KR20070115896A - (ｚ)-1-페닐-1-(ｎ,ｎ-디에틸아미노카르보닐)-2-프탈이미도메틸시클로프로판의 제조 방법 - Google Patents

(ｚ)-1-페닐-1-(ｎ,ｎ-디에틸아미노카르보닐)-2-프탈이미도메틸시클로프로판의 제조 방법 Download PDF

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히로하루 구마자와
고오 가와미
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스미또모 가가꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 (Z)-1-페닐-1-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-히드록시메틸시클로프로판을 오르토에스테르 및 브뢴스테드산과 반응시킨 후, 반응물을 프탈이미드화제와 반응시키는 것을 포함하는 (Z)-1-페닐-1-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-프탈이미도메틸시클로프로판의 제조 방법을 제공하고, 이 방법을 경유하는 (Z)-1-페닐-1-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-아미노메틸시클로프로판 염산염의 제조 방법을 제공한다.

Description

(Ｚ)-1-페닐-1-(Ｎ,Ｎ-디에틸아미노카르보닐)-2-프탈이미도메틸시클로프로판의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCING (Z)-1-PHENYL-1-(N,N-DIETHYLAMINOCARBONYL)-2-PHTHALIMIDOMETHYLCYCLOPROPANE}
본 발명은 항울제로서 유용한 (Z)-1-페닐-1-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-아미노메틸시클로프로판 염산염 및 그 중간체인 (Z)-1-페닐-1-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-프탈이미도메틸시클로프로판의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
(Z)-1-페닐-1-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-프탈이미도메틸시클로프로판[이하, (Z)-프탈이미도메틸시클로프로판 화합물이라고 기재하는 경우가 있음]은 항울제로서 유용한 (Z)-1-페닐-1-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-아미노메틸시클로프로판 염산염[이하, (Z)-1-페닐-1-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-아미노메틸시클로프로판을 (Z)-아미노메틸시클로프로판 화합물이라고 기재하고, (Z)-1-페닐-1-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-아미노메틸시클로프로판 염산염을 (Z)-아미노메틸시클로프로판 화합물 염산염이라고 기재하는 경우가 있음]의 중간체이다. 종래, (Z)-프탈이미도메틸시클로프로판 화합물은 (Z)-1-페닐-1-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-히드록시메틸시클로프로판[이하, (Z)-히드록시메틸시클로프로판 화합물이라고 기재하는 경우가 있음]을 염화티오닐에 의해 염소화하여 (Z)-1-페닐-1-(N,N-디에틸아미노카 르보닐)-2-클로로메틸시클로프로판으로 하고, 프탈이미드염과 반응시켜 제조하는 방법이 알려져 있다(JP2964041-B 참조).
발명의 개요
본 발명의 목적은 염화티오닐 등 이산화황을 발생시키는 시약이나 저비점 할로겐화 탄화수소 용매를 사용하지 않고, (Z)-프탈이미도메틸시클로프로판 화합물, 나아가서는 (Z)-아미노메틸시클로프로판 화합물 염산염을 간편한 조작으로 수율 좋게 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 이하의 기재로부터 분명해진다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
<1> (Z)-히드록시메틸시클로프로판 화합물을 오르토에스테르 및 브뢴스테드산과 반응시킨 후, 반응물을 프탈이미드화제와 반응시키는 것을 포함하는 (Z)-프탈이미도메틸시클로프로판 화합물의 제조 방법.
<2> (Z)-히드록시메틸시클로프로판 화합물, 오르토에스테르류 및 브뢴스테드산의 반응물이 하기 화학식 I로 표시되는 이미늄염인 <1>에 기재한 방법.
화학식 I
Figure 112007060101469-PCT00001
상기 식에서 A-는 브뢴스테드산의 공역 염기를 나타낸다.
<3> 브뢴스테드산이 메탄술폰산인 <1> 또는 <2>에 기재한 방법.
<4> 오르토에스테르가 오르토포름산알킬에스테르인 <1> 내지 <3> 중 어느 하나에 기재한 방법.
<5> 오르토포름산알킬에스테르가 오르토포름산트리에틸 또는 오르토포름산트리메틸인 <4>에 기재한 방법.
<6> 프탈이미드화제가 (1) 프탈이미드칼륨 또는 (2) 프탈이미드 및 염기인 <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 기재한 방법.
