TW202012372A - 製備２－（氟烷基）菸鹼酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於製備式(I)之2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物的方法，
Figure 108117435-A0202-11-0001-1
 其中取代R1係具有說明書中所述之定義。

Description

製備2-(氟烷基)菸鹼酸的方法
本發明係關於製備2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物的方法。
多種吡唑二氫茚基醯胺類係已知具有殺真菌活性(例如WO 1992/12970,WO 2012/065947,J.Org.Chem.1995,60,1626和WO 2012/084812)。
多種吡啶二氫茚基醯胺亦係已知具有殺真菌活性(例如EP-A 0256503；JP-A 1117864；J.Pesticide Sci.1993,18,245-251；WO 2014/095675；WO 2015/197530)。
此外，某些苯甲醯基二氫茚基醯胺係已知具有殺真菌活性(WO 2010/109301)。
籠統來說，殺真菌的二氫茚基醯胺類可經由4-胺基氫茚衍生物與活化的2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物之偶合，藉由將4-胺基氫茚衍生物的一級胺基基團與2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物的活化羧基基團相連接來製造(偶合反應)。結論，4-胺基氫茚衍生物，以及應與4-胺基氫茚衍生物相連結的活化雜環酸，係為合成殺真菌的二氫茚基醯胺類之重要的中間物。
2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物的化學合成已描述於，例如Chemical Communications(Chem.Commun.,2008,4207-4209)、Organic Letters(Org.Lett.,2008,1835-1837)和WO 2015/197530中。
特言之，WO 2015/197530揭示了用於製備2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物之三步驟法，其中在第一步驟，係藉由將甲醯胺與活化劑例如SOCl2、POCl3、草醯氯或光氣(phosgene)反應以將甲醯胺活化成對應的維爾斯邁爾-哈克試劑(Vilsmeier-Haack Regent，亦即維爾斯邁爾鹽)。由此，藉由將維爾斯邁爾鹽與乙 烯醚和β-氟烷基-β-酮酸酯衍生物，視需要在稀釋劑的存在下進行縮合，以合成出一環化前驅物。
或者，可藉由將β-氟烷基-β-酮酸酯衍生物與β-胺烷基取代的α,β-不飽和醛，在適合的酸或脫水劑的存在下，及視需要在稀釋劑的存在下進行反應，可得到所述之環化前驅物。適合的酸為HCl、HBr、HF、H2SO4、KHSO4、AcOH、三氟乙酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、多聚磷酸、磷酸。適合的脫水劑可為，例如羧酸酐或磺酸酐，例如乙酸酐。
在第二步驟中，將得到的環化前驅物，視需要在稀釋劑的存在下以氨氣或溶於適合溶劑的氨(例如水中之氫氧化銨)，環化縮合成菸鹼酸酯(另稱為酯)。第三，將由此得到的酯例如係在氫氧化鈉(NaOH)的存在下進行皂化，最後得到所欲的2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物。
然而，所述已知方法的三個步驟，全部都需要在個別的反應容器中獨立地進行，而中間物(亦即環化前驅物和酯)的中間純化係在得到2-(氟烷基)菸鹼酸之最終產物之前，其首先造成高能量需求及不甚滿意的時空產率，因為中間純化步驟需要時間。再者，因為進行三次分離，後續形成三個母液，其產生需處理的高量廢液。
另外，環化前驅物為一中間物，其於抗濕及更重要的酸性濕度上係顯現出不穩定性。
關於上文所概述的缺點，在工業上和經濟上需要可進行一般製備2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物的簡化方法。藉由此所欲方法可得到的2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物，在本案情況下應係較佳地以高產率和高純度來製得。具體來說，此所欲的方法應能在無需複雜的純化方法下得到所欲的目標化合物。
