CN111918862B - 巯基酚化合物的制造方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种适于在工业上使用的硫原子的导入反应而可得到巯基酚化合物的制造方法及其中间体化合物。本发明为提供一种将酚化合物作为原料而制造胺甲酸苯酯化合物之后，通过与一氯化硫反应而位置选择性地导入硫原子，而且经由将巯基胺甲酸苯酯化合物作为中间体的巯基酚化合物的制造方法。

Description

巯基酚化合物的制造方法及其中间体
【技术领域】
本发明涉及一种作为农药化合物的合成中间体有用的巯基酚化合物的制造方法，特别是关于一种将酚化合物作为原料而制造胺甲酸苯酯化合物之后，通过与一氯化硫反应而位置选择性地导入硫原子，而且经由将巯基胺甲酸苯酯化合物作为中间体的巯基酚化合物的制造方法。
【背景技术】
巯基酚化合物可用于医药、农药化合物及其合成中间体。例如专利文献1、专利文献2及专利文献3公开的有害生物防治剂，其在苯环上具有三氟乙基亚磺酰基及在间位具有烷氧基侧链，因而被认为该共同结构对于保证有害生物防治活性是有必要的。
专利文献2及3记载的巯基酚化合物的制造方法中，首先使原料的2-氟-4-甲酚成为乙酸苯酯化合物或碳酸苯基乙酯化合物后，进行氯磺酰基化反应来导入硫原子。随后，使用磷进行氯磺酰基的还原且经过水解反应制造目标巯基酚化合物(专利文献2的合成例3及专利文献3的参考合成例2及12)。另外，非专利文献1及2也记载同样的制造途径。
作为专利文献4记载的巯基酚化合物的制造方法，其首先使原料的2,4-二甲酚成为甲磺酸苯酯化合物后，进行氯磺酰基化反应来导入硫原子。随后，使用锡进行氯磺酰基的还原且经过水解反应制造目标巯基酚化合物(本文献的参考例2)。
在专利文献2、3及4记载的巯基酚化合物的制造方法中，采用氯磺酰基化反应来导入硫原子。作为在酚的间位导入硫原子的方法，氯磺酰基化反应在实验室规模为可行的。然而，由于会大量地使用发烟硫酸、亚硫酰氯、或氯磺酸等强酸性试剂，所以反应罐的腐蚀及大量的酸性废水的处理等将成为待解决的问题，所以工业规模的制造方法有待改善。
另一方面，含硫有机化合物一般多半具有特殊性臭味，工业规模制造时也必须顾虑到该臭味的防治。除了此种状况以外，从活性、安全性及稳定性方面而言，医药、农药化合物及其合成中间体属于被要求制造成高质量的目标化合物。制造步骤所得到的中间体化合物为液体时，化合物的分离方法和/或纯化方法的选项只有蒸馏，以工业规模进行含硫有机化合物的蒸馏时，必须用特殊的设备和复杂的操作以防止臭味扩散至周围。制造所得到的中间体化合物为固体时，可提供过滤和/或再结晶作为分离方法和/或纯化方法，也可提升中间体化合物的质量及保存稳定性。
【背景技术文献】
【专利文献】
(专利文献1)日本国际公开第2013/157229号公报
(专利文献2)日本国际公开第2013/111864号公报
(专利文献3)日本国际公开第2015/025826号公报
(专利文献4)日本国际公开第2015/122396号公报(非专利文献)
(非专利文献1)“Preparation of m-hydroxyphenyl sulfonic acids and m-hydroxythiophenol(间羟苯基磺酸及间羟基苯硫酚的制备)”(Wessely,F.；Silhan,W.；Polansky,O.E.)Monatshefte fuer Chemie,vol.99,p.2048-2058(1968年)
(非专利文献2)“Action of thiols and sulfinic acids on quinol acetates(硫醇及亚磺酸对乙酸氢醌的作用).II”(Wessely,F.；Swoboda,J.；Schmidt,G.)Monatshefte fuer Chemie,vol.91,p.57-78(1960年)
【发明的概要】
【课题】
本发明的目的在于，提供一种不使用氯磺酰基化反应来导入硫原子，而是使用适合在工业上使用的硫原子的导入反应而得到巯基酚化合物的制造方法及其中间体化合物。
本发明的其它目的，为提供一种过滤和/或再结晶的选项作为分离方法和/或纯化方法的结晶性较高的中间体化合物。
【解决手段】
鉴于所述状况，发明人专心致志进行研究重复巯基酚化合物的制造方法的结果，意外地发现胺甲酸苯酯化合物的结晶性较高。而且，还发现通过胺甲酸苯酯化合物与一氯化硫的反应而可位置选择性地导入硫原子，而且发现经由将巯基胺甲酸苯酯化合物作为中间体的高质量的巯基酚化合物的制造方法，而完成了本发明。
具体地，本发明提供下述[1]至[112]项记载的发明而解决前述课题。
[1]一种胺甲酸5-巯基苯酯化合物，如式(1)所示，
Figure BDA0002648724570000041
式中，R1及R2各自独立地表示C1至C4烷基或卤素原子，R3及R4各自独立地表示氢原子、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C1至C6烷基、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C2至C6烯基、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C3至C6环烷基、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C1至C6烷氧基、可经1或2个以上的相同或不同的取代基A取代的C6至C10芳基、或可经1或2个以上的相同或不同的取代基A取代的C6至C10芳基C1至C4烷基，或者R3及R4可一起通过形成选自由可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的C3至C7亚烷基、可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的-(C1至C3亚烷基)-O-(C1至C3亚烷基)-基、及可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的-(C1至C3亚烷基)-N-(C1至C3亚烷基)-基所成群组中的二价基，来形成4至8元环，取代基A表示C1至C4烷基或卤素原子，取代基B表示C1至C4烷基、卤素原子或酮基。
[2]如[1]所述的化合物，其中在上述式(1)，R1及R2各自独立地表示C1至C4烷基或卤素原子，R3及R4各自独立地表示氢原子、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C1至C6烷基、可经1或2个以上的相同或不同的取代基A取代的苯基、或可经1或2个以上的相同或不同的取代基A取代的苄基，或者R3及R4可一起通过形成选自由可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的C3至C7亚烷基、可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的-(C1至C3亚烷基)-O-(C1至C3亚烷基)-基、及可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的-(C1至C3亚烷基)-N-(C1至C3亚烷基)-基所成群组中的二价基，来形成4至8元环，取代基A表示C1至C4烷基或卤素原子，取代基B表示C1至C4烷基、卤素原子或酮基。
[3]如[1]所述的化合物，其中在上述式(1)，R1及R2各自独立地表示甲基、氟原子或氯原子，R3及R4各自独立地表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基，或者R3及R4可一起通过形成选自由亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、-(亚乙基)-O-(亚乙基)-基、及-(亚乙基)-N-(亚乙基)-基所成群组中的二价基，来形成4至8元环。
[4]如[1]所述的化合物，其中在上述式(1)，R1及R2各自独立地表示甲基、氟原子或氯原子，R3及R4各自独立地表示甲基、乙基、丙基或异丙基。
[5]如[1]所述的化合物，其中在上述式(1)，R1表示甲基或氯原子，R2表示甲基或氟原子，R3及R4表示甲基。
[6]如[1]所述的化合物，其中在上述式(1)，R1表示氯原子，R2表示氟原子，R3及R4各自独立地表示甲基、乙基、丙基或异丙基。
[7]如[1]所述的化合物，其中在上述式(1)，
R1表示氯原子，R2表示氟原子，R3及R4表示甲基。
[8]一种多硫化物化合物或其混合物，该多硫化物化合物如式(2)所示，
Figure BDA0002648724570000061
式中，R1及R2各自独立地表示C1至C4烷基或卤素原子，R3及R4各自独立地表示氢原子、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C1至C6烷基、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C2至C6烯基、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C3至C6环烷基、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C1至C6烷氧基、可经1或2个以上的相同或不同的取代基A取代的C6至C10芳基、或可经1或2个以上的相同或不同的取代基A取代的C6至C10芳基C1至C4烷基，或者R3及R4可一起通过形成选自由可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的C3至C7亚烷基、可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的-(C1至C3亚烷基)-O-(C1至C3亚烷基)-基、及可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的-(C1至C3亚烷基)-N-(C1至C3亚烷基)-基所成群组中的二价基，来形成4至8元环，取代基A表示C1至C4烷基或卤素原子，取代基B表示C1至C4烷基、卤素原子或酮基，n表示2以上的整数。
[9]如[8]所述的化合物，其中在上述式(2)，
R1及R2各自独立地表示C1至C4烷基或卤素原子，R3及R4各自独立地表示氢原子、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C1至C6烷基、可经1或2个以上的相同或不同的取代基A取代的苯基、或可经1或2个以上的相同或不同的取代基A取代的苄基，或者R3及R4可一起通过形成选自由可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的C3至C7亚烷基、可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的-(C1至C3亚烷基)-O-(C1至C3亚烷基)-基、及可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的-(C1至C3亚烷基)-N-(C1至C3亚烷基)-基所成群组中的二价基，来形成4至8元环，取代基A表示C1至C4烷基或卤素原子，取代基B表示C1至C4烷基、卤素原子或酮基，n表示2至10的范围的整数。
[10]如[8]所述的化合物，其中在上述式(2)，R1及R2各自独立地表示甲基、氟原子或氯原子，R3及R4各自独立地表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基，或者R3及R4可一起通过形成选自由亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、-(亚乙基)-O-(亚乙基)-基、及-(亚乙基)-N-(亚乙基)-基所成群组中的二价基，来形成4至8元环，n表示2至8的范围的整数。
[11]如[8]所述的化合物，其中在上述式(2)，R1及R2各自独立地表示甲基、氟原子或氯原子，R3及R4各自独立地表示甲基、乙基、丙基或异丙基，n表示2至6的范围的整数。
[12]如[8]所述的化合物，其中在上述式(2)，R1表示甲基或氯原子，R2表示甲基或氟原子，R3及R4表示甲基，n表示2至5的范围的整数。
[13]如[8]所述的化合物，其中在上述式(2)，
R1表示氯原子，R2表示氟原子，R3及R4各自独立地表示甲基、乙基、丙基或异丙基，n表示2至5的范围的整数。
[14]如[8]所述的化合物，其中在上述式(2)，R1表示氯原子，R2表示氟原子，R3及R4表示甲基，n表示2至5的范围的整数。
[15]一种胺甲酸苯酯化合物，如式(3)所示，
Figure BDA0002648724570000081
式中，R1及R2各自独立地表示C1至C4烷基或卤素原子，
R3及R4各自独立地表示氢原子、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C1至C6烷基、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C2至C6烯基、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C3至C6环烷基、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C1至C6烷氧基、可经1或2个以上的相同或不同的取代基A取代的C6至C10芳基、或可经1或2个以上的相同或不同的取代基A取代的C6至C10芳基C1至C4烷基，或者R3及R4可一起通过形成选自由可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的C3至C7亚烷基、可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的-(C1至C3亚烷基)-O-(C1至C3亚烷基)-基、及可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的-(C1至C3亚烷基)-N-(C1至C3亚烷基)-基所成群组中的二价基，来形成4至8元环，取代基A表示C1至C4烷基或卤素原子，取代基B表示C1至C4烷基、卤素原子或酮基。
[16]如[15]所述的化合物，其中在上述式(3)，R1及R2各自独立地表示C1至C4烷基或卤素原子，R3及R4各自独立地表示氢原子、可经1或2个以上相同或不同的卤素原子取代的C1至C6烷基、可经1或2个以上的相同或不同的取代基A取代的苯基、或可经1或2个以上的相同或不同的取代基A取代的苄基，或者R3及R4可一起通过形成选自由可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的C3至C7亚烷基、可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的-(C1至C3亚烷基)-O-(C1至C3亚烷基)-基、及可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的-(C1至C3亚烷基)-N-(C1至C3亚烷基)-基所成群组中的二价基，来形成4至8元环，取代基A表示C1至C4烷基或卤素原子，取代基B表示C1至C4烷基、卤素原子或酮基。
