BR112019011605A2

BR112019011605A2 - método para preparação de 3-substituídos 2-vinilfenil sulfonatos

Info

Publication number: BR112019011605A2
Application number: BR112019011605A
Authority: BR
Inventors: Gallenkamp Daniel; Brohm Dirk; ERVER Florian; James Ford Mark
Original assignee: Bayer Cropscience Ag
Priority date: 2016-12-05
Filing date: 2017-11-28
Publication date: 2019-10-22
Also published as: KR102546866B1; EP3548463B1; BR112019011605B1; IL266821B; KR20190090808A; CN110035992A; TW201833067A; ES2848200T3; CN110035992B; WO2018104105A1; TWI752129B; US20200071267A1; JP6998957B2; JP2019536801A; US10647667B2; DK3548463T3; EP3548463A1; IL266821A; MX2019006559A

Abstract

método para preparação de 3-substituídos 2-vinilfenil sulfonatos. a presente invenção se refere a um método de preparação de 3-substituídos 2-vinilfenil sulfonatos.

Description

MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE 3-SUBSTITUÍDOS 2-VINILFENIL SULFONATOS [001] A presente invenção está relacionada a um método de preparação de 3-substituidos 2-vinilfenil sulfonates, particularmente 3-cloro-2-vinilfenil sulfonatos.

[002] Os 3-substituidos 2-vinilfenil sulfonatos são importantes intermediários para preparar compostos agroquimicamente ativos (ver, por ex., WO 2011/076699 ou WO 2014/206896).

[003] Os 3-substituidos 2-vinilfenil sulfonatos normalmente são preparados pela reação dos 3-substituidos 2-vinilfenóis correspondentes com um aril ou alquilsulfonil cloreto. Por exemplo, a preparação de 3-cloro-2-vinilfenol via tetraclorociclohexanona e tricloro-1,3,3-vinil-2-oxa-7-biciclo[4.1.0]heptano como intermediários é conhecida em EP 0511036 BI. As desvantagens do método são uma baixa produção geral e uma baixa economia atômica.

[004] O documento WO 2016/139161 descreve a preparação de 3cloro-2-vinilfenol em um processo de dois estágios pela reação de 2-cloro-6-hidróxi benzaldeido com MeMgBr para produzir 3cloro-2-(1-hidróxietil)fenol e subsequente eliminação de água. O

2- cloro-6-hidróxi benzaldeido é preparado a partir de 3-cloro-2(diclorometil)fenil tricloroacetato. Entretanto, em relação à economia atômica, este método ainda precisa de melhoria. Um método alternativo para preparar 2-cloro-6-hidróxi benzaldeido é conhecido no documento WO 2012/087229. Devido aos reagentes usados, como DMSO como solvente inadequado para uso técnico e ao baixo rendimento, este método também necessita de melhoria.

[005] O objetivo da invenção, portanto, foi fornecer um método melhorado para a preparação de 3-substituidos 2-vinilfenil sulfonatos. O método deve permitir que o produto desejado seja preparado em alto rendimento com poucos estágios e etapas de purificação e máxima economia atômica.

[006] Esse objetivo é alcançado por um método para preparação de

3- substituidos 2-vinilfenil sulfonatos da fórmula (I):

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oso₂r¹ em que [007] R¹ é Ci-Cg-alquil, fenil, 4-metilfenil ou benzil e [008] R² é halógeno ou metil, caracterizado por (a) um composto da fórmula (II)

H₃C OH

Λοη reagir com um ativador selecionado do grupo que consiste em tionil cloreto, fosgênio, difosgênio, trifosgênio, tiofosgênio e ésteres clorofórmicos, na presença de uma base para produzir um composto da fórmula (III)

OH (III) (b) o composto da fórmula (III) reagiu na presença de uma base com um composto da fórmula (IV) R^SCg-R³ (IV), em que R³ é F, Cl, Br ou OSCyR¹ e R¹ é definido na fórmula (I), para produzir o sulfonato 3-substituido 2-vinilfenil da fórmula (I).

[009] Surpreendentemente foi constatado que os sulfonatos 3substituidos 2-vinilfenil podem ser preparados a partir de fenóis 3-substituidos 2-(1-hidróxietil)com a ajuda de um ativador, como fosgênio ou tionil cloreto, por exemplo, em alto rendimento e sem a necessidade de isolar intermediários.

[010] Em comparação ao método conhecido no documento WO 2016/139161, o método de acordo com a invenção tem a vantagem de (i) uma quantidade menor de composto da fórmula (IV) ter que ser usadas e tionil cloreto ou fosgênio serem significativamente mais baratos comparados aos compostos da fórmula (IV), (ii) como produtos de resíduos, na etapa (a) apenas um equivalente de substâncias gasosas (SCy, CCy) é formado em vez de um equivalente

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3/21 de ácido metanossulfônico e (iii) uma melhoria no rendimento é alcançada. Em uma variante preferencial do método de acordo com a invenção, a base também pode ser reciclada. Devido a essas vantagens, o método, de acordo com a invenção, é particularmente adequado para uso em uma escala industrial.

[011] De acordo com a invenção, o método é preferencialmente executado como um processo em um só recipiente (one-pot) . De acordo com a invenção, isso significa que as etapas (a) e (b) são executadas sem isolar o intermediário (III) .

[012] O método, de acordo com a invenção, é mostrado no Esquema 1.

R' ativador/base base (V) em que X = C, Y = O; ou X = C, Y = S ou X = S, Y = O

R’-SOj-R³ (IV); base fc·

Esquema 1 [013] Foi constatado que a conversão do composto da fórmula (II) na presença do ativador e da base procede via intermediário cíclico (V) para produzir o composto da fórmula (III) . Em seguida, pela eliminação de O=X=Y a partir do intermediário cíclico (V), o composto da fórmula (III) é formado.

[014] De acordo com a invenção, o composto da fórmula (III) reage na presença de uma base com um composto da fórmula (IV) para produzir o sulfonato 3-substituído 2-vinilfenil da fórmula (I). Os compostos da fórmula (IV) são estão comercialmente disponíveis.

