TW202019883A - 用於製備６－（鹵烷基）－２－鹵基－５－醯基吡啶之方法及用於此方法之中間物 - Google Patents

用於製備６－（鹵烷基）－２－鹵基－５－醯基吡啶之方法及用於此方法之中間物 Download PDF

Info

Publication number
TW202019883A
TW202019883A TW108127339A TW108127339A TW202019883A TW 202019883 A TW202019883 A TW 202019883A TW 108127339 A TW108127339 A TW 108127339A TW 108127339 A TW108127339 A TW 108127339A TW 202019883 A TW202019883 A TW 202019883A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
patent application
haloalkyl
Prior art date
Application number
TW108127339A
Other languages
English (en)
Inventor
佛羅里恩 爾維
德克 布朗
Original Assignee
德商拜耳廠股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 德商拜耳廠股份有限公司 filed Critical 德商拜耳廠股份有限公司
Publication of TW202019883A publication Critical patent/TW202019883A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本發明關於一種用於製備式(I)化合物之方法
Figure 108127339-A0202-11-0001-1
其中R代表C1-C2-烷基或C1-C2-鹵烷基，R1代表C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-環烷基、C3-C8-環烷基-C1-C4-烷基、苯基、苯基-C1-C4-烷基、苯基-C2-C4-烯基或苯基-C2-C4-炔基，且X代表氯或溴，其係藉由使式(II)化合物
Figure 108127339-A0202-11-0001-2
其中RA代表-CN或-COOH且R係如式(I)中所定義，在第一步驟A)中與選自COCl2、雙光氣、三光氣、三聚氯化氰、SOCl2、SO2Cl2、PCl3、PCl5、POCl3、PBr3、SOBr2和SO2Br2之脫羥基鹵化劑反應以獲得式(III)化合物
Figure 108127339-A0202-11-0001-61
其中RB代表-CN或-COX，且X和R係如式(I)中所定義，並使式(III)化合物在步驟B)中與式(IV)化合物反應
R1M1 (IV)，
其中M1代表Li或MgY，其中Y代表氯或溴，且R1係如式(I)中所定義，並視情況進一步使式(I)化合物反應成式(VIII)之三唑衍生物
Figure 108127339-A0202-11-0002-7
本發明另外關於一種用於製備式(II)化合物之方法和關於式(II)和式(III)之特定化合物。

Description

用於製備6-(鹵烷基)-2-鹵基-5-醯基吡啶之方法及用於此方法之中間物
本發明關於一種用於製備6-(鹵烷基)-2-鹵基-5-醯基吡啶之方法，並視情況將此等吡啶進一步反應成三唑衍生物。本發明另外關於一種用於製備某些羥基吡啶衍生物之方法，該等羥基吡啶衍生物為該用於製備6-(鹵烷基)-2-鹵基-5-醯基吡啶之方法中的有用浸提物。
在作物保護領域之有用化合物的合成中，已知6-(鹵烷基)-2-鹵基-5-醯基吡啶是有價值的中間物。WO 2017/029179 A1揭示殺真菌三唑化合物和數種合成彼等物之途徑。該等途徑之一在WO 2017/029179 A1中係稱為方法B並包括6-(鹵烷基)-2-鹵基-5-醯基吡啶之合成，其是以數個步驟轉化成三唑衍生物。根據該方法B，6-(鹵烷基)-2-鹵基-5-醯基吡啶是藉由使二鹵化吡啶衍生物轉化成格任亞(Grignard)化合物並隨後使該等格任亞化合物與醯基氯化物反應成該等所需化合物的方式形成。雖然此種方法提供形成目標吡啶之方法，但其具有某些缺點。所需二鹵化吡啶衍生物之合成是費力的並因此使該等各別吡啶衍生物相當昂貴。其製備一般涉及使2-胺基-5-鹵基-吡啶在三氧化二氮或有機亞硝酸鹽的存在下各別與氣態氯化氫反應。操作氣態氯化氫需要特殊設備和特定的安全預防措施。
因此，本發明目的是提供一種用於合成6-(鹵烷基)-2-鹵基-5-醯基吡啶之方法，該方法是避免已知方法之缺點。
令人驚訝地，已發現6-(鹵烷基)-2-鹵基-5-醯基吡啶可以高產率從某些2-羥基菸鹼酸衍生物或各別腈開始合成得到。此方法避免使用二鹵化吡啶衍生物的需求和其相關缺點。
因此，本發明主題是一種用於製備式(I)化合物之方法
Figure 108127339-A0202-12-0002-10
其中
R 代表C1-C2-烷基或C1-C2-鹵烷基；
R1 代表C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-環烷基、C3-C8-環烷基-C1-C4-烷基、苯基、苯基-C1-C4-烷基、苯基-C2-C4-烯基或苯基-C2-C4-炔基；且
X 代表氯或溴；其特徵在於，使式(II)化合物
Figure 108127339-A0202-12-0002-11
其中
RA 代表-CN或-COOH；且
R 係如式(I)中所定義； 在第一步驟A)中與選自COCl2、雙光氣、三光氣、三聚氯化氰、SOCl2、SO2Cl2、PCl3、PCl5、POCl3、PBr3、SOBr2和SO2Br2之脫羥基鹵化劑反應以獲得式(III)化合物
Figure 108127339-A0202-12-0003-12
其中
RB 代表-CN或-COX；且
X和R係如式(I)中所定義；並且使式(III)化合物在步驟B)中與式(IV)化合物反應
R1M1 (IV)，
其中
M1 代表Li或MgY，其中Y代表氯或溴；且
R1 係如式(I)中所定義。
式(I)提供可藉由根據本發明方法獲得之吡啶的一般定義。以上和以下所示之式(I)的較佳基團定義係列於下。此等定義適用於式(I)化合物並同樣地適用於帶有各別基團之所有浸提物、中間物和產物。
R 較佳係代表C1-C2-鹵烷基。
R 更佳係代表C1-鹵烷基。
R 更佳係代表CF3、CHF2或CH2F。
R 最佳係代表CF3。
R1 較佳係代表C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、環丙基、苯基、芐基、苯基乙烯基或苯基乙炔基。
R1 更佳係代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、烯丙基、CH2C≡C-CH3或CH2C≡CH。
R1 更佳係代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或環丙基。
R1 更佳係代表甲基或乙基。
R1 最佳係代表甲基。
X 最佳係代表氯。
式(II)和(III)提供根據本發明方法之步驟B)的浸提物和產物之一般定義。以上和以下所示之彼等化學式的較佳基團定義係列於下。
RA 較佳係代表-COOH。
RB 較佳係代表-COX。
關於R和X，準用對於式(I)所列之定義。
式(IV)提供根據本發明的方法之步驟B)所用的有機金屬化合物之一般定義。以上和以下所示之式(IV)的較佳係基團定義係列於下。
關於R1，準用對於式(I)所列之定義。
M1 較佳係代表MgY，其中Y代表氯或溴，較佳係溴。
在R1代表C2-C6-炔基或苯基-C2-C4-炔基的情況下，M1較佳係代表Li。
在步驟B)中，式(III)化合物與式(IV)之有機金屬試劑反應。在M1代表MgY的情況下，該有機金屬試劑是由式(IV’)所代表之格任亞試劑
R1MgY (IV’)，
其中
Y 代表氯或溴，較佳係溴；且
R1係如式(I)中所定義。
如熟諳技術者一般所知般，格任亞化合物在不同鎂化合物之間經歷溶劑相依平衡，該平衡可藉由所謂Schlenk平衡描述。根據式(IV’)之格任亞試劑的Schlenk平衡可示意性地說明如下：
Figure 108127339-A0202-12-0004-13
此外，已知可將普遍用於與格任亞試劑之反應中的溶劑分子，特別是醚，諸如二乙醚或THF，添加至格任亞試劑之鎂中，從而形成醚合物。因此，式(IV’)不僅包涵所描繪之結構，亦包括獲自Schlenk平衡之結構以及各別溶劑加成物。
對於格任亞試劑的結構之一般資訊，亦可參見Milton Orchin，Journal of Chemical Education，第66卷，第7期，1999，第586至588頁。
一般術語中以上所列或較佳範圍內所陳述之基團定義和解釋亦可視需要彼此組合，即包括在特定範圍內和較佳範圍之間。其適用於最終產物並相應地適用於前驅物和中間物。此外，個別定義可能不適用。
較佳者係該等基團各具有上述較佳定義之彼等情況。
特佳者係該等基團各具有上述更佳和/或最佳定義之彼等情況。
因此，特佳者係一種用於製備式(Ia)化合物之方法
Figure 108127339-A0202-12-0005-14
 其特徵在於，式(IIa)化合物
Figure 108127339-A0202-12-0005-15
 在第一步驟A)中與選自COCl2、雙光氣、三光氣、三聚氯化氰、SOCl2、SO2Cl2、PCl3、PCl5或POCl3之脫羥基鹵化劑反應，獲得式(IIIa)化合物，
Figure 108127339-A0202-12-0006-16
 並且式(IIIa)化合物在步驟B)中與式(IVa)化合物反應
M1CH3 (IVa)，
其中
M1 代表Li或MgY，其中Y代表氯或溴，較佳係溴。
在以上和以下化學式中所列符號之定義中，使用一般代表下列取代基之集合術語：
C1-C6-烷基的定義包括本文中對烷基所定義之最大範圍。具體地，此定義包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、以及在各情況下所有異構戊基和己基之含義，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-3-甲基丙基，特別是丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基乙基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、正戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、3-甲基戊基。較佳範圍是C1-C4-烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基。C1-C2-烷基的定義包括甲基和乙基。