[17]如[15]所述的化合物，其中在上述式(3)，R1及R2各自独立地表示甲基、氟原子或氯原子，R3及R4各自独立地表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基，或者R3及R4可一起通过形成选自由亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、-(亚乙基)-O-(亚乙基)-基、及-(亚乙基)-N-(亚乙基)-基所成群组中的二价基，来形成4至8元环。
[18]如[15]所述的化合物，其中在上述式(3)，R1及R2各自独立地表示甲基、氟原子或氯原子，R3及R4各自独立地表示甲基、乙基、丙基或异丙基。
[19]如[15]所述的化合物，其中在上述式(3)，R1表示甲基或氯原子，R2表示甲基或氟原子，R3及R4表示甲基。
[20]如[15]所述的化合物，其中在上述式(3)，R1表示氯原子，R2表示氟原子，R3及R4各自独立地表示甲基、乙基、丙基或异丙基。
[21]如[15]所述的化合物，其中在上述式(3)，R1表示氯原子，R2表示氟原子，R3及R4表示甲基。
[22]一种制造方法，如式(2)所示的多硫化物化合物或其混合物的制造方法，
Figure BDA0002648724570000101
式中，R1及R2各自独立地表示C1至C4烷基或卤素原子，R3及R4各自独立地表示氢原子、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C1至C6烷基、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C2至C6烯基、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C3至C6环烷基、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C1至C6烷氧基、可经1或2个以上的相同或不同的取代基A取代的C6至C10芳基、或可经1或2个以上的相同或不同的取代基A取代的C6至C10芳基C1至C4烷基，或者R3及R4可一起通过形成选自由可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的C3至C7亚烷基、可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的-(C1至C3亚烷基)-O-(C1至C3亚烷基)-基、及可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的-(C1至C3亚烷基)-N-(C1至C3亚烷基)-基所成群组中的二价基，来形成4至8元环，取代基A表示C1至C4烷基或卤素原子，取代基B表示C1至C4烷基、卤素原子或酮基，n表示2以上的整数，
该制造方法包含以下步骤：
(i)使式(5)所示的化合物在碱的存在下，与式(a)所示的胺甲酰卤化合物反应，制造式(3)所示的化合物的步骤；
Figure BDA0002648724570000111
式中，R1及R2如前述定义：
Figure BDA0002648724570000112
式中，R3及R4如前述定义，X表示卤素原子
Figure BDA0002648724570000113
式中，R1、R2、R3及R4如前述定义；
及(ii)将上述式(3)所示的化合物在酸的存在下与硫化合物反应而制造上述式(2)所示的化合物的步骤。
[23]如[22]所述的方法，其中R1及R2各自独立地表示C1至C4烷基或卤素原子，R3及R4各自独立地表示氢原子、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C1至C6烷基、可经1或2个以上的相同或不同的取代基A取代的苯基、或可经1或2个以上的相同或不同的取代基A取代的苄基，或者R3及R4可一起通过形成选自由可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的C3至C7亚烷基、可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的-(C1至C3亚烷基)-O-(C1至C3亚烷基)-基、及可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的-(C1至C3亚烷基)-N-(C1至C3亚烷基)-基所成群组中的二价基，来形成4至8元环，取代基A表示C1至C4烷基或卤素原子，取代基B表示C1至C4烷基、卤素原子或酮基，n表示从2至10的范围的整数，X表示卤素原子。
[24]如[22]所述的方法，其中R1及R2各自独立地表示甲基、氟原子或氯原子，R3及R4各自独立地表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基，或者R3及R4可一起通过形成选自由亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、-(亚乙基)-O-(亚乙基)-基、及-(亚乙基)-N-(亚乙基)-基所成群组中的二价基，来形成4至8元环，n表示2至8的范围的整数，X表示卤素原子。
[25]如[22]所述的方法，其中R1及R2各自独立地表示甲基、氟原子或氯原子，R3及R4各自独立地表示甲基、乙基、丙基或异丙基，n表示2至6的范围的整数，X表示氯原子。
[26]如[22]所述的方法，其中R1表示甲基或氯原子，R2表示甲基或氟原子，R3及R4表示甲基，n表示2至5的范围的整数，X表示氯原子。
[27]如[22]所述的方法，其中R1表示氯原子，R2表示氟原子，R3及R4各自独立地表示甲基、乙基、丙基或异丙基，n表示2至5的范围的整数，X表示氯原子。
[28]如[22]所述的方法，其中R1表示氯原子，R2表示氟原子，R3及R4表示甲基，n表示2至5的范围的整数，X表示氯原子。
[29]如[22]至[28]项中任一项所述的方法，其中步骤(i)使用的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、4-(二甲基胺基)-吡啶、2,6-二甲吡啶或其混合物。
[30]如[22]至[28]项中任一项所述的方法，其中步骤(i)使用的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、4-(二甲基胺基)-吡啶、2,6-二甲吡啶或其混合物。
[31]如[22]至[28]项中任一项所述的方法，其中步骤(i)使用的碱为三乙胺、4-(二甲基胺基)-吡啶或其混合物。
[32]如[22]至[31]项中任一项所述的方法，其中相对于上述式(5)的化合物1.0摩尔，使用0.03当量以上3.0当量以下范围的碱。
[33]如[22]至[31]项中任一项所述的方法，其中相对于上述式(5)的化合物1.0摩尔，使用0.05当量以上2.0当量以下范围的碱。
[34]如[22]至[33]项中任一项所述的方法，其中步骤(ii)使用的酸为路易斯酸。
[35]如[22]至[33]项中任一项所述的方法，其中步骤(ii)使用的酸为氯化铝、溴化铝、氯化铁(III)、氯化锌(II)、三氟化硼或其混合物。
[36]如[22]至[33]项中任一项所述的方法，其中步骤(ii)使用的酸为氯化铝。
[37]如[22]至[36]项中任一项所述的方法，其中相对于上述式(3)的化合物1.0摩尔，使用0.03当量以上3.0当量以下范围的酸。
[38]如[22]至[36]项中任一项所述的方法，其中相对于上述式(3)的化合物1.0摩尔，使用0.05当量以上2.0当量以下范围的酸。
[39]如[22]至[38]项中任一项所述的方法，其中步骤(ii)使用的硫化合物为氯化硫化合物。
[40]如[22]至[38]项中任一项所述的方法，其中步骤(ii)使用的硫化合物为一氯化硫。
[41]如[22]至[40]项中任一项所述的方法，其中相对于上述式(3)的化合物1.0摩尔，使用1.1当量以上3.0当量以下范围的硫化合物。
[42]如[22]至[40]项中任一项所述的方法，其中相对于上述式(3)的化合物1.0摩尔，使用1.2当量以上2.0当量以下范围的硫化合物。
[43]一种制造方法，如式(1)所示的胺甲酸5-巯基苯酯化合物的制造方法，
Figure BDA0002648724570000141
式中，R1及R2各自独立地表示C1至C4烷基或卤素原子，R3及R4各自独立地表示氢原子、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C1至C6烷基、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C2至C6烯基、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C3至C6环烷基、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C1至C6烷氧基、可经1或2个以上的相同或不同的取代基A取代的C6至C10芳基、或可经1或2个以上的相同或不同的取代基A取代的C6至C10芳基C1至C4烷基，或者R3及R4可一起通过形成选自由可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的C3至C7亚烷基、可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的-(C1至C3亚烷基)-O-(C1至C3亚烷基)-基、及可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的-(C1至C3亚烷基)-N-(C1至C3亚烷基)-基所成群组中的二价基，来形成4至8元环，取代基A表示C1至C4烷基或卤素原子，取代基B表示C1至C4烷基、卤素原子或酮基，
该制造方法包含以下步骤：
(i)使式(5)所示的化合物在碱的存在下，与式(a)所示的胺甲酰卤化合物反应，而制造式(3)所示的化合物的步骤；
Figure BDA0002648724570000151
式中，R1及R2如前述定义：
Figure BDA0002648724570000152
式中，R3及R4如前述定义，X表示卤素原子
Figure BDA0002648724570000153
式中，R1、R2、R3及R4如前述定义；
(ii)将上述式(3)所示的化合物在酸的存在下与硫化合物反应，而制造式(2)所示的多硫化物化合物或其混合物的步骤；
Figure BDA0002648724570000154
式中，R1、R2、R3及R4如前述定义，n表示2以上的整数；
以及(iii)从上述式(2)所示的化合物制造上述式(1)所示的化合物的步骤。
[44]如[43]所述的方法，其中R1及R2各自独立地表示C1至C4烷基或卤素原子，R3及R4各自独立地表示氢原子、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C1至C6烷基、可经1或2个以上的相同或不同的取代基A取代的苯基、或可经1或2个以上的相同或不同的取代基A取代的苄基，或者R3及R4可一起通过形成选自由可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的C3至C7亚烷基、可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的-(C1至C3亚烷基)-O-(C1至C3亚烷基)-基、及可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的-(C1至C3亚烷基)-N-(C1至C3亚烷基)-基所成群组中的二价基，来形成4至8元环，取代基A表示C1至C4烷基或卤素原子，取代基B表示C1至C4烷基、卤素原子或酮基，n表示从2至10的范围的整数，X表示卤素原子。
[45]如[43]所述的方法，其中R1及R2各自独立地表示甲基、氟原子或氯原子，R3及R4各自独立地表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基，或者R3及R4可一起通过形成选自由亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、-(亚乙基)-O-(亚乙基)-基、及-(亚乙基)-N-(亚乙基)-基所成群组中的二价基，来形成4至8元环，n表示2至8的范围的整数，X表示卤素原子。
[46]如[43]所述的方法，其中R1及R2各自独立地表示甲基、氟原子或氯原子，R3及R4各自独立地表示甲基、乙基、丙基或异丙基，n表示2至6的范围的整数，X表示氯原子。
[47]如[43]所述的方法，其中R1表示甲基或氯原子，R2表示甲基或氟原子，R3及R4表示甲基，
n表示2至5的范围的整数，X表示氯原子。
[48]如[43]所述的方法，其中R1表示氯原子，R2表示氟原子，R3及R4各自独立地表示甲基、乙基、丙基或异丙基，n表示2至5的范围的整数，X表示氯原子。
[49]如[43]所述的方法，其中R1表示氯原子，R2表示氟原子，R3及R4表示甲基，n表示2至5的范围的整数，X表示氯原子。
[50]如[43]至[49]项中任一项所述的方法，其中步骤(i)使用的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、4-(二甲基胺基)-吡啶、2,6-二甲吡啶或其混合物。
[51]如[43]至[49]项中任一项所述的方法，其中步骤(i)使用的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、4-(二甲基胺基)-吡啶、2,6-二甲吡啶或其混合物。
[52]如[43]至[49]项中任一项所述的方法，其中步骤(i)使用的碱为三乙胺、4-(二甲基胺基)-吡啶或其混合物。
[53]如[43]至[52]项中任一项所述的方法，其中相对于上述式(5)的化合物1.0摩尔，使用0.03当量以上3.0当量以下范围的碱。
[54]如[43]至[52]项中任一项所述的方法，其中相对于上述式(5)的化合物1.0摩尔，使用0.05当量以上2.0当量以下范围的碱。
[55]如[43]至[54]项中任一项所述的方法，其中步骤(ii)使用的酸为路易斯酸。
[56]如[43]至[54]项中任一项所述的方法，其中步骤(ii)使用的酸为氯化铝、溴化铝、氯化铁(III)、氯化锌(II)、三氟化硼或其混合物。
[57]如[43]至[54]项中任一项所述的方法，其中步骤(ii)使用的酸为氯化铝。
[58]如[43]至[57]项中任一项所述的方法，其中相对于上述式(3)的化合物1.0摩尔，使用0.03当量以上3.0当量以下范围的酸。
[59]如[43]至[57]项中任一项所述的方法，其中相对于上述式(3)的化合物1.0摩尔，使用0.05当量以上2.0当量以下范围的酸。
[60]如[43]至[59]项中任一项所述的方法，其中步骤(ii)使用的硫化合物为氯化硫化合物。
[61]如[43]至[59]项中任一项所述的方法，其中步骤(ii)使用的硫化合物为一氯化硫。
