JP4828863B2 - （ｚ）−１−フェニル−１−（ｎ，ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法 - Google Patents

（ｚ）−１−フェニル−１−（ｎ，ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP4828863B2
JP4828863B2 JP2005145875A JP2005145875A JP4828863B2 JP 4828863 B2 JP4828863 B2 JP 4828863B2 JP 2005145875 A JP2005145875 A JP 2005145875A JP 2005145875 A JP2005145875 A JP 2005145875A JP 4828863 B2 JP4828863 B2 JP 4828863B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
diethylaminocarbonyl
oxabicyclo
phthalimidomethylcyclopropane
phthalimide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2005145875A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2006232802A (ja
Inventor
善英 新本
洋治 熊澤
興 川見
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to JP2005145875A priority Critical patent/JP4828863B2/ja
Application filed by Sumitomo Chemical Co Ltd filed Critical Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority to EP06712854A priority patent/EP1845084B1/en
Priority to PCT/JP2006/301711 priority patent/WO2006080555A1/ja
Priority to PT06712854T priority patent/PT1845084E/pt
Priority to DE602006021397T priority patent/DE602006021397D1/de
Priority to AT06712854T priority patent/ATE506346T1/de
Priority to ZA200706196A priority patent/ZA200706196B/xx
Priority to AU2006209453A priority patent/AU2006209453B2/en
Priority to CA002594721A priority patent/CA2594721A1/en
Priority to ES06712854T priority patent/ES2362004T3/es
Priority to CN2006800027703A priority patent/CN101107228B/zh
Priority to KR1020077019056A priority patent/KR20070115896A/ko
Publication of JP2006232802A publication Critical patent/JP2006232802A/ja
Priority to US11/795,860 priority patent/US7943785B2/en
Priority to IL184338A priority patent/IL184338A/en
Priority to US13/024,921 priority patent/US20110130576A1/en
Application granted granted Critical
Publication of JP4828863B2 publication Critical patent/JP4828863B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide

Description

本発明は、抗鬱薬として有用な、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩およびその中間体の新規な製造方法に関するものである。さらに詳しくは、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法に関する。
（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンは、抗鬱剤として有用な（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の中間体である。従来、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンは、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンを塩化チオニルにより塩素化して、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−クロルメチルシクロプロパンとし、フタルイミド塩と反応して製造する方法が知られている（特許文献１参照）。
また、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンとフタルイミド塩とを１５０〜２００℃の高い温度で処理して、（Ｚ）−１−フェニル−２−フタルイミドメチル−シクロプロパン−１−カルボン酸とし、塩化チオニルで酸塩化物とした後、ジエチルアミンと反応させて得る方法が知られている（特許文献２参照）。
しかしながら、これらの方法はいずれも塩素化剤として塩化チオニルを使用している。塩化チオニルは反応時に二酸化硫黄を生成するために、アルカリ溶液などでトラップし、酸化して除害する必要がある。さらに、着色が生じやすい、塩化メチレンなどの環境汚染が懸念される低沸点ハロゲン化炭化水素を使用するなどの問題があった。
また、特許文献２記載の方法は、反応に高い温度を必要とし、工業的に好ましい方法とはいえない。
特許第２９６４０４１号公報 特公平５−６７１３６号公報
本発明は、抗鬱剤の中間体として有用な（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造法における上記課題を解決するためになされたものであって、その目的は、塩化チオニルなど二酸化硫黄を発生させる試薬や低沸点ハロゲン化炭化水素溶媒を使用することなく、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンを簡便な操作で、収率よく製造する方法を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンをオルトエステル類およびブロンステッド酸と反応させると、反応中間体としてＮ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム塩が生成し、これをフタルイミド化剤と反応させることにより、クロル化工程を要することなく、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンへと導くことができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］ （Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンをオルトエステル類およびブロンステッド酸と反応させた後、フタルイミド化剤を反応させることを特徴とする、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法。
［２］ （Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンをオルトエステル類およびブロンステッド酸と反応させて、Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム塩を生成させ、これとフタルイミド化剤と反応させることを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
［３］ ブロンステッド酸がメタンスルホン酸である上記［１］または［２］記載の製造方法。
［４］ オルトエステル類がオルト蟻酸アルキルエステルである、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］ オルト蟻酸アルキルエステルがオルト蟻酸トリエチルまたはオルト蟻酸トリメチルである上記［４］記載の製造方法。
［６］ フタルイミド化剤がフタルイミドカリウムまたはフタルイミドと塩基である上記［１］〜［５］いずれかに記載の製造方法。
［７］ 塩基がｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメチラート、炭酸カリウムおよびトリエチルアミンから選ばれる１種以上である上記［６］に記載の製造方法。
［８］ ２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンとジエチルアミンとを、アルカリ金属アルコキシドの存在下に反応させて得られた（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンを使用する上記［１］〜［７］いずれかに記載の製造方法。
［９］上記［１］〜［８］のいずれかに記載の方法によって製造される（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンをメチルアミン水溶液と反応させて、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパンを得、これを塩化水素で処理する工程を含む、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法。
［１０］ 式（Ｉ）：
Figure 0004828863
（式中、Ａ−はブロンステッド酸の共役塩基を示す。）で表されるＮ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム塩（以下、イミニウム塩（Ｉ）ともいう。）。
［１１］ メタンスルホン酸塩である、上記［１０］記載のＮ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム塩。
本発明は、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンを製造するに際し、従来法のようにクロル体または酸塩化物を経由しないため、反応時に亜硫酸ガスなどの有害ガスが発生するクロル化剤を使用する必要がなく、さらに環境問題が懸念されるジクロロエタンなどの低沸点ハロゲン化炭化水素溶媒を使用する必要がないため、環境にやさしい方法である。
また、クロル化剤を使用した場合と比較して、生成物の着色が抑えられるので、医薬品の中間体の製法として優れている。
また、従来、クロル化、フタルイミド化の２工程を要していた方法を、ワンポットにおいて行なうことができ、実質的に１工程簡略化できるため、経済的にも優れた方法である。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法は、第１工程として（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンをオルトエステル類およびブロンステッド酸と反応させることにより、Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム塩を生成させた後、第２工程としてフタルイミド化剤と反応させることを特徴とする。
第１工程は、例えば溶媒中において、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン、オルトエステル類およびブロンステッド酸を混合することによって行なうことができる。添加順序は特に限定はないが、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンにオルトエステル類を添加後、ブロンステッド酸を添加する方法が好ましい。
本発明では、脱水剤としてオルトエステル類が好ましい態様として用いられるが、他の自体公知の脱水剤も使用可能である。
