CN111233688B - 一种左旋米那普仑盐酸盐的新晶型及其制备方法 - Google Patents

一种左旋米那普仑盐酸盐的新晶型及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111233688B
CN111233688B CN202010053420.1A CN202010053420A CN111233688B CN 111233688 B CN111233688 B CN 111233688B CN 202010053420 A CN202010053420 A CN 202010053420A CN 111233688 B CN111233688 B CN 111233688B
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystal form
degrees
hydrochloride
levomilnacipran
levomilnacipran hydrochloride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010053420.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111233688A (zh
Inventor
田芳
高明
宋小叶
陈明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Taili Biomedical Co ltd
Original Assignee
Shenzhen Taili Biomedical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Taili Biomedical Co ltd filed Critical Shenzhen Taili Biomedical Co ltd
Priority to CN202010053420.1A priority Critical patent/CN111233688B/zh
Publication of CN111233688A publication Critical patent/CN111233688A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111233688B publication Critical patent/CN111233688B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供一种左旋米那普仑盐酸盐的新晶型，包括物质的量比小于20％的任何其他物理形式的左旋米那普仑盐酸盐；使用Cu‑Kα辐射，所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ为5.9±0.2°,14.4±0.2°，15.6±0.2°，19.6±0.2°处具有特征峰；所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ为5.9±0.2°，11.8±0.2°，14.4±0.2°，15.6±0.2°，17.7±0.2°，18.6±0.2°，19.6±0.2°，21.6±0.2°，22.9±0.2°，24.6±0.2°处具有特征峰。所述新晶型具有较优的溶出速度和较好的稳定性，特别在制备口腔分散片时具备较大的优势。

Description

一种左旋米那普仑盐酸盐的新晶型及其制备方法
[技术领域]
本发明涉及药物晶型领域，尤其涉及一种左旋米那普仑盐酸盐的新晶型及其制备方法。
[背景技术]
左旋米那普仑(Levomilnacipran)，其化学名为(1R,2S)-2-(氨基甲基)-N,N-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺，化学式为C15H22N2O，相对分子质量246.35。其盐酸盐的化学式为C15H23ClN2O，相对分子质量282.81，化学结构如下所示：
Figure BDA0002372001200000011
左旋米那普仑是米那普仑的1R,2S-异构体。2013年7月26日美国食品药品监督管理局(FDA)批准左旋米那普仑盐酸盐用于治疗成人重度抑郁症，商品名为Fetzima。左旋米那普仑是一种5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂，也是美国FDA批准在美国上市的第四种5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂。左旋米那普仑对人体内的5-羟色胺和去甲肾上腺素有较强的亲和力，而对其他如组胺、肾上腺素和胆碱受体无亲和作用，因此具有较好的选择性和较低的副作用。
世界专利WO2008/104957A2公开了左旋米那普仑盐酸盐的五种晶型及制备方法，并命名为Form I，Form II，Form III，Form IV和Form V。Form I的制备方法特征是以水/醇类为良溶剂，醚类为抗溶剂；Form II的制备方法特征是用水溶解后采取喷雾干燥法；FormIII的制备方法特征是以醇类为良溶剂，烷烃类为抗溶剂；Form IV的制备方法特征是以醇类为良溶剂，脂肪酯类为抗溶剂；Form V的制备方法特征是使用氯化氢的醇溶液和左旋米那普仑游离碱。