[62]如[43]至[61]项中任一项所述的方法，其中相对于上述式(3)的化合物1.0摩尔，使用1.1当量以上3.0当量以下范围的硫化合物。
[63]如[43]至[61]项中任一项所述的方法，其中相对于上述式(3)的化合物1.0摩尔，使用1.2当量以上2.0当量以下范围的硫化合物。
[64]如[43]至[63]项中任一项所述的方法，其中步骤(iii)在还原剂或碱的存在下进行。
[65]如[43]至[63]项中任一项所述的方法，其中步骤(iii)在还原剂及碱的存在下进行。
[66]如[43]至[65]项中任一项所述的方法，其中步骤(iii)使用的还原剂为金属、氢化硼试剂、碱金属硫化物、碱金属羟基甲烷亚磺酸盐或其混合物。
[67]如[43]至[65]项中任一项所述的方法，其中步骤(iii)使用的还原剂为碱金属硫化物、碱金属羟基甲烷亚磺酸盐或其混合物。
[68]如[43]至[65]项中任一项所述的方法，其中步骤(iii)使用的还原剂为碱金属羟基甲烷亚磺酸盐。
[69]如[43]至[65]项中任一项所述的方法，其中步骤(iii)使用的还原剂为羟基甲烷亚磺酸钠。
[70]如[43]至[69]项中任一项所述的方法，其中相对于上述式(2)的化合物1.0摩尔，使用0.05当量以上5.0当量以下范围的还原剂。
[71]如[43]至[69]项中任一项所述的方法，其中相对于上述式(2)的化合物1.0摩尔，使用0.1当量以上4.0当量以下范围的还原剂。
[72]如[43]至[71]项中任一项所述的方法，其中步骤(iii)使用的碱为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或其混合物。
[73]如[43]至[71]项中任一项所述的方法，其中步骤(iii)使用的碱为碱金属碳酸盐。
[74]如[43]至[71]项中任一项所述的方法，其中步骤(iii)使用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或其混合物。
[75]如[43]至[71]项中任一项所述的方法，其中步骤(iii)使用的碱为碳酸钠。
[76]如[43]至[75]项中任一项所述的方法，其中相对于上述式(2)的化合物1.0摩尔，使用0.03当量以上4.0当量以下范围的碱。
[77]如[43]至[75]项中任一项所述的方法，其中相对于上述式(2)的化合物1.0摩尔，使用0.05当量以上3.0当量以下范围的碱。
[78]一种制造方法，如式(4)所示的巯基酚化合物的制造方法，
Figure BDA0002648724570000201
式中，R1及R2各自独立地表示C1至C4烷基或卤素原子，
该制造方法包含以下步骤：
(i)使式(5)所示的化合物在碱的存在下，与式(a)所示的胺甲酰卤化合物反应，而制造式(3)所示的化合物的步骤；
Figure BDA0002648724570000202
式中，R1及R2如前述定义
Figure BDA0002648724570000203
式中，R3及R4各自独立地表示氢原子、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C1至C6烷基、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C2至C6烯基、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C3至C6环烷基、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C1至C6烷氧基、可经1或2个以上的相同或不同的取代基A取代的C6至C10芳基、或可经1或2个以上的相同或不同的取代基A取代的C6至C10芳基C1至C4烷基，或者R3及R4可一起通过形成选自由可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的C3至C7亚烷基、可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的-(C1至C3亚烷基)-O-(C1至C3亚烷基)-基、及可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的-(C1至C3亚烷基)-N-(C1至C3亚烷基)-基所成群组中的二价基，来形成4至8元环，取代基A表示C1至C4烷基或卤素原子，取代基B表示C1至C4烷基、卤素原子或酮基，X表示卤素原子
Figure BDA0002648724570000211
式中，R1、R2、R3及R4如前述定义；
(ii)将上述式(3)所示的化合物在酸的存在下与硫化合物反应，而制造式(2)所示的化合物的步骤；
Figure BDA0002648724570000212
式中，R1、R2、R3及R4如前述定义，n表示2以上的整数；
(iii)从上述式(2)所示的化合物制造式(1)所示的化合物的步骤；
Figure BDA0002648724570000213
式中，R1、R2、R3及R4如前述定义；
以及(iv)从上述式(1)所示的化合物制造上述式(4)所示的化合物的步骤。
[79]如[78]所述的方法，其中R1及R2各自独立地表示C1至C4烷基或卤素原子，R3及R4各自独立地表示氢原子、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C1至C6烷基、可经1或2个以上的相同或不同的取代基A取代的苯基、或可经1或2个以上的相同或不同的取代基A取代的苄基，或者R3及R4可一起通过形成选自由可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的C3至C7亚烷基、可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的-(C1至C3亚烷基)-O-(C1至C3亚烷基)-基、及可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的-(C1至C3亚烷基)-N-(C1至C3亚烷基)-基所成群组中的二价基，来形成4至8元环，取代基A表示C1至C4烷基或卤素原子，取代基B表示C1至C4烷基、卤素原子或酮基，n表示从2至10的范围的整数，X表示卤素原子。
[80]如[78]所述的方法，其中R1及R2各自独立地表示甲基、氟原子或氯原子，R3及R4各自独立地表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基，或者R3及R4可一起通过形成选自由亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、-(亚乙基)-O-(亚乙基)-基、及-(亚乙基)-N-(亚乙基)-基所成群组中的二价基，来形成4至8元环，n表示2至8的范围的整数，X表示卤素原子。
[81]如[78]所述的方法，其中R1及R2各自独立地表示甲基、氟原子或氯原子，R3及R4各自独立地表示甲基、乙基、丙基或异丙基，n表示2至6的范围的整数，X表示氯原子。
[82]如[78]所述的方法，其中R1表示甲基或氯原子，R2表示甲基或氟原子，R3及R4表示甲基，n表示2至5的范围的整数，X表示氯原子。
[83]如[78]所述的方法，其中R1表示氯原子，R2表示氟原子，
R3及R4各自独立地表示甲基、乙基、丙基或异丙基，n表示2至5的范围的整数，X表示氯原子。
[84]如[78]所述的方法，其中R1表示氯原子，R2表示氟原子，R3及R4表示甲基，n表示2至5的范围的整数，X表示氯原子。
[85]如[78]至[84]项中任一项所述的方法，其中步骤(i)使用的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、4-(二甲基胺基)-吡啶、2,6-二甲吡啶或其混合物。
[86]如[78]至[84]项中任一项所述的方法，其中步骤(i)使用的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、4-(二甲基胺基)-吡啶、2,6-二甲吡啶或其混合物。
[87]如[78]至[84]项中任一项所述的方法，其中步骤(i)使用的碱为三乙胺、4-(二甲基胺基)-吡啶或其混合物。
[88]如[78]至[87]项中任一项所述的方法，其中相对于上述式(5)的化合物1.0摩尔，使用0.03当量以上3.0当量以下范围的碱。
[89]如[78]至[87]项中任一项所述的方法，其中相对于上述式(5)的化合物1.0摩尔，使用0.05当量以上2.0当量以下范围的碱。
[90]如[78]至[89]项中任一项所述的方法，其中步骤(ii)使用的酸为路易斯酸。
[91]如[78]至[89]项中任一项所述的方法，其中步骤(ii)使用的酸为氯化铝、溴化铝、氯化铁(III)、氯化锌(II)、三氟化硼或其混合物。
[92]如[78]至[89]项中任一项所述的方法，其中步骤(ii)使用的酸为氯化铝。
[93]如[78]至[92]项中任一项所述的方法，其中相对于上述式(3)的化合物1.0摩尔，使用0.03当量以上3.0当量以下范围的酸。
[94]如[78]至[92]项中任一项所述的方法，其中相对于上述式(3)的化合物1.0摩尔，使用0.05当量以上2.0当量以下范围的酸。
[95]如[78]至[94]项中任一项所述的方法，其中步骤(ii)使用的硫化合物为氯化硫化合物。
[96]如[78]至[94]项中任一项所述的方法，其中步骤(ii)使用的硫化合物为一氯化硫。
[97]如[78]至[96]项中任一项所述的方法，其中相对于上述式(3)的化合物1.0摩尔，使用1.1当量以上3.0当量以下范围的硫化合物。
[98]如[78]至[96]项中任一项所述的方法，其中相对于上述式(3)的化合物1.0摩尔，使用1.2当量以上2.0当量以下范围的硫化合物。
[99]如[78]至[98]项中任一项所述的方法，其中步骤(iii)在还原剂或碱的存在下进行。
[100]如[78]至[98]项中任一项所述的方法，其中步骤(iii)在还原剂及碱的存在下进行。
[101]如[78]至[100]项中任一项所述的方法，其中步骤(iii)使用的还原剂为金属、氢化硼试剂、碱金属硫化物、碱金属羟基甲烷亚磺酸盐或其混合物。
[102]如[78]至[100]项中任一项所述的方法，其中步骤(iii)使用的还原剂为碱金属硫化物、碱金属羟基甲烷亚磺酸盐或其混合物。
[103]如[78]至[100]项中任一项所述的方法，其中步骤(iii)使用的还原剂为碱金属羟基甲烷亚磺酸盐。
[104]如[78]至[100]项中任一项所述的方法，其中步骤(iii)使用的还原剂为羟基甲烷亚磺酸钠。
[105]如[78]至[104]项中任一项所述的方法，其中相对于上述式(2)的化合物1.0摩尔，使用0.05当量以上5.0当量以下范围的还原剂。
[106]如[78]至[104]项中任一项所述的方法，其中相对于上述式(2)的化合物1.0摩尔，使用0.1当量以上4.0当量以下范围的还原剂。
[107]如[78]至[106]项中任一项所述的方法，其中步骤(iii)使用的碱为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或其混合物。
[108]如[78]至[106]项中任一项所述的方法，其中步骤(iii)使用的碱为碱金属碳酸盐。
[109]如[78]至[106]项中任一项所述的方法，其中步骤(iii)使用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或其混合物。
[110]如[78]至[106]项中任一项所述的方法，其中步骤(iii)使用的碱为碳酸钠。
[111]如[78]至[110]项中任一项所述的方法，其中相对于上述式(2)的化合物1.0摩尔，使用0.03当量以上4.0当量以下范围的碱。
[112]如[78]至[110]项中任一项所述的方法，其中相对于上述式(2)的化合物1.0摩尔，使用0.05当量以上3.0当量以下范围的碱。
【发明效果】
按照本发明，可提供一种作为农药化合物的合成中间体有用的巯基酚化合物的新的制造方法。
按照本发明，可提供一种不使用氯磺酰基化反应来导入硫原子，而是适于在工业上使用的硫原子的导入反应而得到巯基酚化合物的制造方法及其中间体化合物。
并且，按照本发明，可提供一种具有过滤和/或再结晶的选项作为分离方法和/或纯化方法的结晶性较高的中间体化合物。
【具体实施方式】
1.说明本说明书记载的符号及用语。
所谓卤素原子，是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
具有如C1至C3的元素符号及下标数字的记号，表示随后记载的基的元素数为下标数字指示的范围。例如C1至C3的记号表示碳数为1至3，C1至C6的记号表示碳数为1至6，C1至C12的记号表示碳数为1至12。
所谓C1至C4烷基，表示碳数为1至4的直链或支链烷基。作为C1至C4烷基，可列举例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。
作为优选的C1至C4烷基，可列举例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基等，更优选可列举如：甲基、乙基等。
所谓C1至C6烷基，表示碳数为1至6的直链或支链烷基。
作为C1至C6烷基，可列举例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等，但并不限于此。
作为优选C1至C6烷基，可列举例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，更优选可列举如：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等。
所谓C2至C6烯基，表示碳数为2至6的直链或支链烯基。作为C2至C6烯基，可列举例如：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,3-戊二烯基、2,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯基、2,4-己二烯基、2,5-己二烯基、3,5-己二烯基、1,3,5-己三烯基等，但并不限于此。
作为优选C2至C6烯基，可列举例如：乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、4-戊烯基、1,3-戊二烯基、2,4-戊二烯基、5-己烯基、1,3-己二烯基、2,4-己二烯基、3,5-己二烯基、1,3,5-己三烯基等，更优选可列举如：乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基等。
所谓C3至C6环烷基，表示碳数为3至6的环状烷基。作为C3至C6环烷基，可列举例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
作为优选C3至C6环烷基，可列举例如：环丙基、环戊基、环己基等，更优选可列举如：环戊基、环己基等。
