TW201833067A - 製備３-取代的２-乙烯基苯基磺酸鹽之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明關於製備3-取代的2-乙烯基苯基磺酸鹽之方法。

Description

製備3-取代的2-乙烯基苯基磺酸鹽之方法
本發明關於製備3-取代的2-乙烯基苯基磺酸鹽，特別是3-氯-2-乙烯基苯基磺酸鹽的方法。
3-取代的2-乙烯基苯基磺酸鹽是用於製備農業化學活性化合物的重要中間體(參見例如WO2011/076699或WO2014/206896)。
3-取代的2-乙烯基苯基磺酸鹽通常係藉由相應的3-取代的2-乙烯基苯酚與芳基-或烷基磺醯氯反應製備。例如，由EP 0511036 B1已知經由四氯環己酮和三氯-1,3,3-乙烯基-2-氧雜-7-雙環-[4.1.0]庚烷作為中間體製備3-氯-2-乙烯基苯酚。該方法的缺點是總收率低，原子經濟性低。
WO2016/139161記載了藉由使2-氯-6-羥基苯甲醛與MeMgBr反應而得到3-氯-2-(1-羥基乙基)苯酚並且隨後消除水的以兩步方法製備3-氯-2-乙烯基苯酚之方法。2-氯-6-羥基苯甲醛是由3-氯-2-(二氯甲基)苯基三氯乙酸酯製備。但是，在原子經濟性方面，這種方法還是值得改進的。從WO2012/087229已知用於製備2-氯-6-羥基苯甲醛的 另一方法。由於所使用的試劑如DMSO作為溶劑不適合技術使用，且收率低，該方法也值得改進。
因此，本發明之目的為提供一種製備3-取代的2-乙烯基苯基磺酸鹽的改進方法。該方法應該能夠以幾個階段和純化步驟以及最大的原子經濟性，高收率地製備期望的產物。
此目的藉由如下製備式(I)之3-取代的2-乙烯基苯基磺酸鹽之方法達成：
其中R1為C1-C6-烷基、苯基、4-甲基苯基或苄基，及R2 為鹵素或甲基，其特徵在於：(a)在鹼存在下，使式(II)之化合物 與選自下列所構成之群組的活化劑反應：亞硫醯氯、光氣、二光氣、三光氣、硫光氣與氯甲酸酯，以獲得式(III)之化合物， 以及(b)在鹼存在下，使式(III)之化合物與式(IV)之化合物反應R1-SO2-R3 (IV),其中R3為F、Cl、Br或OSO2R1，且R1係如式(I)中所定義，以獲得式(I)的3-取代的2-乙烯基苯基磺酸鹽。
現已出乎意料地發現：3-取代的2-乙烯基苯基磺酸鹽可以藉助活化劑(例如光氣或亞硫醯氯)由相應的3-取代的2-(1-羥乙基)苯酚以高的產率製備，且不需要分離中間體。
與從WO 2016/139161已知的方法相比，根據本發明的方法具有以下優點：(i)必須使用較低量的式(IV)化合物，並且亞硫醯氯或光氣與式(IV)化合物相比明顯較便宜，(ii)作為步驟(a)中的廢產物，僅形成一當量的氣態物質(SO2、CO2)而不是一當量的甲磺酸，以及(iii)獲得改善的產率。在根據本發明的方法的較佳變體中，鹼也可以被再循環。由於這些優點，根據本發明的方法特別適用於工業規模。
根據本發明的方法較佳為作為一鍋法進行。根據本發明，這表示進行步驟(a)和(b)係無須分離中間體(III)。
根據本發明的方法係示於流程圖1。
現已發現式(II)化合物在活化劑和鹼存在下經由環狀中間體(V)轉化得到式(III)化合物。然後，通過從環狀中間體(V)中消去O=X=Y，形成式(III)的化合物。
根據本發明，然後使式(III)化合物在鹼存在下與式(IV)化合物反應，得到式(I)的3-取代2-乙烯基苯基磺酸酯。式(IV)的化合物是可商購的。
較佳為根據本發明之方法中，R1至R3係定義如下：R1 為甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、苯基、4-甲基苯基或苄基；R2 為Cl、F、Br、I或甲基；以及R3 為F、Cl或OSO2R1.尤佳為根據本發明之方法中，R1至R3係定義如下：R1 為甲基、乙基、n-丙基、苯基或4-甲基苯基；R2 為Cl或Br；且R3 為F、Cl或OSO2R1。
非常尤佳為根據本發明之方法中，R1至R3係如下定義：R1 為甲基或4-甲基苯基，尤其是甲基；R2 為Cl或Br，尤其是Cl；R3 為F、Cl或OSO2R1。
在根據本發明的方法的步驟(a)和(b)中各使用至少一種鹼。步驟(a)和(b)中使用的鹼可以相同或不同。較佳地，在步驟(a)和(b)中使用相同的鹼。
特佳的是，根據本發明的方法係以一鍋法進行，其中在步驟(a)和(b)中使用相同的鹼。在這種情況下使用的鹼至少部分地，較佳完全地在步驟(a)中被添加。
在步驟(a)和(b)中使用的鹼的總量較佳為0.9至10當量，特佳為1.5至6.0當量，尤其特佳為3.0至5.0當量，按各種情況下一當量之式(II)化合物計。