世界专利WO2011/057176A1公开了左旋米那普仑盐酸盐的一种新晶型并命名为Form A。该专利同时公开了具有相同主要2θ特征峰的13种X射线粉末衍射图。该专利公开的晶型制备方法中，主要以水或醇类为溶剂之一进行结晶。公开的13种X射线粉末衍射数据较为相似，部分X射线粉末衍射图显示有弥散峰，显示出降低的结晶性。
文献Dissolution method for milnacipran hydrochloride capsules:Development,validation,and study of changes in dissolution rate after storage中描述，左旋米那普仑盐酸盐的溶出速度可能随着贮存时间的延长而下降，进而可能导致在体内的药效受到影响。
文献Formulation and evaluation of orodispersible tablets ofmilnacipran hydrochloride中提到左旋米那普仑盐酸盐为极易溶解的药物，但是没有考察瞬时溶出速度。
一方面，左旋米那普仑具有较高的药用价值，新晶型对比现有晶型，可提高药物的成药性质，包括但不限于溶出速度快、结晶度高、晶型稳定、流动性佳、溶解性好、易于制备等，从而获得的晶型在制剂方面有优势。
另一方面，左旋米那普仑盐酸盐分子中，游离的氨基与氯化氢形成离子键，不仅屏蔽了原氢键供体氮原子的供电子能力，进而弱化了该分子形成不同晶格的可能性，而且极大减小了该分子在诸如烃类、醚类、芳香类、酯类等有机溶剂的溶解性，从而限制了在制备晶型时良溶剂的选择范围。即分子本身的性质增加了新晶型的成型难度。
同时，在重度抑郁症和纤维肌痛症患者中，患者有下颌和面部压痛，注意力不集中，思维困难，记忆困难等症状。上述情况的治疗需要持续的药物治疗和患者的依赖性。为有效治疗本病，可制备成盐酸左旋米那普仑口服分散片。这些药片在唾液中分解迅速，在口腔中几秒内即可崩解，可解决该病症特征可能造成的吞咽困难等问题。因此，新晶型在解决原有晶型溶出问题，提高瞬时溶出速度方面意义重大。
[发明内容]
为克服现有技术所存在的问题，本发明提供一种左旋米那普仑盐酸盐的新晶型及其制备方法。
本发明解决技术问题的方案是提供一种左旋米那普仑盐酸盐的新晶型，包括物质的量比小于20％的任何其他物理形式的左旋米那普仑盐酸盐；使用Cu-Kα辐射，所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ为5.9±0.2°,14.4±0.2°，15.6±0.2°，19.6±0.2°处具有特征峰；所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ为5.9±0.2°，11.8±0.2°，14.4±0.2°，15.6±0.2°，17.7±0.2°，18.6±0.2°，19.6±0.2°，21.6±0.2°，22.9±0.2°，24.6±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述左旋米那普仑盐酸盐为物质的量比小于1％的世界专利WO2011/057176A1公开的左旋米那普仑盐酸盐Form A晶型；新晶型的结构图示如下，
Figure BDA0002372001200000021
优选地，所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，衍射角2θ对应峰及强度如下表所示：
Figure BDA0002372001200000022
Figure BDA0002372001200000031
一种左旋米那普仑盐酸盐的新晶型制备方法，结合该分子在不同溶剂中的溶解度，创造性地避免使用水或醇类溶剂，转而使用极限稍小但仍具有一定溶解性能的溶剂二氯甲烷，辅以加入其他溶剂或者高分子的方法，通过较快除去溶剂的操作得以实现，包括以下步骤，
S1：预备用于进行晶型制备的起始样品；所述起始样品为世界专利WO2011/057176A1中公开的左旋米那普仑盐酸盐Form A晶型；
S2：取起始样品20-100mg；并在起始样品中加入0.3-8mL的二氯甲烷溶液，适当加入其它溶剂或高分子；
S3：将样品溶清并进行敞口挥发或搅拌析晶或真空旋干，析出固体即为所述新晶型。
优选地，所述步骤S2和步骤S3中，在左旋米那普仑盐酸盐Form A晶型中加入二氯甲烷和正庚烷升温至30-60℃溶清，然后放置于30-60℃敞口挥发10-48小时，得所述新晶型；所述二氯甲烷和正庚烷的体积比为3:1-1:1。
优选地，所述步骤S2和步骤S3中，在左旋米那普仑盐酸盐Form A晶型中25-30℃加入二氯甲烷溶清，加入抗溶剂，然后保温25-30℃搅拌析晶16-60小时，得所述新晶型；所述抗溶剂包括但不限于：正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、乙腈等、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯；所述二氯甲烷和抗溶剂的体积比为1:1-1:5。