[015] Com preferência no método de acordo com a invenção, R¹ a R³são definidos como segue:

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[016	] R¹	é	metil, etil, n-propil,	isopropil, n-butil, fenil, 4-
metilfenil	ou benzil;
[017	] R²	é	Cl, F, Br, I ou metil;	e
[018	] R³	é	F, Cl ou OSO2R¹.
[019	] Con	2	preferência particular	no método de acordo com a
invenção,	R	¹ a R³ são definidos como segue:
[020	] R¹	é	metil, etil, n-propil,	fenil ou 4-metilfenil;
[021	] R²	é	Cl ou Br; e
[022	] R³	é	F, Cl ou OSO2R¹.
[023	] Com	preferência muito particular no método de acordo com a
invenção,	R	¹ a R³ são definidos como segue:
[024	] R¹	é	metil ou 4-metilfenil,	especialmente metil;
[025	] R²	é	Cl ou Br, especialmente	Cl;
[026	] R³	é	F, Cl ou OSO2R¹.
[027	] Pelo	menos uma base é usada	em cada uma das etapas (a) e
(b)	do método de acordo com a i	nvenção. As bases usadas nas
etapas (	a)	e (b) podem ser	iguais ou diferentes. Com

preferência, a mesma base é usada nas etapas (a) e (b).

[028] Com preferência particular, o método, de acordo com a invenção, é executado como um processo de um só recipiente no qual a mesma base é usada nas etapas (a) e (b) . A base usada neste caso é adicionada aqui pelo menos em parte, preferencialmente de modo completo, na etapa (a).

[029] A quantidade total de base usada nas etapas (a) e (b) é preferencialmente de 0,9 a 10 equivalentes, particularmente e preferencialmente 1,5 a 6,0 equivalentes, especialmente e preferencialmente 3,0 a 5,0 equivalentes, com base em cada caso em um equivalente do composto da fórmula (II).

[030] As bases adequadas são uma ou mais bases orgânicas selecionadas do grupo que consiste em trialquilaminas, como trimetilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, tri-npropilamina e tri-n-butilamina; bases de alcóxido, como potássio tert-butóxido; bases de piridil, como piridina, 2,6-lutidina, 2picolina, 3-picolina e 4-picolina; e bases de amidina, como 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) . É dado preferência particular a tri-n-butilamina.

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Definições gerais [031] O halógeno é F, Cl, Br ou I, preferencialmente Cl, Br ou I e particularmente e preferencialmente Cl ou Br.

[032] Ci-Cg-alquil é um radical de hidrocarboneto saturado, ramificado ou não ramificado que tem 1 a 6, preferencialmente 1 a 3 átomos de carbono, como, por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil (1-metiletil), n-butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, n-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, hexil, 1,1dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil,

3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,1-dimetilbutil, 1,2dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3- dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1,2trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etil-l-metilpropil e 1etil-2-metilpropil.

Etapa (a) [033] Na etapa (a), o composto da fórmula (II) reagiu com um ativador na presença de uma base para produzir o composto da fórmula (III) .

[034] Os ativadores usados de acordo com a invenção são um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em tionil cloreto, fosgênio, difosgênio, trifosgênio, tiofosgênio e ésteres clorofórmicos. Os ésteres clorofórmicos adequados são ΟχCg-alquil cloroformatos, como etil cloroformato e metil cloroformato. Os ativadores particularmente preferenciais são tionil cloreto e fosgênio, sendo dada preferência muito particular ao tionil cloreto.

[035] A quantidade de ativador usada é preferencialmente 0,8 a

2,5 equivalentes, particularmente e preferencialmente 0,9 a 2,0 equivalentes e especialmente preferencialmente 0,9 a 1,5 equivalentes, com base em cada caso em um equivalente do composto da fórmula (II).

[036] A reação é executada na presença de uma base e um solvente.

[037] As bases adequadas são bases orgânicas preferencialmente selecionadas do grupo que consiste em trialquilaminas, como

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6/21 trimetilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, tri-npropilamina ou tri-n-butilamina; bases de alcóxido, como potássio tert-butóxido; bases de piridil, como piridina, 2,6lutidina, 2-picolina, 3-picolina ou 4-picolina; e bases de amidina, como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). É dado preferência particular a tri-n-butilamina.

[038] A quantidade de base usada é preferencialmente 0,9 a 5 equivalentes, particularmente preferencialmente 2,0 a 3,5 equivalentes, especialmente preferencialmente 3,1 equivalente, com base em cada caso em um equivalente do composto da fórmula (II) .

[039] Os solventes adequados são hidrocarbonetos alifáticos, aliciclicos ou aromáticos, como, por exemplo, petróleo éter, nhexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, tolueno, oxileno, m-xileno, p-xileno ou decalina; hidrocarbonetos halogenados, como, por exemplo, clorobenzeno, 1,2diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetraclorometano, dicloroetano ou tricloroetano; éteres, como, por exemplo, dietil éter, diisopropil éter, metil tert-butil éter (MTBE), metil tert-amil éter, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano (THF), 2metiltetra-hidrofurano (2-Me-THF), 1,2-dimetóxietano, 1,2dietóxietano, diglima ou anisol; nitrilas, como, por exemplo, acetonitrila, propionitrila, n-butironitrila, isobutironitrila ou benzonitrila; solventes de éster, como, por exemplo, acetato de etila; solventes de amida, como, por exemplo, N,Ndimetilformamida (DMF) ou N,N-dimetilacetamida (DMAc); solventes apróticos dipolares, como, por exemplo, dimetil sulfóxido (DMSO); ou misturas desses solventes. Os solventes particularmente preferenciais são tolueno, acetonitrila, MTBE, THF e 2-Me-THF e suas misturas. É dado preferência muito particular a tolueno e MTBE.

[040] A reação na etapa (a) é preferencialmente conduzida em pressão padrão, mas também pode ser conduzida em pressão reduzida ou elevada.

[041] Uma solução que compreende o composto da fórmula (II), a base e o solvente é preferencialmente e inicialmente carregada,

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7/21 e o ativador é adicionado com resfriamento, preferencialmente de -20 a +10°C, preferencialmente 0 a 5°C. O intermediário (V) é formado aqui.