合適的鹼是一種或多種選自下列所構成之群組的有機鹼：三烷基胺類，如三甲基胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、三-n-丙基胺與三-n-丁基胺；醇鹽鹼類(alkoxide bases)，如tert-丁氧化鉀；吡啶基鹼類，如吡啶、2,6-二甲吡啶、2-甲吡啶、3-甲吡啶與4-甲吡啶；及脒鹼，如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。特佳者為三-n-丁基胺。
一般定義
鹵素為F、Cl、Br或I，較佳為Cl、Br或I，且尤佳為Cl或Br。
C 1 -C 6 -烷基為具有1至6、較佳為1至3個碳原子的飽和、分支或非分支的烴基團，例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基(1-甲基乙基)、n-丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、n-戊基、1-甲 基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、hexyl、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基與1-乙基-2-甲基丙基。
步驟(a)
在步驟(a)中，在鹼存在下使式(II)化合物與活化劑反應以得到式(III)化合物。
根據本發明使用的活化劑是一種或多種選自亞硫醯氯、光氣、二光氣，三光氣、硫光氣和氯甲酸酯的化合物。合適的氯甲酸酯為氯甲酸C1-C6-烷基酯，如氯甲酸乙酯和氯甲酸甲酯。特佳之活化劑是亞硫醯氯和光氣，非常特佳者為亞硫醯氯。
活化劑的用量較佳為0.8至2.5當量，尤佳為0.9至2.0當量，尤其是較佳為0.9至1.5當量，在每種情況下，按1當量的式(II)化合物計。
該反應在鹼和溶劑存在下進行。
合適的鹼是有機鹼，較佳為選自由下列所構成之群組：三烷基胺，如三甲基胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、三-n-丙基胺或三-n-丁基胺；醇鹽鹼，如tert-丁氧化鉀；吡啶基鹼，如吡啶、2,6-二甲吡啶、2-甲吡啶、3-甲吡啶或4-甲吡啶；且脒鹼，如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。特佳者為三-n-丁基胺。
鹼的用量較佳為0.9至5當量，尤佳為2.0至3.5當量，尤其是較佳為3.1當量，按每當量的式(II)化合物計。
合適的溶劑為脂族、脂環族或芳族烴，諸如，例如石油醚、n-己烷、n-庚烷、環己烷、甲基環己烷、甲苯、o-二甲苯、m-二甲苯、p-二甲苯或十氫化萘；鹵化烴，諸如，例如氯苯、1,2-二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，諸如，例如二乙基醚、二異丙基醚、甲基tert-丁基醚(MTBE)、甲基tert-戊基醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2-Me-THF)、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、二甘二甲醚或苯甲醚；腈，諸如，例如乙腈、丙腈、n-丁腈、異丁腈或苯甲腈；酯溶劑，諸如，例如乙酸乙基酯；醯胺溶劑，諸如，例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)；偶極非質子溶劑，諸如，例如二甲基亞碸(DMSO)；或這些溶劑的混合物。特佳的溶劑為甲苯、乙腈、MTBE、THF與2-Me-THF、及其混合物。非常特佳者為甲苯與MTBE。
步驟(a)中的反應較佳為在標準壓力下進行，但也可以在減壓或升壓下進行。
較佳為首先加入包含式(II)化合物，鹼和溶劑的溶液，並在冷卻下加入活化劑，較佳為在-20至+10℃，較佳為0至5℃下進行。中間體(V)在此形成。
隨後將中間體(V)轉化成消除O=X=Y的式(III)化合物較佳為在至少0℃的溫度下進行： 當使用吡啶鹼如3-甲基吡啶與亞硫醯氯組合作為活化劑時，或當使用硫光氣作為活化劑時，消除的反應溫度較佳為至少60℃，特佳80-120℃。
當使用三烷基胺鹼如三丁基胺與亞硫醯氯或光氣組合作為活化劑時，反應溫度較佳為0+25℃。因此該具體實例是特別有利的。
包含式(III)化合物的所得反應混合物較佳為在步驟(b)中使用而無需後處理。
步驟(b)
在步驟(b)中，在鹼存在下使，式(III)化合物與式(IV)化合物反應，得到式(I)的3-取代的2-乙烯基苯基磺酸鹽。