オルトエステル類としては特に制限はなく、入手容易なものを用いればよく、例えば、オルト蟻酸アルキルエステル（例えば、オルト蟻酸トリメチル、オルト蟻酸トリエチル等）、オルト酢酸アルキルエステル（例えば、オルト酢酸トリメチル、オルト酢酸トリエチル等）、オルト酪酸アルキルエステル（例えば、オルト酪酸トリメチル、オルト酪酸トリエチル等）、オルト安息香酸アルキルエステル（例えば、オルト安息香酸トリメチル、オルト安息香酸トリエチル等）等が挙げられ、好ましくはオルト蟻酸アルキルエステルであり、より好ましくはオルト蟻酸トリメチル、オルト蟻酸トリエチルである。
オルトエステル類の使用量は、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンに対して１〜１０当量が好ましく、１．２〜２当量がより好ましい。オルトエステル類の使用量はこの範囲外でも可能であるが、この範囲より少ないと原料が残りやすくなり、また副生物が増加する傾向があり、多く使用しても見合う効果は得られ難い。
ブロンステッド酸としては特に制限はなく、入手容易なものを用いればよく、例えば、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、塩化水素などが挙げられ、メタンスルホン酸が反応性の観点より好ましい。
ブロンステッド酸の使用量は、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンに対して１〜１０当量が好ましく、１〜１．５当量がより好ましい。ブロンステッド酸の使用量はこの範囲外でも可能であるが、この範囲より少ないと反応が完結しない傾向にあり、多く使用しても見合う効果は得られ難い。
第１工程は、反応試薬として用いられるオルトエステル類を溶媒として用いるか、または他の溶媒中において行なわれる。使用する溶媒は反応を阻害しないものであればよく、例えばトルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒などの単独または混合溶媒が挙げられる。当該溶媒の使用量は、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンに対して、５倍重量以下が好ましい。
第１工程の反応温度は、通常０〜１００℃であり、好ましくは２０〜４０℃である。反応時間は、通常１〜２４時間であり、好ましくは１〜１０時間である。
第１工程の終了後得られる反応混合物中には、使用したブロンステッド酸の共役塩基を対イオンとするＮ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム塩、すなわちイミニウム塩（Ｉ）が含まれ、第２工程にそのまま使用することができ、いわゆるワンポット反応で行なうことができる。その場合、第１工程終了後の反応混合物を濃縮して、溶媒を交換したものを用いてもよい。
また、イミニウム塩（Ｉ）は、溶媒を減圧除去することにより単離することができる。必要に応じて、有機溶媒によるデカンテーション、クロマトグラフィーなどの慣用の手段により精製してもよい。
第一工程で生成または単離されるイミニウム塩（Ｉ）は新規化合物であり、抗鬱剤である（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の有用な合成中間体である。イミニウム塩（Ｉ）としては、メタンスルホン酸塩が好ましい。
第２工程は、例えば溶媒中において、第１工程終了後の反応混合物または単離したイミニウム塩（Ｉ）とフタルイミド化剤を混合することにより行なうことができる。添加順序は特に限定はないが、フタルイミド化剤に第１工程終了後の反応混合物を滴下する添加方法が好ましい。
フタルイミド化剤としてはフタルイミド塩が用いられ、例えば、フタルイミドカリウム、フタルイミドナトリウム、フタルイミドトリエチルアミン塩等が挙げられ、フタルイミドカリウムが好ましい。フタルイミド化剤の使用量は、第１工程の（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンに対して１〜１０当量が好ましく、１〜２当量がより好ましい。フタルイミド化剤の使用量はこの範囲外でも可能であるが、この範囲より少ないと反応が完結しにくく、多く使用しても見合う効果は得られ難い。
当該フタルイミド塩は、フタルイミドと塩基とから反応系中で生成させてもよい。この場合使用される塩基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメチラート、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の少なくとも一種以上が挙げられる。当該塩基の使用量は、フタルイミドに対して、対して１〜１０当量が好ましく、１〜２当量がより好ましい。
第２工程は、好ましくは溶媒中において行なわれ、当該溶媒としては、非プロトン性極性有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドンなど）、プロトン性有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコールなど）などの単独または混合溶媒が挙げられ、反応性の観点より、非プロトン性極性有機溶媒が好ましく、なかでも、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。当該溶媒の使用量は、第１工程の（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンに対して、１倍重量〜５０倍重量が好ましい。
第２工程の反応温度は、通常０〜１５０℃であり、好ましくは２０〜８０℃である。反応時間は、通常１〜２０時間であり、好ましくは１〜５時間である。
第２工程の終了後、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの単離精製は常法により行なうことができる。例えば、反応混合物に水等を加え、析出した結晶をろ過、洗浄するか、あるいは、有機溶媒で抽出、水洗、濃縮することによって、単離することができ、さらに結晶化、クロマトグラフィーなどにより精製してもよい。
本発明により得られる（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンは、自体公知の方法によって、抗鬱剤として有用な（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩に導くことができる。例えば、特公平５−６７１３６号に記載されているように、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンをメチルアミン水溶液と反応させて、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパンを得、これを塩化水素で処理することにより（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩に導くことができる。
本発明の原料である（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンは、公知化合物であり、例えば、特開平２−２６２５５８号公報に記載されているように、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Synthesis,1978,304〜305参照）とジエチルアミンをルイス酸アミン錯体の存在下反応させることにより製造することができる。しかしながらこの方法では、ジクロロエタン等の低沸点ハロゲン化炭化水素を必要とするため、同様に環境上の問題がある。
したがって、本発明者らが提案する２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンとジエチルアミンとを、アルカリ金属アルコキシドの存在下に反応させる方法が好ましい。
当該方法は、例えば、溶媒中で、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンと、ジエチルアミンと、アルカリ金属アルコキシドとを混合することにより行われる。
