CN111170885A - 左旋米那普仑盐酸盐的制备 - Google Patents

左旋米那普仑盐酸盐的制备 Download PDF

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陈子源
李恩民
赵国磊
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Abstract

本发明公开了一种新的合成左旋米那普仑盐酸盐的制备方法，涉及到式A所示的化合物，且本发明每步反应操作简单，条件温和，避免了氯化亚砜的使用，对设备损耗低，收率高，纯度高，适合工业化生产。

Description

左旋米那普仑盐酸盐的制备
技术领域
本发明属于药物化学领域，主要涉及式Ⅵ所示的左旋米那普仑盐酸盐的制备。
背景技术
左旋米那普仑盐酸盐 (Leveminacipranhydrochoride)，化学名为(1S,2R)-2-(氨基甲基)-N,N-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺盐酸盐，结构如下式所示：
Figure 624139DEST_PATH_IMAGE001
左旋米那普仑盐酸盐由美国Forest Phaemaceutical公司研发。主要用于治疗抑郁症，比三环类抗抑郁药具有更高的选择性和更好的疗效，并且具有三环类抗抑郁药的活性而没有对应的不良反应。
专利EP0200638较早公开一种合成盐酸米那普仑的合成路线，由于该合成路线第一步反应温度高，收率低，导致总收率低，具体合成路线如下：
Figure 145250DEST_PATH_IMAGE002
专利CN103613513A公开了一种米那普仑盐酸盐的改进合成合成路线，具体合成路线如下：
Figure DEST_PATH_59196DEST_PATH_IMAGE004
该合成路线用到叠氮化钠，由于其毒性和易爆性在工业规模上使用受到限制。
发明内容
本发明的目的就是提供一种合成(1S,2R)-米那普仑的药学上可接受酸加成盐的方法：
本发明的目的是提供一种新的合成左旋米那普仑盐酸盐的制备方法。
为达到上述目的，本发明采取的技术方法如下：
如下式Ⅵ化合物：
Figure 160665DEST_PATH_IMAGE001
式Ⅵ化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)式Ⅰ化合物在甲苯中与二乙胺金属衍生物反应生成式Ⅱ化合物
Figure 408107DEST_PATH_IMAGE004
(2)式Ⅱ化合物在甲苯中与对甲苯磺酰卤反应生成式Ⅲ化合物
Figure 186488DEST_PATH_IMAGE005
(3)式Ⅲ化合物在甲苯中与邻苯二甲酰亚胺及其衍生物反应生成式Ⅳ化合物
Figure 911999DEST_PATH_IMAGE006
(4)式Ⅳ化合物在甲苯中与碱反应生成式Ⅴ化合物
Figure 548516DEST_PATH_IMAGE007
(5)式Ⅴ化合物特定溶剂中加浓盐酸析晶得到：
Figure 966859DEST_PATH_IMAGE008
上述式Ⅴ化合物的制备方法，其中
步骤(1)中，二乙胺金属衍生物中金属可为钠，三氯化铝等，优选三氯化铝，其二乙胺三氯化铝复合物与式Ⅰ化合物摩尔量的比值为1.0～3.0:1，优选2.5:1；
步骤(2)中，对甲苯磺酰卤中卤素可为氯溴等，优选氯，对甲苯磺酰卤与式Ⅱ化合物摩尔量的比值为1.0～3.0:1，优选2.3:1；
步骤(3)中，邻苯二甲酰亚胺及其衍生物，其衍生物主要为盐类如邻苯二甲酰亚胺钾，优选邻苯二甲酰亚胺钾，其与式Ⅲ化合物摩尔量的比值为1.0～3.0:1，优选2.0:1；
步骤(4)中，碱可为无机碱和有机碱，有机碱包括水合肼，烷基胺，无机碱为氢氧化钠，优选水合肼。
步骤(5)中，溶剂有混合溶剂和单一溶剂，混合溶剂由左旋米那普仑的良溶剂和不良溶剂混合，其比例为1:4～1:20，良溶剂有甲醇，乙醇，乙腈等，不良溶剂有乙酸异丙酯，乙酸乙酯等。单一溶剂为甲苯。
从起始原料的现有式Ⅰ化合物原料到左旋米那普仑盐酸盐，其整个反应路线如下所示：
Figure 931404DEST_PATH_IMAGE009
本发明有益效果；
本发明利用现有式Ⅰ化合物经过五步反应得左旋米那普仑盐酸盐，每步反应操作简单，条件温和，避免了氯化亚砜的使用，对设备损耗低，收率高，纯度高，适合工业化生产。
本发明所用实验仪器：AVANED AV-300核磁仪，Waters Q-Tof miro 质谱仪，合成所用仪器均为实验室常用常规仪器。
具体实施方式
实施例1-3：式Ⅱ化合物的合成
(A)将4.0g无水三氯化铝和50ml甲苯加入到100ml单口瓶中，量取3ml二乙胺滴加入体系中，温度降至室温，称取5.6g 式Ⅰ化合物加入到瓶中，室温反应一个半小时，加入50ml水搅拌抽滤，滤液分液，取上层有机相，有机相用（30ml×2）水洗涤两次，有机相加入无水Na2SO4干燥，抽滤除去无水Na2SO4，滤液于70℃下浓缩，得到油状物7.6g，收率95.0%。
1H NMR(CDCl3): δ0.91 (3H, t, J=7.0Hz), 1.09 (1H, t , J=5.6 Hz), 1.13(3H, t, J=8.4 Hz), 1.54-1.60 (1H，m)，1.66 (1H，dd, J=8.4 Hz, J=5.6 Hz), 2.35(1H, brs), 3.18(1H, dd, J=12.0 Hz，J=10.4 Hz），3.35-3.43(3H，m)，3.47-3.55(1H,m),4.05(1H，dd，J=12.4 Hz，J=4.8 Hz)，7.19-7.32(5H，m)
(B)将5.0g二乙胺基钠和50ml甲苯加入到100ml单口瓶中，，称取5.6g 式Ⅰ化合物加入到瓶中，反应一个半小时，加入50ml水搅拌抽滤，滤液分液，取上层有机相，有机相用（30ml×2）水洗涤两次，有机相加入无水Na2SO4干燥，抽滤除去无水Na2SO4，滤液于70℃下浓缩，得到油状物6.2g，收率78.5%。
(C)将12.0g无水三氯化铝和50ml甲苯加入到100ml单口瓶中，量取9ml二乙胺滴加入体系中，温度降至室温，称取5.6g式Ⅰ化合物加入到瓶中，回流反应一个半小时，加入50ml水搅拌抽滤，滤液分液，取上层有机相，有机相用（30ml×2）水洗涤两次，有机相加入无水Na2SO4干燥，抽滤除去无水Na2SO4，滤液于70℃下浓缩，得到油状物7.6g，收率95.0%
实施例4-5：式Ⅲ化合物的合成
(A) 称取8.0gⅡ化合物和80ml甲苯加入到250ml单口瓶中，开启搅拌。称取6.2g对甲苯磺酰溴冰浴下加入到体系中，升至室温，反应2h，用冰水洗涤，减压浓缩得9.9g黄色油状物，收率80.5%。
1H NMR（CDCl3）：δ=7.77–7.67(m，2H)，7.42(dd, J=8.6，0.7Hz，2H)，7.34–7.20(m，5H)，3.54–3.29(m，3H)，3.29–3.04(m，3H)，2.43(t, J=0.7Hz，3H)，2.20(ddd, J=24.0，12.0，9.7Hz，1H)，1.58(dd，J=12.4，9.5Hz，1H)，1.33(dd, J=12.4，9.9Hz，1H)，1.12(t, J=4.0Hz,6H).
(B) 称取8.0gⅡ化合物和80ml甲苯加入到250ml单口瓶中，开启搅拌。
称取18.3g对甲苯磺酰氯冰浴下加入到体系中，升至室温，反应2h，用冰水洗涤，减压浓缩得11.3g黄色油状物，收率91.7%。
实施例6-7：式Ⅳ化合物的合成
称取4.0g邻苯二甲酰亚胺和50ml甲苯，加入至250ml单口瓶中，开启搅拌。将7.3gⅢ化合物溶于50ml甲苯加入至体系，开启加热。回流反应3h。反应液用水（50ml×2）洗涤两次，有机相加入无水Na2SO4干燥。抽滤除去无水Na2SO4，减压旋蒸干燥得到白色固体2.3g，收率54.7%
1H NMR（CDCl3）：δ=0.65 (3H，t, J=7.0Hz)，1.08-2.19(4H，m)，1.65(1H，t, J=5.8Hz)，1.99-2.05(1H，m)，3.10-3.17(1H，m)，3.29-3.35(1H，m)，3.41-3.49(2H，m)，3.53-3.59(1H，m)，4.16(1H，dd，J=14.0 Hz，J=4.0 Hz), 7.10-7.35(5H,m)，7.68-7.73(2H，m)，7.81-7.85(2H，m)
(B)称取12.8g邻苯二甲酰亚胺钾和50ml甲苯，加入至250ml单口瓶中，开启搅拌。将7.3gⅢ化合物溶于50ml甲苯加入至体系，开启加热。回流反应3h。反应液用水（50ml×2）洗涤两次，有机相加入无水Na2SO4干燥。抽滤除去无水Na2SO4，减压旋蒸干燥得到白色固体3.0g，收率71.4%
实施例8-10：式Ⅴ化合物的合成
(A)称取5.0gⅣ化合物溶于50ml乙醇，将4.0g水合肼加入至体系，开启搅拌和加热。室温反应2h停止搅拌加热，降至室温。加水淬灭。用甲苯萃取。用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩黄色油状液体1.6g。收率49.1%。
1H NMR（CDCl3）：δ=0.90 (3H，t, J=7.0Hz)，1.09-1.17(4H，m)，1.58-1.77(1H，m)，1.83-1.86(1H，m)，2.53-2.58(1H，m)，3.25-3.47(4H，m)，3.68-3.88(1H，m)，7.02-7.39(2H，m)，8.32-8.75(3H，brs)
(B)称取5.0gⅣ化合物溶于50ml乙醇，将8.0g水合肼加入至体系，开启搅拌和加热。回流反应2h停止搅拌加热，降至室温。加水淬灭。用甲苯萃取。用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩黄色油状液体2.5g。收率76.7%.
(C)称取5.0gⅣ化合物溶于50ml甲苯，将7.5g乙醇胺加入至体系，开启搅拌和加热。回流反应2h停止搅拌加热，降至室温。加水淬灭。用甲苯萃取。用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩黄色油状液体2.2g。收率67.5%.
实施例11-15：式Ⅵ化合物的合成
将5.0gⅤ化合物加入50ml单口瓶中，加入4ml甲醇逐滴加入4ml浓盐酸，加入16 ml乙酸异丙酯，冰浴冷却，抽滤，用乙酸异丙酯（2ml）洗涤，得白色固体4.0g，收率80.0%。
将5.0gⅤ化合物加入50ml单口瓶中，加入4ml乙醇逐滴加入4ml浓盐酸，加入24 ml乙酸乙酯，冰浴冷却，抽滤，用冰的乙酸乙酯（2ml）洗涤，得白色固体4.7g，收率94.0%。
将5.0gⅤ化合物加入250ml单口瓶中，加入4ml乙腈逐滴加入4ml浓盐酸，加入80ml乙醚，冰浴冷却，抽滤，用乙醚（2ml）洗涤，得白色固体4.8g，收率96.0%。
将5.0gⅤ化合物加入50ml单口瓶中，加入20ml甲苯后逐滴加入4ml浓盐酸，回流至分水器不再得到水后，冷却抽滤，用2ml甲苯洗涤，得白色固体4.6g，收率92.0%。
将5.0gⅤ化合物加入50ml单口瓶中，加入20ml丙酮后逐滴加入4ml浓盐酸，回流至分水器不再得到水后，冷却抽滤，用2ml丙酮洗涤，得白色固体3.2g，收率64.0%。

Claims (10)

1.(1S,2R)-2-(氨基甲基)-N,N-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将式I的化合物与二乙胺金属衍生物反应得到式Ⅱ化合物；
2）式Ⅱ化合物上对甲苯磺酰基基团得到式Ⅲ化合物；
3）式Ⅲ化合物与邻苯二甲酰亚胺及其衍生物对接得到式Ⅳ化合物；
4）式Ⅳ化合物碱性条件水解得到式Ⅴ化合物；
5）式Ⅴ化合物在特定溶剂中加浓盐酸得到式Ⅵ化合物；
反应路线如下所示：
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1的方法，其步骤(1)中，二乙胺金属衍生物中金属可为钠，三氯化铝等，优选三氯化铝。
3.根据权利要求1的方法，其步骤(1)中，其二乙胺三氯化铝复合物与式Ⅰ化合物摩尔量的比值为1.0～3.0:1，优选2.5:1。
4.根据权利要求1的方法，其步骤(2)中，对甲苯磺酰卤中卤素可为氯溴等，优选氯。
5.根据权利要求1的方法，其步骤(2)中，对甲苯磺酰卤与式Ⅱ化合物摩尔量的比值为1.0～3.0:1，优选2.3:1。
6.根据权利要求1的方法，步骤(3)中，邻苯二甲酰亚胺及其衍生物，其衍生物主要为盐类如邻苯二甲酰亚胺钾，优选邻苯二甲酰亚胺钾。
7.根据权利要求1的方法，步骤(3)中，邻苯二甲酰亚胺及其衍生物与式Ⅲ化合物摩尔量的比值为1.0～3.0:1，优选2.0:1。
8.根据权利要求1的方法，步骤(4)中，碱可为无机碱和有机碱，有机碱包括水合肼，烷基胺，无机碱为氢氧化钠，优选水合肼。
9.根据权利要求1的方法，步骤(5)中，溶剂有混合溶剂和单一溶剂，混合溶剂由左旋米那普仑的良溶剂和不良溶剂混合，良溶剂有甲醇，乙醇，乙腈等，不良溶剂有乙酸异丙酯，乙酸乙酯，乙醚等。单一溶剂为甲苯，丙酮。混合溶剂优选乙醇-乙酸乙酯，单一溶剂优选甲苯。
10.根据权利要求5的混合溶剂，良溶剂和不良溶剂的比例为1:4～1:20，优选1：6。
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