式(IV)化合物的用量較佳為0.8至2.5當量，尤佳為0.9至1.8當量，尤其是較佳為1.0至1.5當量，在每種情況下按一當量式(III)化合物計。
該反應在鹼和溶劑存在下進行。
合適者為已經為步驟(a)定義的該等鹼和溶劑。反應較佳為在步驟(a)中使用的鹼和步驟(a)中使用的溶劑存在下進行。
如上所述，用於步驟(b)的鹼的量較佳為已經在步驟(a)中加入，並且在每種情況下較佳為0.9至3.0當量，尤佳為1.0至2.0當量，尤其是較佳為1.1至1.5當量，在每種情況下按一當量式(II)化合物計。
步驟(b)中的反應較佳為在標準壓力下進行，但也可以在降低或升高的壓力下進行。
反應溫度較佳為-20~+100℃，尤佳為-10~+60℃，尤其是較佳為0~+30℃。
在反應結束時，較佳為首先用含水性酸洗滌粗產物並萃取，分離合併的有機相，並在減壓下除去溶劑。產物可以藉由例如乙醇再結晶來純化。
在根據本發明的方法的特別有利的具體實例，其中使用三-n-丁基胺作為鹼，該三-n-丁基胺係經再循環。為此目的，合併的水相較佳為經由加入氫氧化鈉或氫氧化鉀來製成鹼性，並且藉由除去在此 分離的有機相來回收三-n-丁基胺。三-n-丁基胺可以通過蒸餾純化。
式(V)之中間體
根據本發明的方法的特徵在於，在活化劑和鹼存在下，經由環狀中間體(V)進行式(II)化合物之轉化而得到式(III)化合物。
因此，本發明進一步提供一種式(V)之化合物，
其中X為C或S，Y為S或O，並且X與Y不能同時為S(即X≠Y)；且R2係如式(II)中所定義。
特佳者為式(V)化合物，其中X為C，且Y為S或O。非常特佳者為式(V)化合物其中X為S且Y為O。
式(II)化合物之製備
式(II)化合物可以藉由在溶劑存在下，使式(VI)化合物或式(VI)化合物的鹼金屬或鹼土金屬鹽與至少一種式(VII)化合物反應而獲得，
Me-Q (VII)
其中Q為Li、Na、K、MgCl、MgBr或MgI，且Me為甲基。
較佳地，Q為Li、MgCl、MgBr或MgI，且特佳為MgCl或MgBr。
在式(VI)化合物與式(VII)之有機金屬化合物反應的情況下，如果式(VI)的化合物不是以酚鹽陰離子存在(例如以鹼金屬或鹼土金屬鹽的形式存在)，式(VI)化合物既被去質子化又被式(VII)化合物親核加成。
較佳的鹼金屬鹽是鈉鹽和鉀鹽。較佳的鹼土金屬鹽是鎂鹽或鈣鹽。
式(VII)化合物既可以用作去質子化劑又可以用作加成反應的親核劑。
變體i)
如果同時用一種或多種式(VII)化合物作為去質子化劑和親核劑，則式(VII)化合物的總量較佳為1.8至4.0當量，尤佳為2.0至2.5當量，基於各自與1當量的式(VI)的化合物反應。
變體ii)
然而，較佳為使用不是式(VII)化合物的去質子化劑。在此具體實例中，在與式(VII)化合物反應之前，首先在溶劑存在下用去質子化劑處理式(VI)化合物。
合適的去質子化劑是鹼金屬烷氧化物和鹼金屬氫氧化物，較佳為選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲氧化鈉、乙氧化鈉、tert-丁氧化鈉、甲氧化鉀和tert-丁氧化鉀。
如果使用去質子化劑，則較佳在0至+100℃，尤佳為20至+80℃，尤其是較佳為40至+80℃的反應溫度下加入。
適合作為去質子化作用的溶劑為醚如THF、Me-THF、二噁烷、 MTBE或苯甲醚，醇如甲醇或乙醇，和芳族烴如甲苯、二甲苯、氯苯或1,2-二氯苯。特佳者為THF、MTBE或甲苯與甲氧化鈉的甲醇溶液組合。
在去質子化的式(VI)化合物與式(VII)之有機金屬化合物反應之前，必須除去水和之質子溶劑。在水的情況下，較佳為通過例如與甲苯的共沸蒸餾來除去。在醇例如甲醇或乙醇的情況下，可以在高沸點溶劑例如甲苯的存在下通過蒸餾進行除去。
藉由使用去質子化劑，可以減少所用之式(VII)化合物的量。例如，當使用去質子化劑時，使用較佳最多1.8當量，尤佳最多1.5當量，尤其是較佳0.9-1.2當量的式(VII)化合物，在每種情況下按1當量式(VI)化合物計。
適合作為用於添加有機金屬試劑(VII)的溶劑是脂族、脂環族或芳族烴，例如石油醚、n-己烷、n-庚烷、環己烷、甲基環己烷、甲苯、o-二甲苯、m-二甲苯、p-二甲苯或十氫化萘；醚如二乙醚、二異丙基醚、甲基tert-丁基醚(MTBE)、甲基tert-戊基醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2-Me-THF)、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；和此等溶劑的混合物。特佳的溶劑是甲苯、o-二甲苯、m-二甲苯、p-二甲苯、n-己烷、環己烷、甲基環己烷、MTBE、THF或2-Me-THF及其混合物。非常特佳為THF、2-Me-THF、MTBE、甲苯、o-二甲苯、m-二甲苯、p-二甲苯及其混合物。