ジエチルアミンの使用量としては、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンに対して、通常、１．０〜１０当量、好ましくは、２.０〜４.０当量である。
アルカリ金属アルコキシドとしては、炭素数１〜４のアルコールのアルカリ金属塩、例えば、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられるが、好ましくは、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、特に好ましくは、ナトリウムメトキシドである。
アルカリ金属アルコキシドの使用量は、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンに対して、通常、１.０〜５.０当量であり、好ましくは１.５〜４.０当量である。
上記のアルカリ金属アルコキシドの形態は特に限定されず、例えば、固体として使用しても、溶液を使用してもよい。溶液を使用する場合は、好ましくは、使用するアルカリ金属アルコキシドに対応するアルコール溶媒の溶液が選択される（例えば、メタノール中のナトリウムメトキシド）。なお、このアルコール溶媒は、反応溶媒の一部として含まれる。
使用する溶媒の種類は、反応を阻害しないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられる。これらの溶媒は、単独でまたは１種以上を組み合わせて使用される。
溶媒の使用量は、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン１ｇに対して、通常、１〜１０ｍｌ、好ましくは、３〜５ｍｌである。
反応温度は、通常、０〜１００℃、好ましくは、２０〜８０℃、特に好ましくは、２０〜３０℃であり、反応時間は、反応量により異なるが、通常、３〜３０時間である。
反応終了後は、例えば、溶媒による抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、減圧蒸留、再結晶等の当該分野で公知の精製法のいずれかまたは組み合わせによって、原料である（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンを採取することが出来る。
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
製造例１：（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン
２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン(１９８．８ｇ，１．１４ｍｏｌ)とトルエン（１９８．８ｇ）の混合溶液に、ジエチルアミン（２５０．４ｇ，３．４２ｍｏｌ）を加え、次いで、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（６６０．４ｇ，３．４２ｍｏｌ）を、２０〜３０℃にて滴下した後、８時間攪拌した。攪拌終了後の反応溶液を、水（５５４．８ｇ）とトルエン（５９６．４ｍｌ）の混合溶液に滴下し、続いて、酢酸（２２６．０ｇ）を滴下し、分液を行った。得られた水層より、さらにトルエン（３９７．６ｍｌ）で再抽出を行った。有機層を混合し、水洗浄した後、減圧濃縮し、表題化合物を５０％トルエン溶液として得た。
（ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ：島津製作所製 ＬＣ−１０Ａｖｐ、ＯＤＳカラム ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）により、表題化合物が２６５．３ｇ含まれていることを確認した。収率９３．８％）
実施例１：（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパン
反応容器に（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン（２０．０ｇ， ０．０８１ｍｏｌ）を含むトルエン溶液（４０．０ｇ）にオルト蟻酸エチル（１４．４ｇ， ０．０９７ｍｏｌ）を加え、１５〜３５℃でメタンスルホン酸（９．５ｇ， ０．０８９ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。１．５時間攪拌した後、４０℃に昇温し減圧下濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）を加え、同条件でさらに濃縮し、濃縮液（４７．１ｇ）を得た。
別途、反応容器にフタルイミドカリウム（１８．７ｇ， ０．１０１ｍｏｌ）と９２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、４０℃で先の濃縮液を２時間かけて滴下し、１時間攪拌した。
約２０℃まで冷却し、水（６７．５ｍｌ）を３時間かけて滴下した。ろ過し、水（６７．５ｍｌ）で洗浄した後、減圧下、約６０℃で乾燥し、表題化合物（２８．８ｇ）を白色結晶として得た。収率９３．２％ 純度９８．６％
物性値：1H-NMR(CD3OD, 400MHz) δ: 0.62(3H, t, J=7.0Hz), 1.11(1H, dd, J=5.2, 8.8Hz), 1.17(3H, t, J=7.0Hz), 1.63(1H, dd, J=5.2, 6.0Hz), 2.25(1H, m), 3.18(1H, m), 3.30-3.43(3H, m), 3.67(1H, m), 4.07(1H, dd, J=5.0, 14.2Hz), 7.21-7.34(5H, m), 7.80-7.89(4H, m).
実施例２：（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩
（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパン（１８．２ｋｇ，４８．４ｍｏｌ）に、水（３５．０ｋｇ）およびトルエン（７９．０ｋｇ）を加え、この混合物に４０重量％モノメチルアミン水溶液（３７．７ｋｇ，４８５ｍｏｌ）を滴下し、２０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を分液後、水層をトルエンで２回抽出した。有機層を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル（６７．１ｋｇ）およびイソプロピルアルコール（９．０ｋｇ）を加えた溶液に４Ｎ−塩化水素−酢酸エチル（１２．５ｋｇ，５５．９ｍｏｌ）を滴下した。得られた結晶を濾過、酢酸エチルで洗浄、乾燥を行うことにより、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の白色粉末（１１．９ｋｇ）を得た。収率８６．９％
物性値：1H-NMR(D2O, 400MHz) δ:0.87(3H, t, J=7.0Hz), 1.08(3H, t, J=7.0Hz), 1.72-1.84(3H, m), 2.43(1H, m), 3.25-3.44(4H, m), 3.71(1H, m), 7.13-7.28(5H, m), 8.80(3H, br-s).
実施例３：Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム メタンスルホネート
実施例１と同様の方法により得られたフタルイミド化前の濃縮液より一部を採取し、減圧乾固した。残渣にｎ−ヘプタンを加え、デカンテーションする操作を数度繰り返し、さらに減圧乾固することにより、表題化合物を水溶性の淡黄色オイルとして得た。（純度：９８．６％）
物性値：1H-NMR(D2O, 400MHz) δ: 0.26(3H, t, J=7.2Hz), 0.71(3H, t, J=7.2Hz), 1.14(1H, m), 1.90(1H, m), 2.18(1H, m), 2.24(3H, s), 2.75(1H, m), 2.95(1H, m), 3.13(2H, m), 4.30(1H, d, J=9.6Hz), 4.57(1H, dd, J=4.8, 9.6Hz), 6.93-7.00(5H, m).
LC-MS(ESI, 移動相: アセトニトリル/ 0.1% aq. CF3CO2H) M+1: 344 (トリフルオロ酢酸塩として検出)
CI-MS: M+1 326