所谓C1至C6烷氧基，表示碳数为1至6的直链或支链烷氧基。作为C1至C6烷氧基，可列举例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基等，但并不限于此。
作为优选C1至C6烷氧基，可列举例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等，更优选可列举如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基等，又更优选可列举如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。
作为C6至C10芳基，可列举例如：苯基、1-或2-萘基等，但并不限于此。
作为C6至C10芳基C1至C4烷基，可列举例如：苄基等，但并不限于此。
所谓“R3及R4可一起形成环”，是指R3基与R4基一起形成二价基且形成环。作为R3基与R4基一起形成的二价基，可列举例如：C3至C7亚烷基(例如-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-等)、-(C1至C3亚烷基)-O-(C1至C3亚烷基)-基(例如-CH2CH2-O-CH2CH2-等)、及-(C1至C3亚烷基)-N-(C1至C3亚烷基)-基(例如-CH2CH2-N-CH2CH2-等)，但并不限于此。所谓亚烷基，是指从直链烷除去2个氢后的二价基，可列举例如：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚正丙基(-CH2CH2CH2-)等。亚烷基可经如前述的取代基B取代。
在本说明书中所谓取代基A，表示选自由C1至C4烷基及卤素原子所成群组中的取代基。
在本说明书中所谓取代基B，表示选自由C1至C4烷基、卤素原子及酮基所成群组中的取代基。
2.说明本发明的巯基酚化合物的制造方法。
(步骤(i))
首先，说明步骤(i)。步骤(i)为使式(5)所示的化合物在碱的存在下，与式(a)所示的胺甲酰卤化合物反应，而制造式(3)所示的化合物的步骤
Figure BDA0002648724570000291
式中，R1及R2各自独立地表示C1至C4烷基或卤素原子
Figure BDA0002648724570000292
式中，R3及R4各自独立地表示氢原子、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C1至C6烷基、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C2至C6烯基、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C3至C6环烷基、可经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C1至C6烷氧基、可经1或2个以上的相同或不同的取代基A取代的C6至C10芳基、或可经1或2个以上的相同或不同的取代基A取代的C6至C10芳基C1至C4烷基，或者R3及R4可一起通过形成选自由可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的C3至C7亚烷基、可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的-(C1至C3亚烷基)-O-(C1至C3亚烷基)-基、及可经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的-(C1至C3亚烷基)-N-(C1至C3亚烷基)-基所成群组中的二价基，来形成4至8元环，取代基A表示C1至C4烷基或卤素原子，取代基B表示C1至C4烷基、卤素原子或酮基，X表示卤素原子
Figure BDA0002648724570000301
式中，R1、R2、R3及R4如前述定义。
以下，详细地说明步骤(i)使用的化合物、反应条件等。
(原料化合物)
步骤(i)使用的原料，为式(5)所示的酚化合物，可为公知化合物，或者也可从公知化合物使用公知方法而制造。作为式(5)的化合物，可列举例如：2,4-二氯酚、2,4-二氟酚、4-氯-2-氟酚、2-氯-4-甲酚、2-氟-4-甲酚、2,4-二甲酚等，但并不限于此。
(胺甲酰卤化合物)
步骤(i)所使用的胺甲酰卤化合物为式(a)所示的化合物，如可进行反应，即可为任一种胺甲酰卤化合物。作为步骤(i)所使用的胺甲酰卤化合物，可列举例如：胺甲酰氯、甲基胺甲酰氯、二甲基胺甲酰氯、二乙基胺甲酰氯、乙基甲基胺甲酰氯、二丙基胺甲酰氯、二异丙基胺甲酰氯、二丁基胺甲酰氯、二烯丙基胺甲酰氯、双(2-氯乙基)胺甲酰氯、N-甲氧基-N-甲基胺甲酰氯、二苯基胺甲酰氯、N-甲基-N-苯基胺甲酰氯、N-乙基-N-苯基胺甲酰氯、N-苄基-N-甲基胺甲酰氯、吡咯啶-1-羰基氯、哌啶-1-羰基氯、吗啉-4-羰基氯、4-甲基哌嗪羰基氯等，但并不限于这些化合物。
从反应性、产率及经济效率等的观点而言，作为步骤(i)的胺甲酰卤化合物，优选可列举如：二甲基胺甲酰氯、二乙基胺甲酰氯、乙基甲基胺甲酰氯、二丙基胺甲酰氯、二异丙基胺甲酰氯、二苯基胺甲酰氯、N-甲基-N-苯基胺甲酰氯、吡咯啶-1-羰基氯、哌啶-1-羰基氯、吗啉-4-羰基氯、4-甲基哌嗪羰基氯等，更优选可列举如：二甲基胺甲酰氯、二乙基胺甲酰氯、二异丙基胺甲酰氯、二苯基胺甲酰氯等，又更优选可列举如：二甲基胺甲酰氯、二乙基胺甲酰氯。
(胺甲酰卤化合物的使用量)
步骤(i)的胺甲酰卤化合物的使用量，如可进行反应，即可为任意量，从产率、副产物的抑制及经济效率等的观点而言，为相对于式(5)的化合物1.0摩尔，一般可例示0.01至10.0摩尔的范围，以1.0至5.0摩尔为佳，以1.1至3.0摩尔更佳，以1.2至2.0摩尔最佳。
(碱)
步骤(i)所使用的碱，如可进行反应，即可为任一种碱。作为步骤(i)所使用的碱，可列举例如：金属烷氧化物(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡等)、碱金属碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等)、碱土金属碳酸盐(例如碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡等)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱土金属碳酸氢盐(例如碳酸氢镁、碳酸氢钙等)、磷酸盐(例如磷酸钠、磷酸钾、磷酸钙等)、磷酸氢盐(例如磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢钙等)、及胺类(例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、4-(二甲基胺基)-吡啶、2,6-二甲吡啶等)，但并不限于这些化合物。
从反应性、产率及经济效率等的观点而言，作为步骤(i)的碱，优选可列举如：碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐及胺类等，更优选可列举如：胺类。
作为步骤(i)的碱的具体例，优选可列举如：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、4-(二甲基胺基)-吡啶、2,6-二甲吡啶等，更优选可列举如：三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、4-(二甲基胺基)-吡啶、2,6-二甲吡啶等，更优选可列举如：三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、4-(二甲基胺基)-吡啶、2,6-二甲吡啶等，特优选可列举如：三乙胺、4-(二甲基胺基)-吡啶等。
步骤(i)的碱可单独或以任意比例组合2种以上而使用。步骤(i)的碱的形态，如可进行反应，即可为任一种形态。该技术领域中具有一般知识者可适当地选择步骤(i)的碱的形态。
(碱的使用量)
步骤(i)的碱的使用量，如可进行反应，即可为任意量。从产率、副产物的抑制及经济效率等的观点而言，步骤(i)的碱的使用量，相对于式(5)的化合物1.0摩尔，一般可例示0.01至10.0当量的范围，以0.02至5.0当量为佳，以0.03至3.0当量更佳，以0.05至2.0当量最佳。
(溶剂)
步骤(i)的优选的可以使用溶剂而进行。步骤(i)所使用的溶剂，如可进行反应，即可为任一种溶剂。作为步骤(i)所使用的溶剂，可列举例如：腈类(例如乙腈、丙腈等)、醚类(例如二乙醚、二异丙基醚、环戊基甲醚(CPME)、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、乙二醇二甲基醚(glyme)、二甘二甲醚(diglyme)等)、卤烃类(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、四氯乙烷等)、芳香族烃类(例如苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯等)、酰胺类(例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等)、咪唑啉酮类(例如1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)等)、亚砜类(例如二甲基亚砜(DMSO)等)等，但并不限于这些溶剂。这些溶剂可单独或以任意混合比的混合溶剂的方式使用。
从反应性、产率及经济效率等的观点而言，作为步骤(i)的溶剂，优选可列举如：腈类、醚类、卤烃类、芳香族烃类、酰胺类，更优选可列举如：腈类、醚类、卤烃类，又更优选可列举如：卤烃类。
作为步骤(i)的溶剂的具体例，优选可列举如：乙腈、丙腈、二乙醚、二异丙基醚、环戊基甲醚(CPME)、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、乙二醇二甲基醚、二甘二甲醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、四氯乙烷、苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等，更优选可列举如：乙腈、二乙醚、二异丙基醚、环戊基甲醚(CPME)、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等，更优选可列举如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等。
(溶剂的使用量)
步骤(i)的溶剂的使用量，如可进行反应，即可为任意量。从产率、副产物的抑制及经济效率等的观点而言，相较于式(5)的化合物1.0摩尔，一般可例示0.01至50L(升)的范围，以0.1至15L为佳，以0.1至10L更佳，以0.1至5L最佳。
(反应温度)
步骤(i)的反应温度，如可进行反应，即可为任意温度。从产率、副产物的抑制及经济效率等的观点而言，作为反应温度一般可例示-20℃(负20℃)以上且使用的溶剂的沸点以下的范围，以-20℃以上100℃以下的范围为佳，以-10℃以上70℃以下的范围更佳，以0℃以上30℃以下的范围最佳。
(反应时间)
步骤(i)的反应时间，并无特别限制。该技术领域中具有一般知识者可适当地调整步骤(i)的反应时间。从产率、副产物的抑制及经济效率等的观点而言，一般可例示0.5小时至48小时的范围，以0.5小时至36小时为佳，以1小时至24小时更佳，以1小时至12小时最佳。
(生成物)
步骤(i)所制造的生成物，为式(3)所示的胺甲酸苯酯化合物。作为式(3)的化合物，可列举例如：二甲基胺甲酸4-氯-2-氟苯酯、二甲基胺甲酸2,4-二甲基苯酯、二甲基胺甲酸2-氯-4-甲基苯酯、二甲基胺甲酸2-氟-4-甲基苯酯、二乙基胺甲酸4-氯-2-氟苯酯、二乙基胺甲酸2,4-二甲基苯酯、二乙基胺甲酸2-氯-4-甲基苯酯、二乙基胺甲酸2-氟-4-甲基苯酯、二异丙基胺甲酸4-氯-2-氟苯酯、二异丙基胺甲酸2,4-二甲基苯酯、二异丙基胺甲酸2-氯-4-甲基苯酯、二异丙基胺甲酸2-氟-4-甲基苯酯、二苯基胺甲酸4-氯-2-氟苯酯、二苯基胺甲酸2,4-二甲基苯酯、二苯基胺甲酸2-氯-4-甲基苯酯、二苯基胺甲酸2-氟-4-甲基苯酯、N-甲基-N-苯基胺甲酸4-氯-2-氟苯酯、1-吡咯啶羧酸4-氯-2-氟苯酯、1-哌啶羧酸4-氯-2-氟苯酯、4-吗啉羧酸4-氯-2-氟苯酯、4-甲基哌嗪羧酸4-氯-2-氟苯酯等，但并不限于此。
作为步骤(i)所制造的生成物，优选可列举如：二甲基胺甲酸4-氯-2-氟苯酯、二甲基胺甲酸2,4-二甲基苯酯、二甲基胺甲酸2-氯-4-甲基苯酯、二甲基胺甲酸2-氟-4-甲基苯酯、二乙基胺甲酸4-氯-2-氟苯酯、二乙基胺甲酸2,4-二甲基苯酯、二乙基胺甲酸2-氯-4-甲基苯酯、二乙基胺甲酸2-氟-4-甲基苯酯、二异丙基胺甲酸4-氯-2-氟苯酯、二异丙基胺甲酸2,4-二甲基苯酯、二异丙基胺甲酸2-氯-4-甲基苯酯、二异丙基胺甲酸2-氟-4-甲基苯酯、二苯基胺甲酸4-氯-2-氟苯酯、二苯基胺甲酸2,4-二甲基苯酯、二苯基胺甲酸2-氯-4-甲基苯酯、二苯基胺甲酸2-氟-4-甲基苯酯等，更优选可列举如：二甲基胺甲酸4-氯-2-氟苯酯、二甲基胺甲酸2,4-二甲基苯酯、二甲基胺甲酸2-氯-4-甲基苯酯、二甲基胺甲酸2-氟-4-甲基苯酯、二乙基胺甲酸4-氯-2-氟苯酯、二乙基胺甲酸2,4-二甲基苯酯、二乙基胺甲酸2-氯-4-甲基苯酯、二乙基胺甲酸2-氟-4-甲基苯酯等，更优选可列举如：二甲基胺甲酸4-氯-2-氟苯酯、二甲基胺甲酸2,4-二甲基苯酯、二乙基胺甲酸4-氯-2-氟苯酯、二乙基胺甲酸2,4-二甲基苯酯等。
(步骤(ii))
以下，说明步骤(ii)。步骤(ii)为将式(3)所示的化合物在酸的存在下与硫化合物反应，而制造式(2)所示化合物的步骤，
Figure BDA0002648724570000361
式中，R1、R2、R3及R4如前述定义
Figure BDA0002648724570000362
式中，R1、R2、R3及R4如前述定义，n表示2以上的整数。
以下，详细地说明步骤(ii)使用的化合物、反应条件等。
(原料化合物)
步骤(ii)所使用的原料为式(3)所示的胺甲酸苯酯化合物，可使用步骤(i)所制造的生成物。
(硫化合物)
作为步骤(ii)所使用的硫化合物，可列举如：氯化硫化合物(例如一氯化硫、二氯化硫、二氯化三硫等)等。使用氯化硫化合物时，可使用一般市售的氯化硫化合物，也可使用使硫与氯气反应所制成之物。
作为步骤(ii)所使用的硫化合物，以一氯化硫为佳。所谓一氯化硫，为S-Cl或Cl-S-S-Cl表示的化合物，也称为二氯化二硫。
本发明所使用的一氯化硫的形态，如可进行反应，即可为任一种形态，该技术领域中具有一般知识者可适当地选择。一氯化硫可直接使用一般市售的一氯化硫，溶解于溶剂的状态也可使用。
(一氯化硫的使用量)
本说明书中，考虑将一氯化硫作为Cl-S-S-Cl所示的化合物，且以从1摩尔的一氯化硫产生2当量的硫原子的方式而计算使用量。步骤(ii)的一氯化硫的使用量，如可进行反应，可为任意量，从产率、副产物的抑制及经济效率等的观点而言，相对于式(3)的化合物1.0摩尔，一般可例示0.01至10.0当量的范围，以1.0至5.0当量为佳，以1.1至3.0当量更佳，以1.2至2.0当量最佳。