鹵素的定義包括氟、氯、溴和碘。鹵素取代基一般是以鹵基(halo)、鹵素(halogen)或鹵化(halogeno)為字首所指示。
經鹵素取代之烷基(如稱為鹵烷基(halogenalkyl、halogenoalkyl或haloalkyl)，例如C1-C4-鹵烷基或C1-C2-鹵烷基)代表，例如，如上所定義經一或多個可為相同或不同之鹵素取代基所取代的C1-C4-烷基或C1-C2-烷基。較佳C1-C4鹵烷基代表氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1-二氟乙基、五氟乙基、1-氟-1-甲基乙基、2-氟-1,1-二甲基乙基、2-氟-1-氟甲基-1-甲基乙基、2-氟-1,1-二(氟甲基)-乙基、1-氯丁基。較佳C1-C2-鹵烷基代表氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1-二氟乙基、五氟乙基。
C2-C6-烯基的定義包括本文中對烯基所定義之最大範圍。具體地，此定義包括乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、二級丁烯基、三級丁烯基、以及在各情況下所有異構戊烯基、己烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-丁烯基之含義。經鹵素取代之烯基(稱為C2-C6-鹵烯基)代表，例如，如上所定義經一或多個可為相同或不同之鹵素取代基取代的C2-C6-烯基。
C2-C6-炔基的定義包括本文中對炔基所定義之最大範圍。具體地，此定義包括乙炔基、正丙炔基、異丙炔基、正丁炔基、異丁炔基、二級丁炔基、三級丁炔基、以及在各情況下所有異構戊炔基、己炔基之含義。經鹵素取代之炔基(稱為C2-C6-鹵炔基)代表，例如，如上所定義經一或多個可為相同或不同之鹵素取代基取代的C2-C6-炔基。
C3-C8-環烷基的定義包括具有3至8個碳環成員之單環飽和烴基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
在根據本發明方法之步驟A)中，式(II)化合物係與選自COCl2、雙光氣、三光氣、三聚氯化氰、SOCl2、SO2Cl2、PCl3、PCl5、POCl3、PBr3、SOBr2和SO2Br2之脫羥基鹵化劑反應。
起始於其中RA代表-COOH之式(II)化合物，提供其中RB代表-COX之各別式(III)化合物。起始於其中RA代表-CN之式(II)化合物，提供其中RB代表CN之各別式(III)化合物。
較佳地，脫羥基鹵化劑是選自POCl3、COCl2、雙光氣和三光氣，更佳係選自POCl3、COCl2和三光氣。
步驟A)可在存在或不存在甲醯胺催化劑的情況下進行。若存在，甲醯胺催化劑較佳係選自N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二乙基甲醯胺、N,N-二異丙基甲醯胺、N,N-二正丁基甲醯胺及其混合物，更佳係甲醯胺催化劑為N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二正丁基甲醯胺。
若存在，根據本發明方法之步驟A)中之甲醯胺催化劑之量較佳係0.1至10莫耳%，更佳係0.5至8莫耳%，更佳係1至6莫耳%，最佳係1.5至6莫耳%，各以式(II)化合物之莫耳量計。
較佳地，步驟A)是在非質子溶劑，較佳選自烷基苯、氯苯、苯甲醚、丁腈及其混合物，更佳選自甲苯、二甲苯、均三甲苯(mesitylene)、氯苯、丁腈及其混合物的存在下進行，最佳係在甲苯、二甲苯和/或丁腈的存在下進行。
較佳地，步驟A)是在20℃至150℃，較佳係50℃至145℃的溫度下進行。
較佳地，式(II)化合物與脫羥基鹵化劑是以1：1.5至1：30，較佳1：2至1：20，更佳1：2.2至1：19，甚至更佳1：2.5至1：4.5之莫耳比反應。關於此等比率，1當量之雙光氣或三光氣分別相當於2當量或3當量之光氣作為活性氯化劑。
在此整個說明書中，任何化合物之莫耳量或兩種反應物之莫耳比的基準是分別以化合物和反應物之總量計。因此，在特定化合物或反應物之混合物的存在下，莫耳量和莫耳比率是以此混合物之所有成員的總量計。例如，若步驟A)中有兩種或更多脫羥基鹵化劑之混合物存在，莫耳比則是以所存在之所有脫羥基鹵化劑之總量計算的。此準用於任何重量或體積之量和任何重量或體積比之基準。
步驟A)可在鹼的存在下完成。此等鹼較佳包括鹼金屬或鹼土金屬乙酸鹽，例如乙酸鈉、乙酸鉀或乙酸鈣，以及鹼性有機氮化合物，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、乙基二異丙胺、N,N-二甲基環己胺、二環己胺、乙基二環己胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基芐胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、3,4-二甲基吡啶和3,5-二甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N-甲基哌啶、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷(DABCO)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)。
鹼較佳係選自鹼性有機氮化合物，特別是三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、乙基二異丙胺、N,N-二甲基環己胺、二環己胺、乙基二環己胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基芐胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷(DABCO)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)及其混合物，更佳係選自三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、乙基二異丙胺、及其混合物。特佳地，鹼為三乙胺或乙基二異丙胺。
在一個特定具體實例中，步驟A)是在升壓(>1atm)下，較佳係在1.2至10巴，更佳係在1.4至8巴，最佳係在1.5至5巴之壓力下進行。在此具體實例中，如上述般地選擇較佳和特佳得脫羥基鹵化劑。較佳地，在此具體實例中無添加鹼。
在另一特定具體實例中，在步驟A)中所用之脫羥基鹵化劑是選自COCl2(光氣)、雙光氣和三光氣，並且步驟A)是在標準壓力(1atm)下進行。
在另一特定具體實例中，步驟A)包括步驟A1)和A2)，其中式(II)化合物在第一步驟A1)中與第一脫羥基鹵化劑反應，並且使所得產物在隨後的步驟A2)中與第二脫羥基鹵化劑反應。若式(II)中之RA代表-COOH，則此具體實例為特佳的。
在步驟A1)中所用之第一脫羥基鹵化劑較佳係選自POCl3、COCl2、雙光氣、三光氣及其混合物，更佳係選自POCl3、COCl2和三光氣。
在步驟A2)中所用之第二脫羥基鹵化劑較佳係選自SOCl2、SO2Cl2及其混合物，第二脫羥基鹵化劑更佳係SOCl2。
較佳地，步驟A1)是在非質子溶劑，較佳選自烷基苯、氯苯、苯甲醚、丁腈及其混合物，更佳係選自甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、丁腈及其混合物的存在下進行，最佳係在甲苯、二甲苯和/或丁腈的存在下進行。
較佳地，步驟A1)是在20℃至150℃，較佳在50℃至145℃，更佳在100℃至145℃的溫度下進行。
較佳地，在步驟A1)中式(II)化合物與脫羥基鹵化劑之莫耳比為1：1.5至1：20，較佳係1：2至1：15，更佳係1：2至1：10，最佳係1：2.2至1：10。關於此等比率，1當量之雙光氣或三光氣分別相當於2當量或3當量之光氣作為活性氯化劑。
較佳地，步驟A1)是在鹼的存在下進行。對上列步驟A)之鹼的一般描述和較佳的鹼亦適用於步驟A1)。
步驟A2)較佳地亦在非質子溶劑，較佳係選自烷基苯、氯苯、苯甲醚、丁腈及其混合物，更佳係選自甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、丁腈及其混合物的存在下進行，最佳係在甲苯、二甲苯和/或丁腈的存在下進行。
更佳地，在步驟A1)中所存在之相同種類的溶劑，若存在，亦用於步驟A2)中。
較佳地，步驟A2)是在20℃至150℃，較佳50℃至120℃，更佳70℃至100℃的溫度下進行。
較佳地，在步驟A2)中，脫羥基鹵化劑是以使式(II)化合物與脫羥基鹵化劑之莫耳比達到1：0.1至1：15，較佳1：0.15至1：14，更佳1：0.15至1：13，更佳1：0.2至1：12，最佳1：0.2至1：11之莫耳量存在。
較佳地，步驟A2)是在無添加鹼的情況下進行。
較佳地，步驟A2)是在標準壓力(1atm)下進行。然而，其亦可在升壓或減壓下操作。
步驟A1)和步驟A2)兩者皆可在存在或不存在甲醯胺催化劑的情況下進行。
若存在，在根據本發明方法之步驟A1)和A2)的各步驟中，甲醯胺催化劑的量較佳為0.1至10莫耳%，更佳係0.5至8莫耳%，更佳係1至6莫耳%，最佳係1.5至6莫耳%，各以式(II)化合物之莫耳量計。
獲自步驟A1)之反應混合物可直接用於步驟A2)中，無需分離或純化獲自步驟A1)之反應產物。
然而，較佳地，在將獲自步驟A1)之反應混合物用於步驟A2)之前，先藉由技術領域中眾所周知的程序進行後處理。較佳地，在步驟A1)完成後，以水、氯化氫水溶液、氯化鈉水溶液、硫酸鈉水溶液和/或飽和氯化銨水溶液處理反應混合物。較佳地，隨後藉由鹼的添加將所得混合物之pH調節至8-12，鹼較佳係鹼金屬氫氧化物，更佳係氫氧化鈉；添加有機溶劑，較佳選自正戊烷、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯及其混合物；並分離所得有機相和水相。水相較佳係藉由酸(較佳係鹽酸)的添加而調節至pH 1-4，較佳係1-2，以引發所需化合物的沉澱。較佳地，將所得懸浮液冷卻至-10至10℃，較佳0至5℃，以促進進一步沉 澱和結晶。較佳係藉由過濾分離所得沉澱物並視情況如藉由以水洗滌而進一步純化之。最後，可乾燥所得固體。
獲自步驟A)或步驟A2)之反應混合物可直接用於步驟B)中，無需分離或純化所得之式(III)化合物。
然而，根據本發明方法之步驟B)中所用的式(III)化合物較佳係盡可能地純，以最大化此步驟之效率。