Claims (10)

  1. （Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンをオルトエステルおよびブロンステッド酸と反応させて、Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム塩を生成させ、これとフタルイミド化剤と反応させることを特徴とする、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法。
  2. ブロンステッド酸がメタンスルホン酸である請求項１記載の製造方法。
  3. オルトエステルがオルト蟻酸アルキルエステルである、請求項１または２に記載の製造方法。
  4. オルト蟻酸アルキルエステルがオルト蟻酸トリエチルまたはオルト蟻酸トリメチルである請求項３記載の製造方法。
  5. フタルイミド化剤がフタルイミドカリウムまたはフタルイミドと塩基である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
  6. 塩基がｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメチラート、炭酸カリウムおよびトリエチルアミンから選ばれる１種以上である請求項５に記載の製造方法。
  7. ２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンとジエチルアミンとを、アルカリ金属アルコキシドの存在下に反応させて得られた（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンを使用する請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
  8. 請求項１〜７のいずれかに記載の方法によって製造される（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンをメチルアミン水溶液と反応させて、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパンを得、これを塩化水素で処理する工程を含む、（Ｚ）−１−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法。
  9. 式（Ｉ）：
    Figure 0004828863
     （式中、Ａ−はブロンステッド酸の共役塩基を示す。）で表されるＮ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム塩。
  10. メタンスルホン酸塩である、請求項９記載のＮ，Ｎ−ジエチル−（１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イリデン）イミニウム塩。
JP2005145875A 2005-01-28 2005-05-18 （ｚ）−１−フェニル−１−（ｎ，ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法 Active JP4828863B2 (ja)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005145875A JP4828863B2 (ja) 2005-01-28 2005-05-18 （ｚ）−１−フェニル−１−（ｎ，ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法
CN2006800027703A CN101107228B (zh) 2005-01-28 2006-01-26 (z)-1-苯基-1-(n,n-二乙氨基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷的制造方法
PT06712854T PT1845084E (pt) 2005-01-28 2006-01-26 Processo para a produ??o de (z)-1-fenil-1-(n,ndietilaminocarbonil)- 2-ftalimidometilciclopropano
DE602006021397T DE602006021397D1 (de) 2005-01-28 2006-01-26 Verfahren zur herstellung von (z)-1-phenyl-1-(n,n-diethylaminocarbonyl)idomethylcyclopropan
AT06712854T ATE506346T1 (de) 2005-01-28 2006-01-26 Verfahren zur herstellung von (z)-1-phenyl-1-(n,n-diethylaminocarbonyl)idomet ylcyclopropan
ZA200706196A ZA200706196B (en) 2005-01-28 2006-01-26 Process for producing (Z)-1-phenyl-1-(N,N-diethylamino-carbonyl)-2-phthalimidomethylcyclopropane
AU2006209453A AU2006209453B2 (en) 2005-01-28 2006-01-26 Process for producing (Z)-1-phenyl-1-(N,N-diethylaminocarbonyl)-2-phthalimidomethylcyclopropane
CA002594721A CA2594721A1 (en) 2005-01-28 2006-01-26 Process for producing (z)-1-phenyl-1-(n,n-diethylaminocarbonyl)-2-phthalimidomethylcyclopropane
EP06712854A EP1845084B1 (en) 2005-01-28 2006-01-26 Process for producing (z)-1-phenyl-1-(n,n-diethylaminocarbonyl)idomethylcyclopropane
PCT/JP2006/301711 WO2006080555A1 (ja) 2005-01-28 2006-01-26 （ｚ）－１－フェニル－１－（ｎ，ｎ－ジエチルアミノカルボニル）－２－フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法
KR1020077019056A KR20070115896A (ko) 2005-01-28 2006-01-26 (ｚ)-1-페닐-1-(ｎ,ｎ-디에틸아미노카르보닐)-2-프탈이미도메틸시클로프로판의 제조 방법
ES06712854T ES2362004T3 (es) 2005-01-28 2006-01-26 Procedimiento para la producción de (z)-1-fenil-1-(n,n-dietilaminocarbonil)-2-ftalimidometilciclopropano.
US11/795,860 US7943785B2 (en) 2005-01-28 2007-01-26 Process for producing (Z)-1-phenyl-1-(N,N-diethylaminocarbonyl)-2- phthalimidomethylcyclopropane
IL184338A IL184338A (en) 2005-01-28 2007-07-01 Process for producing (z)-1-phenyl-1-(n,n-diethylaminocarbonyl)-2-phthalimidomethylcyclopropane
US13/024,921 US20110130576A1 (en) 2005-01-28 2011-02-10 Process for producing (z)-1-phenyl-1-(n,n-diethylaminocarbonyl)-2-phthalimidomethylcyclopropane