(酸)
步骤(ii)所使用的酸，可列举如：一般作为弗里德尔-克拉夫茨反应(Friedel-Crafts reaction)的催化剂的公知的路易斯酸。而且只要反应进行，也可使用氢卤酸(例如氢氟酸、盐酸、氢溴酸等)、无机酸(例如硫酸、硝酸、磷酸、多磷酸等)、有机酸(例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等)、金属氧化物(例如氧化铝(氧化铝(III))等)、酸性离子交换树脂、酸性氧化硅凝胶等，但并不限于此。
作为步骤(ii)的酸的具体例，优选可列举如：氯化铝、溴化铝、碘化铝、氯化铁(III)、溴化铁(III)、氯化钴(II)、氯化镍(II)、氯化锌(II)、三氟化硼等，更优选可列举如：氯化铝、溴化铝、氯化铁(III)、氯化锌(II)、三氟化硼等，更优选可列举如：氯化铝等。
步骤(ii)的酸可单独或任意比例组合2种以上而使用。步骤(ii)的酸的形态如可进行反应，即可为任一种形态，该技术领域中具有一般知识者可适当地选择步骤(ii)的酸的形态。另外，路易斯酸为只要反应充分地进行，即可为无水物也可为水合物，该技术领域中具有一般知识者可适当地选择。
(酸的使用量)
步骤(i)的酸的使用量，如可进行反应，即可为任意量。从产率、副产物的抑制及经济效率等的观点而言，步骤(ii)的酸的使用量，为相对于式(3)的化合物1.0摩尔，一般可例示0.01至10.0当量的范围，以0.02至5.0当量为佳，以0.03至3.0当量更佳，以0.05至2.0当量最佳。
(溶剂)
步骤(ii)优选的可使用溶剂而进行。步骤(ii)所使用的溶剂，只要可进行反应，即可为任一种溶剂。作为步骤(ii)所使用的溶剂，可列举例如：腈类(例如乙腈、丙腈等)、醚类(例如二乙醚、二异丙基醚、环戊基甲醚(CPME)、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、乙二醇二甲基醚、二甘二甲醚等)、卤烃类(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、四氯乙烷等)、芳香族烃类(例如苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯等)、酰胺类(例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等)、咪唑啉酮类(例如1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)等)、亚砜类(例如二甲基亚砜(DMSO)等)等，但并不限于此。这些溶剂可单独或以任意混合比的混合溶剂的方式使用。
从反应性、产率及经济效率等的观点而言，作为步骤(ii)的溶剂，优选可列举如：腈类、醚类、卤烃类、芳香族烃类、酰胺类，更优选可列举如：腈类、醚类、卤烃类，又更优选可列举如：卤烃类。
作为步骤(ii)的溶剂的具体例，优选可列举如：乙腈、丙腈、二乙醚、二异丙基醚、环戊基甲醚(CPME)、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、乙二醇二甲基醚、二甘二甲醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、四氯乙烷、苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)，更优选可列举如：乙腈、二乙醚、二异丙基醚、环戊基甲醚(CPME)、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等，又更优选可列举如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等。
(溶剂的使用量)
步骤(ii)的溶剂的使用量，如可进行反应，即可为任意量。从产率、副产物的抑制及经济效率等的观点而言，相对于式(3)的化合物1.0摩尔，一般可例示0.01至50L的范围，以0.1至15L为佳，以0.1至10L更佳，以0.1至5L最佳。
(反应温度)
步骤(ii)的反应温度，如可进行反应，即可为任意温度。从产率、副产物的抑制及经济效率等的观点而言，反应温度一般可例示-20℃(负20℃)以上且使用的溶剂的沸点以下的范围，以-20℃以上100℃以下为佳，以-10℃以上70℃以下更佳，以0℃以上50℃以下最佳。
(反应时间)
步骤(ii)的反应时间并无特别限制。该技术领域中具有一般知识者可适当地调整步骤(ii)的反应时间。从产率、副产物的抑制及经济效率等的观点而言，一般可例示0.5小时至48小时的范围，以0.5小时至36小时为佳，以1小时至24小时更佳，以1小时至12小时最佳。
(生成物)
步骤(ii)所制造的生成物，为式(2)所示的多硫化物化合物。步骤(ii)所制造的生成物的主成分，为在式(2)的n＝2的二硫化物化合物，但n＝3以上的多硫化物化合物也可作为生成物确认。也即，步骤(ii)所制造的生成物作为式(2)的n＝2以上的化合物的混合物而得到。
n＝2的二硫化物化合物及n＝3以上的多硫化物化合物，为通过下一个步骤的步骤(iii)而提供相同生成物也即式(1)所示的胺甲酸5-巯基苯酯化合物。因而n＝2的二硫化物化合物及n＝3以上的多硫化物化合物可直接以混合物，不各自分离纯化而作为下一个步骤(iii)的原料使用。作为式(2)的二硫化物化合物，可列举例如：双(5-二甲基胺甲酰氧基-2-氯-4-氟苯基)二硫化物、双(5-二甲基胺甲酰氧基-2,4-二甲基苯基)二硫化物、双(5-二甲基胺甲酰氧基-4-氯-2-甲基苯基)二硫化物、双(5-二甲基胺甲酰氧基-4-氟-2-甲基苯基)二硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-2-氯-4-氟苯基)二硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-2,4-二甲基苯基)二硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-4-氯-2-甲基苯基)二硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-4-氟-2-甲基苯基)二硫化物、双(5-异丙基胺甲酰氧基-2-氯-4-氟苯基)二硫化物、双(5-异丙基胺甲酰氧基-2,4-二甲基苯基)二硫化物、双(5-异丙基胺甲酰氧基-4-氯-2-甲基苯基)二硫化物、双(5-异丙基胺甲酰氧基-4-氟-2-甲基苯基)二硫化物、双(5-二苯基胺甲酰氧基-2-氯-4-氟苯基)二硫化物、双(5-二苯基胺甲酰氧基-2,4-二甲基苯基)二硫化物、双(5-二苯基胺甲酰氧基-4-氯-2-甲基苯基)二硫化物、双(5-二苯基胺甲酰氧基-4-氟-2-甲基苯基)二硫化物、双[5-(N-甲基-N-苯基胺甲酰氧基)-2-氯-4-氟苯基)二硫化物、双[5-(1-吡咯啶羰氧基)-2-氯-4-氟苯基)二硫化物、双[5-(1-哌啶羰氧基)-2-氯-4-氟苯基)二硫化物、双[5-(4-吗啉羰氧基)-2-氯-4-氟苯基)二硫化物、双[5-(4-甲基哌嗪羰氧基)-2-氯-4-氟苯基)二硫化物等，但并不限于此。
作为步骤(ii)所制造的式(2)所示的二硫化物化合物，优选可列举如：双(5-二甲基胺甲酰氧基-2-氯-4-氟苯基)二硫化物、双(5-二甲基胺甲酰氧基-2,4-二甲基苯基)二硫化物、双(5-二甲基胺甲酰氧基-4-氯-2-甲基苯基)二硫化物、双(5-二甲基胺甲酰氧基-4-氟-2-甲基苯基)二硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-2-氯-4-氟苯基)二硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-2,4-二甲基苯基)二硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-4-氯-2-甲基苯基)二硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-4-氟-2-甲基苯基)二硫化物、双(5-异丙基胺甲酰氧基-2-氯-4-氟苯基)二硫化物、双(5-异丙基胺甲酰氧基-2,4-二甲基苯基)二硫化物、双(5-异丙基胺甲酰氧基-4-氯-2-甲基苯基)二硫化物、双(5-异丙基胺甲酰氧基-4-氟-2-甲基苯基)二硫化物、双(5-二苯基胺甲酰氧基-2-氯-4-氟苯基)二硫化物、双(5-二苯基胺甲酰氧基-2,4-二甲基苯基)二硫化物、双(5-二苯基胺甲酰氧基-4-氯-2-甲基苯基)二硫化物、双(5-二苯基胺甲酰氧基-4-氟-2-甲基苯基)二硫化物等，更优选可列举如：双(5-二甲基胺甲酰氧基-2-氯-4-氟苯基)二硫化物、双(5-二甲基胺甲酰氧基-2,4-二甲基苯基)二硫化物、双(5-二甲基胺甲酰氧基-4-氯-2-甲基苯基)二硫化物、双(5-二甲基胺甲酰氧基-4-氟-2-甲基苯基)二硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-2-氯-4-氟苯基)二硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-2,4-二甲基苯基)二硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-4-氯-2-甲基苯基)二硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-4-氟-2-甲基苯基)二硫化物等，又更优选可列举如：双(5-二甲基胺甲酰氧基-2-氯-4-氟苯基)二硫化物、双(5-二甲基胺甲酰氧基-2,4-二甲基苯基)二硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-2-氯-4-氟苯基)二硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-2,4-二甲基苯基)二硫化物等。
作为步骤(ii)所制造的式(2)的n＝3以上的多硫化物化合物，可列举例如：双(5-二甲基胺甲酰氧基-2-氯-4-氟苯基)三硫化物、双(5-二甲基胺甲酰氧基-2,4-二甲基苯基)三硫化物、双(5-二甲基胺甲酰氧基-4-氯-2-甲基苯基)三硫化物、双(5-二甲基胺甲酰氧基-4-氟-2-甲基苯基)三硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-2-氯-4-氟苯基)三硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-2,4-二甲基苯基)三硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-4-氯-2-甲基苯基)三硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-4-氟-2-甲基苯基)三硫化物、双(5-二甲基胺甲酰氧基-2-氯-4-氟苯基)四硫化物、双(5-二甲基胺甲酰氧基-2,4-二甲基苯基)四硫化物、双(5-二甲基胺甲酰氧基-4-氯-2-甲基苯基)四硫化物、双(5-二甲基胺甲酰氧基-4-氟-2-甲基苯基)四硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-2-氯-4-氟苯基)四硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-2,4-二甲基苯基)四硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-4-氯-2-甲基苯基)四硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-4-氟-2-甲基苯基)四硫化物、双(5-二甲基胺甲酰氧基-2-氯-4-氟苯基)五硫化物、双(5-二甲基胺甲酰氧基-2,4-二甲基苯基)五硫化物、双(5-二甲基胺甲酰氧基-4-氯-2-甲基苯基)五硫化物、双(5-二甲基胺甲酰氧基-4-氟-2-甲基苯基)五硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-2-氯-4-氟苯基)五硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-2,4-二甲基苯基)五硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-4-氯-2-甲基苯基)五硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-4-氟-2-甲基苯基)五硫化物、双(5-二甲基胺甲酰氧基-2-氯-4-氟苯基)六硫化物、双(5-二甲基胺甲酰氧基-2,4-二甲基苯基)六硫化物、双(5-二甲基胺甲酰氧基-4-氯-2-甲基苯基)六硫化物、双(5-二甲基胺甲酰氧基-4-氟-2-甲基苯基)六硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-2-氯-4-氟苯基)六硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-2,4-二甲基苯基)六硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-4-氯-2-甲基苯基)六硫化物、双(5-二乙基胺甲酰氧基-4-氟-2-甲基苯基)六硫化物等，但并不限于此。
(步骤(iii))
其次，说明步骤(iii)。步骤(iii)是从式(2)所示的化合物制造式(1)所示的化合物的步骤，
Figure BDA0002648724570000431
式中，R1、R2、R3、R4及n如前述定义：
Figure BDA0002648724570000441
式中，R1、R2、R3及R4如前述定义。
以下，详细地说明步骤(iii)使用的化合物、反应条件等。
(原料化合物)
步骤(iii)所使用的原料，是式(2)所示的多硫化物化合物，可使用步骤(ii)所制造的生成物。n＝2的二硫化物化合物及n＝3以上的多硫化物化合物，是步骤(iii)提供相同生成物的式(1)所示的胺甲酸5-巯基苯酯化合物。因此，n＝2的二硫化物化合物及n＝3以上的多硫化物化合物可直接以混合物，不各自分离纯化而使用作为步骤(iii)的原料。
步骤(iii)优选在还原剂和/或碱的存在下进行。该技术领域中具有一般知识者可适当地选择在还原剂的存在下、碱的存在下、或还原剂及碱的存在下进行步骤(iii)。
(还原剂)
步骤(iii)所使用的还原剂，如可进行反应，即可为任一种还原剂。作为步骤(iii)所使用的还原剂，可列举例如：金属(例如铁、锌、锡等)、氢化铝试剂(例如氢化锂铝、氢化二异丁基铝等)、氢化硼试剂(例如氢化硼锂、氢化硼钠、氰基氢化硼钠、三乙酰氧基氢化硼钠、氢化三(仲丁基)硼锂、氢化三乙基硼锂、氢化硼钾、氢化硼四甲铵等)、硼烷络合物(例如硼烷四氢呋喃错合物、硼烷三乙胺错合物等)、硅烷化合物(例如三甲基硅烷、三乙基硅烷等)、碱金属硫化物(例如硫化钠、硫化钾等)、碱金属亚硫酸盐(例如亚硫酸钠、亚硫酸钾等)、碱金属亚硫酸氢盐(例如亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾等)、碱金属羟基甲烷亚磺酸盐(例如羟基甲烷亚磺酸钠等)等，但并不限于此。