[042] A conversão subsequente do intermediário (V) para produzir o composto da fórmula (III) com eliminação de O=X=Y é executada preferencialmente a uma temperatura de pelo menos 0°C:

[043] Durante o uso de uma base de piridil como 3-picolina em combinação com tionil cloreto como ativador ou durante o uso de tiofosgênio como ativador, a temperatura da reação para eliminação é preferencialmente de pelo menos 60°C, particularmente e preferencialmente 80 - 120°C.

[044] Ao usar uma base de trialquilamina, como tributilamina em combinação com tionil cloreto ou fosgênio como ativador, a temperatura da reação é preferencialmente de 0 +25°C. Essa representação é, portanto, particularmente vantajosa.

[045] A mistura	da reação resultante	que compreende o	composto
da fórmula (III)	i é preferencialmente	usada na etapa	(b)	sem
processamento.
Etapa (b)
[046] Na etapa	(b), o composto da	fórmula (III)	reage	na
presença de uma	base com um compos	to da fórmula (	IV)	para

produzir o sulfonato 3-substituido 2-vinilfenil da fórmula (I).

[047] A quantidade de composto da fórmula (IV) usado é preferencialmente de 0,8 a 2,5 equivalentes, particularmente e preferencialmente 0,9 a 1,8 equivalentes, especialmente e preferencialmente 1,0 a 1,5 equivalentes, com base em cada caso em um equivalente do composto da fórmula (III) .

[048] A reação é executada na presença de uma base e um solvente.

[049] São adequadas as bases e os solventes que já foram definidos para a etapa (a). A reação é preferencialmente executada na presença da base usada na etapa (a) e na presença do solvente usado na etapa (a).

[050] A quantidade de base usada para a etapa (b) já está preferencialmente adicionada na etapa (a) , como descrito acima, e é preferencialmente 0,9 a 3,0 equivalentes, particularmente

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8/21 preferencialmente 1,0 a 2,0 equivalentes, especialmente e preferencialmente 1,1 a 1,5 equivalentes, com base em cada caso em um equivalente do composto da fórmula (II).

[051] A reação na etapa (b) é preferencialmente conduzida em pressão padrão, mas também pode ser conduzida em pressão reduzida ou elevada.

[052] A temperatura da reação é preferencialmente de -20 a +100°C, particularmente e preferencialmente -10 a +60°C e especialmente e preferencialmente 0 a +30°C.

[053] E no final da reação, o produto cru é preferencialmente primeiramente lavado com ácido aquoso e extraido, as fases orgânicas combinadas são separadas, e o solvente é removido sob pressão reduzida. O produto pode ser purificado por recristalização a partir de, por exemplo, etanol.

[054] Em uma representação particularmente vantajosa do método de acordo com a invenção na qual tri-n-butilamina é usada como base, a tri-n-butilamina é reciclada. Para essa finalidade, as fases aquosas combinadas são preferencialmente tornadas alcalinas pela adição de hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio e pela remoção da fase orgânica que se separa aqui, a tri-n-butilamina é recuperada. A tri-n-butilamina pode ser purificada por destilação.

Intermediário da fórmula (V) [055] O método, de acordo com a invenção, é caracterizado pela conversão do composto da fórmula (II) na presença do ativador e da base proceder via intermediário ciclico (V) para produzir o composto da fórmula (III) .

[056] Portanto, a invenção fornece também um composto da fórmula

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9/21 em que XéCouS, YéSouOeXeY não podem ser S (isto é, X + Y) ; e R² é como definido na fórmula (II) .

[057] É dado preferência particular aos compostos da fórmula (V) , na qual XéCeYéSouO. É dado preferência muito particular aos compostos da fórmula (V), na qual X é S e Y é O. Preparação do composto da fórmula (II) [058] O composto da fórmula (II) pode ser obtido pela reação de um composto da fórmula (VI) ou um metal álcali ou sal de metal alcalino terroso do composto da fórmula (VI) ,H

OH com pelo menos um composto da fórmula (VII) Me-Q (VII) na presença de um solvente, em que Q é Li, Na, K, MgCl, MgBr ou Mgl e Me é metil.

[059] Preferencialmente, Q é Li, MgCl, MgBr ou Mgl e particularmente preferencialmente MgCl ou MgBr.

[060] No caso da reação do composto da fórmula (VI) com o composto organometálico da fórmula (VII), o composto da fórmula (VI) é desprotonado e passa pela adição nucleofílica pelo composto da fórmula (VII), se o composto da fórmula (VI) ainda não estiver presente como o ânion fenolato, por exemplo, na forma de um metal álcali ou sal de metal alcalino terroso.

[061] Os sais de metal alcalino preferenciais são sódio e sais de potássio. Os sais de metal alcalino terroso preferenciais são sais de magnésio ou cálcio.

[062] O composto da fórmula (VII) pode servir como agente de desprotonação e nucleófilo para a reação de adição.

Variante i) [063] Se um ou mais compostos da fórmula (VII) forem usados como agente de desprotonação e como nucleófilo, a quantidade total do composto da fórmula (VII) usada será preferencialmente de 1,8 a 4,0 equivalentes, particularmente preferencialmente 2,0 a 2,5

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10/21 equivalentes, com base em cada caso em 1 equivalente do composto da formula (VI).

Variante ii) [064] Preferencialmente, contudo, é usado um agente de desprotonação que não é um composto da fórmula (VII) . Nessa representação, o composto da fórmula (VI) é primeiramente tratado com o agente de desprotonação na presença de um solvente antes de reagir com o composto da fórmula (VII).

[065] Os agentes de desprotonação adequados são alcóxidos de metal álcali e hidróxidos de metal álcali, preferencialmente selecionados do grupo que consiste em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, tert-butóxido de sódio, metóxido de potássio e tert-butóxido de potássio.

[066] Se um agente de desprotonação for usado, isso será preferencialmente adicionado a uma temperatura de reação de 0 a +100°C, particularmente e preferencialmente 20 a +80°C e especialmente e preferencialmente 40 a +80°C.