式(VI)化合物之製備
式(VI)化合物(其中R2為Cl)可藉由在溶劑存在下，使式(VIII) 化合物與氫氧化物鹼反應而獲得， 其中R2為Cl。
原則上由WO2012/087229已知式(VI)化合物的這種合成。其中描述該反應使用在DMSO中的KOH作為溶劑。然而，DMSO是不適用於工業用途的溶劑，所述的產率適中。
在根據本發明的方法中適合作為氫氧化物鹼是鹼金屬氫氧化物，特別是氫氧化鈉和氫氧化鉀。特佳者為鹼金屬氫氧化物水溶液，特別是氫氧化鉀溶液和氫氧化鈉水溶液。
合適的溶劑是醯胺溶劑，例如，N,N-二甲基甲醯胺(DMF)和N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)；二甘醇二甲醚；此等溶劑的混合物，以及還有醯胺溶劑或二甘醇二甲醚與芳族溶劑例如甲苯、二甲苯(o-二甲苯、p-二甲苯及/或m-二甲苯)、氯苯及1,2-二氯苯、或醚溶劑如THF、Me-THF和二噁烷的溶劑混合物。
較佳者為使用二甘醇二甲醚或選自DMF和DMAc的醯胺溶劑。特佳者為使用DMAc。
非常特佳者為使用氫氧化鉀水溶液作為氫氧化物鹼和N,N-二甲基乙醯胺作為溶劑的組合。
從式(VIII)化合物經由式(VI)化合物開始，根據本發明的式(II) 化合物的較佳合成如流程圖2所示，其中在各情況下R2為Cl：
實施例
以下通過實施例更詳細地說明本發明，但本發明不限於此等實施例。
實施例1
2-氯-6-羥基苯甲醛(VI,R 2 =Cl)
在23℃下、在氮氣下，在500ml四頸燒瓶中首先加入50.0g(0.31mol，1.0當量)2-氯-6-氟苯甲醛在150ml N,N-二甲基乙醯胺中的溶液。在20至30℃下用3小時計量加入87.6g(0.78mol，2.5當量)的50%KOH水溶液。該反應稍微放熱並獲得黃色懸浮液。加完後，將反應混合物在23℃進一步攪拌1小時。GC顯示>99%的轉換。在10 至30℃下冷卻，用10至20分鐘(pH=1-2)計量加入200ml水以及接著80.0g 37%HCl。米色固體沉澱出來。
視需要地，該固體可以藉由過濾分離。在20mbar/23℃下乾燥後，得到43.0克米色固體(88%產率)。
或者，加入150ml甲苯並將混合物在23℃下攪拌10分鐘。將水相分離並再次用150ml甲苯萃取。將合併的有機相用150ml的10%HCl洗滌，並在40℃/50mbar旋轉蒸發器上濃縮至約250克。產物溶液如此用於下一步(通過定量NMR測定含量的計算產率：90%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=11.91(s,1H),10.42(s,1H),7.42(t,J=8.3Hz,1H),6.96(dd,J=8.0Hz,1.0Hz,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H).
實施例2
3-氯-2-(1-羥基乙基)苯酚(II,R 2 =Cl)
在氮氣下，首先在1L四頸燒瓶中加入由43.8g(0.28mol，1.0當量)2-氯-6-羥基苯甲醛於甲苯中(90%產率確定)組成的實施例1的產物溶液，並加熱至60℃。在60℃下用1小時計量加入50.3克(0.28mol，1.0當量)30%甲氧化鈉的甲醇溶液，添加完成後，將混合物在60℃下再攪拌2小時。將黃色懸浮液冷卻至23℃，加入300ml甲苯，並將混合物在40℃/50mbar的旋轉蒸發器上濃縮至殘餘重量約250克。在20至30℃下，用3小時計量加入105.4g(0.31mol，1.1當量)22% 甲基氯化鎂的THF溶液，並將混合物在23℃下進一步攪拌1小時。HPLC顯示完全轉化。在10至20℃冷卻，在30分鐘內計量加入250ml之10%HCl(pH=1-2)。將水相分離並用200ml甲苯萃取。將合併的有機相用100ml之10%NaHCO3溶液洗滌。將有機相分離，用100ml水洗滌，並在40℃/50mbar的旋轉蒸發器上濃縮至殘餘重量約200克。產物溶液用於下一步驟(通過定量NMR測定含量的計算產率：98%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=8.84(s,1H),7.07(t,J=8.0Hz,1H),6.85(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H),6.78(dd,J=8.3Hz,1.1Hz,1H),5.60(qd,J=6.5Hz,3.1Hz,1H),2.65(m,1H),1.57(d,J=6.5Hz,3H).