从反应性、产率及经济效率等的观点而言，作为步骤(iii)的还原剂，优选可列举如：金属、氢化硼试剂、碱金属硫化物、碱金属亚硫酸盐、碱金属亚硫酸氢盐、碱金属羟基甲烷亚磺酸盐等，更优选可列举如：金属、氢化硼试剂、碱金属硫化物、碱金属羟基甲烷亚磺酸盐等，又更优选可列举如：碱金属硫化物、碱金属羟基甲烷亚磺酸盐等，可列举如：特优选为碱金属羟基甲烷亚磺酸盐。
作为步骤(iii)的还原剂的具体例，优选可列举如：铁、锌、锡、氢化硼锂、氢化硼钠、硫化钠、硫化钾、亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、羟基甲烷亚磺酸钠等，更优选可列举如：铁、锌、锡、氢化硼锂、氢化硼钠、硫化钠、硫化钾、羟基甲烷亚磺酸钠等，又更优选可列举如：硫化钠、硫化钾、羟基甲烷亚磺酸钠等，特优选可列举如：羟基甲烷亚磺酸钠。
羟基甲烷亚磺酸钠也称为甲醛次硫酸钠。羟基甲烷亚磺酸钠如可进行反应，即可为无水物也可为水合物，从反应性、取得性及操作容易性等的观点而言，以二水合物的羟基甲烷亚磺酸钠·二水合物(商品名：Rongalit)为佳。
步骤(iii)的还原剂可单独或以任意比例组合2种以上而使用。步骤(iii)的还原剂的形态，如可进行反应，即可为任一形态。该技术领域中具有一般知识者可适当地选择还原剂的形态。作为还原剂的形态，可列举例如：只有还原剂的液体或是固体、或水溶液或水以外的后述步骤(iii)的溶剂的溶液等。
(还原剂的使用量)
步骤(iii)的还原剂的使用量，只要反应进行即可为任意量。从产率、副产物的抑制及经济效率等的观点而言，相对于式(2)的化合物1.0摩尔，一般可例示0.1至10.0当量的范围，以0.2至8.0当量为佳，以0.3至6.0当量更佳，以0.5至4.0当量最佳。
(使用氢化硼试剂等作为还原剂时)
使用氢化硼试剂等作为步骤(iii)的还原剂时，以在醇的存在下使用为佳。作为醇，可列举例如：甲醇、乙醇、2-丙醇等，但并不限于这些醇。醇可单独或以任意比例组合2种以上而使用。醇的使用量，如可进行反应，即可为任意量。从产率、副产物的抑制及经济效率等的观点而言，相对于式(2)的化合物1摩尔，可例示1至10摩尔的范围，该技术领域中具有一般知识者可适当地调整醇的使用量。并且，使用醇兼作后述的溶剂时，与在此例示的范围无关，可使用过量的醇。
(使用碱金属羟基甲烷亚磺酸盐作为还原剂时)
使用碱金属羟基甲烷亚磺酸盐作为步骤(iii)的还原剂时，以在碱的存在下使用为佳。所使用的碱的种类、形态及使用量，为该技术领域中具有一般知识者可参考后述步骤(iii)使用的碱的记载而适当地选择。
(碱)
步骤(iii)使用的碱，如可进行反应，即可为任一种碱。作为步骤(iii)所使用的碱，可列举例如：金属烷氧化物(metal alkoxide)(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡等)、碱金属碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等)、碱土金属碳酸盐(例如碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡等)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱土金属碳酸氢盐(例如碳酸氢镁、碳酸氢钙等)、磷酸盐(例如磷酸钠、磷酸钾、磷酸钙等)、磷酸氢盐(例如磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢钙等)、及胺类(例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、4-(二甲基胺基)-吡啶、2,6-二甲吡啶等)等，但并不限于这些化合物。
从反应性、产率及经济效率等的观点而言，作为步骤(iii)的碱，优选可列举如：碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐及碱金属碳酸氢盐，更优选可列举如：碱金属碳酸盐及碱金属碳酸氢盐，最优选可列举如：碱金属碳酸盐。
作为步骤(iii)的碱的具体例，优选可列举如：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，更优选可列举如：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，最优选可列举如：碳酸钠、碳酸钾等。
步骤(iii)的碱可单独或以任意比例组合2种以上而使用，该技术领域中具有一般知识者可适当地选择碱的组合。步骤(iii)的碱的形态如可进行反应，则可为任一种形态，该技术领域中具有一般知识者可适当地选择碱的形态。作为碱的形态，可列举例如：只有碱的液体或固体、或者水溶液或水以外的后述步骤(iii)的溶剂的溶液等。
(碱的使用量)
步骤(iii)的碱的使用量，如可进行反应，即可为任意量。从产率、副产物的抑制及经济效率等的观点而言，碱的使用量，相对于式(2)的化合物1.0摩尔，一般可例示0.01至10.0当量的范围，以0.02至5.0当量为佳，以0.03至4.0当量更佳，以0.05至3.0当量最佳。
(溶剂)
步骤(iii)优选地可使用溶剂而进行。步骤(iii)所使用的溶剂，如可进行反应，即可为任一种溶剂。作为步骤(iii)所使用的溶剂，可列举例如：水、醇类(例如甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等)、腈类(例如乙腈、丙腈等)、醚类(例如二乙醚、二异丙基醚、环戊基甲醚(CPME)、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、乙二醇二甲基醚、二甘二甲醚等)、酮类(例如丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基异丙基酮(MIPK)、甲基异丁基酮(MIBK)等)、羧酸酯类(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、卤烃类(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、四氯乙烷等)、芳香族烃类(例如苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯等)、酰胺类(例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等)、咪唑啉酮类(例如1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)等)、亚砜类(例如二甲基亚砜(DMSO)等)等，但并不限于此。这些溶剂可单独或作为任意混合比的混合溶剂使用。
从反应性、产率及经济效率等的观点而言，作为步骤(iii)的溶剂，优选可列举如：水、醇类、腈类、醚类、酮类、羧酸酯类、卤烃类、芳香族烃类、酰胺类，更优选可列举如：水、腈类、醚类、酮类、卤烃类、芳香族烃类，又最优选可列举如：水、芳香族烃类。
作为步骤(iii)的溶剂的具体例，优选可列举如：水、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、乙腈、丙腈、二乙醚、二异丙基醚、环戊基甲醚(CPME)、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、乙二醇二甲基醚、二甘二甲醚、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基异丙基酮(MIPK)、甲基异丁基酮(MIBK)、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、四氯乙烷、苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等，更优选可列举如：水、乙腈、二乙醚、二异丙基醚、环戊基甲醚(CPME)、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、甲基异丁基酮(MIBK)、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯、甲苯、二甲苯等，最优选可列举如：水、氯苯、二氯苯、甲苯、二甲苯等。
(溶剂的使用量)
步骤(iii)的溶剂的使用量，如可进行反应，即可为任意量。从产率、副产物的抑制及经济效率等的观点而言，相对于式(2)的化合物1.0摩尔，一般可例示0.01至50L(升)的范围，以0.1至15L为佳，以0.1至10L更佳，以0.1至5L最佳。
(相转移催化剂)
在水与其它有机溶剂的混合溶剂中进行步骤(iii)的反应时，可在相转移催化剂的存在下或非存在下进行。该技术领域中具有一般知识者可适当地决定是否使用相转移催化剂。作为相转移催化剂，可列举例如：季铵盐、(例如溴化四丁铵、四丁铵硫酸氢盐、氯化三甲基苄基铵等)、季磷盐(例如溴化四丁基磷、溴化四辛基磷、溴化四苯基磷等)、冠醚类(例如12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6等)等，但并不限于此。
从反应性、产率及经济效率等的观点而言，作为相转移催化剂，优选可列举如：季铵盐、季磷盐，更优选可列举如：季铵盐。
作为步骤(iii)的相转移催化剂的具体例，优选可列举如：氯化四甲铵、溴化四甲铵、氯化四丁铵、溴化四丁铵、碘化四丁铵、氢氧化四丁铵、四丁铵硫酸氢盐、氯化三丁基甲铵、溴化三丁基甲铵、氯化三甲基苄基铵、溴化三甲基苄基铵、氢氧化三甲基苄基铵、氯化三乙基苄基铵、溴化三乙基苄基铵、氯化月桂基三甲铵、溴化月桂基三甲铵、氯化苄基月桂基二甲铵、溴化苄基月桂基二甲铵、氯化三辛基甲铵、溴化三辛基甲铵、氯化三辛基乙铵、溴化三辛基乙铵、氯化苄基二甲基十八基铵、溴化苄基二甲基十八基铵、溴化肉豆蔻基三甲铵、氯化N,N-二甲基吡咯啶鎓、碘化N,N-二甲基吡咯啶鎓、溴化N-乙基-N-甲基吡咯啶鎓、碘化N-乙基-N-甲基吡咯啶鎓、溴化N-丁基-N-甲基吡咯啶鎓、氯化N-苄基-N-甲基吡咯啶鎓、溴化N-丁基-N-甲基吗啉鎓、碘化N-丁基-N-甲基吗啉鎓、溴化N-烯丙基-N-甲基吗啉鎓、N-甲基-N-乙基哌啶鎓乙酸酯、碘化N-甲基-N-乙基哌啶鎓、氯化N-甲基-N-苄基哌啶鎓、溴化N-甲基-N-苄基哌啶鎓、溴化四丁基磷、溴化四辛基磷、溴化四苯基磷等，更优选可列举如：溴化四丁铵、四丁铵硫酸氢盐、氯化三甲基苄基铵、溴化三甲基苄基铵、氯化三辛基甲铵、溴化三辛基甲铵、氯化苄基月桂基二甲铵、氯化苄基二甲基十八基铵、溴化苄基二甲基十八基铵、溴化肉豆蔻基三甲铵等。
(相转移催化剂的使用量)
步骤(iii)的相转移催化剂的使用量，如可进行反应，即可为任意量。步骤(iii)的相转移催化剂的使用量，为该技术领域中具有一般知识者可适当地调整。从产率、副产物的抑制、经济效率等的观点而言，相对于式(2)的化合物1.0摩尔，一般可例示0.01当量至1.0当量的范围，以0.03当量至0.8当量为佳，以0.05当量至0.5当量更佳。
相转移催化剂可单独或以任意比例组合2种以上而使用。相转移催化剂的形态，如可进行反应，即可为任一种形态。该技术领域中具有一般知识者可适当地选择相转移催化剂的形态。
(反应温度)
步骤(iii)的反应温度为如可进行反应，即可为任一温度。从产率、副产物的抑制及经济效率等的观点而言，作为反应温度，一般可例示-20℃(负20℃)以上且使用的溶剂的沸点以下的范围，以-20℃以上100℃以下为佳，以-10℃以上70℃以下更佳，以0℃以上50℃以下最佳。
(反应时间)
步骤(iii)的反应时间并无特别限制。该技术领域中具有一般知识者可适当地调整步骤(iii)的反应时间。从产率、副产物的抑制及经济效率等的观点而言，一般可例示0.5小时至48小时的范围，以0.5小时至36小时为佳，以1小时至24小时更佳，以1小时至12小时最佳。
(生成物)
步骤(iii)所制造的生成物，为式(1)所示的胺甲酸5-巯基苯酯化合物。作为式(1)的胺甲酸5-巯基苯酯化合物，可列举例如：二甲基胺甲酸4-氯-2-氟-5-巯基苯酯、二甲基胺甲酸5-巯基-2,4-二甲基苯酯、二甲基胺甲酸2-氯-5-巯基-4-甲基苯酯、二甲基胺甲酸2-氟-5-巯基-4-甲基苯酯、二乙基胺甲酸4-氯-2-氟-5-巯基苯酯、二乙基胺甲酸5-巯基-2,4-二甲基苯酯、二乙基胺甲酸2-氯-5-巯基-4-甲基苯酯、二乙基胺甲酸2-氟-5-巯基-4-甲基苯酯、二异丙基胺甲酸4-氯-2-氟-5-巯基苯酯、二异丙基胺甲酸5-巯基-2,4-二甲基苯酯、二异丙基胺甲酸2-氯-5-巯基-4-甲基苯酯、二异丙基胺甲酸2-氟-5-巯基-4-甲基苯酯、二苯基胺甲酸4-氯-2-氟-5-巯基苯酯、二苯基胺甲酸5-巯基-2,4-二甲基苯酯、二苯基胺甲酸2-氯-5-巯基-4-甲基苯酯、二苯基胺甲酸2-氟-5-巯基-4-甲基苯酯、N-甲基-N-苯基胺甲酸4-氯-2-氟-5-巯基苯酯、1-吡咯啶羧酸4-氯-2-氟-5-巯基苯酯、1-哌啶羧酸4-氯-2-氟-5-巯基苯酯、4-吗啉羧酸4-氯-2-氟-5-巯基苯酯、4-甲基哌嗪羧酸4-氯-2-氟-5-巯基苯酯等，但并不限于此。
作为步骤(iii)所制造的生成物，优选可列举如：二甲基胺甲酸4-氯-2-氟-5-巯基苯酯、二甲基胺甲酸5-巯基-2,4-二甲基苯酯、二甲基胺甲酸2-氯-5-巯基-4-甲基苯酯、二甲基胺甲酸2-氟-5-巯基-4-甲基苯酯、二乙基胺甲酸4-氯-2-氟-5-巯基苯酯、二乙基胺甲酸5-巯基-2,4-二甲基苯酯、二乙基胺甲酸2-氯-5-巯基-4-甲基苯酯、二乙基胺甲酸2-氟-5-巯基-4-甲基苯酯、二异丙基胺甲酸4-氯-2-氟-5-巯基苯酯、二异丙基胺甲酸5-巯基-2,4-二甲基苯酯、二异丙基胺甲酸2-氯-5-巯基-4-甲基苯酯、二异丙基胺甲酸2-氟-5-巯基-4-甲基苯酯、二苯基胺甲酸4-氯-2-氟-5-巯基苯酯、二苯基胺甲酸5-巯基-2,4-二甲基苯酯、二苯基胺甲酸2-氯-5-巯基-4-甲基苯酯、二苯基胺甲酸2-氟-5-巯基-4-甲基苯酯等，更优选可列举如：二甲基胺甲酸4-氯-2-氟-5-巯基苯酯、二甲基胺甲酸5-巯基-2,4-二甲基苯酯、二甲基胺甲酸2-氯-5-巯基-4-甲基苯酯、二甲基胺甲酸2-氟-5-巯基-4-甲基苯酯、二乙基胺甲酸4-氯-2-氟-5-巯基苯酯、二乙基胺甲酸5-巯基-2,4-二甲基苯酯、二乙基胺甲酸2-氯-5-巯基-4-甲基苯酯、二乙基胺甲酸2-氟-5-巯基-4-甲基苯酯等，又更优选可列举如：二甲基胺甲酸4-氯-2-氟-5-巯基苯酯、二甲基胺甲酸5-巯基-2,4-二甲基苯酯、二乙基胺甲酸4-氯-2-氟-5-巯基苯酯、二乙基胺甲酸5-巯基-2,4-二甲基苯酯等。
(步骤(iv))
其次，说明步骤(iv)。步骤(iv)是从式(1)所示的化合物，制造式(4)所示的化合物的步骤，
Figure BDA0002648724570000531