因此，較佳地，獲自步驟A)或A2)之反應混合物是藉由技術領域中眾所周知的程序進行後處理。較佳地，在步驟A)或A2)完成後，藉由蒸發揮發性組分，特別是過量之脫羥基鹵化劑，較佳係在減壓下，來純化反應混合物。
更佳係藉由已知技術，較佳係藉由蒸餾或以活性炭處理並隨後過濾以進一步純化式(III)化合物。
較佳地，步驟B)是在非質子溶劑的存在下進行，非質子溶劑較佳係選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、芳族烴、氯化芳族烴及其混合物，更佳係選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、烷基苯、氯苯及其混合物，更佳係選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯及其混合物，更佳係選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲苯及其混合物，最佳係選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃及其混合物。
較佳地，步驟B)中所存在之非質子溶劑包括四氫呋喃和/或甲基四氫呋喃。在芳族烴和/或氯化芳族烴亦存在的情況下，四氫呋喃和甲基四氫呋喃的量與芳族烴和/或氯化芳族烴的量之重量比較佳為至少4：1，更佳係至少5：1，最佳係至少10：1。
在此整個申請案中，較佳的甲基四氫呋喃是2-甲基四氫呋喃。
較佳地，步驟B)是在-30℃至50℃，較佳係-10℃至10℃的溫度下進行。
較佳地，在步驟B)中，式(IV)有機金屬化合物是以使式(II)化合物與式(IV)化合物之莫耳比達到1：1至1：2，較佳1：1至1：1.8，更佳1：1至1：1.5，更佳1：1至1：1.3，最佳1：1至1：1.15之莫耳量存在。
式(IV)有機金屬化合物較佳係以非質子溶劑之溶液形式使用，特別是四氫呋喃和/或甲基四氫呋喃之溶液，特佳是1.0至4.0莫耳的四氫呋喃和/或甲基四氫呋喃之溶液。
典型地，式(IV)有機金屬化合物是以非質子溶劑(較佳係四氫呋喃和/或甲基四氫呋喃)之溶液形式加入至含有式(III)化合物和非質子溶劑(例如四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲苯及其混合物)之反應容器或燒瓶中。
較佳係在特定劑量方案下將式(IV)有機金屬化合物加入至式(III)化合物中。
在第一較佳劑量方案下，以欲添加之式(IV)化合物的總莫耳量計，以每小時10至20莫耳%之恆定劑量率連續地添加式(IV)有機金屬化合物。
在第二較佳劑量方案下，劑量率是隨時間降低。以每小時50至60莫耳%之劑量率連續加入50至60莫耳%之欲添加之式(IV)有機金屬化合物，然後以每小時21至30莫耳%之劑量率連續加入20至30莫耳%之欲添加之式(IV)有機金屬化合物，最後以每小時10至20莫耳%之劑量率連續加入欲添加之式(IV)有機金屬化合物的剩餘量，其中任何莫耳%之基準是以欲添加之式(IV)化合物的總莫耳量計。
較佳地，步驟B)是在無水條件下進行，較佳係在惰性氣氛下，例如在氬氣或氮氣氣氛下進行。
較佳地，步驟B)是在銅(I)或鐵(III)催化劑的存在下進行，其中催化劑較佳係(擬)鹵化銅(I)或1,3-二酮鐵(III)，更佳係乙醯乙酸鐵(III)(iron(acetoacetate)3)、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烷二酮酸鐵(III) (iron(2,2,6,6-tetramethyl-3,5-heptanedionato)3)、三氟乙醯丙酮鐵(III)(iron(trifluoroacetylacetonate)3)、CuCN、CuI、CuBr或CuCl，最佳係CuCl。
獲自步驟B)之反應混合物是藉由技術領域中眾所周知的程序進行後處理。在反應完成之後，藉由水和/或鹽酸水溶液和/或飽和氯化銨水溶液之添加驟冷反應混合物。較佳地，分離有機相和水相，以有機溶劑(較佳係甲苯)萃取水相，並且洗滌(較佳係以飽和NaCl水溶液)所合併的有機相，和乾燥(較佳藉由共沸蒸餾)之。所得式(I)化合物溶液可直接用於下述根據本發明方法之步驟E)中。亦可能分離式(I)化合物，較佳藉由蒸發有機溶劑，較佳在減壓下。根據本發明方法產生足夠純度之式(I)化合物。然而，若需要，可藉由已知技術，例如蒸餾或層析法進一步純化式(I)化合物。在用於步驟E)之前，較佳藉由蒸餾純化式(I)化合物。
在根據本發明方法之步驟A)中所用的脫羥基鹵化劑以及在步驟B)中所用的式(IV)有機金屬化合物皆為熟知的化合物，其為市售可得或可藉由已建立之合成途徑容易地獲得。
其中RA為-COOH、RB為-COX、R為甲基且X為氯之式(II)和(III)化合物及其合成分別是由Journal of Organic Chemistry，1954，第19卷，第183-191頁和Journal of Medicina1 Chemistry，2010，第53卷，第9期，第3814-3830頁獲知。其中RA為-COOH且R為CF3或CF2CF3之式(II)化合物及其合成是由WO 2005/073192 A1獲知。其中RA為-CN且R為甲基或乙基之式(II)化合物及其合成是由WO2009/058921 A1獲知。帶有不同殘基R和X之式(II)和(III)化合物可依類似該等參考文獻中所揭示的方法獲得。此外，式(II)和(III)化合物是藉由起始於US 2002/0016345 A1(第29頁，實施例H7)、WO 2004/029026 A1(第34頁，說明26)和WO 2017/162521 A1(第34-35頁，實施例P1，步驟3)所揭示的化合物或類似化合物之已建立合成途徑獲得。
然而，式(II)化合物較佳係藉由使式(V)化合物
Figure 108127339-A0202-12-0015-20
其中
R 係如式(II)中所定義；且
R2 代表
Figure 108127339-A0202-12-0015-18
或
Figure 108127339-A0202-12-0015-19
，
其中
R3 代表C1-C4烷基；且
波紋線指示R2與式(V)化合物之剩餘部分的連接位置；在第一步驟C)中與式(VI)化合物
Figure 108127339-A0202-12-0015-17
其中
R4 代表乙炔基、1-鹵基乙烯基或1,2-二鹵基乙基；且
R5 代表C1-C4烷基；在M2OR6的存在下反應所製得，其中
M2 代表Li、Na或K；且
R6 代表C1-C4烷基； 並在R2為
Figure 108127339-A0202-12-0015-21
的情況下，在步驟D)中、在鹼的存在下以水處理所得產物。
本發明亦關於用於製備式(II)化合物之此方法。
起始於其中R2代表-COOR3之式(V)化合物，提供其中RA代表-COOH之各別式(II)化合物。起始於其中R2代表-CN之式(V)化合物，提供RA代表-CN之各別式(II)化合物。
R係如式(II)中所定義，並因此如式(I)中所定義。準用對於式(I)所列之較佳、更佳和最佳定義。
R2 較佳係代表
Figure 108127339-A0202-12-0016-23
，其中 R3 代表C1-C4烷基；且波紋線指示R2與式(V)化合物之剩餘部分的連接位置；R3 較佳係代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或三級丁基，更佳係甲基、乙基或正丙基，最佳係甲基或乙基。
換言之，R2最佳係代表C(O)OCH3或C(O)OCH2CH3。
R4 較佳係代表乙炔基、1-氯乙烯-1-基或1,2-二氯乙-1-基，更佳係1,2-二氯乙-1-基。
R5 較佳係代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或三級丁基，更佳係甲基、乙基或正丙基，最佳係甲基或乙基。
在步驟C)中，式(V)和(VI)化合物是在醇鹽M2OR6的存在下反應。
較佳地，醇鹽M2OR6是選自LiOCH3、NaOCH3、KOCH3、LiOCH2CH3、NaOCH2CH3、KOCH2CH3及其混合物，更佳係選自LiOCH3、NaOCH3、KOCH3、NaOCH2CH3及其混合物。最佳地，醇鹽M2OR6是選自NaOCH3和NaOCH2CH3。
較佳地，步驟C)是在C1-C4-醇或其混合物，較佳係甲醇、乙醇、異丙醇或其混合物，更佳係甲醇、乙醇或其混合物的存在下進行。最佳地，醇對應於所存在之醇鹽，即在使用甲醇鹽的情況下，醇為甲醇，在使用乙醇鹽的情況下，醇為乙醇，依此類推。
較佳地，以反應混合物的總重量計，C1-C4-醇之存在量為1至90重量%。更佳地，C1-C4-醇之存在量為2至80重量%，更佳係5至80重量%，更佳係5至70重量%，更佳係10至70重量%，更佳係20至70重量%，最佳係25至70重量%。
可能存在額外的有機溶劑。然而，除C1-C4-醇之外，較佳無其他有機溶劑存在。
步驟C)較佳係在0至30℃，較佳5至30℃，更佳10至25℃的溫度下和環境壓力，較佳在0.5至2巴的壓力下進行。
較佳地，在步驟C)中，式(V)化合物與式(VI)化合物是以2：1至1：2，較佳1.5：1至1：1.5，更佳1：1至1：1.5之莫耳比反應。
較佳地，在步驟C)中，式(V)化合物與醇鹽M2OR6之莫耳比為1：1至1：10，較佳係1：1.5至1：8，更佳係1：2至1：6，最佳係1：2到1：5。
獲自步驟C)之反應混合物可直接用於步驟D)中，即步驟C)和步驟D)可無分離或純化獲自步驟C)之反應產物地進行。偏好此種程序。
然而，獲自步驟C)之反應混合物亦可藉由技術領域中眾所周知的程序進行後處理。較佳地，在反應完成後，過濾反應混合物以除去反應期間所形成之任何沉澱物。較佳地，在減壓下濃縮濾液，視情況洗滌之，較佳係以水和/或飽和NaCl水溶液洗滌之，視情況乾燥之，較佳係以硫酸鎂乾燥之，並視情況再度過濾之。所得粗產物可用於根據本發明方法之步驟D)中。然而，若需要，可藉由已知技術，例如再結晶或層析法進一步純化粗產物。
在R2代表-CN的情況下，不須執行步驟D)。如上所述，起始於其中R2代表-CN之式(V)化合物，提供其中RA代表CN之各別式(II)化合物。獲自步驟C)之此式(II)化合物可直接或在後處理和視情況的純化後用於根據本發明方法之步驟A)中。
在R2代表-COOR3的情況下，獲自步驟C)之產物是在根據本發明方法之步驟D)中、在鹼的存在下以水處理。