优选地，所述步骤S2和步骤S3中，在左旋米那普仑盐酸盐Form A晶型中加入二氯甲烷和乙酸乙酯溶清，于20-60℃减压浓缩溶剂，得所述新晶型；所述二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为2:1-1:1。
优选地，所述步骤S2和步骤S3中，在左旋米那普仑盐酸盐Form A晶型中加入二氯甲烷溶清，于20-40℃减压浓缩溶剂，得所述新晶型。
优选地，所述步骤S2和步骤S3中，在左旋米那普仑盐酸盐Form A晶型，加入二氯甲烷溶清，加入1-10％质量的聚合物，于20-40℃减压浓缩溶剂，得所述新晶型；所述聚合物包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羧甲基纤维素(CMC)、预胶化淀粉(PGS)、交联聚维酮(PVPP)、泊洛沙姆、环糊精(CD)、羟丙基环糊精(HP-β-CD)。
优选地，所述步骤S2和步骤S3中，在左旋米那普仑盐酸盐Form A晶型，加入二氯甲烷溶清，加入1-10％质量的聚合物，过滤，于20-45℃减压浓缩溶剂，得所述新晶型；所述高分子包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羧甲基纤维素(CMC)、预胶化淀粉(PGS)、交联聚维酮(PVPP)、泊洛沙姆、环糊精(CD)、羟丙基环糊精(HP-β-CD)。
与现有技术相比，本发明所述一种左旋米那普仑盐酸盐新晶型具有较优的溶出速度和较好的稳定性，其制备方法重现性好。特别在制备口腔分散片时具备较大的优势，这些药片在唾液中分解迅速，在口腔中几秒内即可崩解，可解决该病症特征可能造成的吞咽困难等问题。
术语“晶型”用来描述固体化合物的存在状态，描述晶体内部的离子、原子或分子组成、对称性质与晶格空间排列的多种晶体结构。
术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。
当提及图谱或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
所述晶型的X射线粉末衍射峰，其X射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在仪器参数、设备型号和制样过程之间，X射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是±0.2个单位或±0.1个单位或±0.05个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
所述晶型的差示扫描量热曲线有实验误差，在仪器参数、设备型号和制样过程之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
所述晶型的热重分析曲线有实验误差，在仪器参数、设备型号和制样过程之间，失重温度和失重的量可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能是大约±0.1个单位，大约±0.05个单位，或者大约±0.01个单位，因此所述失重温度和失重的量的数值不能视为绝对的。
[附图说明]
图1是本发明一种左旋米那普仑盐酸盐的新晶型(Form B晶型)的结构示意图。
图2为本发明实例5制备得到的左旋米那普仑盐酸盐新晶型(Form B晶型)的X射线粉末衍射图。
图3为本发明实例5制备得到的左旋米那普仑盐酸盐新晶型(Form B晶型)的差示扫描量热(DSC)图。
图4为本发明实例5制备得到的左旋米那普仑盐酸盐新晶型(Form B晶型)的差示扫描量热(DSC)图的局部放大图。
图5为本发明实例5制备得到的左旋米那普仑盐酸盐新晶型(Form B晶型)的热重分析(TGA)图。
图6为本发明实例5制备得到的左旋米那普仑盐酸盐新晶型(Form B晶型)的拉曼光谱图。
[具体实施方式]
为使本发明的目的，技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定此发明。
请参阅图1和图2，本发明一种左旋米那普仑盐酸盐的新晶型包括物质的量比小于20％的任何其他物理形式的左旋米那普仑盐酸盐；使用Cu-Kα辐射，所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ为5.9±0.2°,14.4±0.2°，15.6±0.2°，19.6±0.2°处具有特征峰；所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ为5.9±0.2°，11.8±0.2°，14.4±0.2°，15.6±0.2°，17.7±0.2°，18.6±0.2°，19.6±0.2°，21.6±0.2°，22.9±0.2°，24.6±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述左旋米那普仑盐酸盐为物质的量比小于1％的世界专利WO2011/057176A1中公开的左旋米那普仑盐酸盐Form A晶型；新晶型(Form B晶型)的结构图示如下，
Figure BDA0002372001200000051
优选地，所述新晶型(Form B晶型)的粉末X射线衍射图谱中，衍射角2θ对应峰及强度如下表所示：
Figure BDA0002372001200000052
