g化合物4加入到200ml N,N-二甲基甲酰胺中，再加入20ml吡啶、22.7g五硫化二磷，搅拌，加热至回流，反应8小时，冷却至室温，缓慢加入400ml水和300ml二氯甲烷，再加入稀盐酸至pH=2，萃取分液，有机相用稀盐酸水溶液洗涤3次，收集有机相，干燥，浓缩，得到化合物5的粗品，通过上柱分离得到5的纯品15.2g.
1HNMR(600MHz,CDCl3,25℃)δ7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),5.98(s,1H),2.64(s,3H),2.37(s.3H),1.65(s.3H).
(5)(Z)-1-((Z)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2(3H)-亚基)肼的制备(化合物6)
把15g化合物5加入到180ml无水乙醇中，再加入50ml水合肼，搅拌，加热回流反应10小时，冷却至室温，浓缩除去大部分乙醇，把剩余物加入到400ml水和300ml乙酸乙酯中，再加入适量稀盐酸至pH=2,萃取分液，收集有机相，再加入1N氢氧化钠水溶液，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到13.4g化合物6.
1HNMR(600MHz,CDCl3,25℃)δ7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),4.26(s,2H),3.98(s,1H),2.64(s,3H),2.37(s.3H),1.65(s.3H).
(6)5-(4-氯苯基）-6,7-二甲基-1,2-二氢-3H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2-酮的制备(化合物7)
把13g化合物6加入到150ml苯中，再加入60ml醋酸、20ml醋酸酐，搅拌，加热回流反应16小时，冷却至室温，浓缩除去溶剂，把剩余物加入到200ml乙酸乙酯中，再加入300ml水，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到14.9g化合物7.
1HNMR(600MHz,CDCl3,25℃)δ7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),4.52(s,J=6.6MHz.2H),2.64(s,3H),2.37(s.3H),1.65(s.3H).
(7)(±)-[4-(4-氯苯基)-6-乙氧羰基-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸的制备(化合物8)
把14g化合物8加入到200ml四氢呋喃中，搅拌，再加入5.3g碳酸二乙酯，降温至0℃，然后分批加入1.7g60%的氢化钠，再缓慢加热至回流，反应3小时，冷却至0℃，再缓慢加入2.5g溴乙酸乙酯，室温反应4小时，把反应液缓慢倒入冰水中，加入200ml乙酸乙酯，再加入适量稀盐酸调pH=2,萃取分液，收集有机相，浓缩，干燥，剩余物上硅胶柱分 离得到16.4g化合物8.
1HNMR(600MHz,CDCl3,25℃)δ10.8(s,1H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),4.52(t,J=6.6MHz.1H).4.05(t,2H),3.52.3.51(m.2H),2.64(s,3H),2.37(s.3H),1.65(s.3H),1.38(m,3H).
(8)(±)-[4-(4-氯苯基)-6-乙氧羰基-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸的制备(化合物9)
把16g化合物9加入到240ml甲醇中，再加入50ml水，5g氢氧化钠，室温搅拌24小时，浓缩除去甲醇，加入稀盐酸调ph=6,再加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到14.4g化合物9.
1HNMR(600MHz,CDCl3,25℃)δ10.8(s,1H),9.5(s,1H)，7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),4.52(t,J=6.6MHz.1H).3.52.3.51(m.2H),2.64(s,3H),2.37(s.3H),1.65(s.3H).
(9)(±)-[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸的制备(化合物10)
把14g化合物9加入到200ml乙醇中，加入2N氢氧化钠水溶液，50℃下搅拌过夜，冷却至室温，加入稀盐酸调pH=4,再加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到11.6g化合物9.
1HNMR(600MHz,CDCl3,25℃)δ10.9(s,1H)，7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),4.52(t,J=6.6MHz.1H).3.52.3.51(m.2H),2.64(s,3H),2.37(s.3H),1.65(s.3H).