步驟D)中所用之鹼較佳係選自鹼金屬或鹼土金屬乙酸鹽、醯胺、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫化物、氫氧化物或烷氧化物，例如乙酸鈉、乙酸鉀或乙酸鈣、胺化鋰、胺化鈉、胺化鉀或胺化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣、碳酸氫 鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈣、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣、正丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰、二異丙基胺化鋰、雙(三甲基矽基)胺化鋰、甲氧化鈉、乙氧化鈉、正丙氧化鈉或異丙氧化鈉、正丁氧化鈉、異丁氧化鈉、二級丁氧化鈉或三級丁氧化鈉或甲氧化鉀、乙氧化鉀、正丙氧化鉀或異丙氧化鉀、正丁氧化鉀、異丁氧化鉀、二級丁氧化鉀或三級丁氧化鉀；以及鹼性有機氮化合物，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、乙基二異丙胺、N,N-二甲基環己胺、二環己胺、乙基二環己胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基芐胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、3,4-二甲基吡啶和3,5-二甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N-甲基哌啶、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷(DABCO)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)。
較佳地，鹼是選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、NaOMe、KOMe、KOtBu、NaH及其混合物，更佳係選自LiOH、NaOH、KOH及其混合物。特佳地，鹼為NaOH。
較佳地，在步驟D)中，鹼的使用量是使鹼與式(VI)化合物之莫耳比達到1：1至10：1，較佳係1：1至8：1，更佳係1.5：1至5：1，最佳係2：1至4：1。
在步驟D)中所存在之水量可在寬限制範圍內變化。然而，水的使用量較佳為每莫耳式(VI)化合物存在至少1莫耳水，更佳係至少2莫耳水，更佳係至少5莫耳水，更佳係至少10莫耳水。特佳係使用水作為反應介質。
可將鹼和水分別加入反應混合物中。然而，較佳地，該鹼是溶於水中，並加入所得鹼性水溶液。若需要，可以加入額外的水。
步驟D)較佳係在20至100℃，較佳係30至90℃，更佳係40至80℃，最佳係50至70℃的溫度下進行。
獲自步驟D)之反應混合物可藉由技術領域中眾所周知的程序進行後處理。較佳地，在反應完成後，在真空中蒸餾反應混合物以除去有機溶劑。然後藉由酸的添加將反應混合物酸化至pH為約2-3(在室溫=23℃下)，以使產物結晶。隨後過濾固體，視情況洗滌之，較佳係以水洗滌之，並乾燥之，較佳係在真空下乾燥之。根據本發明方法產生高純度之式(II)化合物。然而，若需要，可藉由已知技術，例如再結晶或層析法進一步純化式(II)化合物。
在根據本發明方法之步驟C)中所使用的式(VI)化合物以及醇鹽M2OR6是熟知的化合物，其是市售可得或可藉由已建立的合成途徑容易地獲得。
式(V)化合物同樣如此。然而，式(V)化合物較佳係藉由使式(VII)化合物
Figure 108127339-A0202-12-0019-24
其中
R和R2係如式(V)中所定義；與氨、銨鹽或其混合物反應所製得。
式(VII)化合物是熟知的化合物，其是市售可得或可藉由已建立的合成途徑容易地獲得。
較佳地，式(VII)化合物與氨、銨鹽或其混合物反應，其中銨鹽是選自鹵化銨和羧酸銨，較佳係氟化銨、氯化銨、溴化銨、碘化銨、甲酸銨、乙酸銨及其混合物，更佳係氯化銨、溴化銨、甲酸銨、乙酸銨及其混合物，更佳係甲酸銨、乙酸銨及其混合物。式(VII)化合物最佳係與乙酸銨反應。
較佳地，式(VII)化合物和選自氨、銨鹽及其混合物之氮源是以1：0.8至1：5，較佳係1：1至1：5，更佳係1：1至1：4，更佳係1：1至1：3，最佳係1：1至1：2之莫耳比進行施用。
較佳地，式(VII)化合物與選自氨、銨鹽及其混合物之氮源的反應是在20至100℃，較佳係30至90℃，更佳係40至80℃，最佳係50至70℃的溫度下進行。
式(VII)化合物與選自氨、銨鹽及其混合物之氮源的反應可在有機溶劑和/或水的存在下進行。然而，此反應較佳係在無添加任何有機溶劑和/或水的情況下進行。
獲自式(VII)化合物與選自氨、銨鹽及其混合物之氮源的反應之反應混合物可直接用於根據本發明方法之步驟C)中。然而，若需要，該反應混合物可藉由技術領域中眾所周知的程序，例如藉由相分離和/或蒸餾以純化和/或分離所得式(V)化合物地進行後處理。
如上所述，在作物保護領域之有用化合物的合成中，特別是在WO 2017/029179 A1中所揭示之三唑化合物的合成中，式(I)化合物是有價值的中間物。
因此，在特定方面，本發明關於一種方法，其中如上所述般合成式(I)化合物並進一步反應成式(VIII)之三唑衍生物
Figure 108127339-A0202-12-0020-25
其中
R和R1係如式(I)中所定義；
R7 代表鹵素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷基羰基、經羥基取代之C1-C4-烷基或五氟-λ6-硫烷基；且
m 是整數且為0、1、2、3、4或5； 其特徵在於式(I)化合物至式(VIII)之三唑衍生物之反應包括下列步驟： 步驟E)： 將式(I)化合物與式(IX)之酚衍生物
Figure 108127339-A0202-12-0021-26
其中
R7和m係如式(VIII)中所定義；在鹼的存在下反應成式(X)化合物
Figure 108127339-A0202-12-0021-27
其中
R、R1、R7和m係如式(VIII)中所定義； 步驟F)： 將式(X)化合物與鹵化三甲基亞碸鎓(trimethylsulfoxonium halide)、鹵化三甲基鋶(trimethylsulfonium halide)、甲基硫酸三甲基亞碸鎓(trimethylsulfoxonium methylsulfate)或甲基硫酸三甲基鋶(trimethylsulfonium methylsulfate)反應成式(XI)之環氧化物
Figure 108127339-A0202-12-0021-28
其中
R、R1、R7和m係如式(VIII)中所定義；和 步驟G)： 將式(XI)化合物與1H-1,2,4-三唑在鹼的存在下反應成式(VIII)之三唑衍生物。
關於R和R1，準用針對式(I)所列之定義。
R7 較佳係代表鹵素、CN、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基或五氟-λ6-硫烷基。
R7 更佳係代表CF3、OCF3、Br、Cl或五氟-λ6-硫烷基。
R7 更佳係代表CF3、OCF3、Br、Cl或五氟-λ6-硫烷基，在苯基部分之4號位上。
R7 最佳係代表Br或Cl，較佳係在苯基部分之4號位上。
m 較佳係1、2或3。
m 更佳係1或2。
m 最佳係1。
步驟E)是在鹼的存在下進行。此等鹼較佳係包括鹼金屬或鹼土金屬乙酸鹽、醯胺、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫化物、氫氧化物或烷氧化物，例如乙酸鈉、乙酸鉀或乙酸鈣、胺化鋰、胺化鈉、胺化鉀或胺化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈣、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣、正丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰、二異丙基胺化鋰、雙(三甲基矽基)胺化鋰、甲氧化鈉、乙氧化鈉、正丙氧化鈉或異丙氧化鈉、正丁氧化鈉、異丁氧化鈉、二級丁氧化鈉或三級丁氧化鈉或甲氧化鉀、乙氧化鉀、正丙氧化鉀或異丙氧化鉀、正丁氧化鉀、異丁氧化鉀、二級丁氧化鉀或三級丁氧化鉀；以及鹼性有機氮化合物，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、乙基二異丙胺、N,N-二甲基環己胺、二環己胺、乙基二環己胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基芐胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、3,4-二甲基吡啶和3,5-二甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N-甲基哌啶、1,4-二氮雜雙環 [2.2.2]-辛烷(DABCO)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)。
鹼較佳係選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、KOH、NaOH、NaOMe、KOMe、KOtBu、NaH及其混合物，更佳係選自KOH、NaOMe、KOMe、K2CO3、Cs2CO3及其混合物。鹼特佳係選自KOH、KOMe及其混合物。
酚鹽親核劑可藉由上述鹼的使用從式(IX)之酚衍生物原位產生，或由式(IX)之酚衍生物和鹼分開製得並可在反應前分離之。當將KOH、NaOMe或KOMe用作較佳鹼以達此目的時，所產生的水或MeOH通常與全部或部分所存在之任何溶劑一起蒸出。
較佳地，步驟E)是在非質子溶劑的存在下進行，非質子溶劑較佳係選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃，特別是2-甲基四氫呋喃、二乙醚、環丙基甲基醚、三級丁基甲基醚、甲基異丁基酮、甲基乙基酮、甲苯、二甲基甲醯胺(DMF)及其混合物。步驟E)更佳係在甲基異丁基酮、甲基乙基酮、甲苯或其混合物的存在下進行。反應最佳係在甲苯的存在下進行。
反應在適合催化劑的存在下更快完成。因此，步驟E)較佳係在催化劑，較佳係1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷(DABCO)的存在下進行。催化劑的存在量以式(I)化合物的量計為1至20莫耳%。
較佳地，步驟E)中所用之試劑是在室溫(23℃)下混合。混合該等試劑後，較佳升高溫度。較佳地，步驟E)是在30℃至150℃，較佳係50℃至100℃的升溫下進行。
獲自步驟E)之反應混合物可藉由技術領域中眾所周知的程序進行後處理。較佳地，在反應完成之後，藉由水和/或飽和氯化銨水溶液驟冷反應混合物並分離所得有機相和水相，以有機溶劑萃取水相，較佳係以甲苯萃取之並且所洗滌合併的有機相，較佳係以飽和NaCl水溶液洗滌之，乾燥之，較佳係以硫酸鎂乾燥之，並過濾之。所得式(X)化合物溶液或藉由蒸發有機溶劑所獲得 之粗產物可直接用於根據本發明方法之步驟F)中。然而，若需要，可藉由已知技術，例如再結晶或層析法進一步純化式(X)化合物。