[067] São adequados como solvente para a desprotonação os ésteres, como THF, Me-THF, dioxano, MTBE ou anisol, alcoóis, como metanol ou etanol e hidrocarbonetos aromáticos, como tolueno, xileno, clorobenzeno ou 1,2-diclorobenzeno. É dado preferência particular a THF, MTBE ou tolueno em combinação com uma solução de metóxido de sódio em metanol.

[068] Água e solventes próticos, como alcoóis devem ser removidos antes do composto desprotonado da fórmula (VI) reagir com o composto organometálico da fórmula (VII). No caso de água, é preferencialmente removida por destilação azeotrópica com tolueno, por exemplo. No caso de alcoóis, como metanol ou etanol, a remoção pode ser efetuada pela destilação na presença de um solvente de ebulição mais alta, como, por exemplo, tolueno.

[069] Usando o agente de desprotonação, a quantidade de composto da fórmula (VII) usada pode ser reduzida. Por exemplo, ao usar um agente de desprotonação, preferencialmente, no máximo 1,8 equivalentes, particularmente e preferencialmente no máximo 1,5

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11/21 equivalentes e especialmente preferencialmente 0,9 a 1,2 equivalentes do composto da fórmula (VII) são usados, com base em cada caso em 1 equivalente do composto da fórmula (VI).

[070] São adequados como solventes para a adição do reagente organometálico (VII) os hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos ou aromáticos, como, por exemplo, petróleo éter, n-hexano, nheptano, ciclohexano, metilciclohexano, tolueno, o-xileno, mxileno, p-xileno ou decalina; éteres, como, por exemplo, dietil éter, diisopropil éter, metil tert-butil éter (MTBE), metil tert-amil éter, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano (THF), 2metiltetra-hidrofurano (2-Me-THF), 1,2-dimetóxi etano, 1,2dietóxietano ou anisol; e misturas desses solventes. São solventes particularmente preferenciais tolueno, o-xileno, mxileno, p-xileno, n-hexano, ciclohexano, metilciclohexano, MTBE, THF ou 2-Me-THF e suas misturas. É dado preferência muito particular a THF, 2-Me-THF, MTBE, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno e suas misturas.

Preparação do composto da fórmula (VI) [071] O composto da fórmula (VI), na qual R² é Cl, pode ser obtido pela reação de um composto da fórmula (VIII)

(VIII) em que R² é Cl, com uma base de hidróxido na presença de um solvente.

[072] Essa síntese do composto da fórmula (VI) é conhecida em princípio no documento WO 2012/087229. A reação é descrita com o uso de KOH em DMSO como solvente. Entretanto, o DMSO é um solvente inadequado para uso, e o rendimento descrito é moderado.

[073] São adequados como base de hidróxido no método de acordo com a invenção os hidróxidos de metal álcali, em particular

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12/21 hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. É dado preferência particular a soluções aquosas de hidróxido de metal álcali, particularmente soluções de hidróxido de potássio e soluções aquosas de hidróxido de sódio.

[074] Os solventes adequados são solventes de amida, como, por ex., N,N-dimetilformamida (DMF) e N,N-dimetilacetamida (DMAc); diglima; misturas desses solventes de amida ou diglima com solventes aromáticos, como, por ex., tolueno, xileno (o-xileno, p-xileno e/ou m-xileno), clorobenzeno e 1,2-diclorobenzeno ou solventes de éter, como THF, Me-THF e dioxano.

[075] É dado preferência ao uso de diglima ou um solvente de amida selecionado a partir de DMF e DMAc. É dado preferência em particular ao uso de DMAc.

[076] É dado preferência muito particular ao uso de uma combinação de solução aquosa de hidróxido de potássio como base de hidróxido e N,N-dimetilacetamida como solvente.

[077] A síntese preferencial do composto da fórmula (II) de acordo com a invenção, começando no composto da fórmula (VIII) via composto da fórmula (VI), é mostrada no esquema 2, em que R²é Cl em cada caso:

Esquema 2

Exemplos [078] A presente invenção é explicada em mais detalhes pelos exemplos a seguir, sem restringir a invenção a estes exemplos. Exemplo 1

2-Cloro-6-hidróxi-benzaldeído (VI, R² = Cl)

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13/21 [079] Em um frasco de 4 gargalos de 500 ml, uma solução de 50,0 g (0,31 mol, 1,0 eq) de 2-cloro-6-fluorobenzaldeido em 150 ml de N, N-dimetilacetamida é inicialmente carregada a 23°C sob nitrogênio. 87,6 g (0,78 mol, 2,5 eq) de solução aquosa de KOH a 50% são medidos a 20 - 30°C por 3h. A reação é levemente exotérmica e uma suspensão amarela é obtida. Após a adição ter terminado, a mistura da reação é agitada a 23°C por mais 1 h. O GC mostra a conversão > 99%. Com resfriamento a 10 - 30°C, 200 ml de água e depois 80,0 g de HCI a 37% são medidos em 10 - 20 min (pH = 1 - 2). Um sólido bege é precipitado.

[080] Opcionalmente, esse sólido pode ser isolado por filtração. Após a secagem a 20 mbar / 23°C, 43,0 g de um sólido de cor bege são obtidos (88% de rendimento).

[081] Como alternativa, 150 ml de tolueno são adicionados, e a mistura é agitada a 23°C por 10 minutos. A fase aquosa é separada e extraída novamente com 150 ml de tolueno. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 150 ml de HCI a 10% e concentradas em um evaporador giratório a 40°C / 50 mbar para ca. 250 g. A solução do produto é usada como tal na etapa seguinte (rendimento calculado pela determinação de conteúdo por meio de quant. NMR: 90%).

²H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ (ppm) = 11.91 (s, 1H) , 10.42 (s, 1H) , 7.42 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.96 (dd, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H).

