ITMI20011162A1 - Alogenoarilsolfonammidi aventi caratteristiche antitumorali - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Descrizione di un brevetto d'invenzione a nome:
DESCRIZIONE
La presente invenzione ha per oggetto alogenoarilsolfonammidi di formula
aventi caratteristiche antitumorali e intermedi che si formano durante la loro sintesi.
Recentemente tre prodotti di formula generale (I) ove
A=tosile; sono stati preparati tramite apertura di 1,2-epossi-3-fenossipropano o l-benzilossi-2,3-epossipropano con N- (2-fluoro-fenil)-4-metilbenzensolfonammide o con N- (2-cloro-fenil)-4-metil-benzensolfonammide in condizioni di catalisi per trasferimento di fase solido-liquido (CTF-SL) usando come base K2C03 (Albanese et al Chem . Comm .
1999, 2095). Di tali prodotti veniva indicata l'utilizzazione come intermedi per la sintesi di 3,4-diidro-2H-l,4-benzossazine 2-sostituite.
Le arilsolfonammidi costituiscono una ampia classe di prodotti ben noti in letteratura, utilizzate in particolare come intermedi chimici. Sono note anche alcune alogenoarilsolfonammidi, descritte anch'esse come intermedi per reazioni chimiche.
Si è sorprendentemente trovato che alcune alogenoarilsolfonammidi di formula
( I )
ove
sono scelti dal gruppo costituito da
idrogeno e alogeno;
oppure R5 e R6 sono fusi con l'atomo di
carbonio adiacente in un ciclo da sei atomi di carbonio;
hanno interessanti caratteristiche antitumorali.
Tali composti di formula (I) possono essere ottenuti facendo reagire una alogenoalinina (II) con tosilcloruro in presenza di una base ad una temperatura tra la temperatura ambiente e 100°C, per dare la corrispondente alogenoarilsolfonammide (III) che viene fatta reagire con un epossido (IV) in presenza di un catalizzatore di trasferimento di fase, eventualmente in presenza di una base, ad una temperatura tra 40°C e 120°C, secondo la schema
0<)>
(») (ni)
ove i vari sostituenti hanno lo stesso significato descritto sopra.
Gli intermedi alogenoarilsolfonammidi (III) che si formano durante la reazione, ove Ri, R2, R3, R4 sono scelti dal gruppo costituito da idrogeno e alogeno, ma con almeno uno di tali sostituenti diverso da idrogeno o da fluoro, escluse quelle in cui = alogeno e A = tosile fanno anch'essi parte della presente invenzione.
Le fluorofenilsolfonammidi necessarie per la reazione di apertura dell'epossido vengono preparate facendo reagire tosil cloruro con una alogenoanilina in presenza di piridina o altri basi organiche quali 4-metilpiridina o 2,6dimetilpiridina o 2,6-diterzbutilpiridina o 2,6-diterzbutil-4-metilpiridina . La temperatura di reazione è di solito 25°C ma in alcuni casi migliori risultati si ottengono scaldando a una temperatura compresa tra 40 e 100°C.
Pur essendo composti nuovi, le (poliiluoro-fenil)-N-4-metil-benzensolf onammidi (III) contenenti fino a 3 atomi di fluoro sono state preparate secondo una procedura convenzionale combinando le ofluoroaniline e il tosil cloruro in presenza di piridina a temperatura ambiente. Tuttavia in queste condizioni vengono prodotte solo tracce della (tetrafluoro-fenil)- e (pentafluoro-fenil)-N-4-metil-benzensolfonammidi accanto ai prodotti derivanti da N,N-ditosilazione.
I tetrafluoro- e pentafluoro mono-N-tosi1-derivati sono stati preparati invece con rese elevate lavorando in presenza di 2,6-diterzbutilpiridina o 2,6-diterzbutil-4-metilpiridina, preferibilmente a 90°C eventualmente in presenza di un solvente quale diossano, dimetossietano o THF. I prodotti così ottenuti vengono isolati dopo lavaggio acquoso del grezzo di reazione .
Le alogenoarilsolfonammidi (I) vengono preparate facendo reagire una alogenoarilsolfonammide (III) con un epossido (IV) in presenza di catalizzatori in grado di generare l'azaanione della solfonammide. Per esempio può essere impiegata una base inorganica anidra come K2C03 in presenza di un catalizzatore di trasferimento di fase, come descritto nella pubblicazione sopra citata.