在步驟F)中，式(XI)化合物是藉由與鹵化三甲基亞碸鎓、鹵化三甲基鋶、甲基硫酸三甲基亞碸鎓或甲基硫酸三甲基鋶，較佳係氯化三甲基亞碸鎓、氯化三甲基鋶、甲基硫酸三甲基亞碸鎓或甲基硫酸三甲基鋶反應以轉化成式(XI)之環氧化物。在用於步驟F)中之前，可分別製備鹵化三甲基亞碸鎓、鹵化三甲基鋶、甲基硫酸三甲基亞碸鎓或甲基硫酸三甲基鋶。然而，亦可原位製備該等試劑，如從二甲基硫化物和二甲基硫酸鹽之混合物，較佳係在鹼，諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀的存在下，製得甲基硫酸三甲基鋶。
鹵化三甲基亞碸鎓、鹵化三甲基鋶、甲基硫酸三甲基亞碸鎓或甲基硫酸三甲基鋶的使用量較佳係每1莫耳式(X)化合物為1.1至2.5莫耳當量，特別是1.2至2莫耳當量，更佳係1.3至1.6莫耳當量。
較佳地，使用甲基硫酸三甲基鋶。特佳係使用甲基硫酸三甲基鋶水溶液，較佳係含有38至40重量%，較佳係38至39.5重量%，更佳係38至39.0重量%之三甲基鋶陽離子的水溶液。
較佳地，步驟F)是係在-30℃至50℃，較佳係-10℃至40℃，特佳係20℃至40℃的溫度下進行。
步驟F)較佳係在水、二甲基硫化物或其混合物的存在下進行。
其較佳係在鹼的存在下進行。鹼較佳係選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、KOtBu、NaH及其混合物，鹼更佳係KOH。
獲自步驟F)之反應混合物可藉由技術領域中眾所周知的程序進行後處理。較佳地，在反應完成之後，藉由水的添加驟冷反應混合物。較佳地，分離所得有機相和水相，以有機溶劑萃取水相，較佳係以三級丁基甲基醚萃取之。所得式(XI)化合物溶液或藉由蒸發有機溶劑和其他揮發性組分所獲得之粗產 物可直接用於根據本發明方法之步驟G)中。然而，若需要，可藉由已知技術，例如再結晶或層析法進一步純化式(XI)化合物。
步驟G)是在鹼的存在下進行。此等鹼較佳係包括鹼金屬或鹼土金屬乙酸鹽、醯胺、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫化物、氫氧化物或烷氧化物，例如乙酸鈉、乙酸鉀或乙酸鈣、胺化鋰、胺化鈉、胺化鉀或胺化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈣、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣、正丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰、二異丙基胺化鋰、雙(三甲基矽基)胺化鋰、甲氧化鈉、乙氧化鈉、正丙氧化鈉或異丙氧化鈉、正丁氧化鈉、異丁氧化鈉、二級丁氧化鈉或三級丁氧化鈉或甲氧化鉀、乙氧化鉀、正丙氧化鉀或異丙氧化鉀、正丁氧化鉀、異丁氧化鉀、二級丁氧化鉀或三級丁氧化鉀；以及鹼性有機氮化合物，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、乙基二異丙胺、N,N-二甲基環己胺、二環己胺、乙基二環己胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基芐胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、3,4-二甲基吡啶和3,5-二甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N-甲基哌啶、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷(DABCO)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)。
鹼較佳係選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、KOtBu、NaH及其混合物，更佳係選自KOH、K2CO3、Cs2CO3及其混合物。
在此步驟之一特定具體實例中，將1H-1,2,4-三唑之鈉鹽或鉀鹽用作鹼。該鈉鹽或鉀鹽可藉由使1H-1,2,4-三唑與鈉鹼或鉀鹼反應製得，其中鈉鹼或鉀鹼較佳係分別選自NaOH、NaH和Na-醇鹽或KOH和K-醇鹽。
較佳地，步驟G)是在有機溶劑的存在下，較佳係在選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃，特別是2-甲基四氫呋喃、二乙醚、環丙基甲基醚、三級丁基甲基醚、甲苯、正丁醇、正丙醇、異丙醇、乙醇、甲醇、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、 二甲基甲醯胺(DMF)及其混合物之有機溶劑的存在下，更佳係在正丁醇的存在下進行。
較佳地，步驟G)是在20℃至150℃，較佳係120℃至150℃，特佳係120℃至140℃的溫度下進行。
獲自步驟G)之反應混合物可藉由技術領域中眾所周知的程序進行後處理。較佳地，在反應完成之後，所有揮發性化合物是在減壓下蒸發並將殘餘物重新溶於適合有機溶劑，如乙酸乙酯中。加入水並藉由強酸(如濃鹽酸水溶液)的導入將pH(室溫)調節至約6。以適合有機溶劑(如乙酸乙酯)萃取水相，乾燥所合併的有機相，較佳係以硫酸鎂乾燥之。較佳地，除去有機溶劑並藉由已知技術，例如再結晶或層析法進一步純化所得粗產物。
根據本發明方法各步驟之反應時間是視反應規模和反應溫度而變，但一般是在數分鐘(如5分鐘)與48小時之間。
若無另外定義，根據本發明之程序步驟一般是在標準壓力(1atm)下進行。然而，亦可在升壓或減壓下操作。
若無另外定義，在根據本發明之任何程序步驟中任何溶劑的存在量可在寬限制範圍內變化，如以各個別反應混合物之總重量計1至99重量%。較佳地，在根據本發明之任何程序步驟中任何溶劑的存在量各以各別反應混合物之總重量計為1至95重量%，更佳係2至90重量%，更佳係3至85重量%，更佳係4至85重量%，更佳係5至80重量%，更佳係10至80重量%，更佳係15至70重量%，更佳係20至70重量%。
本發明另外關於式(II”)化合物
Figure 108127339-A0202-12-0026-29
其中
R” 代表C1-C2-鹵烷基。
較佳係式(II”)化合物，其中
R” 代表CF3、CHF2或CH2F，較佳係CF3。
本發明亦關於式(III’)化合物
Figure 108127339-A0202-12-0027-30
其中
R’ 代表乙基或C1-C2鹵烷基；且
X 代表氯或溴。
較佳係式(III’)化合物，其中
R’ 代表C1-C2-鹵烷基，較佳係CF3、CHF2或CH2F，更佳係CF3；且
X 代表氯或溴。
更佳係式(III’)化合物，其中
R’ 代表C1-C2-鹵烷基，較佳係CF3、CHF2或CH2F，更佳係CF3；且
X 代表氯。
最佳係式(III’)化合物，其中
R’ 代表CF3；且
X 代表氯。
本發明亦關於式(III”)化合物
Figure 108127339-A0202-12-0027-31
其中
R” 代表C1-C2-烷基或C1-C2-鹵烷基；且
X 代表溴。
較佳係式(III”)化合物，其中
R”代表C1-C2-鹵烷基，較佳係CF3、CHF2或CH2F，更佳係CF3；且
X 代表溴。
最佳係式(III”)化合物，其中
R” 代表CF3；且
X 代表溴。
式(II”)、(III’)和(III”)之化合物可如上述般獲得。
本發明是藉由下列實施例說明。然而，本發明不限於該等實施例。
實施例1：從3-胺基-4,4,4-三氟-2-丁烯腈和2-氯丙烯酸甲酯製備6-羥基-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(根據本發明方法之步驟C))
Figure 108127339-A0202-12-0028-62
在裝設有機械攪拌器、氣泡計數器、橡膠隔片和溫度計之250mL四頸燒瓶中，將10.0g(90%純度，66.36mmol，1.0eq(eq=當量))的3-胺基-4,4,4-三氟-2-丁烯腈在氮氣中、22℃下、溶於54.5mL的乙氧化鈉(21w%(w%=重量%)乙醇溶液)中。然後，在10-18℃下以1.0h加入7.4mL(98%純度，73.00mmol，1.1eq)的2-氯丙烯酸甲酯。在22℃下再攪拌棕色懸浮液1h，直到HPLC測量指示起始物完全轉化。然後以HCl水溶液(20w%)處理反應溶液直到達pH 7。在80℃下從反應混合物中蒸出44g的乙醇並以30mL去離子水取代之。將深棕色溶液冷卻至22℃並加入20mL去離子水。冷卻至15℃導致相分離。分離出下層有機相，將其溶於24mL的乙醇中並濾出所得固體。然後在2℃下以去離子水處理棕色濾液以形成棕色懸浮液。過濾固體，以3×10mL的去離子水洗滌之並真空乾燥之，留下6.3 g(88%純度，29.47mmol，45%產率)的棕色固體。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)δ=13.10(bs,1H),8.35(d,J=8.0Hz,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H)。
實施例2：從3-胺基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯和丙炔酸乙酯製備6-羥基-2-(三氟甲基)菸鹼酸乙酯(根據本發明方法之步驟C))
Figure 108127339-A0202-12-0029-34
在裝設有氣泡計數器、橡膠隔片和溫度計之25mL的三頸燒瓶中，將1.0g(98%純度，5.46mmol，1.0eq)的3-胺基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯在氮氣中、22℃下、溶於4.0mL的乙氧化鈉(21w%乙醇溶液)中。然後，在22℃下以1.5h加入0.83mL(99%純度，8.19mmol，1.5eq)的丙炔酸乙酯。在此溫度下攪拌深紅色溶液12h，直到HPLC測量指示起始物完全轉化。然後以HCl水溶液(20w%)處理反應溶液直到達pH 4，此導致產物沉澱。過濾固體，以正庚烷/乙酸乙酯80：20(v/v)洗滌之並在22℃下真空乾燥之，留下550mg(99%純度，2.34mmol，43%產率)的白色固體。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)δ=8.02(d,J=8.0Hz,1H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),4.28(q,J=8.0Hz,2H),1.28(t,J=8.0Hz,3H)。