Exemplo 2

3-Cloro-2-(1-hidróxietil)fenol (II, R² = Cl)

[082] Em um frasco de 4 gargalos de 1 L, a solução do produto do exemplo 1 que consiste em 43,8 g (0,28 mol, 1,0 eq) de 2-cloro

6-hidróxi-benzaldeído em tolueno (90% de rendimento determinado) é inicialmente carregada sob nitrogênio e aquecida até 60°C. 50,3 g (0,28 mol, 1,0 eq) de solução de metóxido de sódio a 30% em metanol são medidos a 60°C por Ih e depois de a adição ser

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14/21 concluída, a mistura é agitada a 60°C por 2h. A suspensão amarela é resfriada a 23°C, 300 ml de tolueno são adicionados, e a mistura é concentrada em um evaporador giratório a 40°C / 50 mbar até um peso residual de ca. 250 g. 105,4 g (0,31 mol, 1,1 eq) de solução de metil magnésio cloreto a 22% em THF são medidos a 20 - 30°C por 3h, e a mistura é agitada a 23°C por 1 h. O HPLC mostra conversão completa. Com resfriamento a 10 20°C, 250 ml de 10% HCl (pH = 1-2) é medido por 30 minutos. A fase aquosa é separada e extraída com 200 ml de tolueno. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 100 ml de solução de NaHCO3 a 10%. A fase orgânica é separada, lavada com 100 ml de água e concentrada em um evaporador giratório a 40 °C / 50 mbar até um peso residual de ca. 200 g. A solução do produto é usada na etapa seguinte (calculada por determinação do conteúdo por meio de quant. NMR: 98%) .

^XH-NMR (CDCI3, 400	MHz)	δ (ppm) =	8.84 (s, 1H)	, 7.07 (t, J =	8.0
Hz, 1H), 6.85 (dd	, J =	8.0 Hz,	1.2 Hz, 1H) ,	6.78 (dd, J =	8.3
Hz, 1.1 Hz, 1H) ,	5.60	(qd, J =	6.5 Hz, 3.1	Hz, 1H) , 2.65	(m,

1H), 1.57 (d, J = 6.5	Hz, 3H).
Exemplos 3-6
[083] Em analogia à	descrição do método	do	exemplo 2	para a
preparação do composto da fórmula (II)	em	que R² =	Cl,	os
composto da fórmula	(II) dos exemplos	3-6	abaixo podem	ser
obtidos:
Exemplo 3: 3-Fluoro-2-	(1-hidróxietil)fenol	(II	, R² = F)
¹H-NMR (CDCI3, 400 MHz	) δ (ppm) = 8.59 (br	s,	1H), 7.08	(dt,	J =
8.3 Hz, 6.5 Hz, 1H) ,	6.65 (d, J = 8.3 Hz,	1H), 6.58 -	6.51	(m,
1H), 5.48 (q, J = 6.5	Hz, 1H), 2.69 (br s,	1H	), 1.58 (d,	J =	6.7
Hz, 3H) .
Exemplo 4: 2-(1-Hidróxietil)-3-iodofenol (II,	R² = I)
^XH-NMR (CDCI3, 400 MHz	) δ (ppm) = 8.88 (br	s,	1H), 7.33	(dd,	J =
7.5 Hz, 1.6 Hz, 1H),	6.88 - 6.80 (m, 2H) ,	5.	38 (q, J =	6.7	Hz,
1H), 2.80 (br s, 1H),	1.54 (d, J = 6.7 Hz,	3H)	•
Exemplo 5: 3-Bromo-2-(	1-hidróxietil)fenol 1	(II,	R² = Br)
^XH-NMR (CDCI3, 400 MHz	) δ (ppm) = 9.02 (br	s,	1H), 7.04	(dd,	J =
8.0 Hz, 1.1 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz,	1H)	, 6.82 (dd,	J =	8.0

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15/21

Hz, 1.3 Hz, 1H), 5.53 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.25 (br s, 1H) , 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

Exemplo 6: 2-(1-Hidróxietil)-3-metilfenol (II, R² = Me) ²H-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ (ppm) = 8.61 (br s, 1H) , 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.33 (q, J = 6.7 Hz, 1H) , 2.92 (br s, 1H) , 2.22 (s, 3H) , 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

Exemplo 7

3-Cloro-2-vinilfenil metanosulfonato (I, R¹ = Me, R² = Cl)

Estágio a) 3-Cloro-2-vinilfenol (III, R² = Cl)

[084] Em um frasco de 4 gargalos de 1 L, a solução do produto do exemplo 2 que consiste em 46,6 g (0,27 mol, 1,0 eq) de 3-cloro2-(1-hidróxietil)fenol em toluene (98% de rendimento determinado) e 222,3 g (1,2 mol, 4,5 eq) de tributilamina é inicialmente carregada sob nitrogênio e uma solução que consiste em 35,7 g (0,30 mol, 1,1 eq) de tionil cloreto em 30 ml de tolueno a 0 - 5°C é medida por um período de 2h. Após a adição ter terminado, a mistura da reação é agitada a 23°C por 1 h. O

HPLC mostra > 98% de conversão para 3-cloro-2-vinilfenol (III, (CDCI3, 400 MHz) δ (ppm) = 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.84 (d, 12.0 Hz, 12.0 Hz, 1H) , 5.74 (d, 5.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H).

[085] O intermediário cít benzodioxatiina 2-óxido (V, R²isolado ou ser detectado pelo derivado hidrolisado hidrogenosulfito, anel aberto em estrreno. Os dados analrtrcos

R² = Cl) são como segue: ^XH-NMR (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.96

J = 8.0 Hz, 1H) , 6.79 (dd, J =

J = 12.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H) , lico, 5-cloro-4-metil-4H-l,3,2^: Cl, X = S, Y = O) , não pode ser ; métodos analíticos diversos. O

1-(2-cloro-6-hidróxifenil)etil por água, pode ser detectado em

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16/21 quantidades muito pequenas (< 5%) durante a reação por LC-MS.

Dados para

1-(2-cloro-6-hidróxifenil)etil hidrogenosulfito são como segue: ESI neg. m/z = 235 [M-H]⁺; tempo de retenção: 1,18 min (coluna HPLC: Phenomenex Kinetex C18, 100 mm x 2,1 mm x 1,7 μΐ, eluente A: 0,1% ácido f órmico/água, eluente B: acetonitrila, gradiente: 90/10 (0 min) 18/82 (2,4 min) -½ 0/100 (2,6 min) -½ 0/100 (3,59 min), taxa de fluxo: 0,8 ml/min, forno: 40°C, inj.: 1,0 μΐ).