La reazione procede anche con solo K2C03 seppure 56 ore sono necessarie per ottenere una resa dell'86%.
Cionondimeno la reazione procede in maniera efficace se si utilizza tetrabutilammonio fluoruro (TBAF) per promuovere la reazione di apertura. Sia il TBAF idrato commerciale che il TBAF parzialmente anidrificato per riscaldamento sotto vuoto sono ugualmente utilizzabili con pari efficacia. Altri comuni catalizzatori di trasferimento di fase sono meno efficaci del TBAF a causa della loro minore basicità.
Inoltre un ulteriore miglioramento del processo può essere ottenuto conducendo la reazione di apertura con un diverso sale di ammonio o fosfonio quaternario in presenza di un eccesso di fluoruro di potassio allo scopo di generare in situ il più attivo fluoruro di onio a partire da un sale di onio quaternario meno costoso e non igroscopico. Per esempio possono essere usati con successo trietilbenzilammonio cloruro, tetrabutilammonio bromuro, esadeciltributilfosfonio bromuro o qualunque catalizzatore di trasferimento di fase.
Non è richiesta la presenza di solvente e si impiegano reattivi poco costosi e inquinanti. Dunque il processo risulta economico e particolarmente vantaggioso dal punto di vista dell'impatto ambientale.
Come atteso in un processo di sostituzione nucleofila bimolecolare la reazione di apertura di epossidi enantiomericamente puri avviene senza racemizzazione dello stereocentro. Risulta dunque possibile ottenere 1'enantiomero desiderato della alogenoarilsolfonammide (I) selezionando lo stereoisomero opportuno dell'epossido (IV). In conseguenza dell'ampia disponibilità commerciale di epossidi enantiomericamente puri è dunque possibile evitare i costi aggiuntivi dovuti alla risoluzione della miscela racemica secondo le tecniche classiche.
La procedura risulta di applicabilità generale in quanto le condizioni di reazione blande consentono la presenza di un gran numero di gruppi funzionali sia sulla alogenoarilsolfonammide (III) che sull'epossido (IV).
I prodotti di questa invenzione possono essere facilmente isolati e purificati. Per esempio alla fine della reazione la miscela di reazione può essere estratta con un solvente organico opportuno come cloruro di metilene, acetato di etile o dietil etere, l'estratto anidrificato e il solvente evaporato. Il prodotto residuo può essere purificato per cristallizzazione o cromatografia su colonna su silice. Il solvente per la cristallizzazione può essere scelto tra esano, cloruro di metilene, dietil etere, acetato di etile, etanolo, metanolo e loro miscele.
Quindi la sintesi di alogenoarilsolfonammidi (I) in condizioni di trasferimento di fase fornisce un processo efficiente ed economico per la sintesi di nuovi prodotti antitumorali. I tempi di reazione brevi consentono un'elevata produttività.
I prodotti (I) sono stati sottoposti a test di attività secondo un protocollo messo a punto dal National Cancer Institute (J. Nati, Cancer Inst., 83:757-766, 1991) su cellule MCF7 (seno), NCI-H460 (polmoni) e SF-268 (sistema nervoso centrale). Le cellule vengono inoculate e preincubate e successivamente i reattivi vengono aggiunti a una singola concentrazione e la cultura incubata per 48 ore. La sulforodamina B viene poi usata per determinare il punto finale. I risultati sono riportati in Tabella come percentuale di crescita delle cellule trattate confrontate con le cellule non trattate (valori negativi indicano dunque cellule morte).
Tabella
Esempio 1.
N- (2,4-difluoro-fenil) -N- (2-idrossi-3-fenossipropil)-4-metil-benzensolfonammide .
In un pallone munito di agitatore magnetico si aggiungono 4-toluensolfonil cloruro (7,49 g) e 10 mi di piridina e si agita a 20°C per 20 minuti. Si raffredda a 0°C e si gocciola la 2,4-difluoroanilina II (7,49 g). Terminata l'aggiunta si toglie il bagno refrigerante e si prosegue l'agitazione a 20°C per 2 ore. Si lava con HC110%, si estrae con Et20, si anidrifica su MgS04 e si elimina il solvente a pressione ridotta. La N- [2,4-difluoro-fenil )-4-metil-benzensolfonammide III (8,12 g) così ottenuta viene usata come tale per la reazione successiva. Un campione viene ricristallizzato da Et20. P.f. 116°C; <1>H NMR (CDC13) d, 7,61-7,58 (d, 2H), 7,57-7,51 (m, IH), 7,22 (m, 2H), 6,85 (m, IH), 6,70 (m, IH), 6,50 (s, IH), 2,38 (s, 3H). <19>F NMR (CDC13) d, -112,47 (s, 1F), - 124,46 (s, 1F).
Alla N- (2,4-difluoro-fenil)-4-metilbenzensolfonammide III (330 mg) viene aggiunto K2C03 (15 mg), TEBA (22 mg) e successivamente 1'1,2-epossi-3-f enossipropano (150 mg). Dopo 3 ore a 90°C si diluisce con CH2C12 e acqua, si separano le fasi, si anidrifica su MgS04 e si elimina il solvente a pressione ridotta. Si cromatografa su silice flash e si ottengono 395 mg di prodotto I. P.f. 113-4°C. NMR (CDC13) d, 7.51-6.88 (m, 12H), 4.04-3.91 (m, 3H), 3.74-3.64 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, IH). <19>F NMR (CDC13) d, -108.01 (d, 1F), -113.83 (d, 1F).
Procedendo allo stesso modo sopra descritto, ma utilizzando II dove RI=R2=R3=H, R4=X=F, si ottiene il corrispondente composto I.
Esempio 2
N- (2,3,5,6-tetrafluoro-fenil) -N- (2-idrossi-3-fenossipropil) -4-metil-benzensolfonammide.
A una soluzione di 4-metilbenzensolfonil cloruro (1,01 g) e 2,6-diterzbutilpiridina (1,03 g) si aggiunge la tetrafluoroanilina II (0,86 g) e si agita a 85°C per 26 ore. Si diluisce con HClio* si estrae con Et20, si anidrifica su MgS04 e si elimina il solvente a pressione ridotta. La N-(2,3,5,6-tetrafluoro-fenil)-4-metilbenzensolfonammide III (1,15 g) così ottenuta viene usata come tale per la reazione successiva. Un campione viene ricristallizzato da EtOH: p.f. 138-140<0>C; <X>H NMR (CDC13) d, 7.74 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 6,98 (m, IH), 6,37 (s, IH), 2,44 (s, 3H). <19>F NMR (CDC13) d, -123.39 (d, 2F), - 131,52 (d, 2F). Si aggiunge 1'1,2-epossi-3-fenossipropano (150 mg) a una miscela di N- (2,3,5,6-tetrafluorofenil)-N-4-metilbenzensolfonammide (319 mg) III e TBAF (15 mg). Dopo 5h a 90°C si cromatografa su silice flash e si ottengono 427 mg di prodotto I. <1>H NMR (CDC13) d, 7.58-6.79 (m, 10H), 4.15 (m, IH), 4.01 (m, 2H), 3.76 (ddd, 2H), 2.84 (d, IH), 2.42 (s. 3H). <19>F NMR (CDCI3) d, -138.44 (m, 2F), -142.94 (sa, 2F).
Procedendo allo stesso modo sopra descritto, ma utilizzando II dove RI=R3=R4=X=F, R2=H, si ottiene il corrispondente composto I.
Esempio 3
N- (pentafluoro-fenil) -N- (2-idrossi-3-fenossipropil) -4-metil-benzensolfonammide.