實施例3：從3-胺基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯和丙炔酸乙酯製備6-羥基-2-(三氟甲基)菸鹼酸(根據本發明方法之步驟C)和D))
Figure 108127339-A0202-12-0029-63
在裝設有機械攪拌器、氣泡計數器、橡膠隔片和溫度計之500mL的四頸燒瓶中，將50.0g(98%純度，0.26mol，1.0eq)的3-胺基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯在氮氣中、22℃下、溶於147mL的乙氧化鈉(21w%乙醇溶液)中。然後，在10-18℃下以2.5h加入40.7mL(99%純度，0.39mol，1.5eq)的丙炔酸乙酯。在此 溫度下攪拌深紅色溶液12h，直到HPLC測量指示起始物完全轉化。隨後，緩慢地將141.5g的氫氧化鈉水溶液(20w%)加入至反應溶液中，並將所得混合物加熱至內部溫度為70℃。在70℃下，蒸出部分揮發物(70mL)並經由去離子水(30mL)的添加取代之。獲得深黃色沉澱物。將懸浮液冷卻至5-15℃並以濃氯化氫水溶液(37w%)處理之，直到達pH 2-3，以提供固體沉澱物。過濾固體，以2×50mL冰冷的去離子水洗滌之，並在60℃和2mbar真空下乾燥之，留下40.4g(97%純度，0.20mol，72%產率)的淺黃色固體。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)δ=8.09(d,J=8.0Hz,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H)。
實施例4：從3-胺基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯和2-氯丙烯酸甲酯製備6-羥基-2-(三氟甲基)菸鹼酸(根據本發明方法之步驟C)和D))
Figure 108127339-A0202-12-0030-36
在裝設有機械攪拌器、氣泡計數器、橡膠隔片和溫度計之250mL的四頸燒瓶中，將10.0g(98%純度，53.50mmol，1.0eq)的3-胺基-4,4,4-三氟-巴豆酸乙酯在氬氣中、22℃下、溶於43.4mL的乙氧化鈉(21w%乙醇溶液)中。然後，在23℃下以2.0h加入6.1mL(98%純度，58.87mmol，1.1eq)的2-氯丙烯酸甲酯。在此溫度下再攪拌所得懸浮液0.5h，直到HPLC測量指示起始物完全轉化。隨後，在23℃下緩慢地將28.9g的氫氧化鈉水溶液(20w%)加入至反應溶液中，並將所得混合物加熱至內部溫度為70-75℃。在70℃下，蒸出部分揮發物(41g)並經由去離子水(20mL)的添加取代之。在此溫度下0.5h後，HPLC測量指示中間物酯完全轉化。將反應混合物冷卻至內部溫度為0-5℃並以濃氯化氫水溶液(37w%)處理之，直到達pH 2-3，以提供固體沉澱物。過濾固體，以3×15mL冰冷的去離子水洗滌之並在70℃和5mbar真空下乾燥之，留下10.1g(96%純度，46.82mmol， 87%產率)的淺黃色固體。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)δ=8.09(d,J=8.0Hz,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H)。
實施例5：從3-胺基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯和2,3-二氯丙酸甲酯製備6-羥基-2-(三氟甲基)菸鹼酸(根據本發明方法之步驟C)和D))
Figure 108127339-A0202-12-0031-37
在裝設有機械攪拌器、氣泡計數器、計量漏斗和溫度計之2000mL的四頸燒瓶中，將150.0g(98%純度，0.80mol，1.0eq)的3-胺基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯在氬氣中、0℃下、溶於692mL的甲氧化鈉(30w%甲醇溶液)中。然後，在0-10℃下以1.5h加入108mL(98%純度，0.88mol，1.1eq)的2,3-二氯丙酸甲酯。在此溫度下再攪拌所得黃色懸浮液0.5h，直到HPLC測量指示起始物完全轉化。將懸浮液加熱至內部溫度為60℃。隨後，在60℃下以2.0h緩慢地將433g的氫氧化鈉水溶液(20w%)加入至反應溶液中。添加完畢後，HPLC測量指示該中間物酯完全轉化。在真空下從反應混合物中蒸出647g的甲醇並以250mL的去離子水取代之。然後，將懸浮液冷卻至內部溫度為5-10℃並以濃氯化氫水溶液(37w%)處理之，直到達pH 2-3，以提供固體沉澱物。過濾固體，以3×200mL冰冷的去離子水洗滌之並在60℃和70mbar真空下乾燥之，留下155.6g(95%純度，0.71mol，89%產率)的白色固體。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)δ=8.09(d,J=8.0Hz,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H)。
實施例6：從4,4,4-三氟-3-側氧基-丁酸乙酯和2,3-二氯丙酸甲酯製備6-羥基-2-(三氟甲基)菸鹼酸(根據本發明方法之步驟C)和D))
Figure 108127339-A0202-12-0031-38
在裝設有機械攪拌器、氣泡計數器、計量漏斗和溫度計之1000Ml的四頸燒瓶中加入200.0g(98%純度，1.06mol，1.00eq)的4,4,4-三氟-3-側氧基-丁酸乙酯。在加熱至內部溫度為65℃之後，分批加入143.6g(1.86mol，1.75eq)的乙酸銨。在65℃下再攪拌3h之後，GC監測(GC=氣相層析法)顯示完全轉化。然後將反應混合物冷卻至22℃並加入200mL的飽和鹽水。分離各相並以1×200mL飽和鹽水洗滌有機相。結果，獲得179.6g(89%純度，0.88mol，0.83eq)的3-胺基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯之透明黃色油狀物。在裝設有機械攪拌器、具有迴流冷凝器和氣泡計數器之蒸餾頭、計量漏斗和溫度計之1000mL的四頸燒瓶中，將所獲得3-胺基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯在0℃下溶於755mL的甲氧化鈉(30w%甲醇溶液，2.89mol，2.72eq)中。然後，在0-10℃下以1.5h加入117.6mL(98%純度，0.96mol，0.91eq)的2,3-二氯丙酸甲酯。在此溫度下再攪拌所得黃色懸浮液0.5h，直到HPLC測量指示起始物完全轉化。將懸浮液加熱至內部溫度為65-70℃並蒸出400g的甲醇。隨後，在70℃下以1.5h緩慢地將438.8g的氫氧化鈉水溶液(20w%，2.19mol，2.06eq)加入至反應溶液中，導致黃色懸浮液。另外從此混合物中蒸出283g的甲醇。然後加入150mL的去離子水並將懸浮液冷卻至0-10℃。然後以280mL的濃氯化氫水溶液(37w%)處理懸浮液，直到達pH 2，以提供固體沉澱物。過濾固體，以6×250mL冰冷的去離子水洗滌之並在40℃和10mbar真空下乾燥之，留下167.6g(97%純度，0.79mol，74%產率)的白色固體。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)δ=8.09(d,J=8.0Hz,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H)。
實施例7：從6-羥基-2-(三氟甲基)菸鹼酸製備2-氯-6-(三氟甲基)菸鹼酸(根據本發明方法之步驟A1))
Figure 108127339-A0202-12-0032-39
在裝設有計量漏斗、惰性氣體沖洗閥、溫度計和具有氣泡計數器之迴流冷凝器的2000mL的四頸燒瓶中置入在0.6L的二甲苯中的200.0g(94%純度，0.91mol，1.00eq)的6-羥基-2-(三氟甲基)菸鹼酸。在22℃下將313.2g(99%純度，2.04mol，2.24eq)的磷醯氯加入至此懸浮液中。隨後，在冷卻下將185.6g(99%純度，1.83mmol，2.0eq)的三乙胺加入至懸浮液中，以使內部溫度不超過40℃。然後將溶液加熱至內部溫度為135-140℃並攪拌5h，直到HPLC測量指示起始物完全轉化。然後在35-65℃下以0.5小時將反應混合物加入至0.5L的硫酸水溶液(pH 1-2)中，並再攪拌0.5小時直到已結束放熱。經由玻璃料(孔隙度4)過濾兩相混合物並分離之。以1×100mL的二甲苯萃取水相。然後在50℃和pH 12-13下以含有0.5L的去離子水和74.86g的氫氧化鈉固體之鹼性溶液在劇烈攪拌下萃取所合併的有機相1小時。然後將水相冷卻至5-10℃並在0.5小時內將187.0g的硫酸水溶液(48重量%)加入其中，使pH達到1-2且溫度為38℃。然後在5-10℃下攪拌所得懸浮液1小時以提供結晶。過濾固體，以1×100mL冰冷的去離子水洗滌之並在60℃和70mbar真空下乾燥之，留下200.2g(98%純度，0.83mol，91%產率)的米色固體。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)δ=14.25(bs,1H),8.35(d,J=8.0Hz,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H)。
實施例8：從2-氯-6-(三氟甲基)菸鹼酸製備1-(6-氯-2-(三氟甲基)-3-吡啶基)乙酮(根據本發明方法之步驟A2)和B))
Figure 108127339-A0202-12-0033-40