根據本發明下文所述的方法達到了這些目標。
根據本發明之方法係避開了中間化合物，例如環化前驅物和酯的分離，其使得所欲的2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物之整體時空產率有最大化。特言之，根據本發明之方法可用可嵌入式合成(telescoping synthesis)來進行，亦即一次性將試劑加到反應器之連續一鍋合成係為可行的，其中係在製程期間進行最少的 後續處理過程而使得時空產率提升。最少的後續處理過程有，例如分離及/或清洗步驟及/或經由蒸餾移除溶劑及/或試劑。結論，根據本發明之方法得以在相同的時間並減少廢料的情況下，以高產率來製造2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物。
特言之，在根據本發明方法期間可避開對濕度和酸性濕度展現出不穩定性之環化前驅物的分離，且取而代之的此環化前驅物係可直接環化成酯而不需要中間的純化。因此，根據本發明之方法，藉由避開同時因降解所導致的中間化合物之損耗，而得以以高產率來製造高純度的2-(氟烷基)菸鹼酸衍生物。
本發明係提供一種製備式(I)化合物的方法，
Figure 108117435-A0202-12-0003-38
其包括步驟(a)至(e)：
(a)將式(II)化合物，
Figure 108117435-A0202-12-0003-6
 在溶劑的存在下與活化劑反應，得到式(IIa)化合物；
Figure 108117435-A0202-12-0003-7
(b)將式(IIa)化合物與式(III)化合物反應，
Figure 108117435-A0202-12-0003-8
 以得到式(IIIa)化合物；
Figure 108117435-A0202-12-0004-9
(c)將式(IIIa)化合物在鹼的存在下與式(IV)化合物反應，
Figure 108117435-A0202-12-0004-10
 以得到式(V)化合物；
Figure 108117435-A0202-12-0004-11
(d)將式(V)化合物環化，以得到式(VI)化合物；
Figure 108117435-A0202-12-0004-12
(e)將式(VI)化合物水解，以得到式(I)化合物；其中式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(V)和(VI)(另外稱為式(I)至(VI))：R1 係代表甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基和五氟乙基；X 係代表鹵素；及R2、R3和X2係代表C1-C6烷基基團；
其特徵在於步驟(a)至(e)係以可嵌入式合成(telescoping synthesis)來進行，其中式(IIa)、(IIIa)、(V)和(VI)化合物在製得式(I)化合物之前不將其分離。
列於文中所定義的式(I)至(VI)中之殘基R1、R2、R3、X和X2的較佳、特佳和最佳定義係說明於下。
在各案例中，較佳地係： R1 係代表甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基和五氟乙基；R2 係代表甲基或乙基；R3 係代表丁基；X 係代表氟；X2 係代表甲基或乙基。
在各案例中，特佳地係：R1 係代表二氟甲基和三氟甲基；R2 係代表乙基；R3 係代表丁基；X 係代表氟；X2 係代表乙基。
在各案例中，更佳地係：R1 係代表二氟甲基；R2 係代表乙基；R3 係代表丁基；X 係代表氟；X2 係代表乙基。
除非另有說明，否則下列定義係適用於整篇說明書和申請專利範圍所用的取代基和殘基：
鹵素：氟、氯、溴或碘，較佳地係氟、氯或溴，更佳地係氟或氯，且最佳地係氯。
烷基：具有1至8個(較佳地係1至6個，而更佳地係1至4個)碳原子之飽和、直鏈或支鏈烴基，例如(但不限於)C1-C6-烷基，例如甲基、乙基、丙基(正丙基)、1-甲基乙基(異丙基)、丁基(正丁基)、1-甲基丙基(第二丁基)、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基(第三丁基)、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙 基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。特言之，該基團為C1-C4-烷基基團，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基(異丙基)、丁基、1-甲基丙基(第二丁基)、2-甲基丙基(異丁基)或1,1-二甲基乙基(第三丁基)基團。
一般而言，活化的羥基基團應指該羥基係與相鄰羰基一起形成酯，其係自發性地與胺基基團反應。通常活化的酯係包括對-硝基苯基、五氟苯基、琥珀醯亞胺酯或亞磷酐。
在式(V)中C-C雙鍵的「交叉線」表示係表示此鍵可能的E/Z立體化學。
術語「可嵌入式合成」，係定義為一連串不同化學轉化過程，其最終導致產物分離並係經由省略數個不同的中間物之分離來運作，以便使製程的時空產率最大化。最少的下游操作例如液體-液體萃取和蒸餾可在化學轉化之間施行，以便移除與後續化學不相容的物質。
【圖式簡單說明】無
製程之詳細說明
根據本發明之方法可如流程(1)中所示來進行：
Figure 108117435-A0202-12-0007-13
在流程1中，式(I)至(VI)之取代基R1、R2、R3、X和X2各自係具有關於式(I)-(VI)化合物所說明之這些取代基所定義的一般、較佳、特佳、更佳或最佳意義。
流程1中所示的方法為以可嵌入式合成進行時之本發明方法。此係指，所述方法係以一次性地將試劑加到反應器，以連續性一鍋合成來操作，且其中在製程期間係進行最少的後續處理程序。
起始物，亦即式(II)、(III)和(IV)化合物，係從市面上購得。
步驟(a)
在步驟(a)中，係經由一活化劑將式(II)化合物活化，產生式(IIa)化合物，其為一維爾斯邁爾鹽。其係藉由在適當的溫度將活化劑加到經稀釋或未稀釋的式(II)化合物中來完成。
較佳地，步驟(a)中的活化劑為去羥基鹵化劑。
較佳地，步驟(a)中的活化劑係選自光氣(COCl2)、草醯氯(COCl)2、三聚氯氰、SOCl2、SO2Cl2、PCl3、PCl5、POCl3、PBr3、SOBr2和SO2Br2。
特佳地，該活化劑係選自COCl2、(COCl)2、SOCl2、SO2Cl2和POCl3。
更佳地，該活化劑為COCl2或(COCl)2。
最佳的，式(II)化合物為N,N-二乙基甲醯胺而該活化劑為(COCl)2。
所用的活化劑之量可在廣泛的範圍內變化，但較佳地，以式(II)化合物的總量為基準係在1至3莫耳當量的範圍內而特佳地1至1,5莫耳當量。亦較佳地，係以化學計量將活化劑加到經稀釋或未稀釋的式(II)化合物中。較佳地，若該活化劑為(COCl)2，係以化學計量將其加到經稀釋或未稀釋的式(II)化合物中。較佳地，若該活化劑為COCl2，則加入1,5莫耳當量至經稀釋或未稀釋的式(II)化合物中。
一般而言，步驟(a)可在一或多種下列溶劑的存在下進行：醚類，例如四氫呋喃(THF)或2-甲基四氫呋喃、二
Figure 108117435-A0202-12-0008-37
烷、乙醚、二甘醇二甲醚(diglyme)、甲基第三丁基醚(MTBE)、第三戊基甲基醚(TAME)、二甲基醚、2-甲基-THF；腈類，例如乙腈(ACN)或丁腈；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯；烴類，例如鹵化芳香烴，特別是氯烴類，例如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷(DCM)、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、三氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯，特別是1,2-二氯苯、氯甲苯、三氯苯；氟化脂系和芳香系化合物，例如三氯三氟乙烷和水。亦可使用溶劑混合物。
較佳地，該溶劑係選自二氯甲烷和2-甲基四氫呋喃。
特佳地，該溶劑為二氯甲烷。
較佳地，本發明方法之步驟(a)係在從-25℃至25℃範圍內的溫度進行。
特佳地，該方法係在從-10℃至25℃範圍內的溫度進行。
更佳地，該方法係在從-5C至15℃範圍內的溫度進行。
步驟(b)
為了要經由步驟(b)得到式(IIIa)化合物，一般係將經由步驟(a)所得到的式(IIa)化合物與式(III)化合物反應。較佳地，式(IIa)化合物係與式(III)化合物縮合，得到式(IIIa)化合物。