式中，R1、R2、R3及R4如前述定义
Figure BDA0002648724570000532
式中，R1及R2如前述定义。
以下，详细地说明步骤(iv)使用的化合物、反应条件等。
(原料化合物)
步骤(iv)所使用的原料，为式(1)所示的胺甲酸5-巯基苯酯化合物，可使用步骤(iii)所制造的生成物。步骤(iv)所使用的原料，也可直接使用式(1)的化合物，而且也可预先调制式(1)的化合物的盐后在步骤(iv)使用。调制式(1)的化合物的盐后在步骤(iv)使用时，可将式(1)的化合物的盐进行分离后在步骤(iv)使用，也可不进行分离而作为水溶液或后述溶剂的溶液在步骤(iv)使用。式(1)的化合物的盐，例如可通过使式(1)的化合物与适当的碱反应而调制。
(碱)
步骤(iv)的反应，只要可达到其目的而可使用碱，该技术领域中具有一般知识者可适当地选择是否使用碱。步骤(iv)所使用的碱，如可进行反应，即可为任一种碱。作为步骤(iv)所使用的碱，可列举例如：金属烷氧化物(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡等)、碱金属碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等)、碱土金属碳酸盐(例如碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡等)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱土金属碳酸氢盐(例如碳酸氢镁、碳酸氢钙等)、磷酸盐(例如磷酸钠、磷酸钾、磷酸钙等)、磷酸氢盐(例如磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢钙等)、及胺类(例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、4-(二甲基胺基)-吡啶、2,6-二甲吡啶等)，但并不限于此。
从反应性、产率及经济效率等的观点而言，作为步骤(iv)的碱，优选可列举如：金属烷氧化物、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐等，更优选可列举如：金属烷氧化物、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐等，最优选可列举如：碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐等。
作为步骤(iv)的碱的具体例，优选可列举如：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，更优选可列举如：叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，最优选可列举如：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等。
步骤(iv)的碱可单独或以任意比例组合2种以上而使用。步骤(iv)的碱的形态，如可进行反应，即可为任一种形态。该技术领域中具有一般知识者可适当地选择步骤(iv)的碱的形态。
(碱的使用量)
步骤(iv)的碱的使用量，如可进行反应，即可为任意量。从产率、副产物的抑制及经济效率等的观点而言，步骤(iv)的碱的使用量，相对于式(1)的化合物1.0摩尔，一般可例示0.01至20.0当量的范围，以0.1至15.0当量为佳，以0.5至10.0当量更佳，以1.0至5.0当量最佳。另外，调制式(1)的化合物的盐后在步骤(iv)使用时，可将调制式(1)的化合物的盐份量的碱加上述碱的使用量而使用。
(溶剂)
步骤(iv)优选地可使用溶剂而进行。步骤(iv)所使用的溶剂，如可进行反应，即可为任一种溶剂。作为步骤(iv)使用的溶剂，可列举例如：水、醇类(例如甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等)、腈类(例如乙腈、丙腈等)、醚类(例如二乙醚、二异丙基醚、环戊基甲醚(CPME)、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、乙二醇二甲基醚、二甘二甲醚等)、酮类(例如丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基异丙基酮(MIPK)、甲基异丁基酮(MIBK)等)、卤烃类(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、四氯乙烷等)、芳香族烃类(例如苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯等)、酰胺类(例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等)、咪唑啉酮类(例如1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)等)、亚砜类(例如二甲基亚砜(DMSO)等)等，但并不限于此。这些溶剂可单独或作为任意混合比的混合溶剂使用。
从反应性、产率及经济效率等的观点而言，作为步骤(iv)的溶剂，优选可列举如：水、醇类、腈类、醚类、酮类、卤烃类、芳香族烃类、酰胺类，更优选可列举如：水、醚类、酮类、卤烃类、芳香族烃类，最优选可列举如：水、芳香族烃类。
作为步骤(iv)的溶剂的具体例，优选可列举如：水、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、乙腈、丙腈、二乙醚、二异丙基醚、环戊基甲醚(CPME)、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、乙二醇二甲基醚、二甘二甲醚、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基异丙基酮(MIPK)、甲基异丁基酮(MIBK)、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、四氯乙烷、苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等，更优选可列举如：水、二乙醚、二异丙基醚、环戊基甲醚(CPME)、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、甲基异丁基酮(MIBK)、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯、甲苯、二甲苯等，最优选可列举如：水、氯苯、二氯苯、甲苯、二甲苯等。
(溶剂的使用量)
步骤(iv)的溶剂的使用量，如可进行反应，即可为任意量。从产率、副产物的抑制及经济效率等的观点而言，相对于式(1)的化合物1.0摩尔，一般可例示0.01至50L(升)的范围，以0.1至15L为佳，以0.1至10L更佳，以0.1至5L最佳。
(反应温度)
步骤(iv)的反应温度，如可进行反应，即可为任意温度。从产率、副产物的抑制及经济效率等的观点而言，作为反应温度，一般为-20℃(负20℃)以上且所使用的溶剂的沸点以下的范围，优选可例示-20℃以上100℃以下的范围。
(反应时间)
步骤(iv)的反应时间，并无特别限制。该技术领域中具有一般知识者可适当地调整步骤(iv)的反应时间。从产率、副产物的抑制及经济效率等的观点而言，一般可例示0.1小时至48小时的范围，以0.1小时至36小时为佳，以0.1小时至24小时更佳，以0.1小时至12小时最佳。
(生成物)
步骤(iv)所制造的生成物为式(4)所示的巯基酚化合物。步骤(iv)中，通过将式(1)的化合物或式(1)的化合物的盐与碱反应而得到的式(4)所示的巯基酚化合物的盐，使用适当的酸进行处理，可制造式(4)所示的巯基酚化合物。作为式(4)的化合物，可列举例如：4-氯-2-氟-5-巯基酚、5-巯基-2,4-二甲酚、2-氯-5-巯基-4-甲酚、2-氟-5-巯基-4-甲酚等，但并不限于此。
【实施例】
其次，举出实施例而具体地说明本发明的制造方法，但本发明完全不限于这些实施例。
在以下的实施例，所谓室温，一般为10℃至35℃的范围。
本说明书中，为测定实施例及参考例中的各物性使用了以下的设备。
(1H核磁共振光谱(1H-NMR))
Varian Mercury-300、内标准物：四甲基硅烷(TMS)
(HPLC：高速液体层析法)
帮浦：LC-2010A(岛津制作所股份有限公司制)、柱：CERI L-column ODS(4.6×250mm),L-C18,5μm,12nm
有关HPLC分析方法，可根据需要参照以下的文献。
(a)：(社)日本化学会编、「新实验化学讲座9分析化学II」、第86至112页(1977年)、发行者饭泉新吾、丸善股份有限公司(例如有关柱使用的填充剂-流动相的组合，可参照第93至96页。)
(b)：(社)日本化学会编、「实验化学讲座20-1分析化学」第5版、第130至151页(2007年)、发行者村田诚四郎、丸善股份有限公司(例如有关逆相层析法分析的具体使用方法及条件，可参照第135至137页。)
(LC/MS：液体层析仪质量分析)
帮浦：Waters Acquity H Class,检测器：Waters Q-Tof Premier,柱：CERI L-column ODS(4.6×250mm),L-C18,5μm,12nm
(pH的测定方法)
使用玻璃电极式氢离子浓度指示计测定pH。作为玻璃电极式氢离子浓度指示计，可使用例如东亚DKK股份有限公司制、型号：HM-20P。
(融点的测定方法)
使用DSC差示扫描热量计而测定。使用的差示扫描热量分析机种：DSC-60(岛津制作所股份有限公司制)，在10至400℃的温度范围以10℃/分钟的加热速度进行。有关差示扫描热量的测定方法，可根据需要参照以下的文献。
(a)：(社)日本化学会编、「第4版实验化学讲座4热、压力」、第57至93页(1992年)、发行者海老原熊雄、丸善股份有限公司
(b)：(社)日本化学会编、「第5版实验化学讲座6温度·热、压力」、第203至205页(2005年)、发行者村田诚四郎、丸善股份有限公司
(实施例1)
N,N-二甲基胺甲酸4-氯-2-氟苯酯的制造
Figure BDA0002648724570000591
在具有搅拌机、回流冷却器、温度计及滴液漏斗的3L四口烧瓶，添加4-氯-2-氟酚293g(2.00mol)、4-二甲胺基吡啶12.2g(0.100mol)、二甲基胺甲酰氯258g(2.40mol)及二氯甲烷1.43L并加以搅拌。混合物溶解之后，将三乙胺263g(2.60mol)在室温下以1小时滴入，进一步在室温下搅拌5小时。确认反应结束后，将水400mL、35％盐酸62.5g添加至反应混合物并在室温下搅拌30分钟。随后，分离成有机层与水层，将水450mL、5％碳酸氢钠水溶液381g添加在所得到的有机层，在室温下搅拌30分钟且将有机层洗净。随后，分离成有机层与水层，将所得到的有机层在减压下，于60℃将二氯甲烷蒸馏出。所得到的残渣添加异丙醇400mL使目标物的结晶析出后，进一步将水640mL以4小时滴入。将结晶的悬浮液在10℃搅拌1小时之后，将结晶过滤分开·干燥，得到白色结晶的N,N-二甲基胺甲酸4-氯-2-氟苯酯404g(产率93％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.19-7.08(m,3H),3.11(s,3H),3.02(s,3H)
熔点：47.6℃
许多的类似化合物中，特别是如实施例1所得到的化合物(3a)的胺甲酸苯酯化合物的结晶性较高。
(实施例2)
双(5-二甲基胺甲酰氧基-2-氯-4-氟苯基)二硫化物的制造
Figure BDA0002648724570000601
在具有搅拌机、回流冷却器、温度计及滴液漏斗的300mL四口烧瓶，添加二氯甲烷90mL、氯化铝60.0g(0.45mol)。其次，将混合物在室温下边搅拌边滴入N,N-二甲基胺甲酸4-氯-2-氟苯酯65.3g(0.30mol)的二氯甲烷60mL溶液。随后，将一氯化硫30.4g(0.225mol)于40℃以3小时滴入混合物，再搅拌1小时。
在具有搅拌机、回流冷却器、温度计及滴液漏斗的1L四口烧瓶，添加水279mL、二氯甲烷121mL，在此将上述得到的反应混合物于室温下滴入，于室温下搅拌30分钟。随后，将有机层与水层分离，并将所得到的有机层在减压下于60℃将二氯甲烷蒸馏出。将甲苯300mL添加在所得到的残渣，接着于60℃添加水124mL、35％盐酸156g并搅拌30分钟，将有机层洗净。分别使用5％碳酸氢钠水溶液286g及15％食盐水279g进行同样的洗净操作，得到作为甲苯溶液的目标物。针对所得到的甲苯溶液的成分，使用LC-MS分析时，确认除了二硫化物化合物以外，也存在三硫化物化合物、四硫化物化合物及五硫化物化合物。
(二硫化物化合物的1H-NMR位移)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.45(d,J＝7.8Hz,2H),7.21(d,J＝9.3Hz,2H),3.10(s,6H),3.00(s,6H)
(二硫化物化合物的熔点)
熔点：140.4℃
(LC-MS分析)
二硫化物化合物：M+H＝496.99；三硫化物化合物：M+H＝528.96；四硫化物化合物：M+H＝560.94；五硫化物化合物：M+H＝592.92
(实施例3)
N,N-二甲基胺甲酸4-氯-2-氟-5-巯基苯酯的制造
Figure BDA0002648724570000611
将实施例2所得到的双(5-二甲基胺甲酰氧基-2-氯-4-氟苯基)二硫化物的甲苯溶液的三分之一(0.050mol)取出，添加至具有搅拌机、回流冷却器、温度计及滴液漏斗的300mL的四口烧瓶。而且，将水25mL、碳酸钠10.6g(0.100mol)及50％溴化四丁铵水溶液0.645g(0.001mol)于10℃添加。边搅拌混合物边将使雕白粉(Rongalit)23.1g(0.150mol)溶解于水100mL中的水溶液于10℃以1小时滴入，进一步于10℃搅拌1小时。将35％盐酸15.6g于10℃滴入反应混合物，调整至反应混合物的pH为6.0至7.0。随后，分离成有机层与水层而得到作为甲苯溶液的N,N-二甲基胺甲酸4-氯-2-氟-5-巯基苯酯。对所得到的甲苯溶液使用校正曲线进行LC分析时，N,N-二甲基胺甲酸4-氯-2-氟-5-巯基苯酯的产率为70.6％(二步骤)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.214(d,J＝8.1Hz,1H),7.212(d,J＝9.3Hz,1H),3.82(s,1H),3.10(s,3H),3.01(s,3H)
熔点：81.1℃
(实施例4)
4-氯-2-氟-5-巯基酚的制造
Figure BDA0002648724570000621
将实施例3所得到的N,N-二甲基胺甲酸4-氯-2-氟-5-巯基苯酯的甲苯溶液(0.0706mol)，添加至具有搅拌机、回流冷却器、温度计及滴液漏斗的200mL的四口烧瓶。而且，添加水27.5mL、25％氢氧化钠水溶液12.0g(0.0750mol)，调整至混合物的pH为12以上。将混合物在10℃搅拌30分钟后，分离成有机层与水层。将所得到的水层使用甲苯12.5mL洗净，得到原料的钠盐水溶液。