在裝設有計量漏斗、具有迴流冷凝器和均壓器之蒸餾頭、機械攪拌器和溫度計之2000mL的四頸燒瓶中，將188.0g(96%純度，0.8mol，1.00eq)的2-氯-6-(三氟甲基)菸鹼酸在22℃下懸浮於0.8L的甲苯中。將懸浮液加熱至內部溫度為80℃。然後在1小時內將119.0g(99%純度，1.0mol，1.25eq)的亞硫醯氯 加入至懸浮液中。另外將所得溶液加熱至內部溫度為100℃並攪拌4小時，直到HPLC監測指示起始物完全轉化成醯氯中間物。隨後，在內部溫度70-75℃和200-250mbar真空下蒸出668.4g的揮發物。然後以640mL的2-甲基四氫呋喃稀釋所得蒸餾殘餘物。然後在氬氣下將蒸餾殘餘物冷卻至0-5℃並一次性地加入1.58g(99%純度，16mmol，0.02eq)的氯化銅(I)。然後在1小時內將117.7mL(3.4M 2-MeTHF溶液，0.4mol，0.5eq)的甲基溴化鎂加入至此溶液中。在此之後，以3小時將另一份117.7mL(3.4M 2-MeTHF溶液，0.4mol，0.5eq)的甲基溴化鎂加入至反應溶液中。最後，在1小時內將第三份39.9mL(3.4M 2-MeTHF溶液，0.14mol，0.17eq)的甲基溴化鎂加入至反應中。添加完畢之後，令溶液溫熱至22℃。HPLC測量指示該中間物醯氯完全轉化。將反應混合物加入至220mL的鹽酸(10重量%水溶液)中。以1×100和1×80mL的氯化銨水溶液(15重量%水溶液)洗滌有機相，再以100mL的鹽酸(10重量%水溶液)洗滌一次。然後令有機相在40℃下蒸餾至真空5mbar，留下191.6g(80重量%純度，0.69mol，86%產率)的紅色流體油狀物。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)δ=8.40(d,J=8.0Hz,1H),8.03(d,J=8.0Hz,1H),2.63(s,3H)。
實施例9：以相嵌方式從6-羥基-2-(三氟甲基)菸鹼酸製備1-(6-氯-2-甲基-3-吡啶基)乙酮(根據本發明方法之步驟A2)、A2)和B))
Figure 108127339-A0202-12-0034-41
在裝設有機械攪拌器、具有迴流冷凝器和氣泡計數器之蒸餾頭、計量漏斗和溫度計之250mL的四頸燒瓶中，將15.0g(97%純度，70.00mmol，1.00eq)的6-羥基-2-(三氟甲基)菸鹼酸在22℃下懸浮於75mL的二甲苯中。在22℃下將16.5mL(99%純度，175.00mmol，2.50eq)的磷醯氯一次性加入至懸浮液中。在0.5h內將19.5mL(99%純度，140.00mmol，2.00eq)的三乙胺加入至反應混合物 中以達到內部溫度55℃。另外將反應混合物加熱至140℃並攪拌5.0h，直到HPLC監測指示起始物完全轉化。然後將反應混合物冷卻至22℃。經由燒結漏斗(孔隙度4)過濾沉澱物。將3.0g的活性炭加入至濾液中並在40℃下攪拌混合物0.5h。然後濾出固體並從有機相中分離出黑色油狀層。然後將1.0mL(99%純度，13.72mmol，0.20eq)的亞硫醯氯加入至有機相中。隨後將有機相加熱至內部溫度為80-90℃。然後藉由緩慢地將壓力從400mbar降低至180mbar蒸掉揮發物和溶劑。將0.14g(99%純度，1.40mmol，0.02eq)的氯化銅(I)和75mL的四氫呋喃加入至蒸餾殘餘物中。然後將溶液冷卻至0-5℃並在3h內加入22.6mL(3.4M 2-MeTHF溶液，77.00mmol，1.10eq)的甲基溴化鎂。加入後，HPLC監測指示該中間物完全轉化。然後將反應混合物加入至40mL的鹽酸水溶液(10w%)中。相分離之後，以1×25mL的飽和鹽水乾燥有機相。在40℃和低至10mbar下蒸掉揮發物，留下15.8g(82%純度，57.40mmol，82%產率)的橘色油狀物。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)δ=8.40(d,J=8.0Hz,1H),8.03(d,J=8.0Hz,1H),2.63(s,3H)。
實施例10：從6-羥基-2-(三氟甲基)菸鹼酸製備6-氯-2-(三氟甲基)菸鹼醯氯(根據本發明方法之步驟A1)和A2))
Figure 108127339-A0202-12-0035-42
在裝設有機械攪拌器、具有迴流冷凝器(0℃)之蒸餾頭和溫度計的500mL的四頸反應器中，將20.0g(純度99.4%，96.0mmol，1.00eq)的6-羥基-2-(三氟甲基)菸鹼酸在氬氣中、22℃下、懸浮於100mL的丁腈中。在22℃下分別將27.3g(211.2mmol，2.20eq)的二異丙基乙胺和0.35g(4.8mmol，0.05eq)的N,N-二甲基甲醯胺一次性地加入至懸浮液中。將混合物加熱至100℃並以2h加入在100mL的丁腈中之42.7g(143.9mmol，1.5eq)的三光氣之溶液。另外在100℃下攪拌反應混合物14h，直到HPLC監測指示起始物和中間物完全轉化。
然後將反應混合物冷卻至0℃並在0℃下以200ml的水洗滌之。以100ml的丁腈萃取水相，以鹽水洗滌所合併的有機相，以硫酸鎂乾燥之，過濾之並減壓濃縮至200ml。
將12.6g(106mmol)的亞硫醯氯加入至所得深棕色溶液中並將混合物加熱至100℃。3h後，再次加入等量之亞硫醯氯並在100℃下再攪拌混合物3h。然後藉由減壓蒸餾濃縮混合物，獲得67g(31.5%純度，90%產率)的6-氯-2-(三氟甲基)菸鹼醯氯，其係藉由定量HPLC測得。
實施例11：從6-羥基-2-(三氟甲基)菸鹼酸製備6-氯-2-(三氟甲基)菸鹼醯氯(根據本發明方法之步驟A))
Figure 108127339-A0202-12-0036-43
在裝設有機械攪拌器、具有迴流冷凝器(0℃)之蒸餾頭、氣體進料管和溫度計之500mL的四頸反應器中，將20.0g(99.4%純度，96.0mmol，1.00eq)的6-羥基-2-(三氟甲基)菸鹼酸在氬氣中、22℃下、懸浮於100mL的丁腈中。在22℃下分別將27.3g(211.2mmol，2.20eq)的二異丙基乙胺和0.21g(2.9mmol，0.03eq)的N,N-二甲基甲醯胺一次性地加入至懸浮液中。將混合物加熱至100℃並以2h內將37.8g(383mmol，4eq)的光氣鼓泡至溶液中。在100℃下再攪拌反應混合物9h，直到HPLC監測指示起始物和中間物完全轉化。藉由緩慢降低壓力除去過量之光氣。然後將反應混合物冷卻至20℃並從反應器中取出以獲得139.5g(14.8%純度，88.1%產率)的6-氯-2-(三氟甲基)菸鹼醯氯，其係藉由定量HPLC測得。

Claims (24)

  1. 一種用於製備式(I)化合物之方法
    Figure 108127339-A0202-13-0001-44
    其中
    R 代表C1-C2-烷基或C1-C2-鹵烷基；
    R1 代表C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-環烷基、C3-C8-環烷基-C1-C4-烷基、苯基、苯基-C1-C4-烷基、苯基-C2-C4-烯基或苯基-C2-C4-炔基；且
    X 代表氯或溴；其特徵在於式(II)化合物
    Figure 108127339-A0202-13-0001-45
    其中
    RA 代表-CN或-COOH；且
    R 係如式(I)中所定義；在第一步驟A)中與選自COCl2、雙光氣、三光氣、三聚氯化氰、SOCl2、SO2Cl2、PCl3、PCl5、POCl3、PBr3、SOBr2和SO2Br2之脫羥基鹵化劑反應以獲得式(III)化合物，
    Figure 108127339-A0202-13-0002-46
    其中
    RB 代表-CN或-COX；且
    X和R係如式(I)中所定義；並且式(III)化合物是在步驟B)中與式(IV)化合物反應
    R1M1 (IV)，
    其中
    M1 代表Li或MgY，其中Y代表氯或溴；且
    R1 係如式(I)中所定義。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中R代表C1-C2-鹵烷基。
  3. 根據申請專利範圍第1至2項中至少一項之方法，其中R1代表C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、環丙基、苯基、芐基、苯基乙烯基或苯基乙炔基。
  4. 根據申請專利範圍第1至3項中至少一項之方法，其中X代表氯。
  5. 根據申請專利範圍第1至4項中至少一項之方法，其中M1代表MgY，其中Y代表氯或溴。
  6. 根據申請專利範圍第1至5項中至少一項之方法，其中步驟A)包括步驟A1)和A2)，其中該式(II)化合物是在第一步驟A1)中與選自COCl2、三光氣和POCl3之脫羥基鹵化劑反應，且所得產物是在隨後的步驟A2)中與選自SOCl2和SO2Cl2之脫羥基鹵化劑反應。
  7. 根據申請專利範圍第1至6項中至少一項之方法，其中步驟A)和步驟B)是在無分離或純化獲自步驟A)之反應產物地進行。
  8. 根據申請專利範圍第1至7項中至少一項之方法，其中步驟A)是在20℃至150℃的溫度下進行，而步驟B)是在-30℃至50℃的溫度下進行。
  9. 一種製備式(II)化合物之方法
    Figure 108127339-A0202-13-0003-47
    其中
    RA 代表-CN或-COOH；且
    R 代表C1-C2-烷基或C1-C2-鹵烷基；其特徵在於，式(V)化合物
    Figure 108127339-A0202-13-0003-48
    其中
    R 係如式(II)中所定義；且
    R2 代表
    Figure 108127339-A0202-13-0003-49
    或
    Figure 108127339-A0202-13-0003-50
    ，
    其中
    R3 代表C1-C4烷基；且
    波紋線指示R2與式(V)化合物之剩餘部分的連接位置；在第一步驟C)中與式(VI)化合物
    Figure 108127339-A0202-13-0004-52
    其中
    R4 代表乙炔基、1-鹵基乙烯基或1,2-二鹵基乙基；且
    R5 代表C1-C4烷基；在M2OR6的存在下反應，其中
    M2 代表Li、Na或K；且
    R6 代表C1-C4烷基；
    並且在R2為
    Figure 108127339-A0202-13-0004-51
    的情況下，在步驟D)中、在鹼的存在下以水處理所得產 物。
  10. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中R代表C1-C2-鹵烷基。
  11. 根據申請專利範圍第9至10項中至少一項之方法，其中R2代表C(O)OCH3或C(O)OCH2CH3。
  12. 根據申請專利範圍第9至11項中至少一項之方法，其中R4代表乙炔基、1-氯乙烯-1-基或1,2-二氯乙-1-基。
  13. 根據申請專利範圍第9至12項中至少一項之方法，其中R5代表甲基或乙基。
  14. 根據申請專利範圍第9至13項中至少一項之方法，其中該醇鹽M2OR6是選自LiOCH3、NaOCH3、KOCH3、LiOCH2CH3、NaOCH2CH3、KOCH2CH3及其混合物。
  15. 根據申請專利範圍第9至14項中至少一項之方法，其中該鹼是NaOH。
  16. 根據申請專利範圍第9至15項中至少一項之方法，其中式(V)化合物是藉由式(VII)化合物