Figure BDA0002372001200000061
所述新晶型的制备方法采用以下任意一种：
(1)取左旋米那普仑盐酸盐Form A晶型，加入二氯甲烷和正庚烷升温至30-60℃溶清，然后放置于30-60℃敞口挥发10-48小时，得所述新晶型(Form B晶型)。(实施例一)
所述二氯甲烷和正庚烷的体积比为3:1-1:1，优选为1.5:1-1:1。
优选地，所述溶清温度为40-60℃，更优选为55-60℃。
优选地，所述析晶(挥发)温度为40-60℃，更优选为55-60℃。
优选地，所述析晶(挥发)时间为20-30小时。
(2)取左旋米那普仑盐酸盐Form A晶型，25-30℃加入二氯甲烷溶清，加入抗溶剂，然后保温25-30℃搅拌析晶16-60小时，得所述新晶型(Form B晶型)；所述抗溶剂包括但不限于：正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、乙腈等、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯；所述二氯甲烷和抗溶剂的体积比为1:1-1:5，优选为1:2-1:3。(实施例二)
优选地，所述析晶时间为16-24小时。
(3)取左旋米那普仑盐酸盐Form A晶型，加入二氯甲烷和乙酸乙酯溶清，于20-60℃减压浓缩溶剂，得所述新晶型(Form B晶型)；所述二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为2:1-1:1，优选为1.3:1-1:1。(实施例三)
优选地，减压浓缩温度为30-50℃，更优选为40-50℃。
优选地，减压浓缩真空度为-0.1-0.08MPa。
(4)取左旋米那普仑盐酸盐Form A晶型，加入二氯甲烷溶清，于20-40℃减压浓缩溶剂，得所述新晶型(Form B晶型)。(实施例四)
优选地，减压浓缩温度为25-30℃。
优选地，减压浓缩真空度为-0.1-0.08MPa。
(5)取左旋米那普仑盐酸盐Form A晶型，加入二氯甲烷溶清，加入1-10％质量的聚合物，于20-40℃减压浓缩溶剂，得所述新晶型(Form B晶型)；所述高分子包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羧甲基纤维素(CMC)、预胶化淀粉(PGS)、交联聚维酮(PVPP)、泊洛沙姆、环糊精(CD)、羟丙基环糊精(HP-β-CD)等。(实施例五)
优选地，减压浓缩温度为25-30℃。
优选地，减压浓缩真空度为-0.1-0.08MPa。
(6)取左旋米那普仑盐酸盐Form A晶型，加入二氯甲烷溶清，加入1-10％质量的聚合物，过滤，于20-45℃减压浓缩溶剂，得所述新晶型(Form B晶型)；所述高分子包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羧甲基纤维素(CMC)、预胶化淀粉(PGS)、交联聚维酮(PVPP)、泊洛沙姆、环糊精(CD)、羟丙基环糊精(HP-β-CD)等。(实施例六)
优选地，减压浓缩温度为25-35℃。
优选地，减压浓缩真空度为-0.1-0.08MPa。
各实施例中起始样品均为世界专利WO2011/057176A1中公开的的左旋米那普仑盐酸盐Form A晶型。
各实施例中无特别说明，均为室温。
对于本发明Form B晶型在水中0.5min时的即时溶解度是Form A的1.37倍，在1min时为1.54倍，在1.5min时为1.57倍。特别在制备口腔分散片时具备较大的优势，这些药片在唾液中分解迅速，在口腔中几秒内即可崩解，可解决该病症特征可能造成的吞咽困难等问题。
对于本发明Form B晶型在药用高分子辅料混合物当中，能够稳定存在。所述高分子包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羧甲基纤维素(CMC)、预胶化淀粉(PGS)、交联聚维酮(PVPP)、泊洛沙姆、环糊精(CD)、羟丙基环糊精(HP-β-CD)等。本发明Form B晶型可与高分子混合后进行后续成药工序。
对于本发明Form B晶型希望治疗的病症，可以通过标准方式实施本发明的组合物，通过口服、口腔、粘膜、鼻腔、胃肠外、透皮或舌下给药。药物制剂形式可为片剂、胶囊形片剂；胶囊；锭剂；糖锭剂；分散剂；栓剂；软膏剂；泥膏剂；霜剂；悬浮液；凝胶剂；吸入用气雾剂。优选的给药途径是口服。优选的制剂形式为片剂。
更优选地，对于本发明中Form B晶型在瞬时溶解度的提升，使得其在制备口腔分散片时更具优势。在重度抑郁症和纤维肌痛症患者中，患者有下颌和面部压痛，注意力不集中，思维困难，记忆困难等症状。更优选剂型可在唾液中分解迅速，在口腔中几秒内即可崩解，可解决该病症特征可能造成的吞咽困难等问题。
X射线粉末衍射：使用帕纳科X’Pert锐影X射线粉末衍射仪(PW3040/60，荷兰帕纳科分析仪器有限公司)，Cu-Kα辐射，波长
Figure BDA0002372001200000081
发散狭缝1°，X射线光管电压45kV，X射线光管电流40mA，扫描范围2-40°(2θ)，步长0.0130°，步长时间：78.7950s。将粉末样品压平置于微量样品盘后检测。