實施例3至6
類似於製備其中R2=Cl的式(II)化合物之實施例2的方法描述，可獲得以下實施例3-6的式(II)的化合物：
實施例3：3-氟-2-(1-羥基乙基)苯酚(II,R 2 =F)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=8.59(br s,1H),7.08(dt,J=8.3Hz,6.5Hz,1H),6.65(d,J=8.3Hz,1H),6.58-6.51(m,1H),5.48(q,J=6.5Hz,1H),2.69(br s,1H),1.58(d,J=6.7Hz,3H).
實施例4：2-(1-羥基乙基)-3-碘苯酚(II,R 2 =I)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=8.88(br s,1H),7.33(dd,J=7.5Hz,1.6Hz,1H),6.88-6.80(m,2H),5.38(q,J=6.7Hz,1H),2.80(br s,1H),1.54(d,J=6.7Hz,3H).
實施例5：3-溴-2-(1-羥基乙基)苯酚(II,R 2 =Br)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=9.02(br s,1H),7.04(dd,J=8.0Hz,1.1Hz,1H),6.99(t,J=8.0Hz,1H),6.82(dd,J=8.0Hz,1.3Hz,1H),5.53(q,J=6.7Hz,1H),3.25(br s,1H),1.56(d,J=6.7Hz,3H).
實施例6：2-(1-羥基乙基)-3-甲基苯酚(II,R 2 =Me)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=8.61(br s,1H),7.04(t,J=8.0Hz,1H),6.73(d,J=8.0Hz,1H),6.65(d,J=7.5Hz,1H),5.33(q,J=6.7Hz,1H),2.92(br s,1H),2.22(s,3H),1.54(d,J=6.7Hz,3H).
實施例7
3-氯-2-乙烯基苯基甲烷磺酸鹽(I,R 1 =Me,R 2 =Cl)
階段a)3-氯-2-乙烯基苯酚(III,R 2 =Cl)
在氮氣下，首先在1L四頸燒瓶中加入由46.6g(0.27mol，1.0當量)之3-氯-2-(1-羥乙基)苯酚於甲苯中(98%產率確定)組成的實施例2產 物溶液和222.3g(1.2mol，4.5當量)之三丁胺，並在0至5℃下用2小時計量加入由35.7g(0.30mol，1.1當量)亞硫醯氯在30ml甲苯中構成的溶液。添加完成後，將反應混合物在23℃下攪拌1小時。HPLC顯示轉化為苯乙烯的轉化率>98%。3-氯-2-乙烯基苯酚(III,R2=Cl)的分析數據如下：1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.08(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.79(dd,J=12.0Hz,12.0Hz,1H),5.74(d,J=12.0Hz,1H),5.73(s,1H),5.68(d,J=12.0Hz,1H).
環狀中間體5-氯-4-甲基-4H-1,3,2-苯并二噁噻2-氧化物(5-chloro-4-methyl-4H-1,3,2-benzodioxathiin 2-oxide)(V,R2=Cl,X=S,Y=O)不能分離或經不同的分析方法檢測。用水開環的水解衍生物1-(2-氯-6-羥基苯基)乙基亞硫酸氫鹽可以在LC-MS反應過程中以極低的量(<5%)被檢測。1-(2-氯-6-羥基苯基)乙基亞硫酸氫鹽的分析數據如下：ESI neg.m/z=235[M-H]+；滯留時間：1.18min(HPLC柱：Phenomenex Kinetex C18，100mm×2.1mm×1.7μl，洗滌液A：0.1%甲酸/水，洗滌液B：乙腈，梯度：90/10(0min)→18/82(2.4min)→0/100(2.6min)→0/100(3.59min)，流速：0.8ml/min，烘箱：40℃，注入量(inj.)：1.0μl)。
階段b)3-氯-2-乙烯基苯基甲烷磺酸鹽(I,R 1 =Me,R 2 =Cl)
然後，在0至5℃下，用2小時計量加入36.6g(0.32mol，1.2當量)甲烷磺醯氯。添加完成後，將反應混合物在23℃下攪拌1小時。HPLC 顯示轉化為甲磺酸鹽的轉化率>98%。在0至10℃下將反應混合物用1小時計量加入到350ml 10%HCl中，然後每次用200ml甲苯將水相萃取兩次。將合併的有機相用150ml 10%HCl洗滌並在40℃/50mbar下在旋轉蒸發儀上濃縮。將油狀殘餘物溶於50ml DMAc中，並在15至25℃下在1小時內將其計量加入125ml 37%HCl和500ml水的混合物中。吸濾出米色固體並用200ml水洗滌。在35℃/20mbar下乾燥後，得到63.7g米色固體(88%產率；所有階段產率78%；根據定量HPLC純度88%)。
藉由從30g乙醇再結晶，獲得51.2g無色結晶(80%產率；所有階段產率70%；根據定量HPLC純度>98%).
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.36(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.34(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.23(t,J=8.0Hz,1H),6.76(dd,J=18.0Hz,11.7Hz,1H),5.91(dd,J=18.0,1.6Hz,1H),5.73(dd,J=11.8,1.4Hz,1H),3.11(s,3H).