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005022188 2005-01-28
JP2005022188 2005-01-28
JP2005145875A JP4828863B2 (ja) 2005-01-28 2005-05-18 （ｚ）−１−フェニル−１−（ｎ，ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2006232802A JP2006232802A (ja) 2006-09-07
JP4828863B2 true JP4828863B2 (ja) 2011-11-30

Family

ID=36740567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2005145875A Active JP4828863B2 (ja) 2005-01-28 2005-05-18 （ｚ）−１−フェニル−１−（ｎ，ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法

Country Status (13)

Country Link
US (2) US7943785B2 (ja)
EP (1) EP1845084B1 (ja)
JP (1) JP4828863B2 (ja)
KR (1) KR20070115896A (ja)
CN (1) CN101107228B (ja)
AT (1) ATE506346T1 (ja)
AU (1) AU2006209453B2 (ja)
CA (1) CA2594721A1 (ja)
DE (1) DE602006021397D1 (ja)
IL (1) IL184338A (ja)
PT (1) PT1845084E (ja)
WO (1) WO2006080555A1 (ja)
ZA (1) ZA200706196B (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA200700599B (en) 2004-06-25 2008-09-25 Sumitomo Chemical Co Method for producing (Z)-1-phenyl-1-diethylamino-carbonyl-2-hydroxymethyl cyclopropane
CN101195583B (zh) * 2006-12-04 2012-07-04 四川抗菌素工业研究所有限公司 一种光学纯米那普仑及其盐的制备方法
FR2941454B1 (fr) 2009-01-29 2011-04-01 Pf Medicament Proced de synthese du (1s,2r)-milnacipran
WO2011158249A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Glenmark Generics Limited Process for preparation of milnacipran intermediate and its use in preparation of pure milnacipran
WO2014009767A1 (en) 2012-07-07 2014-01-16 Micro Labs Limited An improved process for the preparation of 1-aryl 2-aminomethyl cyclopropane carboxyamide (z) derivatives, their isomers and salts
EP2805936A1 (en) 2013-05-20 2014-11-26 Cosma S.p.A. Process for preparing levomilnacipran HCL
CN103613513B (zh) * 2013-12-09 2016-01-20 上海现代制药股份有限公司 盐酸米那普仑中间体及其制备方法和应用
CN103694162B (zh) * 2014-01-03 2015-09-02 上海现代制药股份有限公司 (1s,2r)-1-苯基2-(酞酰亚胺)甲基-n,n-二乙基-环丙甲酰胺的制备方法
ES2746081T3 (es) * 2014-11-04 2020-03-04 Quim Sintetica S A Procedimiento para la preparación de (1S,2R)-milnaciprán