<7> 염기가 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨메톡시드, 탄산칼륨 및 트리에틸아민으로부터 선택되는 적어도 1종인 <6>에 기재한 방법.
<8> (Z)-히드록시메틸시클로프로판 화합물이 2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산과 디에틸아민을 알칼리 금속 알콕시드의 존재 하에 반응시켜 얻어진 것인 <1> 내지 <7> 중 어느 하나에 기재한 방법.
<9> (Z)-히드록시메틸시클로프로판 화합물을 오르토에스테르 및 브뢴스테드산과 반응시켜 반응물을 얻는 단계,
이 반응물을 프탈이미드화제와 반응시켜 (Z)-프탈이미도메틸시클로프로판 화합물을 얻는 단계,
(Z)-프탈이미도메틸시클로프로판 화합물을 메틸아민 수용액과 반응시켜 (Z)-아미노메틸시클로프로판 화합물을 얻는 단계, 및
(Z)-아미노메틸시클로프로판 화합물을 염화수소로 처리하는 단계
를 포함하는 (Z)-아미노메틸시클로프로판 화합물 염산염의 제조 방법.
<10> 하기 화학식 I로 표시되는 이미늄염.
화학식 I
Figure 112007060101469-PCT00002
상기 식에서 A-는 브뢴스테드산의 공역 염기를 나타낸다.
<11> A-가 CH3SO3 -인 <10>에 기재한 이미늄염.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 (Z)-프탈이미도메틸시클로프로판 화합물의 제조 방법은 (Z)-히드록시메틸시클로프로판 화합물을 오르토에스테르류 및 브뢴스테드산과 반응시킴으로써, 하기 화학식 I로 표시되는 이미늄염[이하, 이미늄염(I)이라 기재하는 경우가 있음]을 생성시키는 제1 단계와, 이미늄염(I)을 프탈이미드화제와 반응시키는 제2 단계를 포함한다.
화학식 I
Figure 112007060101469-PCT00003
상기 식에서 A-는 브뢴스테드산의 공역 염기를 나타낸다.
제1 단계는 예컨대 용매 중에 있어서 (Z)-히드록시메틸시클로프로판 화합물, 오르토에스테르류 및 브뢴스테드산을 혼합함으로써 행할 수 있다. 첨가 순서는 특별히 한정되지 않지만, (Z)-히드록시메틸시클로프로판 화합물에 오르토에스테르류를 첨가한 후, 브뢴스테드산을 첨가하는 방법이 바람직하다.
오르토에스테르류로서는 특별히 제한은 없고, 입수 용이한 것을 이용하면 좋으며, 예컨대, 오르토포름산알킬에스테르(예컨대, 오르토포름산트리메틸, 오르토포름산트리에틸 등), 오르토아세트산알킬에스테르(예컨대, 오르토아세트산트리메틸, 오르토아세트산트리에틸 등), 오르토부티르산알킬에스테르(예컨대, 오르토부티르산트리메틸, 오르토부티르산트리에틸 등), 오르토안식향산알킬에스테르(예컨대, 오르토안식향산트리메틸, 오르토안식향산트리에틸 등) 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 오르토포름산알킬에스테르이고, 보다 바람직하게는 오르토포름산트리메틸, 오르토포름산트리에틸이다.
오르토에스테르류의 양은 원료의 잔존이나 부생물의 방지, 반응 효율 등의 점에서 (Z)-히드록시메틸시클로프로판 화합물 1 g 당량에 대하여 1∼10 g 당량이 바람직하고, 1.2∼2 g 당량이 보다 바람직하다.
브뢴스테드산으로서는 특별히 제한은 없고, 입수 용이한 것을 이용하면 좋으며, 예컨대, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 황산, 염화수소 등을 들 수 있고, 메탄술폰산이 반응성의 관점에서 바람직하다.
브뢴스테드산의 양은 반응의 완결, 반응 효율의 점에서 (Z)-히드록시메틸시클로프로판 화합물 1 g 당량에 대하여 1∼10 g 당량이 바람직하고, 1∼1.5 g 당량이 보다 바람직하다.