Estágio b) 3-Cloro-2-vinilfenil metanosulfonato (I, R¹ = Me, R² =

Cl)

Cl [086] Em seguida, a 0 - 5°C, 36,6 g (0,32 mol, 1,2 eq) de metanosulf onil cloreto são medidos em 2 h. Após a adição ser concluída, a mistura da reação é agitada a 23°C por 1 h. O HPLC mostra > 98% de conversão em metanossulfonato. A mistura da reação é medida em 350 ml de HC1 a 10% a 0 - 10°C por Ih, e a fase aquosa é extraída duas vezes com 200 ml de tolueno a cada vez. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 150 ml de HC1 a 10% e concentradas em um evaporador giratório a 40°C / 50 mbar. O resíduo oleoso é misturado em 50 ml de DMAc e a 15 25°C é medido em uma mistura de 125 ml de HC1 a 37% e 500 ml de água em Ih. O sólido de cor bege é filtrado com sucção e lavado com 200 ml de água. Após a secagem a 35°C / 20 mbar, 63,7 g de um sólido de cor bege é obtido (88% de rendimento; 78% de rendimento em todos os estágios; 88% de pureza de acordo com a quant. HPLC).

[087] Pela recristalização de 30 g de etanol, 51,2 g de cristais incolores são obtidos (80% de rendimento; 70% de rendimento em todos os estágios; >98% de pureza de acordo com a quant. HPLC).

^XH-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ (ppm) = 7.36 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, IH), 7.34 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, IH) , 7.23 (t, J = 8.0 Hz, IH) , 6.76 (dd, J = 18.0 Hz, 11.7 Hz, IH), 5.91 (dd, J = 18.0, 1.6 Hz, IH), 5.73 (dd, J = 11.8, 1.4 Hz, IH) , 3.11 (s, 3H) .

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17/21

Exemplo 8

3-Cloro-2-vinilfenil metanosulfonato (I, R¹ = Me, R² = Cl): Variante com rendimento isolado nos dois últimos estágios e reciclagem de tri-n-butilamina.

Estágio a) 3-Cloro-2-vinilfenol (III, R² = Cl) [088] Em um frasco de 4 gargalos de 250 ml, uma solução de 10,0 g (57,9 mmol, 1,0 eq) de 3-cloro-2-(1-hidróxietil) fenol e 48,3 g de tri-n-butilamina (260,7 mmol, 4,5 eq) em 50 ml de metil tertbutil éter é inicialmente carregado em nitrogênio e 7,6 g (63,7 mmol, 1,1 eq) de tionil cloreto a 0 - 5°C são medidos por um período de Ih. Após a adição ser concluída, a mistura da reação é agitada a 23°C por 1 h. O HPLC mostra > 98% de conversão em estireno. Os dados analíticos para 3-cloro-2-vinilfenol (III, R²= Cl) são como segue: ^XH-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ (ppm) = 7.08 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.79 (dd, J = 12.0 Hz, 12.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H).

Estágio b) 3-Cloro-2-vinilfenil metanosulfonato (I, R¹ = Me, R² = Cl) [089] Em seguida, a 0 - 5°C, 8,0 g (69,5 mmol, 1,2 eq) de metanosulf onil cloreto são medidos em 1 h. Após a adição ser concluída, a mistura da reação é agitada a 23°C por 1 h. O HPLC mostra > 98% de conversão em metanossulfonato. 100 ml de HCI a 10% são medidos na mistura da reação a 10 - 15°C, e as fases são subsequentemente separadas. A fase aquosa é extraída duas vezes com 100 ml de metil tert-butil éter a cada vez. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com 50 ml de HCI a 10% a cada vez, secadas em MgSO4 e concentradas em um evaporador giratório a 40°C / 10 mbar (13,9 g; pureza de acordo com a quant. HPLC: 83%; 86% de rendimento). O material assim obtido é recristalizado a partir de etanol/n-heptano (10,8 g; pureza por quant. HPLC: 99%; 80% de rendimento).

[090] A fase aquosa é levada a um pH de 11-12 pela adição de NaOH a 50%. A fase orgânica que se separa e é destilada no evaporador giratório a 90°C / 10 mbar. É obtido um líquido incolor que pode ser identificado como tri-n-butilamina pela

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18/21 comparação com dados da literatura (1H-NMR) (43,6 g; 90% de recuperação).

Exemplos 9-13 [091] Em analogia às descrições de método dos exemplos 7 e 8, os seguintes compostos especificados da fórmula (III) ou (I) podem ser obtidos:

Exemplo 9: 3-Bromo-2-vinilfenol (III, R² = Br) :

^XH-NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ (ppm) = 7.13 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.94 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H) , 6.74 (dd, J = 18.1 Hz, 11.4 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 18.1, 1.6 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 11.4, 1.6 Hz, 1H) .

Exemplo 10: 3-Bromo-2-vinilfenil metanosulfonato (I, R¹ = Me, R²= Br) ²H-NMR (CDC1₃, 600 MHz) δ (ppm) = 7.56 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.16 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.72 (dd, J = 17.9 Hz, 11.7 Hz, 1H) , 5.84 (dd, J = 17.9, 1.3 Hz, 1H) , 5.71 (dd, J = 11.7, 1.3 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H).

Exemplo 11: 3-Fluoro-2-vinilfenil metanosulfonato (I, R¹ = Me, R²= F) ²H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ (ppm) = 7.27 - 7.24 (m, 1H) , 7.23 7.19 (m, 1H) , 7.10 - 7.04 (m, 1H) , 6.75 (dd, J = 18.0 Hz, 11.9 Hz, 1H) , 6.06 (dd, J = 18.0, 1.3 Hz, 1H) , 5.68 (dd, J = 11.9,

1.6 Hz, 1H) , 3.15 (s, 3H) .

Exemplo 12: 3-Iodo-2-vinilfenil metanosulfonato (I, R¹ = Me, R² =

D ²H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ (ppm) = 7.84 (dd, J = 8.1 Hz, 1.1 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 8.1 Hz, 1.1 Hz, 1H) , 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.60 (dd, J = 17.8 Hz, 11.6 Hz, 1H) , 5.72 (dd, J = 17.8,

1.4 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 11.6, 1.4 Hz, 1H) , 3.11 (s, 3H) .

Exemplo 13: 3-Metil-2-vinilfenil metanosulfonato (I, R¹ = Me, R²= Me) ²H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ (ppm) = 7.24 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H) ,

7.19	(t,	J =	7.8 Hz, 1H),	7.15	(dd,	J =	7.5,	1.3	Hz, 1H), 6.71
(dd,	J =	17.8	Hz, 11.8 Hz,	1H) ,	5.66	(dd,	J = 11.8,	1.8 Hz, 1H),
5.63	(dd,	J =	17.8, 1.8 Hz,	1H) ,	3.09	(s,	3H) ,	2.37	(s, 3H).

Exemplo 14

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19/21

Condições alternativas para a preparação de 3-cloro-2-vinilfenol (III, R² = Cl) a partir de 3-cloro-2-(1-hidróxietil) fenol (II, R²= Cl) :

a) 3-Picolina como base [092] 1,0 g de 3-cloro-2-(1-hidróxietil)fenol (5,8 mmol, 1,0 eq) são inicialmente carregados em 9 ml de DMAc e 2,43 g de 3picolina (26,1 mmol, 4,5 eq) são adicionados. 0,76 g de tionil cloreto (6,4 mmol, 1,1 eq) são medidos a 0 - 5 °C por Ih. e a mistura é agitada a 23°C por Ih. O HPLC mostra >95% de conversão em 3-cloro-2-[1-(3-metilpiridinio-l-il) etil] fenolato. Dados analíticos para 3-cloro-2-[1-(3-metilpiridinio-l-il)etil]

fenolato são como	segue: Pos.	ESI	m/ z	=	248	[M+H]	+ ; ²H-NMR
(CDCI3, 400 MHz)	δ	(ppm) = 8.88	(d,	J =	6.	2 Hz,	IH) ,	8.73	(s,
IH) , 8.25 (d, J	=	8.0 Hz, IH),	7.95	(t,	J	= 6.2	Hz,	IH) ,	7.59
(dd, J = 8.4 Hz,		1.0 Hz, IH) ,	7.14	(t,	J	= 8.3	Hz,	IH) ,	6.89
(dd, J = 8.0 Hz,	1	.1 Hz, IH), 6.	46 (q	, J	= 7	. 0 Hz,	IH) ,	2.59	(s,

3H), 2.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

[093] A mistura da reação é aquecida a 120°C e agitada nessa temperatura por 2h. O HPLC mostra >3-cloro-2-vinilfenol a 85% (III, R² = Cl, dados analíticos: ver exemplos 7 e 8, estágio a).

b) Fosgênio como ativador (com conversão de intermediário (V) no composto (III) a 110°C) [094] 5,0 g de 3-cloro-2-(1-hidróxietil)fenol (29,0 mmol, 1,0 eq) são inicialmente carregados em 50 ml de tolueno e 21,5 g de tributilamina (115,9 mmol, 4,0 eq) são adicionados. A 0 - 5°C,

5,8 g de fosgênio (58,0 mmol, 2,0 eq) são introduzidos em Ih, e a mistura é agitada a 23°C por Ih. O HPLC-MS mostra >80% 5cloro-4-metil-4H-l,3-benzodioxin-2-ona (V, R² = Cl, X = C, Y = O) como intermediário. Os dados analíticos para 5-cloro-4-metil-4H1,3-benzodioxin-2-ona (V, R² = Cl, X = C, Y = O) são como segue: ESI pos. m/z = 199 [M+H]⁺; tempo de retenção: 1,02 min (coluna HPLC: Zorbax Eclipse Plus C18, 50 mm x 2.1 mm x 1.8 μΐ; eluente A: 0,1% ácido fórmico/acetonitrila; eluente B: 0,1% ácido fórmico/água; gradiente: 10/90 47% / min 95/5 (0,7 min); taxa de fluxo: 1 ml/min; forno: 55°C; injeção: 0,8 μΐ).

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20/21 [095] A mistura da reação é aquecida a 110°C e agitada nessa temperatura por 12h. O HPLC mostra >3-cloro-2-vinilfenol a 90% (III, R² = Cl, dados analíticos, ver exemplos 7 e 8, estágio a).

b) Fosgênio como ativador (com conversão de intermediário (V) no composto (III) em temperatura ambiente) [096] 10,0 g de 3-cloro-2-(1-hidróxietil)fenol (57,9 mmol, 1,0 eq) são inicialmente carregados em 50 ml de tolueno e 43 g de tributilamina (231 mmol, 4,0 eq) são adicionados. A 0 - 6°C, 8,6 g de fosgênio (86,9 mmol, 1,5 eq) são introduzidos em 30 min, e a mistura é agitada a 0°C por Ih. O HPLC-MS mostra 80% 5-cloro-

4-metil-4H-l,3-benzodioxin-2-ona (V, R² = Cl, X = C, Y = O) como intermediário. Os dados analíticos para 5-cloro-4-metil-4H-l, 3benzodioxin-2-ona (V, R² = Cl, X = C, Y = O) são como segue: ESI pos. m/z = 199 [M+H]⁺; tempo de retenção: 1,02 min (coluna HPLC: Zorbax Eclipse Plus C18, 50 mm x 2.1 mm x 1.8 μΐ; eluente A: 0,1% ácido fórmico/acetonitrila; eluente B: 0,1% ácido fórmico/água; gradiente: 10/90 47% / min 95/5 (0,7 min); taxa de fluxo: 1 ml/min; forno: 55°C; injeção: 0,8 μΐ).