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2581059B1 (fr) 1985-04-25 1988-04-22 Pf Medicament Procede de preparation du chlorhydrate de phenyl-1 diethyl amino carbonyl-1 aminomethyl-2 cyclopropane (z)
FR2640972B1 (ja) * 1988-12-28 1991-04-19 Pf Medicament
JP4418717B2 (ja) 2004-06-24 2010-02-24 住友化学株式会社 （ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL184338A (en) 2011-09-27
EP1845084A1 (en) 2007-10-17
EP1845084B1 (en) 2011-04-20
CN101107228B (zh) 2011-04-13
US20110130576A1 (en) 2011-06-02
US7943785B2 (en) 2011-05-17
ATE506346T1 (de) 2011-05-15
AU2006209453B2 (en) 2011-03-24
DE602006021397D1 (de) 2011-06-01
KR20070115896A (ko) 2007-12-06
WO2006080555A1 (ja) 2006-08-03
CN101107228A (zh) 2008-01-16
AU2006209453A1 (en) 2006-08-03
IL184338A0 (en) 2007-10-31
PT1845084E (pt) 2011-05-31
JP2006232802A (ja) 2006-09-07
US20090292127A1 (en) 2009-11-26
EP1845084A4 (en) 2009-04-29
ZA200706196B (en) 2008-10-29
CA2594721A1 (en) 2006-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4828863B2 (ja) （ｚ）−１−フェニル−１−（ｎ，ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法
JP2018523633A (ja) ブリバラセタムを製造する方法
CN103562194A (zh) 合成酮基-苯并呋喃衍生物的方法
CN110741005B (zh) 用于制备1,3-苯并二氧杂环戊烯杂环化合物的方法
EA019431B1 (ru) Способ и промежуточные соединения для получения ингибиторов интегразы
JP2003506425A (ja) ナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの製造法
CN114436929A (zh) 一种n-保护的3，4-去氢-l-脯氨酸酯的合成方法
EP1852421B1 (en) Process for production of 4-fluoroisoquinoline-5-sulfonyl halide or salt thereof
KR101653025B1 (ko) 2-아미노-4-트리플루오로메틸피리딘류의 제조 방법
RU2411236C1 (ru) Способы получения 3-(4-(2,4-дифторбензилокси)-3-бром-6-метил-2-оксопиридин-1(2н)-ил)-n,4-диметилбензамида
JP4223280B2 (ja) ２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの合成方法
JP2019507156A (ja) ４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸を製造する方法
CN108658805B (zh) 一种不对称偶氮苯的制备方法
JPWO2020050339A1 (ja) シクロプロパン化合物の製造方法
WO2001017971A1 (fr) Procede de preparation de derives 2,3-dihydroazepine
WO2007132990A1 (en) Process for the preparation of chiral glycidylphthalimide in highly optical purity
JP4442107B2 (ja) インドール化合物の製造方法
CA2577942A1 (en) Chiral 3-halophthalic acid derivatives
ES2362004T3 (es) Procedimiento para la producción de (z)-1-fenil-1-(n,n-dietilaminocarbonil)-2-ftalimidometilciclopropano.
JP2006176490A (ja) ５−フタランカルボニトリル及びシタロプラムの製造方法
JPH115771A (ja) アミン誘導体の製造方法
JPWO2018163818A1 (ja) トリアゾール化合物の製造方法
WO2017126197A1 (ja) ２－アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法
BR102017003941A2 (pt) Method for the preparation of 4-alcoxy-3-hydroxypicolinic acids
JP2007045807A (ja) ５−フタランカルボニトリル及びシタロプラムの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080225

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110607

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110623

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110906

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110915

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140922

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4828863

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350