제1 단계는 통상 용매 중에 있어서 행할 수 있고, 오르토에스테르류를 용매 겸용으로 이용할 수도 있다. 용매로서는, 반응을 저해하지 않는 것이라면 좋고, 예컨대 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, N,N-디메틸포름아미드 등의 비양성자성 극성 용매 등의 단독 또는 혼합 용매를 들 수 있다. 이 용매의 양은 (Z)-히드록시메틸시클로프로판 화합물 1 중량부에 대하여 5 중량부 이하가 바람직하다.
제1 단계의 반응 온도는 통상 0∼100℃이며, 바람직하게는 20∼40℃이다. 반응 시간은 통상 1∼24 시간이며, 바람직하게는 1∼10 시간이다.
제1 단계를 종료한 후 얻어지는 반응 혼합물 중에는 사용한 브뢴스테드산의 공역 염기를 반대 이온으로 하는 이미늄염(I)이 포함되고, 이 반응 혼합물은 제2 단계에 그대로 사용할 수 있으며, 제1 단계와 제2 단계를 동일한 반응 용기(소위, 원 포트) 내에서 행할 수 있다. 그 경우, 제2 단계에 앞서 제1 단계 종료 후의 반응 혼합물을 농축하여 다른 용매로 교환하여도 좋다.
또한, 이미늄염(I)은 용매를 감압 제거함으로써 단리할 수도 있고, 필요에 따라 유기 용매에 의한 경사 분리, 크로마토그래피 등의 통상의 수단에 의해 정제하여도 좋다.
제1 단계에서 생성되는 이미늄염(I)은 신규 화합물로서, 항울제인 (Z)-아미노메틸시클로프로판 화합물 염산염의 유용한 합성 중간체이다. 이미늄염(I)에 있어서의 A-로서는 CH3SO3 -가 바람직하다.
제2 단계는 예컨대 용매 중에 있어서, 제1 단계 종료 후의 반응 혼합물 또는 단리한 이미늄염(I)과 프탈이미드화제를 혼합함으로써 행할 수 있다. 첨가 순서는 특별히 한정되지 않지만, 프탈이미드화제에 제1 단계 종료 후의 반응 혼합물을 적하하는 첨가 방법이 바람직하다.
프탈이미드화제로서는 프탈이미드염이 이용되며, 예컨대, 프탈이미드칼륨, 프탈이미드나트륨, 프탈이미드트리에틸아민염 등을 들 수 있고, 프탈이미드칼륨이 바람직하다. 프탈이미드화제의 양은 반응의 완결, 반응 효율의 점에서 제1 단계에서 사용하는 (Z)-히드록시메틸시클로프로판 화합물 1 g 당량[제1 단계에서의 이미늄염(I)의 수율을 100%라고 가정한 경우의 이미늄염(I) 1 g 당량]에 대하여 1∼10 g 당량이 바람직하고, 1∼2 g 당량이 보다 바람직하다.
이 프탈이미드염은 프탈이미드와 염기로부터 반응계 내에서 생성시켜도 좋다. 이 경우, 염기로서는 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨메톡시드, 탄산칼륨, 트리에틸아민 등의 적어도 1종 이상을 들 수 있다. 이 염기의 양은 프탈이미드 1 g 당량에 대하여 1∼10 g 당량이 바람직하고, 1∼2 g 당량이 보다 바람직하다.
제2 단계는, 바람직하게는 용매 중에 있어서 행해지고, 이 용매로서는, 비양성자성 극성 유기 용매(예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸이미다졸리디논, N-메틸피롤리돈 등), 양성자성 유기 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 등) 등의 단독 또는 혼합 용매를 들 수 있으며, 반응성의 관점에서 비양성자성 극성 유기 용매가 바람직하고, 그 중에서도, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드가 바람직하다. 이 용매의 양은 제1 단계에서 사용하는 (Z)-히드록시메틸시클로프로판 화합물 1 중량부에 대하여 1 중량부∼50 중량부가 바람직하다.
제2 단계의 반응 온도는 통상 0∼150℃이며, 바람직하게는 20∼80℃이다. 반응 시간은 통상 1∼20 시간이며, 바람직하게는 1∼5 시간이다.
제2 단계를 종료한 후, (Z)-프탈이미도메틸시클로프로판 화합물의 단리 정제는 통상적인 방법에 의해 행할 수 있다. 예컨대, 반응 혼합물에 물 등을 첨가하여 석출한 결정을 여과, 세정하거나 또는 유기 용매로 추출, 수세, 농축함으로써, 단리할 수 있고, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 더 정제하여도 좋다.