所用的式(III)化合物之量可在廣泛的範圍內變化。較佳地，以步驟(c)中所用的式(IV)化合物的總量為基準，在步驟(b)中係使用2至3莫耳當量的式(III)化合物。特佳地，以步驟(c)中所用的式(IV)化合物的總量為基準，係使用2莫耳當量的式(III)化合物。
較佳地，本發明方法之步驟(b)係在從-25℃至25℃範圍內的溫度進行。
特佳地，本發明方法之步驟(b)係在從-10℃至25℃範圍內的溫度進行。
更佳地，本發明方法之步驟(b)係在從-5℃至15℃範圍內的溫度進行。
較佳地，步驟(b)中所用的式(III)化合物為正丁基乙烯醚。
步驟(c)
為了要經由步驟(c)得到式(V)化合物，一般係將經由步驟(b)所得到的式(IIIa)化合物與式(IV)化合物在鹼和溶劑的存在下，於適合的溫度下進行反應。
較佳地，式(IV)化合物係以化學計量與式(IIIa)化合物反應。
適合的鹼為所有習知的有機鹼。這些較佳地係包括三-正丁胺、三乙胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺(DIPEA),N,N-二甲基環己基胺、二環己基胺、乙基二環己基胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苯甲胺、吡啶、2-甲基-,3-甲基-,4-甲基-,2,4-二甲基-,2,6-二甲基-,3,4-二甲基-和3,5-二甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N-甲基哌啶、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷(DABCO)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)。
特佳地，步驟(c)中所用的鹼係選自三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎福啉、三-正丁胺。
更佳地，步驟(c)中所用的鹼為三乙胺。
所用的鹼之量可在廣泛的範圍內變化，但較佳地，以步驟(c)中所用的式(IV)化合物的總量為基準，係在3至4莫耳當量的範圍內。特佳地，以步驟(c)中所用的式(IV)化合物的總量為基準，在步驟(c)中係使用3莫耳當量的鹼。
步驟(c)較佳地係在一或多種列於步驟(a)之一般溶劑定義的溶劑中進行。
較佳地，該溶劑係選自二氯甲烷和2-甲基四氫呋喃。
特佳地，該溶劑為二氯甲烷。
較佳地，本發明方法之步驟(c)係在從-25℃至25℃範圍內的溫度進行。
特佳地，本發明方法之步驟(c)係在從-10℃至25℃範圍內的溫度進行。
更佳地，本發明方法之步驟(c)係在從-5℃至15℃範圍內的溫度進行。
較佳地，步驟(c)中所用的式(IV)化合物為4,4-二氟-3-側氧-丁酸乙酯，而鹼為三乙胺。
步驟(d)
為了要經由步驟(d)得到式(VI)化合物，一般係將經由步驟(c)所得到的式(V)化合物與氨來源在溶劑的存在下，於適合的溫度反應。較佳地，式(V)化合物係在氨來源的存在下於適合的溫度中進行環化，以得到式(VI)化合物。
所用的氨來源之量可在廣泛的範圍內變化，但較佳地，以步驟(c)中所用的式(IV)化合物的總量為基準，係在2,5至5莫耳當量的範圍內。特佳地，以步驟(c)中所用的式(IV)化合物的總量為基準，在步驟(d)中係使用2,5莫耳當量的氨來源。
一般而言，步驟(d)係在一或多種下列氨來源的存在下進行：四級氨、氨氣、氫氧化銨或銨鹽，其中銨鹽係選自鹵化銨和羧酸銨，例如氟化銨、氯化銨、溴化銨、碘化銨、甲酸銨、乙酸銨及其混合物。
較佳地，氨來源係選自四級氨、氫氧化銨、氟化銨、氯化銨、溴化銨、碘化銨、甲酸銨、乙酸銨及其混合物。
特佳地，氨來源係選自四級氨、氨氣、氫氧化銨和乙酸銨。
更佳的，氨來源為氫氧化銨。
一般而言，步驟(d)可在與水混溶的有機溶劑中進行。
較佳地，用於步驟(d)之溶劑為一或多種下列溶劑：四氫呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、1,4-二
Figure 108117435-A0202-12-0010-36
烷、丙酮、二甲氧基乙烷、呋喃 甲醇、乙二醇、甘油、三乙二醇、1,3-丙二醇、1,5-戊二醇、丙二醇、甘油、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2-丁氧基乙醇、二乙醇胺、甲基二乙醇胺、二乙基三胺、吡啶或二甲基亞碸及其混合物。