差示扫描量热曲线：在TA Instruments Q2000差示扫描量热仪中使用密封盘装置进行。将样品(约1-3mg)在铝盘中称量，用Tzero压盖，并将样品转移至仪器中进行测量。仪器用氮气以50mL/min吹扫。在室温到220℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。以吸热峰向下进行绘图，数据用TA Universal Analysis分析。在DSC图中，横坐标表示温度(Temperature,℃)，纵坐标表示单位质量的物质放出的热流量(Heat Flow,W/g)。
热重分析曲线：数据采自于TA Instruments Q500热重分析仪。取5-10mg的样品放置于铂金坩埚内，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥氮气的保护下将样品从室温升至300℃。数据用TA Universal Analysis分析。在TGA图中，横坐标表示温度(Temperature,℃)，纵坐标表示样品重量百分比(Weight,％)。
拉曼光谱：雷尼绍inVia拉曼显微光谱仪，配置近红外二极管激光源和Rencam电荷耦合器件(CCD)硅检测器。将样品置于显微镜载玻片上，于50倍物镜下聚焦观察并做拉曼单点检测，检测条件如下：检测波长785nm，检测范围200cm-1——1800cm-1，激光强度100％，曝光时间为3s；数据采集分析软件wire4.3。
对比例1：
测定实施例四及对照例样品的即时溶解度。取实施例四中得到的Form B晶型和世界专利WO2011/057176A1中公开的Form A晶型，在过量水介质中搅拌，分别在0.5min、1min、1.5min和4min取样，用紫外分光光度计在220nm波长测量吸光度，根据标准曲线计算出水中浓度，对比Form B和Form A晶型的瞬时溶解度，结果见表1。可以看出，本发明Form B晶型在水中0.5min时的即时溶解度是Form A的1.37倍，在1min时为1.54倍，在1.5min时为1.57倍。对于本发明中Form B在瞬时溶解度的提升，使得其在制备口腔分散片时更具优势。
Figure BDA0002372001200000082
表1
对比例2：
取实施例六制备的左旋米那普仑盐酸盐Form B晶型和世界专利WO2011/057176A1中公开的Form A晶型以一定比例混合后，与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)混合。用X射线粉末衍射仪特征峰面积或高度的相对比例表示相对含量，结果见表2。两周后测定结果显示Form A晶型主要特征峰强度逐渐减弱，Form B晶型主要特征峰强度逐渐增强，说明Form A晶型在聚合物混合状态下有转化为Form B晶型的趋势，从而本发明Form B晶型在聚合物混合后更加稳定，获得的新晶型在制剂方面有优势。
Figure BDA0002372001200000091
表2
以上所述的本发明实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何在本发明的精神和原则之内所作的修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims (10)

1.一种左旋米那普仑盐酸盐的晶型，其特征在于：包含物质的量比小于20％的任何其他物理形式的左旋米那普仑盐酸盐；使用Cu-Kα辐射，所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ为5.9±0.2°,14.4±0.2°，15.6±0.2°，19.6±0.2°处具有特征峰；所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ为5.9±0.2°，11.8±0.2°，14.4±0.2°，15.6±0.2°，17.7±0.2°，18.6±0.2°，19.6±0.2°，21.6±0.2°，22.9±0.2°，24.6±0.2°处具有特征峰。
2.如权利要求1所述的一种左旋米那普仑盐酸盐的晶型，其特征在于：所述左旋米那普仑盐酸盐为物质的量比小于1％的世界专利WO2011/057176A1公开的左旋米那普仑盐酸盐Form A晶型；新晶型的结构图示如下，
Figure FDA0002929442980000011
3.如权利要求1所述的一种左旋米那普仑盐酸盐的晶型，其特征在于：所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，衍射角2θ对应峰及强度如下表所示：
Figure FDA0002929442980000012
Figure FDA0002929442980000021
4.一种左旋米那普仑盐酸盐的晶型制备方法，其特征在于：包括以下步骤，
S1：预备用于进行晶型制备的起始样品；所述起始样品为世界专利WO2011/057176A1中公开的左旋米那普仑盐酸盐Form A晶型；
S2：取起始样品20-100mg；并在起始样品中加入0.3-8mL的二氯甲烷溶液，适当加入其它溶剂或高分子；
S3：将样品溶清并进行敞口挥发或搅拌析晶或真空旋干，析出固体即为所述新晶型。