본 발명에 의해 얻어지는 (Z)-프탈이미도메틸시클로프로판 화합물은 공지의 방법에 의해 항울제로서 유용한 (Z)-아미노메틸시클로프로판 화합물 염산염으로 유도할 수 있다. 예컨대, 일본 특허 공고 평성 제5-67136호에 기재되어 있는 바와 같이, (Z)-프탈이미도메틸시클로프로판 화합물을 메틸아민 수용액과 반응시켜 (Z)-아미노메틸시클로프로판 화합물을 얻고, 이것을 염화수소로 처리함으로써 (Z)-아미노메틸시클로프로판 화합물 염산염으로 유도할 수 있다.
(Z)-히드록시메틸시클로프로판 화합물은 공지 화합물로서, 예컨대, JPH02-262558-A에 기재되어 있는 바와 같이, 2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산(Synthesis, 1978, 304∼305 참조)과 디에틸아민을 루이스산 아민 착체의 존재 하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 그러나, 이 방법에서는, 디클로로에탄 등의 저비점 할로겐화탄화수소를 필요로 하기 때문에, 상기한 (Z)-프탈이미도메틸시클로프로판 화합물의 종래 제법과 같이 환경상의 문제가 있다.
따라서, 본 발명자 들이 제안하는 2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산을 디에틸아민과, 알칼리 금속 알콕시드의 존재 하에 반응시키는 방법이 바람직하다.
이 방법은, 예컨대, 용매 중에서 2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산과, 디에틸아민과, 알칼리 금속 알콕시드를 혼합함으로써 행할 수 있다.
디에틸아민의 양으로서는 2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산 1 g 당량에 대하여, 통상, 1∼10 g 당량, 바람직하게는, 2∼4 g 당량이다.
알칼리 금속 알콕시드로서는 탄소수 1∼4의 알코올의 알칼리 금속염, 예컨대, 리튬메톡시드, 나트륨메톡시드, 칼륨메톡시드, 리튬에톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨에톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 나트륨메톡시드 또는 칼륨메톡시드, 특히 바람직하게는, 나트륨메톡시드이다.
알칼리 금속 알콕시드의 양은, 2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산 1 g 당량에 대하여, 통상, 1∼5 g 당량이며, 바람직하게는 1.5∼4 g 당량이다.
상기한 알칼리 금속 알콕시드의 형태는 특별히 한정되지 않고, 예컨대, 고체이어도 좋으며, 용액이어도 좋다. 용액을 사용하는 경우는, 바람직하게는, 사용하는 알칼리 금속 알콕시드에 대응하는 알코올 용매의 용액이 선택된다(예컨대, 메탄올 중의 나트륨메톡시드). 또한, 이 알코올 용매는 반응 용매의 일부로서 포함된다.
사용하는 용매의 종류는 반응을 저해하지 않는 것이면 좋고, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 헥산, 헵탄 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 1종 이상을 조합하여 사용된다.
용매의 양은 2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산 1 g에 대하여, 통상, 1∼10 ㎖, 바람직하게는, 3∼5 ㎖이다.
반응 온도는, 통상, 0∼100℃, 바람직하게는, 20∼80℃, 특히 바람직하게는, 20∼30℃이며, 반응 시간은 반응량, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상, 3∼30 시간이다.
반응 종료 후에는, 예컨대, 용매에 의한 추출, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피, 고속 액체 크로마토그래피, 감압 증류, 재결정 등의 그 분야에서 공지된 단리 방법, 정제법 중 어느 하나 또는 이들을 조합함으로써, (Z)-히드록시메틸시클로프로판 화합물을 얻을 수 있다.
이하, 본 발명에 대해서, 실시예를 들어 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 전혀 한정되지 않는다.
제조예 1: (Z)-1-페닐-1-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-히드록시메틸시클로프로판
2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산(198.8 g, 1.14 mol)과 톨루엔(198.8 g)의 혼합 용액에 디에틸아민(250.4 g, 3.42 mol)을 첨가하고, 계속해서, 28% 나트륨메톡시드/메탄올 용액(660.4 g, 3.42 mol)을 20∼30℃에서 적하한 후, 8시간 교반하였다. 교반 종료 후의 반응 용액을 물(554.8 g)과 톨루엔(596.4 ㎖)의 혼합 용액에 적하하고, 계속해서, 아세트산(226.0 g)을 적하하여 분액을 행하였다. 얻어진 수층을 톨루엔(397.6 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층을 혼합하고, 물로 세정한 후, 감압 농축하여 표제 화합물을 50% 톨루엔 용액으로서 얻었다.
[HPLC 분석(HPLC: 시마즈 제작소 제조 LC-10 Avp, ODS 칼럼 4.6 ㎜×150 ㎜)에 의해 표제 화합물이 265.3 g 포함되어 있는 것을 확인하였다. 수율 93.8%]
실시예 1: (Z)-1-페닐-1-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-프탈이미도메틸시클로프로판
반응 용기에 (Z)-1-페닐-1-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-히드록시메틸시클로프로판(20.0 g, 0.081 mol)을 포함하는 톨루엔 용액(40.0 g)에 오르토포름산에틸(14.4 g, 0.097 mol)을 첨가하고, 계속해서 15∼35℃에서 메탄술폰산(9.5 g, 0.089 mol)을 1시간에 걸쳐 적하하였다. 적하한 후 1.5시간 교반하고, 계속해서 40℃로 승온하여 감압 하에 농축하였다. N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)를 첨가하고, 같은 조건으로 더 농축하여 농축액(47.1 g)을 얻었다.
별도로 반응 용기에 프탈이미드칼륨(18.7 g, 0.101 mol)과 92 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하여 얻어지는 액에 40℃에서 앞의 농축액을 2시간에 걸쳐 적하하고, 1시간 교반하였다.
반응액을 약 20℃까지 냉각시키고, 이 냉각 반응액에 물(67.5 ㎖)을 3시간에 걸쳐 적하하였다. 이 혼합물을 여과하고, 물(67.5 ㎖)로 세정한 후, 감압 하, 약 60℃에서 건조시켜 표제 화합물(28.8 g)을 백색 결정으로서 얻었다. 수율 93.2% 순도 98.6%
물성치: 1H-NMR(CD3OD, 400MHz) d: 0.62(3H, t, J=7.0Hz), 1.11(1H, dd, J=5.2, 8.8Hz), 1.17(3H, t, J=7.0Hz), 1.63(1H, dd, J=5.2, 6.0Hz), 2.25(1H, m), 3.18(1H, m), 3.30-3.43(3H, m), 3.67(1H, m), 4.07(1H, dd, J=5.0, 14.2Hz), 7.21-7.34(5H, m), 7.80-7.89(4H, m).
실시예 2: (Z)-1-페닐-l-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-아미노메틸시클로프로판 염산염
(Z)-1-페닐-1-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-프탈이미도메틸시클로프로판(18.2 ㎏, 48.4 mol)에 물(35.0 ㎏) 및 톨루엔(79.0 ㎏)을 첨가하고, 이 혼합물에 40중량% 모노메틸아민 수용액(37.7 ㎏, 485 mol)을 적하하여 20℃에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 분액한 후, 수층을 톨루엔으로 2회 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후, 감압 농축하였다. 농축 잔류물에 아세트산에틸(67.1 ㎏) 및 이소프로필알코올(9.0 ㎏)을 첨가한 용액에 4 N 염화수소-아세트산에틸(12.5 ㎏, 55.9 mol)을 적하하였다. 얻어진 결정을 여과, 아세트산에틸로 세정, 건조를 행함으로써, (Z)-1-페닐-1-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-아미노메틸시클로프로판 염산염의 백색 분말(11.9 ㎏)을 얻었다. 수율 86.9%
물성치: 1H-NMR(D2O, 400MHz) d: 0.87(3H, t, J=7.0Hz), 1.08(3H, t, J=7.0Hz), 1.72-1.84(3H, m), 2.43(1H, m), 3.25-3.44(4H, m), 3.71(1H, m), 7.13-7.28(5H, m), 8.80(3H, br-s).