實施例8
3-氯-2-乙烯基苯基甲烷磺酸鹽(I,R 1 =Me,R 2 =Cl)：後兩個階段的分離產量變化以及三n-丁胺的回收。
階段a)3-氯-2-乙烯基苯酚(III,R 2 =Cl)
在氮氣下，在250ml四頸燒瓶中，首先將10.0g(57.9mmol，1.0當量)3-氯-2-(1-羥乙基)苯酚和48.3g三-n-丁胺(260.7mmol，4.5當量)在50ml甲基tert-丁基醚中的溶液加入，並在0至5℃下用1小時計量加入7.6g(63.7mmol，1.1當量)亞硫醯氯。加完後，將反應混合物在23℃下攪拌1小時。HPLC顯示轉化為苯乙烯的轉化率>98%。3-氯-2- 乙烯基苯酚(III,R2=Cl)的分析數據如下：1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.08(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.79(dd,J=12.0Hz,12.0Hz,1H),5.74(d,J=12.0Hz,1H),5.73(s,1H),5.68(d,J=12.0Hz,1H).
階段b)3-氯-2-乙烯基苯基甲烷磺酸鹽(I,R 1 =Me,R 2 =Cl)
然後，在0至5℃下，經1小時計量加入8.0g(69.5mmol，1.2當量)甲烷磺醯氯。添加完成後，將反應混合物在23℃下攪拌1小時。HPLC顯示轉化為甲烷磺酸鹽的轉化率>98%。在10至15℃下將100ml之10%HCl計量加入到反應混合物中，隨後分離各相。每次用100ml甲基tert-丁基醚萃取水相兩次。將合併的有機相每次用50ml之10%HCl洗滌兩次，用MgSO4乾燥，並在40℃/10mbar下在旋轉蒸發儀上濃縮(13.9g；根據定量HPLC之純度：83%；86%產率)。將由此獲得的物質從乙醇/正庚烷重結晶(10.8g；通過定量HPLC之純度：99%；80%產率)。
藉由添加50%NaOH使水相的pH值達到11至12。將分離出的有機相分離出來並在旋轉蒸發儀上以90℃/10mbar蒸餾。獲得無色液體，其可以藉由與文獻數據(1H-NMR)相比較，被識別為三正丁胺(43.6g；回收率90%)。
實施例9至13
以類似於實施例7和8的方法描述，可以獲得以下特定之式(III)或(I)的化合物
實施例9：3-溴-2-乙烯基苯酚(III,R 2 =Br)：
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.13(dd,J=7.8,1.3Hz,1H),7.00(t,J=7.8Hz,1H),6.94(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),6.74(dd,J=18.1Hz,11.4Hz,1H),5.72(dd,J=18.1,1.6Hz,1H),5.70(dd,J=11.4,1.6Hz,1H).
實施例10：3-溴-2-乙烯基苯基甲烷磺酸鹽(I,R 1 =Me,R 2 =Br)
1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm)=7.56(dd,J=8.1,1.1Hz,1H),7.38(d,J=8.2Hz,1H),7.16(t,J=8.1Hz,1H),6.72(dd,J=17.9Hz,11.7Hz,1H),5.84(dd,J=17.9,1.3Hz,1H),5.71(dd,J=11.7,1.3Hz,1H),3.11(s,3H).
實施例11：3-氟-2-乙烯基苯基甲烷磺酸鹽(I,R 1 =Me,R 2 =F)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.27-7.24(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.10-7.04(m,1H),6.75(dd,J=18.0Hz,11.9Hz,1H),6.06(dd,J=18.0,1.3Hz,1H),5.68(dd,J=11.9,1.6Hz,1H),3.15(s,3H).
實施例12：3-Iodo-2-乙烯基苯基甲烷磺酸鹽(I,R 1 =Me,R 2 =I)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.84(dd,J=8.1Hz,1.1Hz,1H),7.41(dd,J=8.1Hz,1.1Hz,1H),7.00(t,J=8.0Hz,1H),6.60(dd,J=17.8Hz,11.6Hz,1H),5.72(dd,J=17.8,1.4Hz,1H),5.67(dd,J=11.6,1.4Hz,1H),3.11(s,3H).
實施例13：3-甲基-2-乙烯基苯基甲烷磺酸鹽(I,R 1 =Me,R 2 =Me)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.24(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.19(t,J=7.8Hz,1H),7.15(dd,J=7.5,1.3Hz,1H),6.71(dd,J=17.8Hz,11.8Hz,1H),5.66(dd,J=11.8,1.8Hz,1H),5.63(dd,J=17.8,1.8Hz,1H),3.09(s,3H),2.37(s,3H).
實施例14
從3-氯-2-(1-羥基乙基)苯酚(II,R 2 =Cl)製備3-氯-2-乙烯基苯酚(III,R 2 =Cl)的替代條件：
a)3-甲吡啶作為鹼
首先將1.0g 3-氯-2-(1-羥乙基)苯酚(5.8mmol，1.0當量)加入到9ml DMAc中，並加入2.43g 3-甲基吡啶(26.1mmol，4.5當量)。在0至5℃用1小時計量加入0.76g亞硫醯氯(6.4mmol，1.1當量)，然後將混合物在23℃下攪拌1小時。HPLC顯示轉化為3-氯-2-[1-(3-甲基吡啶鎓-1-基)乙基]酚鹽>95%。3-氯-2-[1-(3-甲基吡啶鎓-1-基)乙基]酚鹽的分析數據如下：ESI pos.m/z=248[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=8.88(d,J=6.2Hz,1H),8.73(s,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),7.95(t,J=6.2Hz,1H),7.59(dd,J=8.4Hz,1.0Hz,1H),7.14(t,J=8.3Hz,1H),6.89(dd,J=8.0Hz,1.1Hz,1H),6.46(q,J=7.0Hz,1H),2.59(s,3H),2.22(d,J=7.0Hz,3H).
然後將反應混合物加熱至120℃並在此溫度下攪拌2小時。HPLC顯示>85%的3-氯-2-乙烯基苯酚(III,R 2 =Cl，分析數據：參見實施例7和8，階段a)。
b)光氣作為活化劑(於110℃下將中間體(V)轉化成化合物(III))
首先將5.0g 3-氯-2-(1-羥乙基)苯酚(29.0mmol，1.0當量)加入到50ml甲苯中，並加入21.5g三丁胺(115.9mmol，4.0當量)。在0至5℃下，在1小時內引入5.8g光氣(58.0mmol，2.0當量)，然後將混合物在23℃攪拌1小時。HPLC-MS顯示>80%作為中間體的5-氯-4-甲基-4H-1,3-苯并二氧雜-2-酮(5-chloro-4-methyl-4H-1,3-benzodioxin-2-one)(V,R 2 =Cl,X=C,Y=O)。5-氯-4-甲基-4H-1,3-苯并二氧雜-2-酮(V,R 2 =Cl,X=C,Y=O)的分析數據如下：ESI pos.m/z=199[M+H]+；滯留時間：1.02分鐘(HPLC柱：Zorbax Eclipse Plus C18,50mm×2.1mm×1.8μl；洗滌液A：0.1%甲酸/乙腈；洗滌液B：0.1%甲酸/水；梯度：110/9047%/min→95/5(0.7min)；流速：1ml/min；烘箱：55℃；注入量：0.8μl)。
然後將反應混合物加熱至110℃並在此溫度下攪拌12小時。HPLC顯示>90%的3-氯-2-乙烯基苯酚(III,R 2 =Cl，分析數據參見實施例7和8，階段a)。
b)光氣作為活化劑(在室溫下將中間體(V)轉化為化合物(III))
首先將10.0g 3-氯-2-(1-羥乙基)苯酚(57.9mmol，1.0當量)加入到50ml甲苯中，並加入43g三丁胺(231mmol，4.0當量)。在0至6℃下，用30分鐘引入8.6g光氣(86.9mmol，1.5當量)，然後將混合物在0℃攪拌1小時。HPLC-MS顯示80%之作為中間體的5-氯-4-甲基-4H-1,3-苯并二氧雜-2-酮(V,R 2 =Cl,X=C,Y=O)。5-氯-4-甲基-4H-1,3-苯并二氧雜-2-酮(V,R 2 =Cl,X=C,Y=O)的分析數據如下：ESI pos. m/z=199[M+H]+；滯留時間：1.02分鐘(HPLC柱：Zorbax Eclipse Plus C18，50mm×2.1mm×1.8μl；洗滌液A：0.1%甲酸/乙腈；洗滌液B：0.1%甲酸/水；梯度：10/90 47%/min→95/5(0.7min)；流速：1ml/分鐘；烘箱：55℃；注入量：0.8μl)。
然後使反應混合物達到室溫，並通過引入氬氣流將過量的光氣驅除。然後在室溫下加入50ml甲醇並將該混合物攪拌1小時。LCMS顯示>80%的3-氯-2-乙烯基苯酚。用稀釋NaOH將混合物的pH值設定為10至11，分離相並用稀釋NaOH再次將有機相萃取2次。將水相合併，用稀鹽酸調pH至2，用乙酸乙酯萃取3次。用硫酸鈉乾燥合併的有機相並在旋轉蒸發器上濃縮。得到純度為87%的3-氯-2-乙烯基苯酚(III,R 2 =Cl，分析數據參見實施例7和8，階段a)，為黃色油狀物(產率：理論值的76.7%)。
d)硫光氣作為活化劑(中間體(V)之分離及特徵)
首先將1.0g 3-氯-2-(1-羥乙基)苯酚(5.8mmol，1.0當量)加入5ml MTBE中，並加入2.15g三-n-丁胺(11.6mmol，2.0當量)。在0至5℃下用1小時計量加入0.76g硫光氣(6.4mmol，1.1當量)，然後將混合物在23℃攪拌1h。HPLC顯示作為>80%中間體的5-氯-4-甲基-4H-1,3-苯并二氧雜-2-硫酮(5-chloro-4-methyl-4H-1,3-benzodioxin-2-thione)(V,R 2 =Cl,X=C,Y=S)。約取出1ml反應溶液並通過用10%HCl洗滌小規模後處理。然後將有機相在旋轉蒸發器上濃縮。5-氯-4-甲基-4H-1,3-苯并二氧雜-2-硫酮(V,R 2 =Cl,X=C,Y=S)的分析數據如下：CI m/z=215[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.35(t,J=8.3Hz,1H),7.27(dd,J=8.0Hz,1.1Hz,1H),7.11(dd,J=8.3Hz,0.8Hz,1H),5.75(q,J=6.7Hz,3.1Hz,1H),1.72(d,J=6.7 Hz,3H).