A una soluzione di 4-metilbenzensolfonil cloruro (0,82 g) e 2,6-diterzbutilpiridina (0,87 g) si aggiunge la pentafluoroanilina II (0,76 g) e si agita a 90°C per 17 ore. Si diluisce con HCli0% si estrae con Et20, si anidrifica su MgS04 e si elimina il solvente a pressione ridotta. La N-(pentafluorofenil)-N-4-metilbenzensolfonammide III così ottenuta (1,15 g) viene usata come tale per la reazione successiva. Un campione viene ricristallizzato da EtOH: p.f. 145-147°C; NMR (CDCI3) d, 7,72 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 6,29 (s, IH), 2,45 (s, IH). <19>F NMR (CDC13) d, -145,46 (d, 2F), -154,61 (m, 1F), -161,71 (m, 2F). Si aggiunge 1'1,2-epossi-3-fenossipropano (150 mg) a una miscela di N-(pentafluorofenil)-ΑΓ-4-metilbenzensolfonammide (337 mg) e TBAF (15 mg). Dopo Ih a 80°C si cromatografa su silice flash e si ottengono 434 mg di prodotto I, p.f. 91-92°C. <1>H NMR (CDCI3) d, 7.67-6.76 (m, 10H), 4.15 (m, IH), 4 . 01 (ddd, 2H) , 3.71 (ddd, 2H) , 2. 65 (d, IH) , 2 . 42 ( s , 3H) . <19>F NMR (CDC13) d, - 142 . 38 (t, 2F) , -152 . 86 (t , 1F) , -161. 74 (t , 2F) .
Procedendo allo stesso modo sopra descritto, ma utilizzando II dove R!=X=F; R2=R4=H; R3=Br; si ottiene il corrispondente composto I.
Esempio 4
N- (2,6-difluoro-fenil) -N- (2-idrossi-3-fenossipropil)-4-metil-benzensolfonammide .
In un pallone munito di agitatore magnetico si aggiungono 4-toluensolfonil cloruro (1,47 g), piridina (2 mi) e si agita a 30°C per 20 minuti. Si raffredda a 0°C e si gocciola la 2,6-difluoroanilina II (1,0 g). Terminata l'aggiunta si toglie il bagno refrigerante e si prosegue l'agitazione a 30°C per 2 ore. Si lava con HC110%, si estrae con Et20, si anidrifica su MgS04 e si elimina il solvente a pressione ridotta. La N- {2,4-difluoro-fenil)-4-metil-benzensolfonammide III così ottenuta (2,07 g) viene usata come tale per la reazione successiva. Un campione viene ricristallizzato da Et20: p.f. 158°C. <X>H NMR (CDCI3) d, 7,71 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,18 (m, IH), 6,87 (t, IH), 6,26 (s, IH), 2,42 (s, IH). <19>F NMR (CDC13) d, - 118 , 59.
Si aggiunge 1'1,2-epossi-3-fenossipropano (150 mg) a una miscela di N- (2,6-difluorofenil)-N-4-metilbenzensolfonammide (283 mg) e TBAF (15 mg). Dopo 3h a 90°C si cromatografa su silice flash e si ottengono 402 mg di prodotto I. P.f. 85°C. <1>H NMR (CDC13) d, 7.66 (d, 2H), 7.30-7.21 (m, 5H), 6.95-6.78 (m, 5H), 4.08 (m, IH), 4.05 (m, 2H), 3.72 (ddd, 2H), 2.43 (s, 3H). <19>F NMR (CDC13) d, -115.26 (s, 1F).
Procedendo allo stesso modo sopra descritto, ma utilizzando II dove RI=R4=X=F, R2=R3=H, si ottiene il corrispondente composto I.
Esempio 5
N- (2-fluoro-fenil) -N- (2-idrossi-3-fenossipropil)-4-metil-benzensolfonammide .
A una soluzione di 4-metilbenzensolfonil cloruro (15,82 g) in 20 mi di piridina si aggiunge la 2-fluoroanilina II (9,22 g). Si agita a 20 °C per 2 ore e si neutralizza con HClacq 10%. Si estrae con etere etilico, si anidrifica con MgS04 e si svapora il solvente. Si cristallizza con etanolo ottenendo 17,62 g di N- (2-fluorofenil)-N-4-metilbenzensolfonammide III, pf 105-106°C. <1>H NMR (CDCI3) d, 7,66-6,91 (m, 8H), 6,67 (s, IH), 2,37 (s, 3H). <19>F NMR (CDCI3) d, 130,29. Si aggiunge 1' 1, 2-epossì-3-f enossìpropano (298 mg) a una miscela di N- (2-f luorofenil) -N-4-metilbenzensolfonammide (601 mg), K2C03 (31 mg) e TEBA (47 mg) . Dopo 2h di agitazione a 100°C si cromatografa su silice flash e si ottengono 794 mg di prodotto I. P.f. 91-92°C. <2>H NMR (CDC13) d, 7.60-6.80 (m, 13H) , 4.10-4.00 (m, 3H) , 3.80-3.70 (m, 2H) , 2.80 (d, IH), 2.40 (s, 3H) . <19>F NMR (CDC13) d, -118.72.
Procedendo allo stesso modo sopra descritto, ma utilizzando II dove R]=R3=R4=H, R2=Cl,Br,I; X=F, si ottiene il corrispondente composto I.
Esempio 6
N- (2-fluorofenil) -N- (2-idrossicicloesil) -4-metilbenzensolfonammide .
Si aggiunge 1 ' 1,2-epossicicloesano (98 mg) a una miscela di N- (2-fluorofenil) -N-4-metilbenzensolfonammide III (530 mg) e TBAF (15 mg). Dopo 23h di agitazione a 90°C si cromatografa su silice flash e si ottengono 327 mg di prodotto I. P.f. 121-122°C. <X>H NMR (DMSO-d6) d, 7.59-7.13 (m, 8H), 4.60 (s, IH), 3.85 (m, IH), 2.37 (m, IH), 1.86 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.91 (m, 2H). <19>F NMR (CDC13) d, -114.90 (s, 1F), -118.89. Procedendo allo stesso modo sopra descritto, ma utilizzando III dove RI=R2=H ; R3=R4=X=F, si ottiene il corrispondente composto I.
Esempio 7
27-(2-clorofenil)-27-(2-idrossi-3-fenossipropil)-4-metilbenzensolfonammide .
Si aggiunge 1'1,2-epossi-3-fenossipropano (300 mg) a una miscela di N- (2-clorofenil) -N-A-metilbenzensolfonammide (563 mg), K2CO3 (27 mg) e TEBA (23 mg). Dopo 2h di agitazione a 90°C si cromatografa su silice flash e si ottengono 812 mg di prodotto. P.f. 99-100°C. <Χ>Η NMR (CDC13) d, 7.63-6.80 (m, 13H), 4.09-3.96 (m, 3H), 3.83-3.73 (m, 2H), 2.92 (sa, IH), 2.42 (s, 3H).
Procedendo allo stesso modo sopra descritto, ma utilizzando III dove RI=R2=R3=R4=H; X=Br; si ottiene il corrispondente composto I.
Esempio 8
27-(2-fluoro-fenil)-27-(2-idrossi-3-fenossipropil)-4-metil-benzensolfonammide.
Si aggiunge 1<1>1,2-epossi-3-fenossipropano (150 mg) a una miscela di 2-fluoro-W- (4-metilbenzensolfonammido)-anilina (265 mg), trietilbenzilammonio cloruro (23 mg) e fluoruro di potassio (116 mg) . Dopo 3 ore a 90°C si cromatografa su silice flash e si ottengono 391 mg di prodotto I con caratteristiche identiche quelle descritte nell'esempio 5.
Claims (3)
- RIVENDICAZIONI 1. Alogenoarilsolfonammidi di formula (I) ove Ri/ R2/ R3/ R4 sono scelti dal gruppo costituito da idrogeno e alogeno; R5 = R6 = H; oppure R5 e R6 sono fusi con l'atomo di carbonio adiacente in un ciclo da sei atomi di carbonio;aventi caratteristiche antitumorali.
- 2. Procedimento per la produzione di alogenoarilsolfonammidi (I) secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si fa reagire una alogenoalinina (II) con tosilcloruro in presenza di una base ad una temperatura tra la temperatura ambiente e 100°C, per dare la corrispondente alogenoarilsolfonammide (III) che viene fatta reagire con un epossido (IV) in presenza di un catalizzatore di trasferimento di fase, eventualmente in presenza di una base, ad una temperatura tra 40°C e 120°C, secondo lo schemaove i vari sostituenti hanno lo stesso significato descritto sopra.
- 3. Alogenoarilsolfonammidi di formula (III) ove:Ri, R2Ì R3, R4 sono scelti dal gruppo costituito da idrogeno e alogeno, ma con almeno uno di tali sostituenti diverso da idrogeno o da fluoro, escluse quelle in cuied
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