5.如权利要求4所述的一种左旋米那普仑盐酸盐的晶型的制备方法，其特征在于：所述步骤S2和步骤S3中，在左旋米那普仑盐酸盐Form A晶型中加入二氯甲烷和正庚烷升温至30-60℃溶清，然后放置于30-60℃敞口挥发10-48小时，得所述新晶型；所述二氯甲烷和正庚烷的体积比为3:1-1:1。
6.如权利要求4所述的一种左旋米那普仑盐酸盐的晶型的制备方法，其特征在于：所述步骤S2和步骤S3中，在左旋米那普仑盐酸盐Form A晶型中25-30℃加入二氯甲烷溶清，加入抗溶剂，然后保温25-30℃搅拌析晶16-60小时，得所述新晶型；所述抗溶剂选自：正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯；所述二氯甲烷和抗溶剂的体积比为1:1-1:5。
7.如权利要求4所述的一种左旋米那普仑盐酸盐的晶型制备方法，其特征在于：所述步骤S2和步骤S3中，在左旋米那普仑盐酸盐Form A晶型中加入二氯甲烷和乙酸乙酯溶清，于20-60℃减压浓缩溶剂，得所述新晶型；所述二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为2:1-1:1。
8.如权利要求4所述的一种左旋米那普仑盐酸盐的晶型制备方法，其特征在于：所述步骤S2和步骤S3中，在左旋米那普仑盐酸盐Form A晶型中加入二氯甲烷溶清，于20-40℃减压浓缩溶剂，得所述新晶型。
9.如权利要求4所述的一种左旋米那普仑盐酸盐的晶型制备方法，其特征在于：所述步骤S2和步骤S3中，在左旋米那普仑盐酸盐Form A晶型，加入二氯甲烷溶清，加入1-10％质量的聚合物，于20-40℃减压浓缩溶剂，得所述新晶型；所述聚合物选自：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羧甲基纤维素(CMC)、预胶化淀粉(PGS)、交联聚维酮(PVPP)、泊洛沙姆、环糊精(CD)、羟丙基环糊精(HP-β-CD)。
10.如权利要求4所述的一种左旋米那普仑盐酸盐的晶型制备方法，其特征在于：所述步骤S2和步骤S3中，在左旋米那普仑盐酸盐Form A晶型，加入二氯甲烷溶清，加入1-10％质量的聚合物，过滤，于20-45℃减压浓缩溶剂，得所述新晶型；所述高分子选自：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羧甲基纤维素(CMC)、预胶化淀粉(PGS)、交联聚维酮(PVPP)、泊洛沙姆、环糊精(CD)、羟丙基环糊精(HP-β-CD)。
CN202010053420.1A 2020-01-17 2020-01-17 一种左旋米那普仑盐酸盐的新晶型及其制备方法 Active CN111233688B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010053420.1A CN111233688B (zh) 2020-01-17 2020-01-17 一种左旋米那普仑盐酸盐的新晶型及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010053420.1A CN111233688B (zh) 2020-01-17 2020-01-17 一种左旋米那普仑盐酸盐的新晶型及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111233688A CN111233688A (zh) 2020-06-05
CN111233688B true CN111233688B (zh) 2021-04-13

Family

ID=70862562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010053420.1A Active CN111233688B (zh) 2020-01-17 2020-01-17 一种左旋米那普仑盐酸盐的新晶型及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111233688B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008104957A2 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Ranbaxy Laboratories Limited Novel polymorphic forms of milnacipran hydrochloride
WO2015092502A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 Laboratorio Chimico Internazionale S.P.A. Process for preparing levomilnacipran
CN106083638A (zh) * 2016-07-07 2016-11-09 佛山市隆信医药科技有限公司 一种盐酸左旋米那普仑的制备方法
CN108516942A (zh) * 2018-03-12 2018-09-11 中国科学院成都有机化学有限公司 一种左旋盐酸米那普仑的制备方法
CN111170885A (zh) * 2018-11-09 2020-05-19 北京万全德众医药生物技术有限公司 左旋米那普仑盐酸盐的制备