於剩餘的反應混合物中加入1.61g三-n-丁胺(8.7mmol，1.5當量)，然後將其加熱至80℃。HPLC顯示>80%轉化為3-氯-2-乙烯基苯酚(III,R 2 =Cl，分析數據：參見實施例7和8，階段a)。

Claims (15)

  1. 一種製備式(I)之乙烯基苯基磺酸鹽之方法， 其中R 1為C 1-C 6-烷基、苯基、4-甲基苯基或苄基，且R 2為鹵素或甲基，其特徵在於(a)在鹼的存在下，使式 (II)化合物與活化劑反應， 以獲得式 (III)化合物， 其中使用一或多種選自下列所構成之群組的化合物作為活化劑：亞硫醯氯、光氣、二光氣、三光氣、硫光氣與氯甲酸酯，並且(b)在鹼存在下，使式 (III)化合物與式 (IV)化合物反應， R 1-SO 2-R 3 (IV),其中R 3為F、Cl、Br或OSO 2R 1，且R 1係如式(I)中所定義，以獲得式(I)之乙烯基苯基磺酸鹽。
  2. 如請求項1之方法，其特徵在於步驟a)與步驟b)係在一鍋法中進行。
  3. 如請求項1或2之方法，其特徵在於在步驟(a)與(b)中使用一或多種選自下列所構成之群組的鹼：三烷基胺、吡啶基鹼、醇鹽鹼及脒鹼。
  4. 如請求項3之方法，其特徵在於所使用的鹼為三丁基胺。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其特徵在於在步驟(a)與(b)中使用一或多種選自由下列所構成之群組的溶劑：石油醚、n-己烷、n-庚烷、環己烷、甲基環己烷、甲苯、o-二甲苯、m-二甲苯、p-二甲苯、十氫化萘、氯苯、1,2-二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、二乙基醚、二異丙基醚、甲基tert-丁基醚、甲基tert-戊基醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、二甘二甲醚、苯甲醚、乙腈、丙腈、n-丁腈、異丁腈、苯甲腈，乙基乙酸酯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其特徵在於所使用的溶劑為甲苯或甲基tert-丁基醚。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其特徵在於R 1 為甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、苯基、4-甲基苯基或苄基， R 2 為Cl、F、Br、I或甲基，且R 3 為F、Cl或OSO 2R 1。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其特徵在於在溶劑存在下使式 (VI)化合物或式 (VI)化合物之鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽與至少一種式 (VII)化合物反應，以獲得式 (II)化合物 Me-Q (VII)其中Q為Li、Na、K、MgCl、MgBr或MgI。
  9. 如請求項8之方法，其特徵在於在式 (IV)化合物與式 (VII)化合物反應之前，首先添加去質子化劑至式 (IV)化合物，其中該去質子化劑非為式 (VII)化合物。
  10. 如請求項9之方法，其特徵在於使用鹼金屬烷氧化物及/或鹼金屬氫氧化物作為去質子化劑。
  11. 如請求項8至10中任一項之方法，其特徵在於該去質子化劑係選自由氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲氧化鈉、乙氧化鈉、tert-丁氧化鈉、甲氧化鉀、與tert-丁氧化鉀所構成之群組。
  12. 如請求項8至11中任一項之方法，其特徵在於藉由使式( VIII)化合物與氫氧化物鹼反應以獲得式 (VI)化合物， 其中R 2為甲基、I、Br或Cl。
  13. 如請求項8至12中任一項之方法，其特徵在於所使用的該氫氧化物為氫氧化鉀水溶液或氫氧化鈉水溶液。
  14. 如請求項8至13中任一項之方法，其特徵在於將式 (VIII)化合物反應成式 (VI)化合物的反應式在醯胺溶劑、或醯胺溶劑或二甘二甲醚與醚溶劑或芳族溶劑之混合物的存在下進行。
  15. 一種式 (V)化合物， 其中R 2為鹵素或甲基；X為C或S，Y為S或O，且其中X與Y不同時為S。
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