실시예 3: N,N-디에틸-(1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥시-2-일리덴)이미늄 메탄술포네이트
실시예 1과 동일한 방법에 의해 얻어진 프탈이미드화 전의 농축액으로부터 일부를 채취하여 감압 건고(乾固)시켰다. 잔류물에 n-헵탄을 첨가하여 경사 분리하는 조작을 수회 반복하고, 추가로 감압 건고시킴으로써, 표제 화합물을 수용성의 담황색 오일로서 얻었다. (순도: 98.6%)
물성치: 1H-NMR(D2O, 400MHz) d: 0.26(3H, t, J=7.2Hz), 0.71(3H, t, J=7.2Hz), 1.14(1H, m), 1.90(1H, m), 2.18(1H, m), 2.24(3H, s), 2.75(1H, m), 2.95(1H, m), 3.13(2H, m), 4.30(1H, d, J=9.6Hz), 4.57(1H, dd, J=4.8, 9.6Hz), 6.93-7.00(5H, m). LC-MS(ESI, 이동상: 아세토니트릴/0.1% aq. CF3CO2H)M+1: 344(트리플루오로아세트산염으로서 검출)
CI-MS: M+1326
본 발명은 (Z)-프탈이미도메틸시클로프로판 화합물을 제조하는 데에 있어서, 종래법과 같이 클로로 화합물 또는 산염화물을 경유하지 않기 때문에, 반응시에 아황산 가스 등이 발생하는 염소화제를 사용할 필요가 없고, 또한, 환경 문제가 염려 되는 디클로로에탄 등의 저비점 할로겐화 탄화수소 용매를 사용할 필요가 없다.
또한, 염소화제를 사용한 경우에 비하여 생성물의 착색이 억제되기 때문에, 의약품의 중간체의 제법으로서 우수하다.
또한, 제1 단계 및 제2 단계를 동일 반응 용기에서 행할 수 있기 때문에, 실질적으로 1단계 간략화할 수 있기 때문에, 경제적으로도 우수한 방법이다.

Claims (11)

  1. (Z)-1-페닐-1-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-히드록시메틸시클로프로판을 오르토에스테르 및 브뢴스테드산과 반응시킨 후, 반응물을 프탈이미드화제와 반응시키는 단계를 포함하는 (Z)-1-페닐-1-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-프탈이미도메틸시클로프로판의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, (Z)-1-페닐-1-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-히드록시메틸시클로프로판, 오르토에스테르류 및 브뢴스테드산의 반응물이 하기 화학식 I로 표시되는 이미늄염인 방법:
    화학식 I
    Figure 112007060101469-PCT00004
    상기 식에서 A-는 브뢴스테드산의 공역 염기를 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서, 브뢴스테드산이 메탄술폰산인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 오르토에스테르가 오르토포름산알킬에스테르인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 오르토포름산알킬에스테르가 오르토포름산트리에틸 또는 오르토포름산트리메틸인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 프탈이미드화제가 (1) 프탈이미드칼륨 또는 (2) 프탈이미드 및 염기인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 염기가 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨메톡시드, 탄산칼륨 및 트리에틸아민으로부터 선택되는 적어도 1종인 방법.
  8. 제1항에 있어서, (Z)-1-페닐-1-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-히드록시메틸시클로프로판이 2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산과 디에틸아민을 알칼리 금속 알콕시드의 존재 하에 반응시켜 얻어진 것인 방법.
  9. (Z)-1-페닐-1-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-히드록시메틸시클로프로판을 오르토에스테르 및 브뢴스테드산과 반응시켜 반응물을 얻는 단계,
    이 반응물을 프탈이미드화제와 반응시켜 (Z)-1-페닐-1-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-프탈이미도메틸시클로프로판을 얻는 단계,
    (Z)-1-페닐-1-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-프탈이미도메틸시클로프로판을 메틸아민 수용액과 반응시켜 (Z)-1-페닐-1-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-아미노메 틸시클로프로판을 얻는 단계, 및
    (Z)-1-페닐-1-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-아미노메틸시클로프로판을 염화수소로 처리하는 단계
    를 포함하는 (Z)-1-페닐-1-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-아미노메틸시클로프로판 염산염의 제조 방법.
  10. 하기 화학식 I로 표시되는 이미늄염:
    화학식 I
    Figure 112007060101469-PCT00005
    상기 식에서 A-는 브뢴스테드산의 공역 염기를 나타낸다.
  11. 제10항에 있어서, A-가 CH3SO3 -인 이미늄염.
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