[097] A mistura da reação atinge então a temperatura ambiente e o fosgênio excedente é expelido pela introdução de um fluxo de gás argônio. 50 ml de metanol são adicionados em temperatura ambiente, e a mistura é agitada por Ih. O LCMS mostra >80% de 3cloro-2-vinilfenol. A mistura é definida para pH 10-11 com NaOH diluído, as fases são separadas, e a fase orgânica é extraída novamente 2x com NaOH diluído. As fases aquosas são combinadas, definidas para o pH 2 com HC1 diluído e extraídas 3 x com acetato de etila. A fase orgânica combinada é secada em sulfato de sódio e concentrada no evaporador giratório. Isso produz 7,9 g de 3-cloro-2-vinilfenol (III, R² = Cl, dados analíticos, ver exemplos 7 e 8, estágio a) a uma pureza de 87% (rendimento: 76,7% de possibilidade) como um óleo amarelo.

d) Tiofosgênio como ativador (com isolamento e caracterização do intermediário (V)) [098] 1,0 g de 3-cloro-2-(1-hidróxietil)fenol (5,8 mmol, 1,0 eq) é inicialmente carregado em 5 ml de MTBE e 2,15 g de tri-nbutilamina (11,6 mmol, 2,0 eq) são adicionados. 0,76 g de

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21/21 tiofosgênio (6,4 mmol, 1,1 eq) são medidos a 0 - 5°C por Ih. e a mistura é agitada a 23°C por Ih. HPLC mostra >80% 5-cloro-4metil-4H-l,3-benzodioxin-2-tiona (V, R² = Cl, X = C, Y = S) como intermediário. Ca. 1 ml da solução da reação é retirado e processado em uma pequena escala pela lavagem com HC1 a 10%. A fase orgânica é concentrada no evaporador giratório. Os dados analíticos para 5-cloro-4-metil-4H-l,3-benzodioxin-2-tiona (V, R²= Cl, X = C, Y = S) são como segue: Cl m/z = 215 [M+H]⁺; ^XH-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ (ppm) = 7.35 (t, J = 8.3 Hz, IH) , 7.27 (dd, J = 8.0 Hz, 1.1 Hz, IH) , 7.11 (dd, J = 8.3 Hz, 0.8 Hz, IH) , 5.75 (q, J = 6.7 Hz, 3.1 Hz, IH), 1.72 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

[099] 1,61 g de tri-n-butilamina (8,7 mmol, 1,5 eq) são adicionados à mistura restante da reação que é aquecida a 80°C. O HPLC mostra >80% de conversão em 3-cloro-2-vinilfenol (III, R²= Cl, dados analíticos: ver exemplos 7 e 8, estágio a).

Claims

Reivindicações :

1. Método para preparação de um vinilfenil sulfonato da fórmula (I) :

(I), na qual R¹ é Ci-Cg-alquil, fenil, 4-metilfenil ou benzil e

R² é halógeno ou metil, caracterizado por (a) um composto da fórmula (II)

reagir com um ativador na presença de uma base para produzir um composto da fórmula (III)

em que um ou mais compostos são usados como ativadores selecionados do grupo que consiste em tionil cloreto, fosgênio, difosgênio, trifosgênio, tiofosgênio e ésteres clorofórmicos, e (b) o composto da fórmula (III) reagiu na presença de uma base com um composto da fórmula (IV) R^SCq-R³ (IV) , em que R³ é F, Cl, Br ou OSO2R¹ e R¹ é como definido na fórmula (I), para produzir o vinilfenil sulfonato da fórmula (I).
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelas etapas a) e b) serem executadas em um processo de um recipiente (one-pot).
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por uma ou mais bases selecionadas do grupo que consiste em trialquilaminas, bases de piridil, bases de alcóxido e bases de amidina sendo usadas nas etapas (a) e (b) .
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pela base usada ser tributilamina.

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2/4
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por um ou mais solventes serem usados nas etapas (a) e (b) selecionados no grupo que consiste em petróleo éter, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, tolueno, oxileno, m-xileno, p-xileno, decalino, clorobenzeno, 1,2diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetraclorometano, dicloroetano, tricloroetano, dietil éter, diisopropil éter, metil tert-butil éter, metil tert-amil éter, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, 1,2-dimetóxietano, 1,2dietóxietano, diglima, anisol, acetonitrila, propionitrila, nbutironitrila, isobutironitrila, benzonitrila, acetato de etila, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo solvente usado ser tolueno ou metil tertbutil éter.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por

R¹ ser metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, fenil, 4metilfenil ou benzil,

R² ser Cl, F, Br, I ou metil e

R³ ser F, Cl ou OSO2R¹.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo composto da fórmula (II) ser obtido pela reação de um composto da fórmula (VI) ou um sal de metal álcali ou sal de metal alcalino terroso do composto da fórmula (VI) ,H

OH (vi) com pelo menos um composto da fórmula (VII) Me-Q (VII) na presença de um solvente, em que Q é Li, Na, K, MgCl, MgBr ou Mgl.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por um agente de desprotonação ser primeiramente adicionado ao composto da fórmula (IV) antes de reagir com o composto da

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3/4 fórmula (VII), em que o agente de desprotonação não é um composto da fórmula (VII).
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por um alcóxido de metal álcali e/ou hidróxido de metal álcali ser usado como agente de desprotonação.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo agente de desprotonação ser selecionado do grupo que consiste em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, tert-butóxido de sódio, metóxido de potássio e tert-butóxido de potássio.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, caracterizado pelo composto da fórmula (VI) ser obtido pela reação de um composto da fórmula (VIII)

(VIII) em que R² é metil, I, Br ou Cl, com uma base de hidróxido.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12, caracterizado pela base de hidróxido usada ser uma solução aquosa de hidróxido de potássio ou uma solução aquosa de hidróxido de sódio.
14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 13, caracterizado pela reação do composto da fórmula (VIII) ao composto da fórmula (VI) ser executada na presença de um solvente de amida ou uma mistura de solvente de amida ou diglima com solvente de éter ou solvente aromático.
15. Composto da fórmula (V),

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4/4 caracterizado por R² ser halógeno ou metil;

X ser C ou S, Y ser S ou 0 e em que X e Y não podem ser S.