    Figure 108127339-A0202-13-0005-53
    其中
    R和R2 係如式(V)中所定義；與氨、銨鹽或其混合物反應所製得。
  17. 根據申請專利範圍第1至8項中至少一項之方法，其中式(II)化合物是藉由根據申請專利範圍第9至16項中至少一項之方法所製得。
  18. 根據申請專利範圍第1至8項中至少一項之方法，其中式(I)化合物進 一步與式(VIII)之三唑衍生物反應
    Figure 108127339-A0202-13-0005-54
    其中
    R和R1 係如式(I)中所定義；
    R7 代表鹵素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷基羰基、經羥基取代之C1-C4-烷基或五氟-λ6-硫烷基；且
    m 是整數且為0、1、2、3、4或5；其特徵在於，式(I)化合物至式(VIII)之三唑衍生物的反應包括下列步驟： 步驟E)：將式(I)化合物與式(IX)之酚衍生物
    Figure 108127339-A0202-13-0006-55
    其中
    R7和m係如式(VIII)中所定義；在鹼的存在下反應成式(X)化合物
    Figure 108127339-A0202-13-0006-56
    其中
    R、R1、R7和m係如式(VIII)中所定義；步驟F)：將式(X)化合物與鹵化三甲基亞碸鎓(trimethylsulfoxonium halide)、鹵化三甲基鋶(trimethylsulfonium halide)、甲基硫酸三甲基亞碸鎓(trimethylsulfoxonium methylsulfate)或甲基硫酸三甲基鋶(trimethylsulfonium methylsulfate)反應成式(XI)之環氧化物
    Figure 108127339-A0202-13-0006-57
    其中
    R、R1、R7和m係如式(VIII)中所定義；和 步驟G)：將式(XI)化合物與1H-1,2,4-三唑在鹼的存在下反應成式(VIII)之三唑衍生物。
  19. 一種式(II”)化合物
    Figure 108127339-A0202-13-0007-58
    其中
    R” 代表C1-C2-鹵烷基。
  20. 根據申請專利範圍第19項之化合物，其中
    R” 代表CF3。
  21. 一種式(III’)化合物
    Figure 108127339-A0202-13-0007-59
    其中
    R’ 代表乙基或C1-C2鹵烷基；且
    X 代表氯或溴。
  22. 根據申請專利範圍第21項之化合物，其中
    R’ 代表CF3；且
    X 代表氯。
  23. 一種式(III”)化合物
    Figure 108127339-A0202-13-0008-60
    其中
    R” 代表C1-C2-烷基或C1-C2-鹵烷基；且
    X 代表溴。
  24. 根據申請專利範圍第23項之化合物，其中
    R” 代表CF3。
TW108127339A 2018-08-03 2019-08-01 用於製備６－（鹵烷基）－２－鹵基－５－醯基吡啶之方法及用於此方法之中間物 TW202019883A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18187203.7 2018-08-03
EP18187203 2018-08-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202019883A true TW202019883A (zh) 2020-06-01

Family

ID=63144868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108127339A TW202019883A (zh) 2018-08-03 2019-08-01 用於製備６－（鹵烷基）－２－鹵基－５－醯基吡啶之方法及用於此方法之中間物

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW202019883A (zh)
WO (1) WO2020025574A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20240002341A1 (en) * 2020-10-23 2024-01-04 Vertellus Holdings Llc Methods of making nicotinic acid derivatives

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9913745B1 (pt) 1998-09-15 2011-05-31 cetonas de piridina, composição herbicida e inibidora do crescimento de plantas, seu uso, método para controle de crescimento de plantas indesejáveis, bem como método para inibir o crescimento de plantas.
GB0222493D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Glaxo Group Ltd Compounds
SE0400208D0 (sv) 2004-02-02 2004-02-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20080200448A1 (en) * 2007-01-12 2008-08-21 Astrazeneca Ab New Pyridine Analogues VIII 518
WO2009058921A1 (en) 2007-10-31 2009-05-07 Smithkline Beecham Corporation Ccr5 antagonists as therapeutic agents
CA2861939A1 (en) * 2011-12-30 2013-07-04 Centaurus Biopharma Co., Ltd. Novel arylalkene derivatives and use thereof as selective estrogen receptor modulators
CR20180102A (es) 2015-08-14 2018-05-11 Bayer Cropscience Ag Derivados de triazol, sus intermediarios y su utilización como fungicidas
GB201604969D0 (en) 2016-03-23 2016-05-04 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
WO2018057588A1 (en) * 2016-09-21 2018-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Furo[3,2-b]pyridine compounds useful as inhibitors of the par-2 signaling pathway

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020025574A1 (en) 2020-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9452984B2 (en) Process for the preparation of 4-amino-3-chloro-5-fluoro-6-(substituted) picolinates
RU2542985C1 (ru) Способ получения 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов
US9598368B2 (en) Process for the preparation of 4-amino-3-chloro-5-fluoro-6-(substituted)picolinates
TW202019883A (zh) 用於製備６－（鹵烷基）－２－鹵基－５－醯基吡啶之方法及用於此方法之中間物
JP2017025014A (ja) ベンゾオキサゾール化合物の製造方法
CN101160288B (zh) 烟酸衍生物或其盐的制造方法
TW201920106A (zh) 製備１－［６－鹵－３－吡啶基］酮之方法
JPWO2018221604A1 (ja) ３−アリールプロピオンアミド化合物及び３−アリールプロピオン酸エステル化合物の製造方法
JP7470080B2 (ja) （６ｚ，９ｚ）－６，９－ドデカジエン－１－イン及びその製造方法
JPH09183749A (ja) ３，３−ジオキシ−４，４，４−トリフルオロ酪酸誘導体
EP3666759A1 (en) Preparation of 6-halo-2-(haloalkyl)-3-acylpyridines and intermediates therefor
TW201936597A (zh) 製備經取代之（１ｈ－１，２，４－三唑－１－基）醇類之方法
WO2023214552A1 (ja) トリフルオロメタンスルホニル化剤組成物、及び、トリフルオロメタンスルホニルオキシ化合物またはトリフルオロメタンスルホニル化合物の製造方法
TW202218663A (zh) 經取代的吡啶化合物及其中間體的製備方法
EP3738959A1 (en) Preparation of 6-phenoxy-2-(haloalkyl)-3-acylpyridines and intermediates therefor
TW201833067A (zh) 製備３-取代的２-乙烯基苯基磺酸鹽之方法
AU2015204348A1 (en) Process for the preparation of 4-amino-3-chloro-5-fluoro-6-(substituted)picolinates
JP2003183212A (ja) １−ジフルオロメトキシ−２−ヒドロキシ−４−置換ベンゼンの製造方法
JP2003221354A (ja) １−（ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−ω−ハロアルカン