在具有搅拌机、回流冷却器、温度计及滴液漏斗的200mL的四口烧瓶，添加25％氢氧化钠水溶液36.0g(0.230mol)并升温至80℃。在此将上述所得到的原料的钠盐水溶液于80℃以1小时滴入并搅拌1小时。
在具有搅拌机、回流冷却器、温度计及滴液漏斗的200mL的四口烧瓶，添加甲苯20mL、35％盐酸31.2g(0.300mol)并将上述所得到的反应混合物在室温下以1小时滴入，调整反应混合物的pH为2以下后，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物分离成有机层与水层，得到作为甲苯溶液的4-氯-2-氟-5-巯基酚。针对所得到的甲苯溶液使用校正曲线进行LC分析时，4-氯-2-氟-5-巯基酚的产率为96.6％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.14(d,J＝5.1Hz,1H),7.01(d,J＝4.4Hz,1H),5.54(bs,1H),3.81(s,1H)
熔点：65.1℃
(实施例5)
N,N-二甲基胺甲酸2-氯-4-甲基苯酯的制造
Figure BDA0002648724570000641
将2-氯-4-甲酚14.3g(0.10mol)、4-二甲胺基吡啶0.61g(0.005mol)、二甲基胺甲酰氯12.9g(0.12mol)及二氯甲烷60mL添加至具有搅拌机、回流冷却器、温度计及滴液漏斗的250mL的四口烧瓶并加以搅拌。混合物溶解后，将三乙胺13.2g(0.13mol)于室温下以1小时滴入且在室温下搅拌5小时。确认反应结束后，在反应混合物中添加水20mL、35％盐酸3.1g，在室温下搅拌30分钟。随后，分离成有机层与水层，在所得到的有机层中添加20mL、5％碳酸氢钠水溶液19.1g并在室温下搅拌30分钟将有机层洗净。随后，分离成有机层与水层，将所得到的有机层在减压下、60℃将氯甲烷蒸馏出，得到N,N-二甲基胺甲酸2-氯-4-甲基苯酯21.2g(产率99％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.23-7.22(m,1H),7.09-7.03(m,2H),3.14(s,3H),3.02(s,3H),2.32(s,3H)
熔点：27.1℃
(参考例1)
甲磺酸4-氯-2-氟苯酯的制造
Figure BDA0002648724570000642
在具有搅拌机、回流冷却器、温度计及滴液漏斗的1L的四口烧瓶，添加4-氯-2-氟酚128g(0.874mol)、甲磺酰氯110g(0.961mol)及二氯甲烷224mL并加以搅拌。混合物溶解后，将三乙胺124g(1.22mol)于10℃以1小时滴入并于10℃搅拌1小时。确认反应结束后，在反应混合物中添加水367mL、20％盐酸79.6g并在室温下搅拌30分钟。随后，分离成有机层与水层，在所得到的有机层添加水197mL，添加8.5％碳酸氢钠水溶液173g并于室温下搅拌30分钟将有机层洗净。使用水393mL进行同样的洗净操作，将所得到的有机层于40至45℃进行共沸脱水，得到作为二氯甲烷溶液的甲磺酸4-氯-2-氟苯酯。针对得到的二氯甲烷溶液使用校正曲线进行LC分析时，甲磺酸4-氯-2-氟苯酯的产率为96.2％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.37-7.30(m,1H),7.28-7.23(m,1H),7.21-7.16(m,1H),3.23(d,J＝0.73Hz,3H)
熔点：20.9℃
(参考例2)
双(5-甲磺酰氧基-2-氯-4-氟苯基)二硫化物的制造
Figure BDA0002648724570000651
在具有搅拌机、回流冷却器、温度计及滴液漏斗的100mL的四口烧瓶，添加二氯甲烷32.2mL、氯化铝16.0g(0.120mol)。其次，将混合物于室温下边搅拌边将甲磺酸4-氯-2-氟苯酯18.0g(0.08mol)的二氯甲烷8mL溶液滴入。随后，在混合物中将一氯化硫8.10g(0.0600mol)于40℃以3小时滴入并加以搅拌3小时。
在具有搅拌机、回流冷却器、温度计及滴液漏斗的200mL的四口烧瓶，添加水74.5mL、二氯甲烷32.2mL，在此将上述得到的反应混合物于室温下滴入并在室温下搅拌30分钟。随后，分离成有机层及水层，而且在所得到的有机层添加水33.1mL、35％盐酸41.7g并搅拌30分钟将有机层洗净。分别使用水74.5mL、4％碳酸氢钠水溶液77.8g及水74.5g进行同样的洗净操作，分离成有机层与水层。将得到的有机层在减压下于80℃将二氯甲烷蒸馏出，在所得到的残渣添加甲苯80mL，得到作为甲苯溶液的目标物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.63(d,J＝7.8Hz,2H),7.32(d,J＝9.3Hz,2H),3.20(d,J＝0.6Hz,6H)
熔点：154.7℃
(参考例3)
甲磺酸4-氯-2-氟-5-巯基苯酯的制造
Figure BDA0002648724570000661
将参考例2所得到的双(5-甲磺酰氧基-2-氯-4-氟苯基)二硫化物的甲苯溶液(0.040mol)，添加至具有搅拌机、回流冷却器、温度计及滴液漏斗的300mL的四口烧瓶。而且，于10℃添加水40mL、碳酸钠8.48g(0.080mol)、溴化四丁铵0.258g(0.0008mol)。边搅拌混合物边将雕白粉18.5g(0.120mol)溶解在水80mL的水溶液于10℃以1小时滴入并于10℃搅拌3小时。将35％盐酸16.7g于10℃滴入反应混合物，调整反应混合物的pH为3.0至4.0。随后，分离成有机层与水层，得到作为甲苯溶液的甲磺酸4-氯-2-氟-5-巯基苯酯。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝9.3Hz,1H),3.91(s,1H),3.24(d,J＝0.6Hz,3H)
(参考例4)
4-氯-2-氟-5-巯基酚的制造
Figure BDA0002648724570000671
将参考例3所得到的甲磺酸4-氯-2-氟-5-巯基苯酯的甲苯溶液(0.08mol)，添加至具有搅拌机、回流冷却器、温度计及滴液漏斗的200mL的四口烧瓶。而且，添加溶解在水40mL的碳酸钠4.24g(0.0400mol)的水溶液并将混合物于室温下搅拌30分钟后，分离成有机层与水层。再次重复上述萃取操作并合并所得到的水层，得到原料的钠盐水溶液。
在所得到的钠盐水溶液，添加25％氢氧化钠水溶液32.0g(0.200mol)并在室温下搅拌30分钟。随后，添加甲苯40mL、35％盐酸33.3g(0.320mol)，调整反应混合物的pH为2以下。将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，分离成有机层与水层，得到作为甲苯溶液的4-氯-2-氟-5-巯基酚。针对所得到的甲苯溶液使用校正曲线进行LC分析时，4-氯-2-氟-5-巯基酚的产率为42.7％(三步骤)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.14(d,J＝5.1Hz,1H),7.01(d,J＝4.4Hz,1H),5.54(bs,1H),3.81(s,1H)
熔点：65.1℃
(参考制造例1)
4-氯-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙硫基)苯酚的制造
Figure BDA0002648724570000681
(1)对甲苯磺酸2,2,2-三氟乙酯的制造
在具有搅拌机、回流冷却器、温度计的100mL的四口烧瓶，添加甲苯28.6mL、三氟乙醇10.9g(0.109mol)、对甲苯磺酰氯19.1g(0.100mol)并于60℃搅拌至溶解为止。
在具有搅拌机、回流冷却器、温度计及滴液漏斗的200mL的四口烧瓶，添加甲苯27.3mL、碳酸钾14.8g(0.107mol)。在此将上述得到的混合物于40℃以1小时滴入，接着将水0.9g同样地滴入后，于40℃搅拌1小时。确认反应结束后，在反应混合物添加水48.6g并分离成有机层与水层。将所得到的有机层于减压下、60℃将甲苯蒸馏出后，在残渣添加DMF17.9mL，得到作为DMF溶液的对甲苯磺酸2,2,2-三氟乙酯。针对所得到的DMF溶液，使用校正曲线进行LC分析时、对甲苯磺酸2,2,2-三氟乙酯的产率为95.7％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.82(m,2H),7.39(m,2H),4.35(q,J＝7.9Hz,2H),2.47(s,3H)
(2)4-氯-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙硫基)酚的制造
将实施例4所得到的4-氯-2-氟-5-巯基酚的甲苯溶液97.6g(浓度：47.6％、0.260mol)添加在具有搅拌机、回流冷却器、温度计及滴液漏斗的1000mL的四口烧瓶。于减压下、60℃将甲苯蒸馏出并在残渣添加DMF65mL。在混合物添加上述(1)所得到的对甲苯磺酸2,2,2-三氟乙酯的DMF溶液160.3g(浓度：57.7％)后，将25％氢氧化钠水溶液58.3g(0.364mol)于80℃以1小时滴入并于80℃搅拌2小时。在此将雕白粉4.01g(0.0260mol)溶解在水17mL的水溶液于80℃以1小时滴入并于80℃搅拌2小时。在所得到的反应混合物添加甲苯129mL、水260mL、25％氢氧化钠水溶液31.2g(0.195mol)，调整反应混合物的pH成为12以上。将反应混合物于室温下搅拌30分钟后，分离成有机层与水层，将所得到的水层使用甲苯129mL洗净，得到目标物的钠盐水溶液。
在具有搅拌机、回流冷却器、温度计及滴液漏斗的1000mL的四口烧瓶，添加甲苯260mL及上述所得到的钠盐水溶液。在此将35％盐酸81.2g(0.780mol)于室温下滴入，调整混合物的pH为4以下，于室温下搅拌30分钟。将反应混合物分离成有机层与水层并将所得到的有机层使用水130mL洗净，得到作为甲苯溶液的4-氯-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙硫基)酚。针对得到的甲苯溶液使用校正曲线进行LC分析时，4-氯-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙硫基)酚的产率为93.2％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.22(d,J＝10.2Hz,1H),5.15(d,J＝3.9Hz,1H),3.43(q,J＝9.6Hz,2H)
【产业上的可利用性】
按照本发明，可提供一种用于农药化合物的合成中间体的巯基酚化合物的新的制造方法及新的中间体。
按照本发明，可提供一种不利用氯磺酰基化反应导入硫原子，而是适于工业上使用的硫原子的导入反应而得到巯基酚化合物的制造方法及其中间体化合物。
按照本发明，可提供过滤和/或再结晶的选项作为分离方法和/或纯化方法，可提供一种结晶性较高的中间体化合物。
在本发明所制造的巯基酚化合物，作为专利文献1、2及3所公开的优异的有害生物防治剂的制造中间体，可在产业上使用。
例如实施例4所制造的4-氯-2-氟-5-巯基酚，按照参考制造例1记载的方法而制成4-氯-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙硫基)酚后，通过进行国际公开第2013/157229号公报等所公开的反应，而可衍生成为具有优异的有害生物防治活性的化合物。
因而，本发明在工业上具有较高的利用价値。

Claims (4)

1.一种制造方法，如式(4)所示的巯基酚化合物的制造方法，
Figure FDA0003307336320000011
式中，R1及R2各自独立地表示卤素原子，
该制造方法包含以下步骤：
(i)使式(5)所示的化合物在碱的存在下，与式(a)所示的胺甲酰卤化合物反应，制造式(3)所示的化合物的步骤；
Figure FDA0003307336320000012
式中，R1及R2如前述定义；
Figure FDA0003307336320000013
式中，R3及R4各自独立地表示氢原子、任选经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C1至C6烷基、任选经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C2至C6烯基、任选经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C3至C6环烷基、任选经1或2个以上的相同或不同的卤素原子取代的C1至C6烷氧基、任选经1或2个以上的相同或不同的取代基A取代的C6至C10芳基、或任选经1或2个以上的相同或不同的取代基A取代的C6至C10芳基C1至C4烷基，
或者R3及R4一起通过形成选自由任选经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的C3至C7亚烷基、任选经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的-(C1至C3亚烷基)-O-(C1至C3亚烷基)-基、及任选经1或2个以上的相同或不同的取代基B取代的-(C1至C3亚烷基)-NH-(C1至C3亚烷基)-基所成群组中的二价基，来形成4至8元环，
取代基A表示C1至C4烷基或卤素原子，
取代基B表示C1至C4烷基、卤素原子或酮基，X表示卤素原子；
Figure FDA0003307336320000021
式中，R1、R2、R3及R4如前述定义；
(ii)将上述式(3)所示的化合物在酸的存在下与硫化合物反应，而制造式(2)所示的化合物的步骤；
Figure FDA0003307336320000022
式中，R1、R2、R3及R4如前述定义，n表示2至6的整数；
(iii)从上述式(2)所示的化合物制造式(1)所示的化合物的步骤；
Figure FDA0003307336320000023
式中，R1、R2、R3及R4如前述定义；
以及(iv)从上述式(1)所示的化合物制造上述式(4)所示的化合物的步骤。
2.如权利要求1所述的方法，其中R1及R2各自独立地表示氟原子或氯原子，R3及R4各自独立地表示甲基、乙基、丙基或异丙基，且X表示氯原子。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤(i)使用的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、4-(二甲基胺基)-吡啶、2,6-二甲吡啶或其混合物。
4.如权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)使用的酸为路易斯酸。
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