特佳地，用於步驟(d)的溶劑為乙醇。
較佳地，本發明方法之步驟(d)係在從25℃至150℃範圍內的溫度進行。
特佳地，本發明方法之步驟(d)係在從25℃至100℃範圍內的溫度進行。
更佳地，本發明方法之步驟(d)係在從55℃至90℃範圍內的溫度進行。
步驟(e)
為了要經由步驟(e)得到式(I)化合物，一般係將經由步驟(d)所得到的式(VI)化合物與式(IV)化合物在溶劑的存在下，於適合的溫度下與鹼反應。較佳地，式(VI)化合物係在鹼和溶劑的存在下於適合的溫度中水解，以得到式(I)化合物。
一般而言，步驟(e)可在一或多種下列鹼之存在下進行：鹼土金屬乙酸鹽、醯胺類、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫化物、氫氧化物或醇化物，例如乙酸鈉、乙酸鉀或乙酸鈣、醯胺鋰、醯胺鈉、醯胺鉀或醯胺鈣、碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)、碳酸鈣、碳酸銫(Cs2CO3)、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈣、氫化鋰、氫化鈉(NaH)、氫化鉀或氫化鈣、氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)或氫氧化鈣、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰、二異丙基醯胺鋰、雙(三甲基矽基1)醯胺鋰、甲醇鈉(NaOMe)、乙醇鈉、正或異丙醇鈉、正-、異-、第二-或第三丁醇鈉或甲醇鉀(KOMe)、乙醇鉀、正或異丙醇鉀、正-、異-、第二-或第三丁醇鉀(例如KOtBu)；以及鹼性有機氮化合物，例如三甲基胺、三乙胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、N,N-二甲基環己基胺、二環己基胺、乙基二環己基胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苯甲胺、吡啶、2-甲基-,3-甲基-,4-甲基-,2,4-二甲基-,2,6-二甲基-,3,4-二甲基-和3,5-二甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N-甲基哌啶、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷(DABCO)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)。
較佳地，該鹼係選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、NaOMe、KOMe、KOtBu、NaH及其混合物。
特佳地，用於步驟(e)的鹼係選自LiOH、NaOH、KOH及其混合物。
更佳地，用於步驟(e)的鹼為NaOH。
所用的鹼之量可在廣泛的範圍內變化，但較佳地，以步驟(c)中所用的式(IV)化合物的總量為基準，係在5,5至8莫耳當量的範圍內。特佳地，以步驟(c)中所用的式(IV)化合物的總量為基準，在步驟(e)中係使用5,5莫耳當量的鹼。
較佳地，本發明方法之步驟(e)係在從25℃至150℃範圍內的溫度進行。
特佳地，本發明方法之步驟(e)係在從25℃至100℃範圍內的溫度進行。
更佳地，本發明方法之步驟(e)係在從55℃至90℃範圍內的溫度進行。
較佳地，本發明方法之步驟(a)、(b)和(c)係在非質子有機溶劑的存在下進行。
特佳地，本發明方法之步驟(a)、(b)和(c)係以鹵烷和醚類作為溶劑來進行。
更佳地，本發明方法之步驟(a)、(b)和(c)係以二氯甲烷和2-甲基四氫呋喃作為溶劑來進行。
最佳地，本發明方法之步驟(a)、(b)和(c)係以二氯甲烷作為溶劑來進行。
較佳地，本發明方法之步驟(d)和(e)係在與水混溶的有機溶劑之存在下進行。
特佳地，本發明方法之步驟(d)和(e)係在醇類和醚類之存在下進行。
更佳地，本發明方法之步驟(d)和(e)係在乙醇、異丙醇和四氫呋喃中進行。
最佳地，本發明方法之步驟(d)和(e)係在乙醇中進行。
較佳地，本發明方法之步驟(a)、(b)和(c)係在二氯甲烷的存在下進行，而步驟(d)和(e)係在乙醇的存在下進行。
較佳地，本發明方法之步驟(a)、(b)和(c)係在從-25℃至25℃範圍內的溫度進行，而本發明方法之步驟(d)和(e)係在從25℃至150℃範圍內的溫度進行。
特佳地，本發明方法之步驟(a)、(b)和(c)係在從-10℃至25℃範圍內的溫度進行，而本發明方法之步驟(d)和(e)係在從25℃至100℃範圍內的溫度進行
更佳地，本發明方法之步驟(a)、(b)和(c)係在從-5℃至15℃範圍內的溫度進行，而本發明方法之步驟(d)和(e)係在從55℃至90℃範圍內的溫度進行。
本發明進一步係關於製造式(VIII)化合物之方法，
Figure 108117435-A0202-12-0013-39
其中式(VIII)之取代基R1係具有已就關於如上所定義之式(I)至(VI)化合物所說明之該取代基定義的一般、較佳、特佳、更佳或最佳的意義，且在式(VIII)中R4 係代表(C1-C4)烷基；R5 係代表氫或(C1-C8)烷基；R6 係代表氫或(C1-C8)烷基；R7 係代表氫、鹵素、(C1-C4)烷基，或(C1-C4)鹵烷基；
其係包括如上所定義之步驟(a)至(e)，並另外包括步驟(f)，其中式(I)化合物係與式(VII)化合物反應
Figure 108117435-A0202-12-0013-40
 以得到式(VIII)化合物。根據步驟(f)的反應以及如何得到式(VII)化合物，基本上可從例如WO 2014/095675 A1和WO 2015/197530 A2得知。
在各案例中亦為較佳的是，於式(VIII)中：R4 係代表甲基或正丙基；R5和R6係代表甲基；R7 係代表氫或氟。
在各案例中特佳的是：R4 係代表甲基或正丙基；R5和R6係代表甲基；R7 係代表氫。
在各案例中最佳的是：R4 係代表正丙基；R5和R6係代表甲基；R7 係代表氫。
在各案例中最佳的是：R4、R5和R6係代表甲基；R7 係代表氫。
下列實例係用以詳細闡述本發明，然而該實例不應以限制本發明之方式來解讀。
製備實例
實例(a)：製備2-(二氟甲基)吡啶-3-羧酸
Figure 108117435-A0202-12-0014-18
於配置有回流冷凝器、等壓分液漏斗、機械攪拌器和溫度計之4000mL四頸圓底燒瓶中置入134g(1.325mol,1.1eq)的N,N-二乙基甲醯胺溶於500mL二氯甲烷的溶液。將溶液冷卻至0℃。之後，於1h期間給予0.183g(1.444mol,1.2eq)的草醯氯劑量，接著進行1h的後攪拌。然後於黃色的溶液中在1h期間於0℃給予241g(2.408mol,2.0q)的正丁基乙烯醚劑量。黃色溶液轉變為橙色 懸浮液。於此溫度下將混合物另再攪拌3h，以變成紅橙色溶液。於此溶液中在1h期間加入364g(3.600mol,3.0eq)的三乙胺劑量，保持內部溫度在5℃以下。然後將溶液另再攪拌1h而顏色變成橙棕色。然後於此溶液中在1h內加入200g(1.204mol,1.0eq)4,4-二氟-3-側氧-丁酸乙酯劑量，使得內部溫度不會超過10℃。讓所形成的深棕色懸浮液升溫至22℃，並於該溫度下攪拌1h。之後一次性加入1000mL的乙醇。接著常壓蒸餾二氯甲烷，達到73℃的內部溫度。藉此從反應容器移除700g的餾份。之後在45min期間於70至78℃的內部溫度下，將228mL(3.010mol,2.5eq)的氨水劑量(25重量%)加入到深色反應溶液中。於此溫度下於額外30min的後攪拌時間之後，於2h內將348mL(6.623mol,5.5eq)的氫氧化鈉水溶液劑量(50重量%)加到反應溶液中。另再經過0.5h後攪拌時間之後，達到完全轉化。將反應混合物於40℃以低至5mbar的壓力下進行濃縮，留下554g的深棕色油狀物。將此殘餘物於40℃下溶於1000mL的去離子水。測量此溶液的pH為8.2。於溶液中加入50g的活性碳。然後於懸浮液中加入7.0g的冰乙酸將pH調整為4至6。於25℃攪拌1h後，將懸浮液過濾。然後將濾液冷卻至10℃，並給予100mL的濃HCl水溶液(37重量%)以將pH降至2至3的程度，供產物沉澱。然後將懸浮液過濾，並以2 x 500mL去離子水來清洗固體。之後將濾餅於60℃、65mbar下乾燥16h，得到176g(95%純度，0.965mol,80%產率)的米色固體。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)δ=13.93(bs,1H),8.87(d,J=4.0Hz,1H),8.34(d,J=8.0Hz,1H),7.71(dd,J=4.0,8.0Hz,1H),7.52(t,J=56Hz,1H).
Figure 108117435-A0202-11-0002-4

Claims (15)

  1. 一種製備式(I)化合物的方法，
    Figure 108117435-A0202-13-0001-19
    其包括步驟(a)至(e)：
    (a)將式(II)化合物，
    Figure 108117435-A0202-13-0001-26
     在溶劑的存在下與活化劑反應，得到式(IIa)化合物；
    Figure 108117435-A0202-13-0001-21
    (b)將式(IIa)化合物與式(III)化合物反應
    Figure 108117435-A0202-13-0001-23
     得到式(IIIa)化合物；
    Figure 108117435-A0202-13-0001-24
    (c)將式(IIIa)化合物在鹼的存在下與式(IV)化合物反應，
    Figure 108117435-A0202-13-0001-25
     以得到式(V)化合物
    Figure 108117435-A0202-13-0002-27
    (d)將式(V)化合物環化以得到式(VI)化合物；
    Figure 108117435-A0202-13-0002-28
    (e)將式(VI)化合物水解以得到式(I)化合物；其中在式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(V)和(VI)中：
    R 1係代表甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基和五氟乙基；
    X係代表鹵素；且
    R 2、R 3和X 2係代表C 1-C 6烷基基團；
    其特徵在於步驟(a)至(e)係以可嵌入式合成(telescoping synthesis)來進行，其中式(IIa)、(IIIa)、(V)和(VI)化合物在製得式(I)化合物之前不將其分離。
  2. 根據請求項1之方法，其中R 1為二氟甲基，R 2為乙基，R 3為丁基，X係代表氟而X 2為乙基。
  3. 根據請求項1或2任一項中之方法，其中步驟(a)中的活化劑為去羥基鹵化劑，其係由草醯氯和光氣(phosgene)組成之群組中所選出。
  4. 根據請求項1至3任一項中之方法，其中步驟(a)中所用的溶劑係由二氯甲烷和2-甲基四氫呋喃組成之群組中所選出。
  5. 根據請求項1至4任一項中之方法，其中步驟(c)中所用的鹼係由下列組成之群組中所選出：三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎福啉、三-正丁胺。
  6. 根據請求項5之方法，其中步驟(c)中所用的鹼為三乙胺。
  7. 根據請求項1至6任一項中之方法，其中步驟(d)及/或(e)係在溶劑及/或氨來源及/或鹼的存在下進行。
  8. 根據請求項7之方法，其中步驟(d)和(e)中所用的溶劑為乙醇。
  9. 根據請求項7和8之方法，其中步驟(d)中所用的氨來源係由下列組成之群組中所選出：氨水、氨氣和乙酸銨。
  10. 根據請求項7至9任一項中之方法，其中步驟(e)中所用的鹼係由下列組成之群組中選出：氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉和碳酸鉀。
  11. 根據請求項10之方法，其中步驟(e)中所用的鹼係由下列組成之群組中選出：氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化鉀。
  12. 根據請求項9至11任一項中之方法，其中步驟(e)中所用的鹼為氫氧化鈉。
  13. 根據請求項1至12任一項中之方法，其中步驟(a)、(b)和(c)係在從-25℃至25℃範圍內的溫度進行，及/或步驟(d)和(e)係在從25℃至150℃範圍內的溫度進行。
  14. 根據請求項13之方法，其中步驟(a)、(b)和(c)係在從-10℃至25℃範圍內的溫度進行，及/或步驟(d)和(e)係在從25℃至100℃範圍內的溫度進行。
  15. 一種製備式(VIII)化合物之方法，
    Figure 108117435-A0202-13-0003-29
    其中在式(VIII)中取代基R 1係具有請求項1或2任一項中所定義之意義；且其中
    R 4係代表(C 1-C 4)烷基；
    R 5係代表氫或(C 1-C 8)烷基；
    R 6係代表氫或(C 1-C 8)烷基；
    R 7係代表氫、鹵素、(C 1-C 4)烷基或(C 1-C 4)鹵烷基，
    其係包括根據請求項1至14任一項中之方法，且另外包括步驟(f)，其中式(I)化合物係與式(VII)化合物反應，
    Figure 108117435-A0202-13-0004-30
     以得到式(VIII)化合物。
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