(10)(S)-[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸的制备(化合物11)
把11g化合物9加入到220ml甲醇中，再加入8.5g辛可尼丁，减压除去部分甲醇，得到均一的悬浊液，加入150ml乙酸乙酯，溶解，室温搅拌过夜，溶液中出现不溶物，过滤，除去不溶物，滤液浓缩，加入70ml氯仿，该混合物用3N盐酸洗涤2次，有机相干燥，浓缩，再加入650ml乙酸乙酯，溶解，静置过夜，过滤沉淀物，浓缩滤液，加入70ml乙醇，再加入35ml2N氢氧化钠水溶液，加热至50℃，搅拌过夜，减压除去乙醇，用醋酸调pH=4,加热至60℃，搅拌30min,混合物用氯仿萃取，收集有机相，干燥，浓缩，再加入350ml乙醇，搅拌，过滤除去不溶物，滤液浓缩，用氯仿重结晶得到化合物11的辛可尼丁盐，再把该盐进行游离化处理，得到4.2g化合物11.
1HNMR(600MHz,CDCl3,25℃)δ10.9(s,1H)，7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H), 4.52(t,J=6.6MHz.1H).3.52.3.51(m.2H),2.64(s,3H),2.37(s.3H),1.65(s.3H).
(11)(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯的制备(化合物12)
把4g化合物11加入到80ml干燥四氢呋喃中，冷却至0℃，通N2保护，分批加入1.61gN,N-羰基二咪唑，室温搅拌反应2小时，降温0℃，滴加2.3ml叔丁醇，室温搅拌反应5小时，浓缩，把剩余物加入到乙酸乙酯和水中，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上柱分离，得到3.6g化合物12.
1HNMR(600MHz,CDCl3,25℃)δ7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),4.53(t,J=6.6MHz.1H).3.53.3.52(m.2H),2.65(s,3H),2.38(s.3H),1.66(s.3H),1.47(s,9H).13C NMR(150MHz,CDC13.25℃)δ171.4.0.163.5,155.5,149.5,136.6.130.3,129.6,129.2,129.1,128.3,81.0,54.0,39.6,28.1,14.3.13.2,11.8.HRMS(ESI)calc’d forC21H24ClN2O3S[M+H]+:457.1452,found457.1451m/z.[α]22 D=+74.9(c0.5,CHCl3)
Claims (6)
1.一种制备(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯的方法，其特征是以(2-氨基-4,5-二甲基-3-噻吩)(4-氯苯基)甲酮为起始原料，经过缩合、肼解、成环等一系列步骤成功合成了目标化合物，合成路线如下。
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的11步反应是，
(1)以(2-氨基-4,5-二甲基-3-噻吩)(4-氯苯基)甲酮（1）为起始原料，与酰卤化合物进行缩合反应得到2，
其中，N-邻苯二甲酰甘氨酰卤为N-邻苯二甲酰甘氨酰氯或N-邻苯二甲酰甘氨酰溴；
(2)把2进行肼解反应，得到3，
(3)把3在碱性条件下进行分子内脱水反应，生成化合物4，
(4)把4与P2S5在碱性条件下反应，得到5，
(5)把5与水合肼反应得到6，
(6)把6与乙酸酐在醋酸中反应，得到7，
(7)把7与碳酸二烷基酯和卤代乙酸乙酯反应，得到8，
(8)把8在碱性条件下水解，得到9，
(9)把9在碱性条件下脱羧，得到10，
(10)把10进行手性拆分，得到11，
(11)把11与叔丁醇进行酯化反应得到目标化合物12，即(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯，
3.根据权利要求1-2的方法，其特征在与，所述的制备N-(3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基吡啶-2-基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酰胺（化合物2）所用的酰卤化合物选自N-邻苯二甲酰甘氨酰氯、N-邻苯二甲酰甘氨酰溴；所述的肼解反应制备2-氨基-N-(3-(4-氯苯甲酰基）-4,5-二甲基-2-基)乙酰胺（化合物3）所用的肼解剂选自水合肼；所述的制备(Z)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2(3H)-酮（化合物4）所用的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；所述的制备(Z)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2(3H)-硫酮（化合物5）所用的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；所述的制备(Z)-1-((Z)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2(3H)-亚基)肼（化合物6）所用的试剂是水合肼；所述的制备5-(4-氯苯基）-6,7-二甲基-1,2-二氢-3H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2-酮（化合物7）所用的碳酸二烷基酯选自碳酸二乙酯、碳酸二甲酯中的一种或两种混合物，卤代乙酸乙酯选自氯乙酸乙酯、溴乙酸乙酯中的一种或两种混合物；制备(±)-[4-(4-氯苯基)-6-乙氧羰基-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物8）所用的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；制备(±)-[4-(4-氯苯基)-6-乙氧羰基-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物9）所用的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；制备(±)-[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物10）所用的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；制备(S)-[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物11）所用的拆分试剂选自辛可尼丁、辛可尼碱、奎尼丁、(S)-(-)-1-苯乙胺中的一种或几种的混合物；制备(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯（化合物12）所用酯化反应试剂选自硫酸、N,N-羰基二咪唑中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的制备N-(3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基吡啶-2-基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酰胺（化合物2）所用的溶剂选自四氢呋喃，乙腈，N,N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳的一种或几种的混合物。所述的肼解反应制备2-氨基-N-(3-(4-氯苯甲酰基）-4,5-二甲基-2-基)乙酰胺（化合物3）所用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物；所述的制备(Z)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2(3H)-酮（化合物4）所用的溶剂选自四氢呋喃，乙腈，N,N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳的一种或几种的混合物；所述的制备(Z)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2(3H)-硫酮（化合物5）所用的溶剂选自四氢呋喃，乙腈，N,N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳的一种或几种的混合物；所述的制备(Z)-1-((Z)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2(3H)-亚基)肼（化合物6）所用的溶剂甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物；所述的制备5-(4-氯苯基）-6,7-二甲基-1,2-二氢-3H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2-酮（化合物7）所用的溶剂选自四氢呋喃，乙腈，N,N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳的一种或几种的混合物；制备(±)-[4-(4-氯苯基)-6-乙氧羰基-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物8）所用的溶剂选自四氢呋喃，乙腈，N,N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳的一种或几种的混合物；制备(±)-[4-(4-氯苯基)-6-乙氧羰基-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物9）所用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物；制备(±)-[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物10）所用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物；制备(S)-[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物11）所用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物；制备(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯（化合物12）所用酯化反应所用溶剂选自四氢呋喃，乙腈，N,N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的制备N-(3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基吡啶-2-基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酰胺（化合物2）的反应温度为0℃-溶剂的回流温度；所述的肼解反应制备2-氨基-N-(3-(4-氯苯甲酰基）-4,5-二甲基-2-基)乙酰胺（化合物3）的反应温度为0℃-溶剂的回流温度；所述的制备(Z)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2(3H)-酮（化合物4）的反应温度为0℃-溶剂的回流温度；所述的制备(Z)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2(3H)-硫酮（化合物5）的反应温度为0℃-溶剂的回流温度；所述的制备(Z)-1-((Z)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2(3H)-亚基)肼（化合物6）的反应温度为0℃-溶剂的回流温度；所述的制备5-(4-氯苯基）-6,7-二甲基-1,2-二氢-3H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2-酮（化合物7）的反应温度为0℃-溶剂的回流温度；制备(±)-[4-(4-氯苯基)-6-乙氧羰基-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物8）的反应温度为0℃-溶剂的回流温度；制备(±)-[4-(4-氯苯基)-6-乙氧羰基-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物9）的反应温度为0℃-溶剂的回流温度；制备(±)-[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物10）的反应温度为0℃-溶剂的回流温度；制备(S)-[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物11）的反应温度为0℃-溶剂的回流温度；制备(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯（化合物12）的反应温度为0℃-溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的制备N-(3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基吡啶-2-基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酰胺（化合物2）的反应温度为0℃-室温；所述的肼解反应制备2-氨基-N-(3-(4-氯苯甲酰基）-4,5-二甲基-2-基)乙酰胺（化合物3）的反应温度为溶剂的回流温度；所述的制备(Z)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2(3H)-酮（化合物4）的反应温度为溶剂的回流温度；所述的制备(Z)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2(3H)-硫酮（化合物5）的反应温度为溶剂的回流温度；所述的制备(Z)-1-((Z)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2(3H)-亚基)肼（化合物6）的反应温度为溶剂的回流温度；所述的制备5-(4-氯苯基）-6,7-二甲基-1,2-二氢-3H-噻吩并[2,3-e](1,4)二氮杂卓-2-酮（化合物7）的反应温度为溶剂的回流温度；制备(±)-[4-(4-氯苯基)-6-乙氧羰基-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物8）的反应温度为0℃-溶剂的回流温度；制备(±)-[4-(4-氯苯基)-6-乙氧羰基-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物9）的反应温度为溶剂的回流温度；制备(±)-[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物10）的反应温度为室温；制备(S)-[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸（化合物11）的反应温度为室温；制备(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯（化合物12）的反应温度为溶剂的回流温度。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140402 |