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008104957A2 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Ranbaxy Laboratories Limited Novel polymorphic forms of milnacipran hydrochloride
WO2015092502A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 Laboratorio Chimico Internazionale S.P.A. Process for preparing levomilnacipran
CN106083638A (zh) * 2016-07-07 2016-11-09 佛山市隆信医药科技有限公司 一种盐酸左旋米那普仑的制备方法
CN108516942A (zh) * 2018-03-12 2018-09-11 中国科学院成都有机化学有限公司 一种左旋盐酸米那普仑的制备方法
CN111170885A (zh) * 2018-11-09 2020-05-19 北京万全德众医药生物技术有限公司 左旋米那普仑盐酸盐的制备

Also Published As

Publication number Publication date
CN111233688A (zh) 2020-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2013285085B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising rifaximin and amino acids, preparation method and use thereof
RU2578606C2 (ru) Полиморфные формы соединения st-246 и способы получения
CA2757228C (en) Co-crystal of etravirine and nicotinamide
WO2016038532A1 (en) Amorphous treprostinil diethanolamine
CN112047892A (zh) 一种吉非替尼与3-羟基苯甲酸共晶体
KR102572035B1 (ko) 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트 및 이의 제조방법
JP2019529568A (ja) キナーゼ阻害剤化合物の結晶多形、それを含む医薬組成物及びその製造方法と応用
US20060111417A1 (en) Amorphous telmisartan
CN106866702A (zh) 德罗格韦钠盐的晶型及其制备方法
Salazar-Rojas et al. Preparation and characterization of a new solid form of praziquantel, an essential anthelmintic drug. Praziquantel racemic monohydrate
CN111233688B (zh) 一种左旋米那普仑盐酸盐的新晶型及其制备方法
WO2024082917A1 (zh) 布比卡因美洛昔康盐的a晶型及其单晶、制备方法和应用
CN111875619B (zh) 巴洛沙韦酯的晶型及其制备方法
CN108503644B (zh) 一种苯并二氮杂*衍生物的氢溴酸盐及其制备方法和用途
CN115300489B (zh) 一种奥氮平自纳米乳口溶膜制剂及其制备方法和用途
CN111821309B (zh) 一种具有改良溶出速度的达芦那韦组合物
WO2018214877A1 (zh) 一种地佐辛晶型及其制备方法
TW201143761A (en) Tablet formulation of ezatiostat
ES2553584T3 (es) Polimorfos de Febuxostat
JP2024500632A (ja) アリモクロモルクエン酸塩及びその中間体の調製プロセス
WO2018078383A1 (en) Pharmaceutical composition comprising amorphous selexipag
CN106749186B (zh) 一种右兰索拉唑钠的新晶型及其制备方法
US7649008B2 (en) Crystal of benzimidazole derivative and process for producing the same
NO326849B1 (no) Magesyreregulerende alkoksysubstituerte benzimidazolforbindelser samt sammensetninger inneholdende slike
WO2023078424A1 (zh) Kras突变体抑制剂的晶型、其制备方法及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant