NO326849B1

NO326849B1 - Magesyreregulerende alkoksysubstituerte benzimidazolforbindelser samt sammensetninger inneholdende slike

Info

Publication number: NO326849B1
Application number: NO20020914A
Authority: NO
Inventors: Frederick D Sancilio; Robert R Whittle; Grayson Walker Stowell; Douglas John Jenkins; Linda Whittal; Glenn Alan Meyer; Steven A Fontana
Original assignee: Aai Pharma Inc
Priority date: 1999-08-26
Filing date: 2002-02-25
Publication date: 2009-03-02
Also published as: AU777667B2; CA2382867A1; CN1636564A; CN1384831A; AU7073700A; JP2003507475A; SI20974A; SK2812002A3; NO20020914D0; JP4312405B2; EP1206466B1; AU2005200203A1; BR0014145A; DE60023154D1; MXPA02002007A; KR100712039B1; AU2005200203B2; DE60023154T2; RU2263673C2; EP1206466A1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører generelt nye farmasøytisk aktive forbindelser med struktur som angitt i krav 1, sammensetninger som inneholder disse, og farmasøytiske formuleringer av disse.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Forskjellige forbindelser som brukes ved inhibering av magesyreutsondring, er kjent innen faget, og omfatter en klasse benzimidazol-substituerte forbindelser, hvorav én er omeprazol. Omeprazol er for tiden tilgjengelig i handelen i formuleringen "PRILOSEC". Spesielt omtaler US-patent 4.255.431 slike benzimidazol-substituerte forbindelser som beskrives generelt med formel (III) i patentet 4.255.431, som angivelig omfatter omeprazol. Forskjellige fremgangsmåter ved fremstilling av disse forbindelser omtales også i patentet 4.255.431.

Europa-patent nr. 0.124.495 Bl beskriver forskjellige salter av omeprazol, nemlig alkalisalter med formel (I) i

dette patent, som omfatter litium-, natrium-, kalium-, magnesium- og kalsiumsalter, samt fremgangsmåter ved fremstilling av saltene. Fremgangsmåtene ved dannelse av disse salter kan omfatte anvendelse av en hydroksid-, alkoksid- eller aminbase, eller kationbytte ved bruk av et metallsalt.

Erlandsson, P. et al., J. Chromatography, 532 (1990), s. 305-319 beskriver en separasjon av (-)- og (+)-enantiomerene av omeprazol ved bruk av kromatografiske teknikker. I denne publikasjon beskrives separasjonen å finne sted i preparativ skala ved bruk av en cellulosebasert kiral fase, f.eks. trisfenylkarbamoylcellulose strøket på 3-aminopropylsilika. Det angis at andre skjemaer og prosesser er til-gjengelige for denne separasjon.

PCT-publikasjon nr. WO 94/27988 beskriver salter av de enkelte enantiomerer av omeprazol, og fremgangsmåter ved fremstilling derav. Fremgangsmåten omfatter å separere de to stereoisomerer av en diastereomerblanding av en acylok-symetylsubstituert benzimidazolforbindelse som beskrives med formel (IV) i denne publikasjon, fulgt av en solvolyse av hver separerte diastereomer i en alkalisk oppløsning. Salter av de enkelte enantiomerer dannes og isoleres ved å nøytralisere vandige oppløsninger av saltene av de enkelte enantiomerer av omeprazol, med et nøytraliserende middel.

PCT-publikasjonen WO 96/02535 beskriver en fremgangsmåte

ved enantioselektiv syntese av enkelte enantiomerer av omeprazol eller dens alkalisalter. Fremgangsmåten benytter seg av et oksidasjonsmiddel og et kiralt titankompleks, som kan omfatte en titan(IV)-forbindelse.

PCT-publikasjonen WO 98/54171 beskriver magnesiumsaltet av (-)-enantiomeren av omeprazol. Denne publikasjon beskriver også en fremgangsmåte ved syntetisering av det ovennevnte magnesiumsalt, samt kaliumsaltet av (-)-omeprazol, som kan brukes som et egnet mellomprodukt ved fremstilling av magnesiumsaltet. Kaliumsaltet sies å være nyttig ved behandling av mage-/tarmsykdommer.

US-patent 5.386.032, Bråndstrom, beskriver en forbedret fremgangsmåte ved syntetisering av omeprazol, som omfatter å omsette 5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyltio]-lH-benzimidazol med m-klorperoksybenzosyre i en metylenkloridoppløsning.

Hva som oppgis i disse publikasjoner om fremgangsmåtene ved fremstilling av omeprazol, salter derav, enantiomerer derav og salter av enantiomerene, samt formuleringer som kan omfatte disse forbindelser, er alle avhengige av at den kje-miske struktur av omeprazol bestemmes nøyaktig og at forbindelsen eller forbindelsene kan fremstilles enhetlig ved bruk av teknikkene som beskrives. Nærmere bestemt er det uttrykkelig sagt i litteraturen at det foreligger en metok-sygruppe i 5-posisjon på benzimidazolringen av omeprazol, en racemisk blanding og en optisk ren isomer av omeprazol som benevnes esomeprazol eller s-pmeprazol. Foreliggende Søker har nå overraskende oppdaget kompleksiteten av omeprazol og den relative bioaktivitet av hvert av dens hittil uoppdagede og ubeskrevne attributter. Nærmere bestemt har Søker bekreftet at de kjente fremgangsmåtene ikke gir én enkelt forbindelse som har metoksygruppen i 5-posisjon på benzimidazolringen slik man hittil har trodd, og heller ikke gir alle de kjente fremgangsmåtene ensartede resultater. Faktisk har man oppdaget at omeprazol, som vanligvis benevnes en bulklegemiddelsubstans (i sin faste form), foreligger i form av to farmasøytisk aktive forbindelser som har metoksygruppen i 6- hhv. 5-posisjon av benzimidazolringen. I tillegg har Søker oppdaget nærværet av en andre kiral plassering på pyridinringplanet i hver av de to forbindelser, slik at hver forbindelse har to posisjonelle isomerer og fire diastereomerer. Dermed tilveiebringer foreliggende oppfinnelse disse enkelte forbindelser, sammen med salter, hydrater og kombinasjoner derav, som hverken beskrives eller antydes i teknikkens stand, samt farmasøy-tiske formuleringer av forbindelsene og sammensetninger av kompleksene ifølge foreliggende oppfinnelse.

Sammenfatning av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer generelt forbindelser som representeres ved formel (Ia) og (Ib), sammensetninger av forbindelser som representeres ved formel (Ia) og (Ib), som vanligvis ko-krystalliseres delvis eller helt, ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner av slike forbindelser og sammensetninger derav. Enkelte diastereomerer av de ovennevnte, og kombinasjoner av slike diastereomerer, tilveiebringes også. Oppfinnelsen tilveiebringer også sammensetninger og farma-søytiske formuleringer av det ovennevnte.

Nærmere bestemt vedrører foreliggende oppfinnelse av formel (Ia) og (Ib) som angitt i krav 1 og 3 som har en metoksyen-het i 6-posisjon av benzimidazolringen, og forbindelser som har metoksygrupper i 5- hhv. 6-posisjon. Det er uventet at disse enkelte forbindelser foreligger i fast tilstand og dessuten i ko-krystallinsk form. Forholdet mellom de ovennevnte isomerer kan manipuleres.

Slik de anvendes heri, viser flertallsformen for begrepene salter, hydrater og lignende, både til éntallet og flertal-let, f.eks. ett enkelt salt, flere salter, ett hydrat, flere hydrater og lignende, og kombinasjoner, av begrepet.

Disse og andre trekk av oppfinnelsen skal beskrives i større detalj i det følgende.

Detaljert beskrivelse av de foretrukne utførelser

Oppfinnelsen skal beskrives i større detalj i det følgende under henvisning til de foretrukne utførelser.

I ett trekk vedrører oppfinnelsen den følgende formel (Ia). Søker har uforventet oppdaget at denne forbindelse, i fast tilstand, ikke er blitt beskrevet eller antydet i teknikkens stand. I tillegg har man overraskende oppdaget at denne nylig oppdagede forbindelse har to forskjellige kirale plasseringer i fast tilstand: (1) et kiralt senter i sulfoksidgruppen, og (2) et kiralt plan plassert ved pyri-dinenheten av en slik forbindelse.

For formålene med foreliggende oppfinnelse viser begrepet "enantiomer" til diastereomer-par som er ikke-overlagerbare speilbilder av hverandre. Begrepet "enantiomert par" viser når det brukes heri, til par av enantiomerer som genererer en racemisk blanding. Eksempler på enantiomere par omfatter: (1) S-S og R-R og (2) S-Rn og R-S av forbindelsene med formel (Ia) og/eller (Ib). Begrepet "(-)-enantiomer kan omfatte diastereomeren S-S og/eller S-R og par derav.

Foretrukne utførelser av forskjellige arter av forbindelser som representeres ved formel (Ia), og hvor Sx er en (-) diastereomer representeres ved formel (lai), (Iaii), (Iaiii) og (Iaiv):

hvor Sx er Sxa, eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav av forbindelsen som representeres ved formel (lai); hvor Sx er Sxa, eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav av forbindelsen som representeres ved formel (Iaii); hvor Sx er Sxb, eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav av forbindelsen som representeres ved formel (Iaiii); og

hvor Sx er Sxb, eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav av forbindelsen som representeres ved formel (Iaiv).

De ovennevnte forbindelser kan fremstilles ved forskjel-ligge metoder, også dem som skal beskrives i større detalj heri.

Sammensetninger av to eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen kan inneholde forskjellige mengder av enantiomerene Sxa, Sxb, R4q og R4z. Fremgangsmåter ved fremstilling av de forskjellige enantiomerer og diastereomerer beskrives heri. I én utførelse for eksempel, foreligger hver av diastereomerene som representeres ved Sxa og Sxb i forbindelsene som representeres ved formel (Ia), i et område fra ca. 0% (vekt/vekt) til ca. 100% (vekt/vekt), slik at den samlede prosentandel av summen av Sxa og Sxb er lik ca. 100%

(vekt/vekt). I en annen utførelse foreligger hver av diastereomerene som representeres ved R4q og R4z, i et område fra ca. 0% (vekt/vekt) til ca. 100% (vekt/vekt), slik at den samlede prosentandel av summen av R4q og R4z er lik ca. 100% (vekt/vekt).

I den ovennevnte sammensetning kan hver av de minst to forbindelser være like eller forskjellige. Et vilkårlig antall kombinasjoner av enkelte diastereomerer eller sammensetninger derav av forbindelsen som representeres ved formel (Ia), kan foreligge i sammensetningen. Eksempler på slike diastereomerer er som følger: Sxa-R4q; Sxa-R4z; Sxb-R4q; og Sxb-R4z, eller farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav av forbindelsen som representeres ved formel (Ia).

I forskjellige utførelser kan de ovennevnte diastereomerer eller kombinasjoner derav foreligger slik at sammensetningen danner en racemisk blanding. I andre utførelser kan diastereomerene foreligge slik at sammensetningen ikke danner en racemisk blanding.

I én utførelse er diastereomerene av hver av forbindelsene som representeres ved formel (Ia) i sammensetningen, Sxa-R4q og Sxb-R4q eller farmasøytisk akseptable salter, hydrater

eller kombinasjoner derav av forbindelsen som representeres ved formel (Ia). Disse diastereomerer kan foreligge i slike mengder at sammensetningen danner en racemisk blanding, eller alternativt, kan disse diastereomerer foreligge i slike mengder at sammensetningen ikke danner noen racemisk blanding. I en annen utførelse kan sammensetningen som omfatter Sxa-R4q og Sxb-R4q eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav av forbindelsen som representeres ved formel (Ia), være i det vesentlige fri for forbindelser som representeres ved formel (Ia) som har diastereomerene Sxa-R4z og Sxb-R4z. Anvendt under henvisning til enkelte diastereomerer i foreliggende dokument, betyr begrepet "i det vesentlige fri" at en sammensetning som omfatter forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som har slike spesifiserte diastereomerer og diastereomerpar, inneholder ikke mer enn ca. 5% konsentrasjon av forbindelser som har ikke-spesifiserte diastereomerer og/eller diastereomerpar. I én utførelse for eksempel, vil forbindelser som har disse diastereomerer (Sxa-R4q og Sxb-R4z) , generelt danne sammensetninger i krystallinsk form som er frie for, eller mer vanlig, i det vesentlige frie

for forbindelser som har diastereomerene av Sxa-R4z og Sxb-R4.

I en annen utførelse er diastereomerene av hver av forbindelsene som representeres ved formel (Ia) i sammensetningen, Sxa-R4q og Sxa-R4z, eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav av forbindelsen som representeres ved formel (Ia). I ett eksempel på denne utførelse er den ovennevnte sammensetning i det vesentlige fri for forbindelser som representeres ved formel (Ia) som har diastereomerer som representeres ved Sxb-R4q og Sxb-R4z. Vanligvis foreligger denne sammensetning

i form av en olje, som, når man benytter seg av teknikken som skal beskrives i det følgende, kan danne en krystallinsk, generelt mikrokrystallinsk, sammensetning. En slik krystallinsk sammensetning kan dannes, vanligvis med mange vansker, ved forskjellige teknikker, men det foretrekkes å danne et "salt" av en slik sammensetning som kan dannes uavhengig eller fortrinnsvis in situ, slik det skal beskrives i det følgende. I motsetning til hva som beskrives innen faget, kan fremgangsmåter som vanligvis er kjent for fagmannen eventuelt danne et salt av forbindelser og sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse.

I en annen utførelse er diastereomerene av hver av forbindelsene som representeres ved formel (Ia) i sammensetningen, Sxb-R4z og Sxb-R4q eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav av forbindelsen som representeres ved formel (Ia) I ett eksempel på denne utførelse er den ovennevnte sammensetning i det vesentlige fri for forbindelser som representeres ved formel (Ia) som har diastereomerer som representeres ved Sxa-R4z og/eller Sxa-R4q. Ellers kan et salt av en slik sammensetning også dannes uavhengig, eller fortrinnsvis in situ, slik det skal beskrives i det følgende.

I en annen utførelse er diastereomerene av hver av forbindelsene som representeres ved formel (Ia) i sammensetningen, Sxa-R4q eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav av forbindelsen som representeres ved formel (Ia). I et eksempel på denne utførelse er sammensetningen optisk ren. Begrepet "optisk ren" har betydningen som er generelt akseptert innen faget, og omfatter også at gitte eller utvalgte diastereomerer og/eller diastereomerpar er i det vesentlige frie for andre forbindelser og/eller urenheter som ville ha noen betydelig virkning på den optiske rotasjon av sammensetningen. I et annet eksempel på denne utførelse er sammensetningen i det vesentlige fri for forbindelser som representeres ved formel (Ia) som har diastereomerene Sxa-R4z, Sxb-R4q og Sxb-R4z.

I en annen utførelse er diastreomerene av hver av forbindelsene som representeres ved formel (Ia) i sammensetningen, Sxa-R4z eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav av forbindelsen som representeres ved formel (Ia). I ett eksempel på denne utførelse er sammensetningen optisk ren slik det ble definert heri. I et annet eksempel på denne utførelse er sammensetningen i det vesentlige fri for forbindelser som representeres ved formel (Ia) som har diastereomerene Sxa-R4q, Sxb-<R>4q og Sxb-<R>4z.

I en annen utførelse er diastreomerene av hver av forbindelsene som representeres ved formel (Ia) i sammensetningen, Sxb-R4q eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav av forbindelsen som representeres ved formel (Ia). I ett eksempel på denne utførelse er sammensetningen optisk ren slik det ble definert heri. I et annet eksempel på denne utførelse er sammensetningen i det vesentlige fri for forbindelser som representeres ved formel (Ia) som har diastereomerene Sxa-R4q, <S>xa-<R>4z og <S>xb-<R>4z.

I en annen utførelse er diastreomerene av hver av forbindelsene som representeres ved formel (Ia) i sammensetningen, Sxb-R4z eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav av forbindelsen som representeres ved formel (Ia). I ett eksempel på denne utførelse er sammensetningen optisk ren slik det ble definert heri. I et annet eksempel på denne utførelse er sammensetningen i det vesentlige fri for forbindelser som representeres ved formel (Ia) som har diastereomerene Sxa-R4q, Sxa—<R>4z og Sxb-<R>4q.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som omfatter hver av de enkelte diastereomerer som representeres ved Sxa-R4q, Sxa-R4z, Sxb-R4q og Sxb-R4z, kan enkeltvis gi en vesentlig bedre biologisk aktivitet for forebyggelse og/eller behandling av sykdomstilstandene som skal beskrives i det følgende, enn forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som har kombinasjoner av slike diastereomerer.

Følgelig tilveiebringer forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse en forbedret biologisk aktivitet/virkning (f.eks. inhibering av magesyreutsondring og dermed behandling av magesyreforstyrrelser i pattedyr, også mennesker) av de farmasøytisk aktive forbindelser omeprazol og esomeprazol, slik de er kjent innen faget i dag.

I tillegg tilveiebringer forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også en forbedret biologisk aktivitet/virkning av sammensetninger som omfatter forbindelser eller sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse som har to eller flere diastereomerer omfattende Sxa-R4q, Sxa-R4z, Sxb-R4q og Sxb—R4 z •

I hvilken som helst av de ovennevnte utførelser er hver av de to eller flere forbindelser som representeres ved formel Ia), hvor forbindelsene kan være like eller forskjellige, hvis intet annet er nevnt, fortrinnsvis forbindelser med formelene som representeres ved (lai), (Iaii), (Iaiii) eller (Iaiv) hvor Sx er en (-) diastereomer:

Hvilken som helst av utførelsene som omfatter forbindelsen (e) som representeres ved formel (Ia), som enkelte forbindelser eller i sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse, eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav, foreligger vanligvis i krystallinsk form, delvis eller helt.

I et annet trekk tilveiebringer oppfinnelsen også sammensetninger av aktiv farmasøytisk forbindelse ("API") som omfatter hvilken som helst av forbindelsene eller sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse, som hver kan foreligge i krystallinsk form, delvis eller helt. Med fordel kan hver slik sammensetning som omfatter forbindelser som representeres ved formel (Ia), også omfatte én eller flere av de bestemte forbindelser som representeres ved formel (lai), (Iaii), (Iaiii) og (Iaiv) eller farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav, være seg de foreligger i krystallinsk form, amorf form eller en kombinasjon derav.

For formålene for oppfinnelsen viser begrepet "ren" til forbindelser med formel (Ia) som foreligger i en slik

mengde at andre bestanddeler, bl.a. forbindelser som representeres ved formel (Ib), foreligger i mengder som generelt ligger under grensen som kan påvises ved konvensjonell tek-

nologi, fortrinnsvis forbindelser med formel (Ia) som foreligger i en mengde på minst ca. 97-98% renhet (vekt/vekt). Anvendt heri viser begrepet "i det vesentlige fri for" forbindelser med formel (Ib) til at forbindelsen(e) som representeres ved formel (Ia), foreligger i en mengde som er mindre enn ca. 5% (vekt/vekt), mer foretrukket ca. 4%

(vekt/vekt) eller mindre, av forbindelser som representeres ved formel (Ib) i en slik sammensetning.

I et annet trekk, og slik det skal beskrives i større detalj heri, har oppfinnerne oppdaget at forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) vanligvis dannes slik at de foreligger i samme krystallinske gitter (dvs. at forbindelsene kokrystalliserer, delvis eller helt, fra oppløsning). I dette trekk vedrører oppfinnelsen dermed ytterligere sammensetninger som omfatter et l:l-forhold av molekyler av formel (Ia) og (Ib).

Hvilken som helst av de ovennevnte sammensetninger kan omfatte forskjellige mengder av forbindelser som representeres ved formel (Ia) og (Ib). I forskjellige utførelser kan sammensetningen f.eks. omfatte de ovennevnte forbindelser, som kan være like eller forskjellige, i de følgende forhold som benevnes (a), (b) og (c): (a) forbindelser som representeres ved formel (Ia), foreligger i et område fra ca. 1 vekt% til ca. 99 vekt%, og forbindelser som representeres ved formel (Ib), foreligger i et område fra ca. 1 vekt% til ca. 99 vekt%, slik at summen av den samlede prosentdel som representeres ved formel (Ia) og (Ib), er lik ca. 100 vekt%. En foretrukket sammensetning omfatter forbindelser som representeres ved formel (Ia) som er 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridi-nyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol og som i det vesentlige er fri for forbindelser som representeres ved formel (Ib); (b) forbindelser som representeres ved formel (Ia), foreligger i et område fra ca. 96 vekt% til ca. 99-100 vekt%, og forbindelser som representeres ved formel (Ib), foreligger i et område fra ca. 1-2 vekt% til ca. 4 vekt%, slik at summen av den samlede prosentdel av forbindelser som representeres ved formel (Ia) og (Ib), er lik ca. 100 vekt%. En foretrukket forbindelse med formel (Ia) for denne sammensetning er også 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, og en foretrukket forbindelse med formel (Ib) er 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol; og

(c) forbindelser som representeres ved formel (Ia), foreligger i et område fra ca. 1 vekt% til ca. 91 vekt%, og forbindelser som representeres ved formel (Ib), foreligger i et område fra ca. 9 vekt% til ca. 99 vekt%, slik at summen av den samlede prosentdel av forbindelser som representeres ved formel (Ia) og (Ib), er lik ca. 100 vekt%. I én foretrukket sammensetning foreligger forbindelser som representeres ved formel (Ib), i en mengde som er større enn ca. 15%. I en annen foretrukket sammensetning foreligger forbindelser som representeres ved formel (Ib), i en mengde som er større enn eller lik ca. 18%. I hver slike sammensetning er en foretrukket forbindelse med formel (Ia), 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-diemtyl-2-pyridinyl)metyl]sulfi-nyl]-lH-benzimidazol, og en foretrukket forbindelse med formel (Ib) er 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyri-dinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol.

Hvilken som helst av de ovennevnte sammensetningsutførelser kan f.eks. omfatte forbindelser av parene (Iai)-(Ibi), (Iaii)-(Ibii), (Iaiii)-(Ibiii) og (Iaiv)-(Ibiv) som følger:

og hvor hver Sx er Sxa; eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav av sammensetningen; og hvor hver Sx er Sxa; eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav av sammensetningen; og hvor hver Sx er Sxb; eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav av sammensetningen; og og

hvor Sx er Sxb;

eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav av sammensetningen.

I det følgende defineres forbindelsene (lai), (Iaii), (Iaiii), (Iaiv), (Ibi), (Ibii), (Ibiii) og (Ibiv) ved strukturene som ble presentert ovenfor.

I et annet trekk tilveiebringer oppfinnelsen sammensetninger som omfatter to eller flere forbindelser, hvor hver forbindelse representeres ved formel (Ia) og (Ib) som beskrevet ovenfor, eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav av forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og (Ib).

De ovennevnte sammensetninger kan omfatte forskjellige mengder av forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og (Ib). I forskjellige utførelser kan sammensetningen f.eks. omfatte de ovennevnte forbindelser, som kan være like eller forskjellige, i forholdene som representeres ved (a), (b) og (c) som ble beskrevet ovenfor.

De ovennevnte sammensetninger som omfatter forbindelser som representeres ved formel (Ia) og (Ib), kan med fordel omfatte forskjellige prosentdeler av disse forbindelser. F.eks. i én utførelse, er prosentdelen av forbindelser som representeres ved formel (Ib), i sammensetningen mindre enn 40 vekt%, og prosentdelen forbindelser med formel (Ia) er slik at summen av den samlede prosentdel av slike forbindelser som representeres ved formel (Ia) og (Ib), er lik 100 vekt%. I en annen utførelse er prosentdelen av forbindelser som representeres ved formel (Ib), i slike sammensetninger fra 9 vekt% til 50 vekt%, og prosentdelen av forbindelser med formel (Ia) er slik at summen av den samlede prosentdel av forbindelser som representeres ved formel (Ia) og (Ib), er lik 100 vekt%. Fortrinnsvis er prosentdelen av forbindelser som representeres ved formel (Ib), fra 15 vekt% til 50 vekt%, og mer foretrukket fra 18 vekt% til

50 vekt%.

En slik sammensetning av to eller flere forbindelser kan inneholde forskjellige mengder av enantiomerene Sxa, SXb, FUq og R4z. Fremgangsmåter ved fremstilling av de forskjellige enantiomerer og diastereomerer beskrives heri. I én utfø-relse foreligger hver av enantiomerene som representeres ved Sxa og Sxb i forbindelsene som representeres ved formel (Ia), f.eks. i et område fra 0 vekt% til 100 vekt%, slik at den samlede prosentdel av summen av Sxa og Sxb er lik 100 vekt%. I en annen utførelse foreligger hver av enantiomerene som representeres ved R4q og R4z i forbindelsene som representeres ved formel (Ia), f.eks. i et område fra 0 vekt% til 100 vekt%, slik at den samlede prosentdel av summen av R4q og R4z er lik 100 vekt%.

I slike sammensetninger kan de minst to forbindelsene være like eller forskjellige. Hvilket som helst antall kombinasjoner av enkelte diastereomerer eller kombinasjoner derav av forbindelsen som representeres ved formel (Ia), kan foreligge i sammensetningen. Eksempler på slike diastereomerer er som følger: Sxa-R4q; Sxa-R4z; Sxb-R4q og Sxb-R4z, eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav av forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og (Ib).

I forskjellige utførelser kan de ovennevnte diastereomerer eller kombinasjoner derav foreligge slik at sammensetningen danner en racemisk blanding. I andre utførelser kan slike diastereomerer foreligge slik at sammensetningen ikke danner noen racemisk blanding.

I en annen utførelse kan diastereomerene av forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og (Ib) som foreligger i de ovennevnte sammensetninger, f.eks. omfatte de følgende: (a) Sxa-R4q og (b) Sxb-R4z, eller ett eller flere farmasøy-tisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav. I ett eksempel av denne utførelse danner sammensetningen en racemisk blanding. I et annet eksempel av denne utførelse danner sammensetningen ikke noen racemisk blanding. I et annet eksempel på denne utførelse er sammensetningen i det vesentlige fri for forbindelser som har diastereomerer som representeres ved Sxa-R4z og Sxb-R4q.

I en annen utførelse er diastereomerene av hver av forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og (Ib) i sammensetningen, Sxa-R4q og Sxa-R4z eller ett eller flere farmasøy-tisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav. I ett eksempel på denne utførelse er sammensetningen i det vesentlige fri for forbindelser som representeres ved formel (Ia) og (Ib) som har diastereomerer som representeres ved Sxb-R4q og/eller Sxb-R4z. Vanligvis foreligger denne sammensetning i form av en olje som når en benytter seg av teknikken som skal beskrives i det følgende, kan danne en krystallinsk, fortrinnsvis en mikrokrystallinsk, sammensetning. Ellers kan et salt av en slik sammensetning også dannes uavhengig, eller fortrinnsvis in situ, slik det skal beskrives i det følgende.

I en annen utførelse kan diastereomerene av forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og (Ib) som foreligger i de ovennevnte sammensetninger, omfatte de følgende: (a) Sxb-FUq og (b) Sxa-FUz eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav. I ett eksempel på denne utførelse foreligger enantiomeren som representeres ved Sxa, i hver forbindelse i hver sammensetning optisk ren form som definert heri. I et annet eksempel på denne utførelse er sammensetningen i det vesentlige fri for forbindelser som har diastereomerer som representeres ved Sxa-R4q og Sxb-R4z- De ovennevnte sammensetninger som omfatter de forskjellige diastereomerkomponenter, kan foreligge i forskjellige mengder. I et annet eksempel på de ovennevnte utførelser utgjør prosentdelen av enantiomerer som representeres ved R4z for forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og/eller (Ib), mer enn ca. 5 vekt% og mindre enn ca. 49 vekt% i forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og (Ib), slik at summen av den samlede prosentdel av slike enantiomerer som representeres ved R4q og R4z, er lik 100 vekt%. I et annet eksempel på de ovennevnte utførelser er prosentdelen av enantiomerer som representeres ved R4z for forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og/eller (Ib), over 51 vekt% i forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og (Ib), slik at summen av den samlede prosentdel av enantiomerer som representeres ved R4q og R4z, er lik 100 vekt%.

I en annen utførelse kan diastereomerene av forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og (Ib) og som foreligger i de ovennevnte sammensetninger, omfatte de følgende: (a) SXb-R-4q og (b) Sxb-R4z eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav. I ett eksempel på denne utførelse foreligger enantiomeren som representeres ved SXb i hver forbindelse i sammensetningen, i optisk ren form som definert heri. I et annet eksempel på denne utførelse er sammensetningen i det vesentlige fri for forbindelser som har diastereomerer som representeres ved Sxa-R4q og Sxa-R4z. De ovennevnte sammensetninger som omfatter de forskjellige diastereomerkomponenter, kan foreligge i forskjellige mengder. I et annet eksempel på de ovennevnte utførelser utgjør prosentdelen av enantiomerer som representeres ved R4z for forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og/eller (Ib), mer enn 5 vekt% og mindre enn 49 vekt% i forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og (Ib), slik at summen av den samlede prosentdel av slike enantiomerer som representeres ved R4q og R4z, er lik 100 vekt%. I et annet eksempel på de ovennevnte utførelser ut-gjør prosentdelen av enantiomerer som representeres ved R4z for forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og/eller (Ib), over 50 vekt% av forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og (Ib), slik at summen av prosentdelen av slike enantiomerer som representeres ved R4q og R4z, er lik 100 vekt%.

I en annen utførelse av den ovennevnte sammensetning er diastereomerene av forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og (Ib), hver Sxa-R4q eller ett eller flere farma-søytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav. I forskjellige utførelser av sammensetningene ifølge oppfinnelsen, kan forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og (Ib), foreligge i optisk ren form, hvor begrepet optisk ren er fortrinnsvis definert ovenfor. I et annet eksempel på denne utførelse er sammensetningen som omfatter forbindelser som representeres ved formel (Ia) og (Ib), i det vesentlige fri for forbindelser som omfatter diastereomerene som representeres ved: (a) Sxa-R4z; (b) Sxb-R4q og (c) Sjcb--R-4z •

I en annen utførelse av den ovennevnte sammensetning er diastereomerene av forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og (Ib), hver Sxa-R4z eller ett eller flere farma-søytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav. I forskjellige utførelser av sammensetningene ifølge oppfinnelsen, kan forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og (Ib), foreligge i optisk ren form, hvor begrepet optisk ren er fortrinnsvis definert ovenfor. I et annet eksempel på denne utførelse er sammensetningen som omfatter forbindelser som representeres ved formel (Ia) og (Ib), i det vesentlige fri for forbindelser som omfatter diastereomerene som representeres ved: (a) Sxa-R4q; (b) Sxb-R4q og (c) Sxb—R-4z •

I en annen utførelse av den ovennevnte sammensetning er diastereomerene av forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og (Ib), hver Sxt>-R4q eller ett eller flere farma-søytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav. I forskjellige utførelser av sammensetningene ifølge oppfinnelsen, kan forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og (Ib), foreligge i optisk ren form, hvor begrepet optisk ren er fortrinnsvis definert ovenfor. I et annet eksempel på denne utførelse er sammensetningen som omfatter forbindelser som representeres ved formel (Ia) og (Ib), i det vesentlige fri for forbindelser som omfatter diastereomerene som representeres ved: (a) Sxa-R4q; (b) Sxa-R4z og (c) Sxb—-R-4 z •

I en annen utførelse av den ovennevnte sammensetning er diastereomerene av forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og (Ib), hver Sxb-R4z eller ett eller flere farma-søytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav. I forskjellige utførelser av sammensetningene ifølge oppfinnelsen, kan forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og (Ib), foreligge i optisk ren form, hvor begrepet optisk ren er fortrinnsvis definert ovenfor. I et annet eksempel på denne utførelse er sammensetningen som omfatter forbindelser som representeres ved formel (Ia) og (Ib), i det vesentlige fri for forbindelser som omfatter diastereomerene som representeres ved: (a) Sxa-R4q; (b) Sxa-R4z og (c) Sjcb--R-4q •

Hvilken som helst sammensetningsutførelse kan f.eks. omfatte forbindelser av parene iv)-(Ibiv) eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav som beskrevet ovenfor.

Hvilken som helst slik sammensetningsutførelse som omfatter hvilken som helst forbindelse som representeres ved formel (Ia) og (Ib), enkeltarter av forbindelsene (Iai)-(Ibi), (Iaii)-(Ibii), (Iaiii)-(Ibiii) og (Iaiv)-(Ibiv), diastereomerer derav eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav, kan foreligge i krystallinsk form, amorf form eller kombinasjoner derav.

Oppfinnelsen tilveiebringer også sammensetninger av aktiv farmasøytisk forbindelse ("API") som omfatter hvilken som

helst av de ovennevnte sammensetningsutførelser. Med fordel kan hvilken som helst sammensetning som omfatter forbindelser som representeres ved formel (Ia) og (Ib), også omfatte hvilken som helst av de bestemte sammensetninger som representeres ved formlene (Iai)-(Ibi), (Iaii)-(Ibii), (Iaiii)-(Ibiii) og (Iaiv)-(Ibiv), diastereomerer derav eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav, være seg i krystallinsk form, amorf form eller en kombinasjon derav, brukes i hvilken som helst slik API-sammensetning.

Forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og (Ib), kan fremstilles slik det beskrives i forskjellige utførel-ser. Nærmere bestemt beskriver metodene dannelse av sammensetningene i oppløsning. Nærvær av enten forbindelser med formel (Ia) og/eller formel (Ia) og (Ib) i oppløsning for-årsaker en dannelse av den tilsvarende tautomer. Dermed beskriver disse metoder i det vesentlige dannelse av hver rekke av forbindelser. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer imidlertid nye forbindelser med formel (Ia) og (Ib) i sin tilsvarende faste form.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved bruk av forskjellige syntetiske prosesser. F.eks. ved krystallisasjon av 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (en forbindelse som representeres ved formel (Ia)) og 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (en forbindelse som representeres ved formel (Ib)) fra oppløsning, varierer mengden av forbindelsen som representeres ved formel (Ia), betydelig bl.a. avhengig av krystallisasjonsraten. Følgelig vil små variasjoner av samme pro-sess slik det beskrives i kjente publikasjoner, hvor slike prosesser ikke reguleres eller defineres på egnet måte for å regulere mengden av den tidligere ukjente forbindelse som representeres ved formel (Ia), føre til forskjellige forhold mellom forbindelser som representeres ved formel (Ia) og forbindelser som representeres ved formel (Ib).

I tillegg, når en benytter seg av prosesser som er kjent i teknikkens stand, dannes ubetydelige eller spormengder av tidligere ukjente forbindelser som beskrives heri. F.eks. ved fremstilling av en slik sammensetning som beskrives i avsnittet umiddelbart ovenfor, dannes forbindelser som har de hittil ukjente diastereomerer Sxa-R4q og Sxb-R4z i varierende og uensartet forhold av forbindelser som representeres ved formel (Ia) og (Ib). Dessuten dannes i spormengder, og vanligvis i amorf form, forbindelser som representeres ved formel (Ia) og (Ib) som har de hittil ukjente diastereomerer Sxa-R.4z Og Sxb-R4q-

Videre, når tidligere kjente teknikker brukes for å danne "salter" av en slik sammensetning, kan de nokså bredt defi-nerte teknikker føre til dannelsen av salter.

Oppfinnerne har bekreftet at oppløsnings-NMR viser en tau-tomerisering av forbindelsene med formel (Ia) og (Ib). Opp-løsnings-NMR tyder på at tautomeriseringen når en likevekt ved ca. et 2:l-forhold mellom forbindelser som representeres ved formel (Ia) og forbindelser som representeres ved formel (Ib). Etter krystallisasjon og isolasjon, virker forbindelsene med formel (Ia) å være den mer energetisk gunstige isomer, og krystalliserer først. Denne ekvilibre-rings-/krystallisasjonsprosess muliggjør en overveiende isolasjon av den faste (f.eks. krystallinske) isomer av forbindelser med formel (Ia). Fra oppløsnings-NMR-eksperimenter tror man at utvekslingsforholdet av aminprotonet under tautomeriseringen kan være pH-avhengig. F.eks. ved tilsetning av en liten mengde base, viste seg protonbyttehas-tigheten i NMR å sinkes, og to adskilte proton-NMR-topper ble observert for hver av de benzimidazolaromatiske proto-ner.

Fremgangsmåter ved fremstilling av sammensetninger som omfatter forbindelser med formel (Ia) og (Ib), beskrives heri under henvisning til visse utførelser. Imidlertid kan det utføres variasjoner av disse utførelser uten å fravike fra disse separasjonsmetoder som beskrives i foreliggende oppfinnelse .

Oppfinnerne har fastslått at det kan dannes sammensetninger av forbindelsene med formel (Ia) og/eller (Ib) hvor forbindelsene står i et relativt forhold til hverandre som ikke antydes i teknikkens stand. I én utførelse kan fremgangsmåten tilveiebringe en slik forbindelse som representeres ved formel (Ia), so i det vesentlige er fri for sin tilsvarende isomer (forbindelser med formel (Ib)). Fortrinnsvis foreligger forbindelsene som representeres ved formel (Ia), i en mengde som varierer fra 96 til 99 vekt%. Fremgangsmåten omfatter generelt å først tilveiebringe en oppløsning som omfatter tautomerene med formel (Ia) og (Ib) og et løsemiddel. Eksempler på løsemidler omfatter, men er ikke begrenset til, vandige løsemidler, fortrinnsvis basifiserte løsemidler så som f.eks. vann og ammoniakk, eller organiske løsemidler. Eksempler på organiske løsemidler omfatter, men er ikke begrenset til, ketoner (f.eks. aceton), nitrilløse-midler (f.eks. acetonitril, acetonitril/vann), aminløsemid-ler (f.eks. dimetylformamid (DMF) eller pyridin), arylløse-midler (f.eks. toluen), halogenerte løsemidler (f.eks. metylenklorid, kloroform), alkoholer (f.eks. metanol, etanol), ammoniumhydroksid og svovelholdige løsemidler (f.eks. dimetylsulfoksid (DMSO)). Blandinger av de ovennevnte kan også brukes.

Fortrinnsvis er oppløsningen mettet. Oppløsningen fordampes langsomt (fortrinnsvis i fra 3 dager til 7 dager) inntil det oppnås krystalldannelse, hvor forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og/eller (Ib) vanligvis kokrystalliserer i samme gitter.

Med fordel kan den relative mengde av forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) som kan oppnås i kokrystallinsk form, manipuleres ved et gjennomtenkt valg av et antall variabler i sammenheng med, men ikke nødvendigvis begrenset til, valg av løsemiddel, fuktighet, temperatur og dampdiffusjonsbe-grensningsraten. Valget av løsemiddel for bruk i fremgangsmåten kan styres av forskjellige betraktninger. F.eks., selv om man ikke ønsker å binde seg til teorien, tror man at anvendelse av løsemidler som fordamper langsommere (f.eks. DMF), og en begrenset fordampning av løsemidlet eller løsemidlene ved lavere temperaturer, danner krystaller som har en større prosentdel forbindelser som representeres ved formel (Ia) i krystallgitteret, fortrinnsvis forbindelser med formel (Ia) som er rene eller i det vesentlige frie for forbindelser som representeres ved formel (Ib) som definert heri. I andre utførelser kan organiske løsemidler så som f.eks. metylenklorid, etanol og kloroform gi krystaller med en høyere prosentdel av forbindelser som representeres ved formel (Ib) i et slikt krystallgitter, vanligvis opptil fra 20 vekt% til 50 vekt% forbindelser som representeres ved formel (Ib).

Hvis alle øvrige faktorer holdes konstante, tror man at prosentdelen fuktighet som foreligger i krystallisasjons-kammeret, står i direkte forhold til prosentdelen forbindelser som representeres ved formel (Ib). Høyere fuktig-hetsnivåer i kammeret øker prosentdelen forbindelser som representeres ved formel (Ib) som krystalliserer i krystallgitteret.

Hvis alle øvrige faktorer holdes konstante, virker temperaturen ikke å ha noen betydelig innvirkning på hvilken av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse (dvs. forbindelser som representeres ved formel (Ia) og (Ib)) som vil dannes, men den kan påvirke størrelsen og klarheten av slike krystaller. Vanligvis vil temperaturer under omgivelsestemperaturen gi krystaller som har større størrelse og bedre klarhet.

Krystallisasjonsraten (f.eks. rekrystallisasjonsraten) kan også påvirkes av løsemidlets fordampningshastighet, og påvirkes ved bruk av metoder som er velkjent innen faget. I én utførelse vil, når man utsetter en prøve av forbindelser som representeres ved formel (Ia) og (Ib), for det omlig-gende miljø, fordampningsraten heves, og dannelsen av forbindelser som representeres ved formel (Ib), i krystallgitteret vil heves. Omvendt vil, i en annen utførelse, en begrensning (dvs. sinking) av fordampningshastigheten føre til en langsommere rekrystallisasjonsprosess, hvilket vil gi større mengder av forbindelser som representeres ved formel (Ia).

Følgelig kan en manipulere forskjellige prosessvariabler slik det beskrives heri, for å gi den prosentdel av forbindelser som representeres ved formel (Ia) og/eller (Ib), som ønskes. I én utførelse f.eks., ved bruk av DMF, nedsatt fordampning, redusert fuktighet og lavere temperatur, oppnås en høyere prosentdel av forbindelsen som representeres ved formel (Ia), fortrinnsvis fra 96 til 100 vekt%. Krystaller som inneholder en større prosentdel av forbindelsen som representeres ved formel (Ib), kan dannes ved bruk av et løsemiddel som omfatter kloroform eller metylenklorid, raskere fordampning og omgivelsestemperatur.

Strukturen av én forbindelse med formel (Ia), nemlig 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfi-nyl]-lH-benzimidazol, er blitt bekreftet ved enkeltkrys-tall-røntgenanalyse på isolerte krystaller som ble dannet i henhold til de ovennevnnte metoder.

Ved å benytte seg av de ovennevnte metoder for å erholde forbindelsen som representeres ved formel (Ia), i fast tilstand, erholder man (-)- og (+)-enantiomeren som en racemisk blanding, hvor disse enantiomerer omfatter forskjellige diastereomerer slik det beskrives heri. I én utførelse har oppfinnerne oppdaget at (-)- og (+)-enantiomeren kan foreligge overveiende som henholdsvis Sxa-R4q- og Sxb-R4z-enantiomeren. Selv om man ikke ønsker å binde seg til teorien, kokrystalliserer i denne utførelse de to molekylene (dvs. forbindelser med formel (Ia) og (Ib)) i en sentrisk romgruppe hvor molekylene står i et forhold til hverandre via et inversjonssentrum og bundet ved hydrogenbinding fra amin-hydrogenatomene til sulfoksid-oksygenatomene. En un-dersøkelse av kontaktavstandene i området hvor det er tenkt at det andre metoksymetyl ville befinne seg, demonstrerer at det ikke er tilstrekkelig plass i gitteret til at de øvrige diastereomerer (Sxa-R4z og Sxb-R4q) kunne eksistere. I denne utførelse kan forbindelsen som representeres ved formel (Ia) , utgjøre 99 vekt% av Sxb-R4z- og Sxa-R4q-diastereomerene, og resten utgjøres av andre komponenter, som f.eks. kan omfatte diastereomerene Sxa-R4z og Sxb-R4q, generelt i amorf form.

I de ovennevnte utførelser tror man at krystallisasjonen av forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og (Ib), styres termodynamisk ved et bipyrimidalt inversjonsekvilibrium ved det kirale sulfoksidsentrum, som tvinger Sxb-R4q-diastereomeren til Sxa-R4q og Sxa-R4z-diastereomeren til Sxb-R4z-diastereomeren. Et slikt beteende kan bekreftes ved å undersøke røntgenkrystallstrukturen, og nærmere bestemt krystallpakningen. Selv om man ikke ønsker å binde seg til teorien, tror man at molekylpakningen ikke gir tilstrekkelig rom for at de øvrige diastereomerer skal kunne foreligge innen det foreliggende krystallgitter.

Når en erholder en sammensetning omfattende en forbindelse med formel (Ia) som beskrevet ovenfor, kan en bruke en egnet teknikk til å adskille de enkelte (-)- og (+)-enantiomerer. En kan deretter anvende en egnet teknikk (omfattende f.eks. dem som skal beskrives i det følgende) til å dele opp diastereomerkomponentene i (-)- og (+)-enantiomeren. Med hensyn til (-)-enantiomeren av en slik forbindelse som representeres ved formel (Ia), kan de ovennevnte teknikker i et antall utførelser gi 95 vekt% Sxa-R4q-diastereomer og 5 vekt% Sxa-R4z-diastereomer av forbindelsen med formel (Ia), spesielt i den bestemte utførelse hvor forbindelsen (Ia) er forbindelser med formel (lai) og (Iaii). Selv om man ikke ønsker å binde seg til noen teori, tror man at det bipyramidale inversjonsekvilibrium i det kirale sulfoksidsentrum tvinger SXb-R4q-diastereomeren til å bli til Sxa-R4q-diastereomeren av en slik forbindelse som representeres ved formel (Ia). Videre muliggjør sammensetningen av (+)-enantiomer som er blitt skilt ut ved oppdelingsteknikkene som beskrives heri, en dannelse av overveiende SXb-R4z_diastereomeren (f.eks. 95 vekt%). På lignende måte som dannelsen av Sxa-R4q-diastereomeren, tror man at det vinner sted et bipy-ramidalt invers jonsekvilibrium som tvinger Rxa-R4z-diastereomeren til SXb-R4Z-diastereomeren. Alternativt muliggjør i en annen utførelse en biosyntese-adskillingsmetode en adskillelse av (-)-enantiomeren fra (+)-enantiomeren, hvor sammensetningen av (-)-enantiomeren omfatter 50 vekt% Sxa-R4q-diastereomeren og 50 vekt% Sxa-R4z-diastereomer. Likele-des omfatter (+)-diastereomeren som adskilles ved denne biosyntesemetode, 50 vekt% Sxb-R4q-diastereomer og 50 vekt% Sxb-R4z-dias tereomer.

De ovennevnte teknikker kan også brukes til å kokrystallisere en metallion-analog av forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og (Ib), i de ovennevnte mengder. En gjen-oppløsning av en slik forbindelse eller av slike forbindelser antas å initiere den bipyramidale inversjon som genererer diastereomerkomponentene Sxa-R4q, Sxa-R4z, Sxb-R4q og Sxt>-R4z i mengder som man tror at avhenger av, men som potensielt ikke er begrenset til, bipyridimalinversjons-ekvi-libriumraten, hvor lang tid det tar å danne metallanalogen og hvor lang tid det tar å krystallisere analogen. Det bør forstås at disse variabler kan manipuleres av en fagmann. Fortrinnsvis kan forholdet mellom hver av de fire diastereomerer variere fra et 60:40- til et 100:0-forhold mellom enantiomere Sxa-R4Z- og SXb-R4z_analoger og Sxa-R4q- og SXb-R4z_ analoger.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte ved dannelse av forbindelser med formel (Ib) i fast tilstand. I en foretrukket bestemt utførelse, omfatter fremgangsmåten å heve mengden av den valgte forbindelse som representeres ved formel (Ib), i en sammensetning som omfatter de valgte forbindelser som representeres ved formel (Ia) og (Ib). Fremgangsmåten omfatter å underkaste en slik forbindelse med formel (Ia) og/eller formel (Ia) og (Ib) malende betingelser som er tilstrekkelige for å tillate en fastfasetransformasjon av en slik forbindelse eller av slike forbindelser til en forbindelse med formel (Ib), eller i det minste en sammensetning som har en økt prosentdel av en slik forbindelse som representeres ved formel (Ib), sammenlignet med utgangsstoffet. Fortrinnsvis foreligger forbindelsen som representeres ved formel (Ia) i en sammensetning, og den ovennevnte fremgangsmåte øker prosentdelen av forbindelsen som representeres ved formel (Ib), som foreligger i sammensetningen. I denne utførelse kan sammensetningen før behandlingstrinnet inneholde forbindelsen som representeres ved formel (Ia), i det vesentlige fri for forbindelsen som representeres ved formel (Ib), selv om det bør forstås at man også vurderer andre eksempler, hvor sammensetningen omfatter forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) i mengder som oppgis heri.

Forskjellige betingelser kan manipuleres under behandlingstrinnet for å styre mengden av forbindelse som representeres ved formel (Ib), f.eks. omdreininger per minutt (RPM) og varigheten av behandlingstrinnet. Behandlingstrinnet ut-føres fortrinnsvis med fra 350 rpm til 500 rpm, mer foretrukket fra 350 rpm til 450 rpm, og mest foretrukket 450 rpm. En foretrukket varighet for utføring av behandlingstrinnet er fra 5 til 30 minutter, mer foretrukket fra 10 min. til 30 min., og mest foretrukket 15 minutter. Med fordel degraderes forbindelsene ikke under behandlingen. Behandlingstrinnet kan utføres med forskjellige maskiner som påfører tilstrekkelig maleenergi til faste materialer. Fortrinnsvis er maskinen en mekanisk mølle. Et eksempel på en egnet mølle beskrives i US-patent nr. 5.773.173, Whittle et al..

Selv om man ikke ønsker å binde seg til noen teori, tror man at slike forbindelser med formel (Ia) er krystallinske med et lavt amorft innhold. Når en fast prøve som omfatter forbindelsen med formel (Ia), eller i en foretrukket utfø-relse omfatter forbindelsene med formel (Ia) og (Ib), males, tror man at dette fører til en sterkere amorf karakter av prøven, sammen med en større mengde forbindelse med formel (Ib). Selv om man igjen ikke ønsker å binde seg til noen teori, tror man at prøven gjennomgår en fastfasetransformasjon og "rekrystalliserer" eller transformerer over et relativt kort tidsrom fra den mer amorfe tilstand til en mer krystallinsk tilstand etter maling. Imidlertid tror man at ved å utføre flere maletrinn etter hverandre (dvs. maling fulgt av relaksasjon fulgt av maling), kan man erholde en fast prøve som har en mer amorf karakter og dermed omfatter en større mengde av forbindelsen med formel (Ib) enn en prøve som er blitt underkastet en mindre mengde maling.

Den ovennevnte metode kan tilveie forskjellige mengder av forbindelsen med formel (Ib).

Strukturen av forbindelsen med formel (Ib) kan bekreftes ved fastfaseteknikker så som f.eks. røntgenpulverdiffrak-sjonsmønstre, Råman, FTIR, fastfase-NMR og varmeanalyse, på det malte materiale og det umalte materiale. F.eks. viste en sammenligning av de to pulvermønstre en markert nedsatt intensitet, bredere topper og hevet amorf natur for det malte materiale. Det malte materiale oppviste et pulver-mønster som stemmer bedre overens med den antatt mer amorfe natur av forbindelsen med formel (Ib), 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) i form av farmasøytisk akseptable salter slik det beskrives i det følgende. På lignende måte som fremstillingen av forbindelsene med formel (Ia) og/eller (Ib) som ble beskrevet ovenfor, vil en fremstilling av et salt av forbindelsene med formel (Ia) og/eller (Ib) i oppløsning føre til dannelsen av salter av begge forbindelser, på grunn av at tautomeriseringen finner sted i oppløsning. Dermed beskriver disse metoder fremstilling av salter av begge forbindelsesfamilier.

Avhengig av prosessbetingelsene og utgangsstoffene, erholdes sluttproduktet av synteseprosessen ved fremstilling av forbindelser som representeres ved formel (Ia) og/eller (Ib), vanligvis i form av en fri base. Basiske, nøytrale eller blandede salter kan erholdes, samt solvater og hemi-, mono-, seskvi-, tetra- eller polyhydrater. Eksempler på egnede baser for saltdannelse omfatter, men er ikke begrenset til, forbindelser som inneholder alkalimetaller eller alkali jordmetaller, som om fagmannen forstår at baser som inneholder andre typer metaller, også kan brukes. Eksempler på uorganiske baser omfatter natriumhydroksid, natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumhydroksid, kalsiumhydroksid, magnesiumhydroksid og lignende. Organiske baser i form av f.eks. nitrogenholdige komponenter, kan også brukes. Eksempler på nitrogenholdige komponenter omfatter ammonium, organiske aminer og lignende. De frie baser som erholdes kan danne salter med organiske eller uorganiske syrer.

Slik det beskrives i større detalj heri, brukes fortrinnsvis metallhydrider, spesielt natriumhydrid, ved fremstilling av saltene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Oppfinnerne har funnet at andre metoder som konvensjonelt er blitt ansett som nyttige ved fremstilling av slike salter, ikke alltid fører til noen dannelse av slike salter, men istedenfor fører til en kompleksdannelse. Dermed antydes fremgangsmåten ved fremstilling av slike salter ved bruk av metallhydridene av disse forbindelser, ikke i kjente publikasjoner.

Syreaddisjonssalter kan være vanskelige å danne på grunn av den syrelabile natur av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, men kunne dannes ved en pH over 6,0 fordi stabiliteten av forbindelsene heves. Syrer som er egnet for fremstilling av slike salter, omfatter, men er ikke begrenset til, hydro-halogensyrer, sulfonsyre, fosforsyre, salpetersyre og per-klorsyre; alifatiske, alicykliske, aromatiske, heterocyk-liske karboksy- eller sulfonsyrer, så som maursyre, eddik-syre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hyd-roksymaleinsyre, pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, p-aminobenzosyre, antranilinsyre, p-hydroksybenzosyre, sa-licylsyre eller p-aminosalicylsyre, "embonic acid", metan-sulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylen-sulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naf-tylsulfonsyre eller sulfanilinsyrer; metionin, tryptofen, lysin eller arginin.

Disse eller andre salter av de nye forbindelser, så som f.eks. pikrater, kan tjene som rensemidler for de erholdte frie baser. Salter av basene kan dannes og separeres fra oppløsningen, og deretter kan den frie base isoleres fra en ny saltoppløsning i renere tilstand. På grunn av forholdet mellom de nye forbindelser i sin frie baseform og sine salter, vil det forstås at de tilsvarende salter omfattes av oppfinnelsens ramme.

Saltene kan fremstilles på forskjellige måter. F.eks. kan slike salter fremstilles fra organiske forbindelser når forbindelsen har et "surt" proton. Protonet kan fjernes ved hjelp av f.eks. en type base som muliggjør dannelse av en anionisk art av forbindelsen som motpart til kationet. I utførelser som omfatter polare, protiske miljøer, så som et alkali- eller alkalijordmetallhydroksid eller alkalimetall-alkoksid som foreligger i en alkohol eller et blandet organisk løsemiddel så som en 2-butanon/toluen-blanding, tror man at omdannelsen til saltet kan styres av pKa-forskjel-lene. I forskjellige utførelser kan slike teknikker gi salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som har diastereomerene som representeres ved Sxa-R4z og Sxb-R4q, i et område fra 60 til 70 vekt%.

Et annet eksempel på en fremgangsmåte ved fremstilling av salter av forbindelser som representeres ved formel (Ia) og/eller (Ib), omfatter å underkaste slike forbindelser et polart, aprotisk miljø for å danne slike salter. Eksempler på polare, aprotiske miljøer omfatter f.eks. et alkali- eller alkalimetallhydrid i et organisk løsemiddel (f.eks. tetrahydrofuran (THF) eller dimetylformamid (DMF)). Selv om man ikke ønsker å binde seg til noen teori, kan i et polart, aprotisk miljø saltdannelsen styres av faktorer så som løseligheten av både den organiske forbindelse og av basen som brukes, og av de steriske hindringsvekselvirk-ninger. Selv om begge typer reaksjoner (f.eks. polare, protiske miljøer og polare, aprotiske miljøer) kan brukes til å danne saltene, foretrekkes omsetninger som finner sted i polare, aprotiske miljøer. F.eks. kan anvendelse av et polart, aprotisk miljø fortrinnsvis tilveiebringe 90 til 95 vekt% utbytte av salter av forbindelsene og/eller sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse. Selv om det kan fremstilles forskjellige alkali- og alkalimetallsalter ved bruk av de ovennevnte metoder, foretrekkes det å danne natrium- eller magnesiumsalter av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.

Vanligvis tilsettes en oppløsning av filtrert alkali- eller alkalimetallhydrid som har en foretrukket konsentrasjon fra 50% til 70% i mineralolje, fortrinnsvis natrium- eller mag-nesiumhydrid, fortrinnsvis in situ, til en oppløsning av én eller flere valgte forbindelser og/eller sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse, i et egnet løsemiddel, og det hele omrøres i fra 5 til 30 minutter. Den dannede opp-løsning filtreres om nødvendig, og de dannede faste stoffer tørkes under vakuum, vanligvis ved romtemperatur. Det dannede pulver kan rekrystalliseres slik det ble beskrives heri, eller i henhold til hva som er kjent for en vanlig fagmann innen kjemi.

Alternativt tilsettes de ønskede, tidligere isolerte forbindelser og/eller sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse til en oppløsning av filtrert alkali- eller alkalimetallhydrid som har en foretrukket konsentrasjon fra 50% til 70% i mineralolje, fortrinnsvis natrium- eller magne-siumhydrid, omrøres, vanligvis i fra 5 til 15 minutter, og får stå ved omgivelsestemperatur. Det dannes krystallinske salter ifølge foreliggende oppfinnelse.

Hver fremgangsmåte som benytter seg av hydrider for fremstilling av salter av forbindelsene og sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan føre til et betydelig hevet/bedret utbytte sammenlignet med fremgangsmåtene som vanligvis brukes og/eller som er kjent for fagmannen.

I tillegg kan andre salter dannes ved bruk av forskjellige omsetninger. F.eks. kan det i én utførelse dannes et kompleks ved å omsette forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og/eller (Ib), med et kation A<z+> på egnet måte, f.eks. ioneparekstråksjon. I den ovennevnte utførelse er A litium, natrium, kalium, magnesium, kalsium, titan (4+), N<+>(Ri)4 eller hvor R<1> er en alkylgruppe som inneholder 1-4 karbonatomer, og z er 1, 2 eller 4.

F.eks. kan tetrabutylammoniumsalter ifølge oppfinnelsen

fremstilles ved å løse opp A<z+->saltet i vann som inneholder én eller flere tetrabutylammoniumforbindelser så som f.eks. kloridet eller hydroksidet, fulgt av en ekstraksjon av tetrabutylammoniumsaltet inn i en metylenkloridfase, og en på-følgende isolasjon av tetrabutylammoniumsaltet. På denne

måte kan det fremstilles andre tetraalkyulammoniumsalter.

I én utførelse kan saltet av forbindelsen med formel (I') dannes ved å omsette en forbindelse med formel (Ia) og/eller (Ib) med en base som har evnen til å frigi kationet A<z+>, hvor z er 1, 2 eller 4; og A er litium, natrium, kalium, magnesium, kalsium, titan(4+), N<+>(R<1>)4 eller

hvor Ri er en alkylgruppe som inneholder 1-4 karbonatomer.

I ett eksempel kan litium-, kalium- eller natriumsalter med formel (I') dannes ved å behandle forbindelsene med formel (Ia) og/eller (Ib) med LiOH, NaOH eller KOH i et vandig eller ikke-vandig medium, eller med LiOR<1>, LiNH2, LiNR<1>2, NaOR<1>, NaNH2, NaNR<1>2, KOR<1>, KNH2, KNR<X>2, hvor R<1> er som definert ovenfor, i et vandig eller ikke-vandig medium. Magnesium-, kalsium- eller titansalter kan fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) med Mg (OR1) 2, Ca (OR1) 2, CaH2, Ti(OR<1>)4 eller TiH4, hvor R<1> er som definert heri, i et ikke-vandig løsemiddel så som en alkohol (for alkoholatene) eller i en eter så som tetrahydrofuran.

I et annet eksempel kan et salt av en forbindelse med formel (I')/ hvor A er: fremstilles ved å behandle en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse med en sterk base med formel:

oppløst i et løsemiddel så som f.eks. en alkohol.

Et salt som representeres ved formel ( l1), kan omdannes til et annet salt med den samme formel, ved å bytte kation. Når både utgangsstoffet og saltet som erholdes som sluttpro-dukt, er tilstrekkelig løselige, kan en slik bytting utfø-res ved bruk av en kationbytteharpiks som er mettet med kationet som ønskes i produktet. Byttingen kan også utføres ved å benytte seg av den lave løselighet av et ønsket salt.

Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (Ia) og/eller (Ib) og A<z+> kan også utføres ved ioneparekstraksjon. F.eks. kan tetrabutylammoniumsalter ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å løse opp Na<+->saltet i vann som inneholder én eller flere tetrabutylammoniumforbindelser, fulgt av en eks-trahering av tetrabutylammoniumsaltet inn i en metylenkloridfase, og en påfølgende isolasjon av tetrabutylammoniumsaltet. På denne måte kan andre tetraalkylammoniumsalter fremstilles.

Illustrative eksempler på radikalet R<1> er metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl og tert-butyl.

En foretrukket fremgangsmåte ved dannelse av magnesiumsalter av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kjenne-tegnes ved de følgende suksessive trinn: a) behandle minst én forbindelse med formel (Ia) og/eller (Ib) eller salter derav med magnesiumalkoholat i oppløsning; b) adskille uorganiske salter fra reaksjonsblandingen; c) krystallisere magnesiumsaltene av formel (Ia) og/eller (Ib); d) isolere de erholdte krystallinske magnesiumsalter og valgfritt (e) isolere og tørke de krystallinske magnesiumsalter ved bruk av konvensjonelle metoder.

En fremgangsmåte ved fremstilling av magnesiumsaltene beskrives som følger: en lavere alkohol, så som metanol, etanol, n-propanol eller isopropanol, fortrinnsvis metanol, behandles i en oppløsning av polare løsemidler med en veid mengde magnesium, ved en temperatur mellom 0°C og tilbake-løpstemperaturen. Temperaturen bør fortrinnsvis være mellom 10°C og 40°C. Etter tilsetning av magnesiumet til oppløs-ningen, kan temperaturen i et andre trinn heves ytterligere til mellom 0°C og tilbakeløpstemperaturen, fortrinnsvis 20°C til 50°C. Etter avsluttet reaksjon, senkes temperaturen til fra 0°C til 40°C, fortrinnsvis fra 10°C til 25°C. Forbindelsen med formel (Ia) og/eller (Ib), eller et salt derav, tilsettes deretter til oppløsningen, og etter avsluttet reaksjon, avkjøles blandingen til fra -10°C til +20°C, fortrinnsvis fra -5°C til +5°C. Løsemidlet inndampes deretter til fra 40 til 60% av det opprinnelige volum, hvilket gjør at de organiske salter felles. Felningen separeres fra reaksjonsoppløsningen, f.eks. ved sentrifugering eller filtrering, og oppløsningen oppvarmes til fra 5°C til 30°C, hvoretter oppløsningen podes med magnesiumkrystaller av forbindelsen med formel (Ia) og/eller (Ib). En vannmeng-de som omtrent er lik volumet av oppløsningen, tilsettes for å starte krystallisasjonen. Oppløsningen avkjøles til fra -10°C til +20°C, fortrinnsvis fra 0°C til 10°C, for å fullføre krystallisasjonen. Krystallene adskilles deretter fra modervæsken ved f.eks. sentrifugering eller filtrering, og vaskes med polare løsemidler, fortrinnsvis en vandig lavere alkohol, så som vandig metanol. Til slutt tørkes de dannede krystaller, fortrinnsvis under redusert trykk og oppvarming.

Magnesiumsaltene kan omfatte forskjellige mengder av forbindelsene med formel (Ia) og/eller (Ib). F.eks. kan en magnesiumsaltsammensetning i én utførelse fortrinnsvis omfatte opptil 30 vekt% forbindelse med formel (Ib), og mer foretrukket opptil 27 vekt% forbindelse med formel (Ib).

Hydrater av forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) sammen med polymorfer derav tilveiebringes også av oppfinnelsen, og kan dannes i henhold til teknikker som er kjent for en person med vanlige kunnskaper innen farmasien.

Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter ved tilveiebring-else av hver av diastereomerene Sxa-R4q, Sxa-R4q, Sxb-R.4q og Sxa-R.4z av forbindelsene med formel (Ia) og/eller (Ib), eller par derav, i adskilt form. Fortrinnsvis er i forskjellige utførelser hvert diastereomerpar av forbindelser (Ia) og/eller (Ib) i det vesentlige fritt for de tre øvrige diastereomerer eller kombinasjoner derav, f.eks. minst 95 vekt%.

Slik det beskrives heri, har man oppdaget at forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) oppviser kiralitet på to forskjellige steder: (1) et atomisk kiralt sentrum plassert ved hver sulfoksidgruppe (slik det angis med den første bokstav i benevnelsen av diastereomerparrene) og (2) et strukturelt kiralt sentrum (dvs. et kiralt plan) plassert ved hver pyridinalenhet på forbindelsen (slik det angis med den andre bokstav i benevnelsen av diastereomerparrene). En foretrukket fremgangsmåte ved adskillelse av hvert av de ovennevnte diastereomerpar omfatter å først adskille det strukturelle kirale sentrum av de forskjellige materialer som benyttes ved fremstilling av forbindelsene (Ia) og/eller (Ib), omfattende dem som beskrives heri. F.eks. kan utgangspyridinforbindelsen adskilles ved R4-posisjonen som nevnes heri, eller alternativt kan et av de pyridinal-enhetholdige mellomprodukter adskilles ved R4-posisjonen, så som f.eks. en tiolforbindelse som representeres ved formel (II) eller (VIII). I dette tilfelle utføres adskillelsen av tiolforbindelsen før oksidasjonen som etter hvert danner forbindelsene med formel (Ia) og/eller (Ib). Den faktiske teknikk for adskillelse av de strukturelle kirale sentre kan utføres ved forskjellige egnede metoder.

Etter oksidasjonen, adskilles materialene som brukes ved fremstilling av forbindelsene (Ia) og (Ib), deretter ved det atomiske kirale sentrum som etter hvert tilveiebringer hvert av de adskilte diastereomerpar av forbindelsene (Ia) og/eller (Ib). Et stort antall teknikker kan brukes til å adskille det atomiske kirale sentrum av disse forbindelser, f.eks. rekrystallisasjon fra et optisk aktivt løsemiddel, bruk av mikroorganismer, omsetning med optisk aktive syrer som danner salter som kan separeres på grunnlag av diaste-reomerenes forskjellige løselighet. Egnede optisk aktive syrer er f.eks. L- og D-formen for vinsyre, di-o-tolyl-vinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre eller kinin-syre.

I én utførelse kan en adskillelse av det atomiske kirale sentrum av forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) oppnås ved kromatografiske teknikker. Materialer som kan brukes i denne metode, omfatter cellulose (f.eks. trifenylkarbamoyl-cellulose) strøket på en kolonne som omfatter et silika-basert materiale (f.eks. silika eller 3-aminopropylsilika). Kolonnen kan fremstilles ved suspensjon i et organisk løse-middel (f.eks. metanol eller 2-propanol) ved bruk av en egnet teknikk så som f.eks. en nedsynkende slurrypakketek-nikk.

Mobile faser for bruk i denne prosedyre kan fremstilles ved forskjellige metoder, så som f.eks. bruk av n-heksan og di-etylamin i forskjellige forhold. Andre materialer kan imidlertid brukes, så som, uten begrensning, alkoholer (f.eks. metanol, etanol). Forbindelsene med formel (Ia) og/eller (Ib) kan kombineres i den mobile fase sammen med andre komponenter som er kjent innen faget, så som f.eks. en egnet buffer (f.eks. en fosfatforbindelse). Den mobile fase føres deretter gjennom kolonnen under prosessbetingelser (f.eks. temperatur, strømning, trykk) som kan justeres av operatø-ren. Diastereomeren som elueres først fra kolonnen, kan isoleres ved inndamping av løsemidlene. Diastereomeren kan anses isolert ved kjente analytiske teknikker.

I tillegg til bruk av de ovennevnte teknikker for å tilveiebringe enkelte diastereomerer Sxa-R4q, Sxa-R4z, Sxb-R.4q og SXb-R4z/ kan disse teknikker brukes til å tilveiebringe forskjellige kombinasjoner av diastereomerer som beskrives heri, omfattende slike som i det vesentlige er frie for andre diastereomerer.

En foretrukket fremgangsmåte ved fremstilling av saltene av de enkelte diastereomerer og/eller par derav omfatter å først danne disse diastereomerer eller par derav i henhold til hva som beskrives i forrige avsnitt, hvor det kirale plan først adskilles, fulgt av en adskillelse av sulfoksi-dets atomiske kirale sentrum. Salter av disse adskilte diastereomerer eller par derav kan deretter dannes i henhold til forskjellige teknikker.

Eksempler på salter av diastereomerer eller par derav som kan erholdes, omfatter alkali- og alkalimetallsalter. Som et eksempel kan man, for å erholde optisk rene alkalisalter av forbindelser med formel (Ia) og/eller (Ib), behandle diastereomeren som ble erholdt slik det beskrives heri, med (1) en base, så som f.eks. Mi<+>OH hvor Mi er natrium, ammonium, kalium eller litium, i et vandig eller ikke-vandig medium; (2) Mi<+>OR<2> hvor Mi<+> er som definert ovenfor og R<2> er en alkylgruppe som inneholder 1-4 karbonatomer; eller (3) Mi<+>NH2 hvor Mi<+> er som definert ovenfor. For å erholde den krystallinske form for alkalisaltene, foretrekkes å tilsette basen Mi<+>OH i et ikke-vandig medium så som en blanding av 2-butanon og toluen.

For å erholde et optisk rent alkalimetallsalt av en diastereomer eller et par derav av forbindelsene med formel (Ia) og/eller (Ib), behandles det optisk rene alkalisalt med en vandig oppløsning av et uorganisk alkalimetallsalt så som f.eks. M2<2+>Cl2 hvor M2<2+> er et alkalimetall så som kalsium, magnesium, strontium, barium og lignende, hvoretter alkali-metallsaltet av den enkelte enantiomer felles. De optisk rene alkalimetallsalter kan også fremstilles ved å behandle en enkelt enantiomer av forbindelser med formel (Ia) og/eller (Ib) med en base så som f.eks. M2<2+>(OR<3>)2 hvor R3 er en alkylgruppe som inneholder 1-4 karbongrupper, i et ikke-vandig løsemiddel så som alkohol (for alkoholater) eller i en eter så som tetrahydrofuran.

En foretrukket utførelse for fremstilling av magnesiumsaltene av Sxa-FUq- eller Sxa_R4z-diastereomeren eller par derav av polyhydrater av forbindelsene med formel (Ia) og/eller (Ib) omfatter å: a) behandle et magnesiumsalt av den ovennevnte enkelte diastereomer eller par derav av slike forbindelser med vann ved en egnet temperatur over et egnet tidsrom. Begrepet "en egnet temperatur" betyr en temperatur som induserer en transformasjon av utgangsstoffet til produkt uten å spalte noen av forbindelsene. Eksempler på slike egnede temperaturer omfatter, men er ikke begrenset til, omgivelsestemperaturen. Med et egnet tidsrom menes et tidsrom som fører til en høy omdannelse av utgangsstoffet til produkt uten å forårsake noen spaltning av noen av forbindelse, dvs. som fører til et godt utbytte. Dette egnede tidsrom vil variere avhengig av temperaturen som brukes, på en velkjent måte. Ved å heve temperaturen kreves det et kortere tidsrom for å oppnå den ønskede omdannelse. Mengden av vann er ikke vesentlig, og vil avhengig av prosessbetingelsene som brukes. Magnesiumsaltene av de ovennevnte diastereomerer eller par derav av polyhydratene av forbindelsene med formel (Ia) og/eller (Ib) adskilles deretter fra den vandige slurry, f.eks. ved filtrering eller sentrifugering, og tørkes deretter til konstant vekt.

For å bestemme og kvantifisere forholdet mellom 5- og 6-metoksyisomeren av omeprazol-API, omfattende de nye forhold av slike isomerer ifølge foreliggende oppfinnelse (de "mo-difiserte omeprazolforbindelser") utviklet man en Raman-spektrografisk metode ved bruk av et FT-Raman-spektrometer (Nicolet Nexus 670 med et FT-Raman-tilbehør, 1064 nm laser og en trinn- og gjentakelsesprøveanordning; Nicolet Instruments Corp., Medison, Wisconsin). Foreliggende metode utfø-res i tre trinn: fremstilling av standarder, etablering av en standardkurve og analyse av prøver.

Vanligvis fremstilles minst 4 til 5 standarder. I foreliggende metode fremstilte man syv standarder i henhold til metodene som beskrives i eksemplene 1, la, 36, 37, 41 og 44 heri, pluss en handelstilgjengelig prøve av omeprazol som ble ervervet fra the United States Pharmacopia (USP). I tillegg til USP-standarden, er det nødvendig å bruke en standard som har meget lav 5-metoksyisomer-konsentrasjon, fortrinnsvis i ren form, én som har en meget høy konsentrasjon av 5-metoksyisomer, så som i området rundt 40%, og en rekke på minst to ytterligere standarder fordelt over området fra 5% til 25%. For å etablere standardkurven, utfør-es hver standard minst in triplo ved bruk av trinn- og gjentakelsesprøveanordningen som opererer i kontinuerlig modus, med 15 gjentakelser for hvert standardpreparat og 500 skanninger per gjentakelse, ved bruk av en oppløsning på 2 cm-<1>, og en laserkraft på 0,7 Watt, under instrumen-telle parametre som er justert for å generere en akseptabel

S/N.

For hver av de valgte standarder, utenom den "rene" 6-metoksy-isomer, brukes en dekonvolusjonsalgoritme (selv-Fou-rier dekonvolusjonsprogramvare, så som f.eks. "TQ Analyst" fra Nicolet Instruments Corporation) for å dekonvoluere toppområdene av toppene ved 1365 cm<-1> (5-metoksyisomeren) og 1254 cm<-1> (6-metoksyisomeren). Den rene 6-metoksyisomer (eksempel la) oppviser kun én enkelt topp ved 1354 cm-<1>, og som sådan settes prosenten av 6-metoksyisomer til en konsentrasjon på 100%. Ved bruk av en slik algoritme bestemmes områdeprosenten av 6-metoksyisomeren av hver standard som har både 5- og 6-metoksyisomer. Standardavviket for hvert sett av gjentakelser er mindre enn 0,7%, og det midlere standardavvik for gjennomsnittet av alle utførelser og gjentakelser for en gitt standard er under 0,7%; ellers bør den resulterende data undersøkes.

En programvare som har evnen til å analysere Raman-spektra i et format med delvise minste kvadrat, så som f.eks. "TQ Analyst" fra Nicolet, brukes til å generere en standardkurve ved bruk av de gjennomsnittlig bestemte 6-metoksyisomer-prosentverdier og spektret for en gitt standard. Korre-lasjonskoeffisienten bør være større enn eller lik 0,98 blant alle standarder.

Hver API-prøve analyseres deretter ved bruk av en metode som ligner hva som ble beskrevet for å etablere standardene, unntatt at det utføres minst tre fremstillinger med minst fem gjentakelser per prøvepreparat, og minst 100 skanninger per gjentakelse med tre preparater per prøve. Ved bruk av den ovennevnte analyse av den delvise minste kvadrat, bestemmes prosentandelen 6-metoksyisomer, og dermed av 5-metoksyisomeren, for hver skanning, og gjennomsnittet for de 15 spektrene beregnes. Standardavviket (SD) for hvert sett av gjentakelser er mindre enn 1,0%, og det midlere standardavvik for alle utførelser og gjentakelser av en gitt prøve er mindre enn 1,0%. Hvis standardavviket er over 1,0%, bør resultatene undersøkes. Høye verdier for standardavviket tyder på en variabilitet, som kan forårsa-kes av at små mengder av prøven brenner opp. Hvis man har en misstanke om dette, bør preparatet kjøres på nytt.

Ved bruk av de ovenfor beskrevne metoder, er resultatene fra etableringen av standardkurven som følger:

Ved bruk av den ovenfor beskrevne API-kvantitative metode, analyserte man tre vilkårlig valgte prøver a omeprazol-API (handelstilgjengelige API-batcher fra Merck and Company, Raway, New Jersey). Resultatene var som følger:

Resultatene av disse data via den ovenfor beskrevne kvantitative metode bekrefter igjen at forbindelsen som er kjent som omeprazol, ikke er 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol slik man tidligere har trodd, men ved bruk av USP-standarden for omeprazol samt tre batcher av omeprazol-API fra den eneste US-amerikanske produsent av omeprazol, er det faktisk (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfi-nyl]-lH-benzimidazol i et tett definert forhold på 93:7 2% mellom 6-metoksyisomeren og 5-isomeren. Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse rent 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (6-metoksyomeprazol), som i det vesentlige er fritt for 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl] sulfinyl]-lH-benzimidazol, og (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol i forholdene som beskrives heri, og metodene og formuleringene som beskrives heri.

Videre utviklet man en ytterligere metode for å bestemme forholdet mellom 5- og 6-metoksyisomeren av omeprazol-API, om enn mindre nøyaktig enn den kvantitative FT-Raman-metode som ble beskrevet ovenfor, samt forholdet mellom 5- og 6-metoksyisomeren i omeprazol-legemiddelprodukt. Denne metode benyttet seg også av et FT-Raman-spektrometer (Nicolet Nexus 670 med et FT-Raman-tilbehør, 1064 nm laser og en trinn- og gjentakelsesprøveanordning). Denne metode utføres også i tre trinn: fremstilling av standarder, etablering av en standardkurve og analyse av prøver.

Vanligvis fremstilles minst 4 til 5 standarder. Foreliggende FT-Raman-metode for API- og legemiddelproduktanalyse benytter seg av den samme metode som ble beskrevet ovenfor for å preparere og etablere standardkurven, medregnet foretrukne trekk, som metoden som ble beskrevet ovenfor for den mer kvantitative API-metode hva angår antallet preparater, gjentakelser og skanninger per gjentakelse av hver standard, oppløsning, prøveanordning, dekonvoluering av stan-dardtopper, bestemmelse av topparealet og standardavvik for hvert sett av gjentakelser og gjennomsnittet for alle utfø-relser og gjentakelser for en gitt standard.

Istedenfor en delvis minste kvadratanalyse, brukes imidlertid programvare som har evnen til å analysere Raman-spektra i et korrigert klassisk minste kvadratformat, f.eks. "TQ Analyst" fra Nicolet, for å generere en standardkurve ved bruk av gjennomsnittlige bestemte 6-metoksyisomer-verdier og topphøydeforholdet for et gitt par av topper i en standard. Generelt utføres metoden ved et forhold av en topp i sammenheng med 6-metoksyisomeren (1627 cm<-1>) til et egnet internt omeprazolbånd (1587 cm-1) . I tilfelle nærværet og størrelsesorden av matrikser fra farmasøytiske eksipienser i legemiddelproduktet forstyrrer adskillelsen av toppen i sammenheng med 6-metoksyisomeren og/eller det foretrukne interne omeprazolbånd, brukes andre sett av bånd, så som f.eks. 1587 cm"1 og 1201 cm"<1>, eller 1185 cm"1 og 1512 cm"<1>. Korrelasjonskoeffisientene av standardkurven er større enn eller lik 0,95 blant alle standarder.

For omeprazol-API fremstilles hver prøve under de samme in-strumentbetingelser som standardene, unntatt at det foretrekkes å brukes preparater minst in triplo med minst fem gjentakelser per prøvepreparat og minst 100 skanninger per gjentakelse. Ved bruk av den ovenfor beskrevne korrigerte klassiske minste kvadratanalyse, bestemmes prosentdelen 6-metoksyisomer, og dermed prosentdelen 5-metoksyisomer, for hver skanning, og gjennomsnittet for de 15 spektrene beregnes. Standardavviket for hvert sett av gjentakelser er under 2,0%, og det midlere standardavvik for alle utførelser og gjentakelser for en gitt prøve er mindre enn 2,0%, ellers bør prøvekjøringen undersøkes.

For omeprazollegemiddelprodukt, fremstilles kapsler og tabletter på lignende måte. For kapsler åpnes et tilstrekkelig antall kapsler, fortrinnsvis 5-10 kapsler, og omeprazolku-lene tømmes inn i en egnet beholder. Beholderen rulles forsiktig for å blande kulene eller pulveret, alt ettersom, fra de forskjellige kapslene for å tilveiebringe en generelt homogen blanding. For tabletter males et tilstrekkelig antall tabletter, fortrinnsvis 5-10 tabletter, forsiktig (kraftig maling kan påvirke forholdet mellom 5- og 6-metoksyisomeren i omeprazol) og blandes for å tilveiebringe en generelt homogen blanding av det malte materiale.

Hver egnede sammensatte prøve analyseres under de samme in-strumentbetingelser som standarden, idet man justerer til en egnet laserytelse for å kompensere for nærværet av eksipienser. For FT-Raman-analysen kjøres hvert prøvepreparat (sammensetningen fra kapsler eller tabletter) ved bruk av minst tre preparater med minst tre gjentakelser og minst 500 skanninger per gjentakelse. Ved bruk av en korrigert klassisk minste kvadratanalyse, bestemmes prosentdelen 6-metoksyisomer, og dermed 5-metoksyisomer, for hver skanning, og gjennomsnittet av de 9 spektrene beregnes. Standardavviket for hvert sett av gjentakelser er mindre enn 3,0%, og det midlere standardavvik for alle utførelser av en gitt prøve er mindre enn 3,0%, ellers bør prøvekjøringen undersøkes.

Selv om den delvise minste kvadratmetode som ble beskrevet ovenfor for API, er mer nøyaktig enn denne klassiske minste kvadratmetode, er dekonvolusjonen av toppene i sammenheng med 5- og 6-metoksyisomeren lik for begge metodene, og standardkurven som ble brukt for å utvikle hver av dem, er lik. Resultater fra API-prøveanalyser med den klassiske minste kvadratmetode viser en noe lavere skjevhet enn resultatene fra bruk av den delvise minste kvardratmetode, men dataen fra den delvise minste kvadratanalyse av omeprazol-API-prøver bekrefter gyldigheten av denne metode for en generelt kvantitativ metode for å bestemme forholdt mellom 5- og 6-metoksyisomeren i et omeprazollegemiddelprodukt ("Prilosec") som er handelstilgjengelig på resept. Legemiddelproduktet som ble brukt i den foreliggende klassiske minste kvadratmetode, ble levert av Merck and Company, Raway, New Jersey.

Resultater fra API-analysen av de tre vilkårlig valgte bat-chene av omeprazol-API som ble brukt i den ovennevnte delvise minste kvadratmetode, beregnet ved bruk av den klassiske minste kvadratmetode, er som følger:

Når denne klassiske minste kvadratanalytiske metode ble brukt på legemiddelproduktet, oppdaget man overraskende at forholdet mellom 5- og 6-metoksyisomeren av omeprazol, og dermed, tror man, også for andre forbindelser som representeres ved formel (Ia) og/eller (Ib), som aktiv farmasøytisk forbindelse kan påvirkes betydelig av flere faktorer under fremstillingen av legemiddelprodukter (endelige farmasøy-tiske formuleringer for administrasjon, fortrinnsvis i enhetsdoseringsform).

For det eneste omeprazollegemiddelprodukt som er registrert av U.S. Food and Drug Administration og som selges i U.S.A ("Prilosec"), varierer forholdet mellom 6- og 5-metoksyisomeren i API vanligvis fra et forhold på 93:7 (+ 2%) til et forhold i legemiddelproduktet på 86:14 (+ 3%). Faktorer så som mekanisk manipulasjon (f.eks. maling eller eventuelt aggressiv sikting) og spesielt bruk av vanlige brukte våt-granuleringsmetoder under fremstilling av legemiddelpro-duktpreparatet, har sannsynligvis bidratt til denne betydelige og uventede forskyvning. Følgelig kan forskyvninger fra de mer termodynamisk stabile forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som har en høyere prosentdel 6-metoksyisomer (hvor ren 6-metoksyisomer foretrekkes) til de mindre stabile forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som har økte konsentrasjoner av 5-metoksyisomer i samme sammensetning, påvirke stabiliteten og oppløsningsprofilen av legemiddelproduktet. Forbindelser og farmasøytiske formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse som har en slik høyere prosentdel av 6-metoksyisomeren, tilveiebringer en større stabilitet, mens slike som har en slik hevet prosentdel av 5-metoksyisomeren, tilveiebringer en raskere oppløsning.

Ved bruk av den klassiske minste kvadratanalytiske metode som ble beskrevet ovenfor, er resultatene for "Prilosec"-legemiddelproduktet som følger:

I tillegg fremstilte man en homogen tørrblandings farmasøy-tisk formulering av det ovennevnte omeprazol-API fra Merck and Company og mannitol med en likeverdig dose på 20 mg per doseringsform, fortrinnsvis en enterisk belagt kapsel slik det beskrives heri. Den ovennevnte FT-Raman-analytiske metode ble brukt for å bestemme forholdet mellom en sammensetning av 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridi-nyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol og 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol i en slik farmasøytisk formulering sammenlignet med forholdet mellom slike forbindelser i den tilsvarende aktive farmasøytiske forbindelse ved bruk av den klassiske minste kvadrat-FT-Raman-analytiske metode for API som ble beskrevet ovenfor. Man oppdaget overraskende at forholdet mellom de to forbindelsene i API (93-94%:6-7% 6-metoksyisomer :5-metoksyisomer) var i det vesentlige den samme som forholdet av sammensetningen av 6-metoksyisomer og 5-metoksyisomer i den tørrblandede farmasøytiske formulering. Denne data var uventet fordi, slik det ble demonstrert ovenfor, synker prosentdelen 6-metoksyisomer av omeprazol betydelig, og prosentdelen av 5-metoksyisomer øker betydelig når en slik sammensetning av API fra Merck and Company formuleres som "Prilosec"-legemiddelprodukt.

Følgelig, for å benytte seg av fordelene med en høyere prosentdel av 6- eller 5-metoksyisomeren av omeprazol som beskrives heri, og for å bevare det ønskede forhold mellom 6-og 5-metoksyisomeren av sammensetninger og komplekser iføl-ge foreliggende oppfinnelse i det aktuelle legemiddelprodukt, også enhetsdoseringsformuleringene som beskrives heri, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse dessuten far-masøytiske formuleringer som omfatter en ikke-toksisk mengde av en sammensetning av minst én forbindelse som representeres ved formel (Ia), og valgfritt, minst én forbindelse som representeres ved formel (Ib), eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, solvater, hydrater eller kombinasjoner av slike forbindelser som representeres ved formel (Ia) og (Ib), og minst én ikke-vandig farmasøy-tisk akseptabel bærer, tynner eller hjelpestoff, hvor forholdet mellom forbindelsen som representeres ved formel (Ia) og forbindelsen som representeres ved formel (Ib) i sammensetningen i det vesentlige er lik forholdet mellom forbindelsen som representeres ved formel (Ia) og forbindelsen som representeres ved formel (Ib) i den aktive far-masøytiske forbindelse som brukes i den farmasøytiske formulering.

Slik det brukes i denne sammenheng, betyr begrepet "i det vesentlige lik" at forholdet mellom 6- og 5-metoksyisomeren av forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og (Ib), i API og i den aktive forbindelse i legemiddelproduktet, ikke varierer med mer enn + fem vektprosent. F.eks. for et API som har et forhold på 95:5 (vekt/vekt) mellom 6- og 5-metoksyisomeren, er forholdet i den aktive forbindelse i det tilsvarende legemiddelprodukt fra 100:0 til 90:10 (vekt/vekt).

Vanlige ikke-vandige bærere, tynnere og hjelpestoffer omfatter f.eks. mannitol, laktose og lignende. I tillegg kan hvilke som helst av tørrblandingsformuleringene som beskrives heri, valgfritt inneholde ett eller flere stabiliserende midler som er velkjent innen faget. Et foretrukket stabiliserende middel er pelletisert natriumhydroksid, som blandes homogent med den tørrblandede formulering ifølge foreliggende oppfinnelse før fremstilling av den endelige doseringsform. Foretrukne endelige doseringsformer (legemiddelprodukt) av disse tørrblandede farmasøytiske formuleringer er de som beskrives heri, omfattende foretrukne enhetsdoseringsformer og doseringsstyrker.

En foretrukket forbindelse som representeres ved formel (Ia), er 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazo, i ren form, i det vesentlige fri for 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyri-dinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, og som en sammensetning med 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol slik det beskrives heri. En foretrukket forbindelse som representeres ved formel (Ib), er 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer dessuten farmasøy-tiske formuleringer hvor det foretrukne 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol foreligger i sammensetningene i en konsentrasjon under 83 vekt%, og i en annen foretrukket utførelse, i en konsentrasjon over 89 vekt%, hver i forhold til den tilsvarende 5-metoksyisomer, slik at summen av 6-metoksyisomeren og 5-metoksyisomeren er lik 100%.

Videre tilveiebringes fremgangsmåter for å i det vesentlige bevare aktiv forbindelseforholdet i en sammensetning som omfatter en forbindelse som representeres ved formel (Ia), fortrinnsvis 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyri-dinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, og valgfritt, en forbindelse som representeres ved formel (Ib), fortrinnsvis 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sul-finyl ]-lH-benzimidazol, eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, solvater, hydrater eller kombinasjoner av slike forbindelser som representeres ved formel (Ia) og (Ib), i en farmasøytisk formulering, sammenlignet med forholdet mellom forbindelsene som representeres ved formel (Ia) og (Ib) i den aktive farmasøytiske forbindelse som brukes i den farmasøytiske formulering som omfatter tørr-blanding av sammensetningen av aktiv farmasøytisk forbindelse med minst én ikke-vandig farmasøytisk akseptabel bærer, tynner eller hjelpestoff. Foretrukne sammensetninger og forhold mellom forbindelsene er slik som det ble beskrevet ovenfor for legemiddelprodukter, og ellers heri.

Slike tørrblandingsfarmasøytiske formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse, spesielt i enhetsdoseringsform, brukes for å behandle sykdomstilstandene som beskrives heri. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er således virksomme mot magesyrerelaterte sykdommer eller sykdomstilstander ved inhibering av magesyre.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også andre farmasøytiske formuleringer som omfatter minst én farmasøytisk forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og minst én farmasøy-tisk akseptabel bærer, tynner eller hjelpestoff, eller en kombinasjon derav, hvis valg er kjent for fagmannen. For formålene med oppfinnelsen viser begrepet "aktiv forbindelse" til hvilken som helst av utførelsene som beskrives heri og som viser til forbindelsen(e) med formel (Ia) og/eller (Ib), diastereomerer derav, hvilke som helst kombinasjoner av diastereomerer derav, farmasøytisk akseptable salter derav, samt hydrater av hvilke som helst av de ovennevnte, samt hvilke som helst kombinasjoner derav samt sammensetningene derav. Begrepet "aktiv forbindelse" omfatter i én utførelse også en fast farmasøytisk sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse som blandes med mint én farmasøytisk akseptabel eksipiens, fortynnet med en eksipiens eller innesluttet i en slik bærer som kan foreligge i form av en kapsel, pose, tablett, buccal, formulering, su-getablett, papir eller annen beholder. Når hjelpestoffet fungerer som tynner, kan det være et fast, halvfast eller flytende materiale som virker som vehikkel, bærer eller medium for den aktive forbindelse. Dermed kan formuleringen være i form av tabletter, piller, pulvere, eliksirer, suspensjoner, emulsjoner, oppløsninger, siruper, kapsler (så som f.eks. bløt- og hardgelatinkapsler), suppositorier, sterile injiserbare oppløsninger og sterile pakkede pulvere .

Eksempler på egnede hjelpestoffer omfatter gummi arabicum, kalsiumstearat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, vann, sirup og metylcellulose. Formuleringene kan i tillegg omfatte smøremidler så som f.eks. talkum, magnesumstearat og mineralolje; fuktemidler; emul-gerings- og suspensjonsmidler, konserveringsstoffer så som metyl- og propylhydroksybenzoater, søtstoffer eller smaks-stoffer. Polyoler, buffere og inerte fyllstoffer kan også brukes. Eksempler på polyoler omfatter mannitol, sorbitol, xylitol, sakkarose, maltose, glukose, laktose, dekstrose og lignende. Egnede buffere omfatter, men er ikke begrenset til, fosfat, citrat, tartrat, suksinat og lignende. Andre inerte fyllstoffer som kan brukes, omfatter slike som er velkjent innen faget og som er nyttige ved fremstilling av forskjellige doseringsformer. Om ønsket, kan de faste far-masøytiske sammensetninger omfatte andre komponenter, så som bulkemidler og/eller granuleringsmidler og lignende. Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan formuleres for å tilveiebringe rask, vedvarende eller sinket frigivning av den aktive forbindelse etter administrasjon til pasienten, ved bruk av prosedyrer som er velkjent innen faget.

I tilfelle de ovennevnte formuleringer brukes for parenteral administrasjon, vil en slik formulering vanligvis omfatte sterile vandige og ikke-vandige injeksjonsoppløs-ninger omfattende den aktive forbindelse, hvor preparatene fortrinnsvis er isotoniske med blodet av den tenkte mottaker. Disse preparater kan inneholde antioksidanter, buffere, bakteriostater og oppløste stoffer som gjør formuleringen isotonisk med blodet av den tenkte mottaker. Vandige og ikke-vandige sterile suspensjoner kan omfatte suspensjonsmidler og tykningsmidler. Formuleringene kan presenteres i enhetsdose- eller flerdosebeholdere, f.eks. forseg-lede ampuller og glass. Ekstemporære injeksjonsoppløsninger og suspensjoner kan fremstilles av sterile pulvere, granuler og tabletter av den ovenfor beskrevne type.

I visse utførelser av oppfinnelsen kan den aktive forbindelse fremstilles i form av doseringsenheter for oral administrasjon. Den aktive forbindelse kan blandes med en fast, pulverformet bærer så som f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse, amylopektin, cellulosederivater eller gelatin, samt med et antifriksjonsmiddel så som f.eks. magnesiumstearat, kalsiumstearat og polyetylen-glykolvoks. Blandingen presses deretter til tabletter. Hvis det ønskes belagte tabletter, kan den ovenfor fremstilte kjerne belegges med en konsentrert oppløsning av sukker, som kan inneholde gummi arabicum, gelatin, talkum, titan-dioksid, eller med en lakk oppløst i et flyktig organisk løsemiddel eller en blanding av løsemidler. Til dette belegg kan det tilsettes forskjellige fargestoffer for å skjelne mellom tabletter med forskjellige aktive forbindelser, eller hvor det foreligger forskjellige mengder av den aktive forbindelse.

Bløtgelatinkapsler kan fremstilles, hvor kapsler inneholder en blanding av den aktive forbindelse og vegetabilsk olje eller ikke-vandige, vannblandelige materialer så som f.eks. polyetylenglykol og lignende. Hardgelatinkapsler kan inneholde granuler av den aktive forbindelse i kombinasjon med en fast, pulverformet bærer, så som f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, potetstivelse, maisstivelse, amylopektin, cellulosederivater eller gelatin.

Doseringsenheter for en rektal administrasjon kan fremstilles i form av suppositorier, som kan inneholde den aktive forbindelse i en blanding med en nøytral fettbase, eller de kan fremstilles i form av rektale gelatinkapsler som inneholder den aktive substans i en blanding med en vegetabilsk olje eller parafinolje.

Flytende preparater for oral administrasjon kan fremstilles i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger som inneholder en aktiv forbindelse, sukker og en blanding av etanol, vann, glyserol og propylenglykol. Om ønsket, kan slike flytende preparater inneholde fargestoffer, smaks-stoffer og sakkarin. Tykningsmidler så som karboksymetyl-cellulose kan også brukes.

Oppløsninger for parenteral administrasjon ved injeksjon kan fremstilles som en vandig oppløsning av et vannløselig farmasøytisk akseptabelt salt av den aktive forbindelse. Disse oppløsninger kan også inneholde stabilisasjonsmidler og/eller buffermidler, og kan fremstilles i forskjellige doseringsenhetsampuller.

Tabletter for oral bruk fremstilles vanligvis som følger, selv om også andre teknikker kan brukes. De faste stoffer males eller siktes forsiktig til en ønsket partikkelstør-relse, og bindemidlet homogeniseres og suspenderes i et egnet løsemiddel. Den aktive forbindelse og hjelpestoffer blandes med bindemiddeloppløsningen. Den dannede blanding

fuktes for å danne en enhetlig suspensjon. Fuktighet forår-saker generelt at partiklene aggregerer noe, og den dannede masse presses forsiktig gjennom en sikt av rustfri stål som har den ønskede størrelse. Sjiktene av blandingen tørkes

deretter i regulerte tørkeenheter over et bestemt tidsrom for å oppnå en ønsket partikkelstørrelse og konsistens.

Granulene av den tørkede blanding siktes forsiktig for å fjerne eventuelt pulver. Til denne blanding tilsettes des-integrasjonsmidler, antifriksjonsmidler og antiklebemidler. Til slutt presses blandingen til tabletter ved bruk av en maskin med egnede stempler og dyser for å oppnå den ønskede tablettstørrelse. Driftparametrene av maskinen kan velges av fagmannen.

Vanligvis fremstilles preparater i sugetablettform og buk-kale doseringsformer ved fremgangsmåter som er kjent for fagmannen.

I en spesiell utførelse kan den aktive forbindelse foreligge i en kjerne som er omsluttet av ett eller flere sjikt, omfattende et enterisk belegningssjikt. Med hensyn til dannelsen av kjernen, blandes den aktive forbindelse vanligvis med inerte, fortrinnsvis vannløselige, konvensjonelle farmasøytisk akseptable bestanddeler for å oppnå den foretrukne konsentrasjon av den aktive forbindelse i den endelige blanding med et alkalisk reagerende, men ellers inert, farmasøytisk akseptabelt stoff (eller stoffer), som danner en "mikro-pH" rundt hver partikkel av aktiv substans på ikke mindre enn pH 7, fortrinnsvis ikke mindre enn pH 8, når vann adsorberes til partiklene i blandingen eller når vann tilsettes til blandingen i små mengder. Slike substanser kan velges fra natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-og aluminiumsalter av fosforsyre, karbonsyre, sitronsyre eller andre egnede svake uorganiske eller organiske syrer; stoffer som vanligvis brukes i antacidpreparater, så som aluminium-, kalsium- og magnesiumhydroksid; magnesiumoksid eller sammensatte stoffer så som f.eks. Al203-6MgOC02-12H20 (Mg6Al2-(OH) i6C034H20) , MgOAl203, 2Si02-nH20, hvor n ikke nødvendigvis er et heltall og kan være mindre enn 2, eller lignende forbindelser; organiske pH-bufrende stoffer så som trihydroksymetylaminometan eller andre lignende, farmasøytisk akseptable pH-bufrende substanser. Den stabiliserende høye pH-verdi i pulverblandingen kan også oppnås ved bruk av et alkalisk reagerende salt av den aktive forbindelse, så som, men ikke begrenset til, natrium-, kalium-, magnesium- og kalsiumsalter av den aktive forbindelse, enten alene eller i kombinasjon med et konvensjonelt bufrende stoff som beskrevet ovenfor.

Pulverblandingen kan deretter formuleres i små kuler, dvs. pelleter eller tabletter, ved konvensjonelle farmasøytiske prosedyrer. Pelletene, tablettene eller gelatinkapslene kan deretter brukes som kjerner for ytterligere behandling.

De reagerende kjerner som inneholder den aktive forbindelse, kan adskilles fra den eller de enterisk beleggende polymerer som inneholder frie karboksylgrupper, som ellers er i stand til å forårsake degradering/missfarging av den aktive forbindelse under belegningsprosessen eller under lagring. Underbelegningssjiktet (dvs. det adskillende eller barrieredannende sjikt) tjener også som pH-bufrende sone for å inneslutte tilstrekkelig mye bufringskapasitet til at hydrogenionene som diffuserer fra utsiden mot kjernen, kan reagere med hydroksylioner som diffuserer fra kjernen mot overflaten av den belagte gjenstand. De pH-bufrende egenskaper av det separerende sjikt kan styrkes ytterligere ved å innføre i sjiktet stoffer valgt fra en gruppe av forbindelser som vanligvis brukes i antacidformuleringene som ble beskrevet ovenfor. Det adskillende sjikt består vanligvis av ett eller flere vannløselige inerte sjikt, valgfritt inneholdende pH-bufrende stoffer.

Det eller de adskillende sjikt kan påføres på kjernene, vanligvis i form av pelleter eller tabletter, ved konvensjonelle belegningsprosedyrer i en egnet belegningspanne eller i en fluidisert sjikt-anordning ved bruk av vann og/eller konvensjonelle organiske løsemidler for beleg-ningsoppløsningen. Materialet for det adskillende sjikt kan velges blant de farmasøytisk akseptable, vannløselige, inerte forbindelser eller polymerer som brukes for filmbe-legning, så som f.eks. sukker, polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, hydroksypropylcellulose, hyd-roksymetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose eller lignende. Tykkelsen av det adskillende sjikt kan bestemmes av fagmannen.

I tilfellet av tabletter, kan en annen metode for påføring av belegget utføres ved tørrbelegningsteknikken. Først presses en tablett som inneholder den aktive forbindelse, slik det beskrives heri. Rundt denne tablett presses et andre sjikt ved bruk av en egnet tabletteringsteknikk-maskin. Det ytre adskillende sjikt inneholder farmasøytisk akseptable tabletthjelpestoffer som er vannløselige eller som raskt desintegreres i vann. Konvensjonelle plastifiseringsmidler, pigmenter, titandioksidtalkum og andre addi-tiver kan innlemmes i det adskillende sjikt. I utførelser som omfatter gelatinkapsler, tjener selve gelatinkapselen som adskillende sjikt.

Det enteriske belegningssjikt påføres vanligvis på de un-derbelagte kjerner ved konvensjonelle belegningsteknikker så som f.eks. pannebelegning eller fluidisert sjiktbeleg-ning ved bruk av oppløsninger av polymerer i vann og/eller egnede organiske løsemidler, eller ved bruk av latekssus-pensjoner av polymerene. Enteriske beleggende polymerer som kan brukes, omfatter f.eks. celluloseacetatftalat, hydrok-sypropylmetylcelluloseftalat, polyvinylacetatftalat, kar-boksymetyletylceullulose, kopolymeriserte metakrylsyre/met-akrylsyremetylestere så som f.eks. forbindelser som er kjent under handelsbetegnelsen "Eudragit" L 12,5 eller "Eudragit" L 100 (Rohm Pharma i Darmstadt, Tyskland), eller andre lignende forbindelser. Det enteriske belegg kan også påføres ved bruk av vannbaserte polymerdispersjoner, f.eks. "Aquateric" (FMC Corporation i Chicago, Illinois), "Eudragit" L 100-55 (Rohm Pharma i Darmstadt, Tyskland), belegg CE 5142 (BASF i Mount Olive, New Jersey). Det enteriske be-legningssj ikt kan valgfritt inneholde et farmasøytisk akseptabelt plastifiseringsmiddel så som f.eks. cetanol, triacetin, sitronsyreestere så som f.eks. dem som er kjent under handelsbetegnelsen "Citroflex" (Pfizer i New York, New York), ftalsyreestere, dibutylsukdinat eller lignende plastifiseringsmidler. Mengden av plastifiseringsmidler op-timeres vanligvis for hver enteriske belegningspolymer. Dispergeringsmidler så som talkum, fargestoffer og pigmenter kan også innlemmes i det enteriske belegningssjikt.

Dermed omfatter formuleringene som beskrives i de ovennevnte utførelser, kjerner som inneholder minst én aktiv forbindelse ifølge oppfinnelsen, valgfritt blandet med en alkalisk reagerende forbindelse, eller kjerner som omfatter et salt av minst én aktiv forbindelse eller én eller flere enantiomerer derav slik det beskrives heri, eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater, solvater, polymorfer eller kombinasjoner derav, valgfritt blandet med en alkalisk reagerende forbindelse. Det alkalisk reagerende kjernemateriale og/eller alkaliske salt av den aktive forbindelse antas å potensielt forbedre stabiliteten av den aktive forbindelse. Kjernene som suspenderes i vann, danner en oppløsning eller en suspensjon som har en høyere pH enn en oppløsning hvor polymeren som brukes for enterisk belegg, er knapt nok løselig. Kjernene kan belegges med et inert reagerende belegg som er vannløselig eller som raskt disintegrerer i vann, valgfritt inneholdende en pH-bufrende substans, som adskiller kjernene fra det enteriske belegg. Uten dette adskillende sjikt, kan resistensen mot magesyre være for kort, og/eller lagringsstabiliteten av doseringsformen ville være uakseptabelt kort. Den delbelagte doseringsform belegges til slutt med et enterisk belegg som gjør doseringsformen uoppløselig i surt medium, men raskt disintegrerende/oppløsende i nøytralt til alkalisk medium, så som f.eks. væskene som foreligger i det proksimale parti av tynntarmen.

Den endelige doseringsform som omfatter de ovennevnte utfø-relser, kan være enten en enterisk belagt tablett eller kapsel, eller i tilfellet av enterisk belagte pelleter, også pelleter som er fylt på hårdgelatinkapsler eller po-ser, eller pelleter som er formulert til tabletter. For en langvarig stabilitet under lagring er det ønskelig at vanninnholdet i den endelige doseringsform som inneholder den aktive forbindelse (enterisk belagte tabletter, kapsler eller pelleter) holdes lav. Som en konsekvens inneholder den endelige pakke som inneholder hårdgelatinkapsler fylt med enterisk belagte pelleter, fortrinnsvis også et tørkemiddel som nedsetter vanninnholdet i gelatinskallet til et nivå hvor vanninnholdet av de enterisk belagte pelleter som fylles på kapslene, ikke overskrider et bestemt nivå.

Følgelig formuleres forbindelsene og sammensetningene iføl-ge foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis i en enhetsdoseringsform, hvor hver dosering inneholder fra 4 mg til 60 mg, og mer foretrukket mengden som oppgis heri. Begrepet "enhetsdoseform" viser til fysisk adskilte enheter, så som kapsler eller tabletter, som er egnet som enhetsdoser for humane pasienter og andre pattedyr, hvor hver enhet inneholder en forutbestemt mengde av én eller flere aktive forbindelseer som er beregnet å bevirke den ønskede terapeutiske virkning, i forbindelse med minst én farmasøytisk akseptabel bærer, tynner, eksipiens eller kombinasjon derav. Generelt er foretrukne doseringer av aktiv(e) forbindelse (er) i slike enhetsdoseringsformer fra 8 mg til 10 mg, 16 mg til 20 mg og 32 mg til 40 mg, spesielt 10 mg, 20 mg eller 40 mg per doseringsenhet.

I et annet trekk tilveiebringer oppfinnelsen farmasøytiske formuleringer, fortrinnsvis i enhetsdoseform, omfattende minst én aktiv forbindelse som definert ovenfor, minst ett cyklodekstrin og minst én farmasøytisk akseptabel bærer, tynner eller eksipiens som defineres heri, hvis valg er kjent for fagmannen. Disse farmasøytiske formuleringer kan foreligge i hvilken som helst av de bestemte former som beskrives heri, eller som er kjent innen det farmasøytiske fag, etter behov. Spesielt foretrukne er enterisk belagte orale doseringsformer som omfatter minst én aktiv forbindelse og minst ett cyklodekstrin, fortrinnsvis hydroksypro-pylcyklodekstrin. De ovennevnte formuleringer kan fremstilles ved bruk av teknikker som er kjent innen faget, omfattende, uten begrensning, lyofilisering, sprøytetørking og sprøytegranulering. I formuleringene foretrekkes det at den aktive forbindelse og cyklodekstrinet foreligger i form av et innlemmelseskompleks.

I én utførelse er hard- og bløtkapsler som omfatter minst ett slikt cyklodekstrin og én eller flere slike aktive forbindelseer, spesielt foretrukket for formålene med oppfinnelsen. Disse formuleringer kan dannes i henhold til metoder som er kjent innen faget, ved bruk av aksepterte forbindelseer (f.eks. eksipienser, bærere og/eller tynnere) så som, uten begrensning, dem som ble beskrevet ovenfor. Som et eksempel kan minst ett farmasøytisk akseptabelt, ikke-toksisk solubiliserende middel brukes. Slike lett tilgjen-gelige løseliggjørende midler er velkjent innen faget, og representeres typisk av familien av forbindelser som er kjent som polyetylenglykoler (PEG) som har en molekylvekt fra 200 til 8.000. Når det ønskes en væske for den endelige formulering, eller når en væske skal brukes til å fylle bløtkapsler, fortrinnsvis bløtgelatinkapsler, er det foretrukne molekylvektområde fra 200 til 600, hvor PEG 400 er spesielt foretrukket. Når det foretrekkes et halvfast stoff, spesielt for å fylle en hard kapsel, fortrinnsvis en hardgelatinkapsel, er en foretrukket PEG-molekylvekt 3350, mens en spesielt foretrukket kombinasjon omfatter PEG med molekylvekt 3350 plus tilstrekkelig mye PEG med molekylvekt 400 for å forbedre kapselfylleegenskapene. Enterisk belagte hårdgelatinkapsler er spesielt foretrukne med PEG med høy-ere molekylvekt (f.eks. 3350).

Formuleringen kan omfatte forskjellige mengder cyklodekstrin og aktiv forbindelse. Fortrinnsvis omfatter komplekset disse bestanddeler i et molart forhold mellom aktiv forbindelse og cyklodekstrin varierende fra 1:4 til 1:28, mer foretrukket fra 1:4 til 1:10.

Den eller de aktive forbindelser av formel (Ia) og/eller (Ib) kan brukes til å behandle et antall forstyrrelser. Generelt er slike forbindelser nyttige for inhibering av magesyreutsondring og for forebyggelse og behandling av magesyrerelaterte sykdommer i pattedyr, spesielt mennesker. Disse sykdommer omfatter duodenal ulcus, H. Pylori- Lnfek-sjon, gastrisk ulcus, gastro-øsofageal reflukssykdom og symptomer forbundet dermed (f.eks. halsbrann), erosiv øso-fagitt, patologiske hypersekretoriske tilstander (f.eks. Zollinger-Ellison-syndrom, endokrine adenomaer og systema-tisk mastocytose), astritt, duodenitt. Den eller de aktive forbindelser kan også brukes for behandling av andre gas-trointestinale forstyrrelser hvor det er ønskelig med en magesyreinhibitorisk virkning (f.eks. i pasienter på NSAID-terapi, i pasienter med ikke-ulcus-dyspepsi). Den eller de aktive forbindelser kan også brukes i pasienter i intensiv-pleiesituasjoner, i pasienter med akutt blødning i de øvre mage-tarm-veier, pre- og post-operativt for å forebygge sy-reaspirasjon og magesyre og for å forebygge og behandle stressulcerasjon. Videre kan den eller de aktive forbindelser være nyttige ved behandling av psoriasis, samt ved behandling av Helicobacter-infeksjoner og sykdommer forbundet dermed. Den eller de aktive forbindelser kan også brukes for behandling av inflammatoriske tilstander i pattedyr og spesielt mennesker, spesielt dem som omfatter lysozymale enzymer.

Anvendt heri betyr begrepet "behandling" en delvis eller fullstendig inhibering av den nevnte sykdomstilstand så som f.eks. duodenal ulcus, når en aktiv forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse administreres profylaktisk eller etter starten av sykdomstilstanden som en slik aktiv forbindelse ifølge oppfinnelse administreres for. For formålene med foreliggende oppfinnelse viser "profylaksis" til administrasjon av den eller de aktive forbindelseer til et pattedyr for å beskytte pattedyret for forstyrrelsene som beskrives heri, samt andre. Andre eksempler på slike tilstander som kan behandles, omfatter rheumatoid artritt og gikt.

Andre forstyrrelser som kan forebygges eller behandles omfatter schizofreni, symptomer av bradyfremia i Parkinsons sykdom, hevet intraokulært trykk i en pasients øke, og mi-krobielle infeksjoner forbundet med gramnegative bakteriser (spesielt mikroaerofile bakterier), bakterier av genus Cam-pylbacter som representeres ved C. Pylori. Behandlingen av smittesykdommer som skyldes slike bakterier i pattedyr, omfattende uten begrensning mennesker, storfe, hest, hund, mus, rotte, begrensning og inhibering av miljøforurensning, og som desinfeksjonsmiddel, kan oppnås.

Den eller de aktive forbindelser som beskrives heri, har nyttige terapeutiske egenskaper som magesyreutsondrings-inhibitorer slik det demonstreres i de følgende tester. For å bestemme de magesyreutsondringsinhiberende egenskaper, utføres eksperimenter på hunder som er ved bevissthet, utstyrt med gastriske fistulaer av konvensjonell type og duo-denale fistulae, hvor de sistnevnte brukes for en direkte intraduodenal administrasjon av den eller de aktive forbindelser. Etter 18 timers fasting uten tilgang til vann, får hunnene en subkutan infusjon av pentagastrin (1-4 nmol/kg/h) som varer i 6-7 timer. Magesaft samles i suksessive 30 minutters prøve. En alikvot av hver prøve titreres med 0,1 N NaOH til pH 7 for titrerbar syrekonsentrasjon, ved bruk av en automatisk titrasjonsanordning og pH-måler. Syreutsondringen beregnes som mmol H<+>/60 minutter. Den eller de aktive forbindelser, suspendert i 0,5% metylcellulose, gis intraduodenalt i doser fra 4 til 20 nmol/kg når den sekretoriske respons på pentagastrin når et stabilt nivå. Denne utførelse kan også brukes for profylakse ved administrasjon av den aktive forbindelse før pentagastrin.

Den typiske aktive daglige dose av den eller de aktive forbindelser vil avhenge av forskjellige faktorer, så som f.eks. det individuelle behov til hver pasient, administra-sjonsruten og sykdommen. Den behandlende lege kan justere doseringsraten basert på disse og andre kriterier, om ønsket. Som et eksempel kan en egnet oral doseringsform omfatte fra 5 til 360 mg samlet daglig dose, vanligvis administrert i én enkelt dose eller likt oppdelte doser. Et mer foretrukket område er fra 8 mg til 60 mg samlet daglig dose, og et mest foretrukket område er fra 10 mg til 40 mg samlet daglig dose. I tillegg kan den eller de aktive forbindelseer administreres i en oppløsning, og som et eksempel, kan de ovenfor angitte daglige doser brukes. I én ut-førelse kan den eller de aktive forbindelser tilsettes i egnede mengder til en oppløsning, slik at oppløsningen f.eks. omfatter fra 0,1 mg/ml til 10 mg/ml aktiv(e) forbindelse (er). Det bør forstås at andre en de ovenfor beskrevne daglige doser kan administreres til et individ, etter den behandlende leges skjønn. Foretrukne aktive forbindelser er de som beskrives heri, mens spesielt foretrukne forbindelser f.eks. omfatter 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, i ren form, 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfi-nyl-lH-benzimidazol som i det vesentlige er fritt for 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfi-nyl]-lH-benzimidazol, en sammensetning omfattende 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfi-nyl]-lH-benzimidazol og 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, hvor 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfi-nyl]-lH-benzimidazolen utgjør fra 95% til 100% (vekt/vekt) av sammensetningen, og en sammensetning omfattende 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfi-nyl]-lH-benzimidazol og 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol foreligger i en mengde over 9%, fortrinnsvis 15% og mest foretrukket 18%

(vekt/vekt) av sammensetningen. For fremgangsmåten ved for-bedring av biotilgjengeligheten av én eller flere aktive

forbindelser som skal beskrives i det følgende, foretrekkes også en sammensetning omfattende 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol og

5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sul-finyl ] -lH-benzimidazol og 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol. Også foretrukne er enhetsdoseringsformer som beskrevet heri, spesielt hvor mengden av en samlet aktiv forbindelse er fra 8 mg til 10 mg, 16 mg til 20 mg og 32 mg til 40 mg per doseringsenhet.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen. For formålene med eksemplene, viser begrepet "(5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol" til en kombinasjon, fortrinnsvis en kokrystallisert blanding (med eller uten en mengde amorfe forbindelser) , av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyri-dinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol og 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, hver som bestemt og beskrevet heri.

Eksempel 1

Fremstilling av i det vesentlige rent 6- metoksy- 2-[[( 4- metoksy- 3, 5- dimetyl- 2- pyridinyl) metyl] sulfinyl]- lH- benzimidazol

850 ml metanol ble plassert i en 1 liters glasskolbe med skrukork. Oppløsningen ble mettet ved å løse opp 10,5 g (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol, og den dannede oppløsning ble omrørt. Så snart oppløsningen var mettet, tilsatte man ytterligere 17 g (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol til den mettede oppløsning for å danne en suspensjon. Korken ble lukket, og den mettede suspensjon ble omrørt og ekvilibrert i 4 dager.

Etter fire dager ble suspensjonen filtrert gjennom et papirfilter og deretter vasket med en liten mengde metanol. Supernatanten ble tilbakeført til 1 liters glasskolben, og ytterligere 10 g (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol ble tilsatt til den mettede oppløsning. Prosedyren ble gjentatt for å lage en ytterligere prøve. Alle prøvene viste seg å være i det vesentlige rent 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol ifølge Raman-spektroskopi. Denne fremgangsmåte er også blitt utført med fremgang ved bruk av etanol.

Eksempel la

Fremstilling av rent 6- metoksy- 2-[[( 4- metoksy- 3, 5- dimetyl-2- pyridinyl) metyl] sulfinyl]- lH- benzimidazol

Til en 1000 ml glasskolbe med skrukork som inneholdt 300 ml metanol, tilsatte man 1,93 g natriumhydroksidpelleter. Opp-løsningen ble omrørt inntil slike pelleter var oppløst, og omeprazol-API ble tilsatt inntil det dannedes en tung suspensjon. Oppløsningen ble korket og fikk stå, ved omgivelsestemperatur, i fire dager, og deretter filtrert ved bruk av vakuumfiltrering og et papirfilter. Det dannede faste stoff ble vasket med tre 50 ml porsjoner metanol, og deretter plassert i en vakuumovn for å tørke ved omgivelsestemperatur. Tittelforbindelsen ble fjernet etter tørking i 24 timer, og renheten ble bekreftet ved FT-Raman-spektroskopi.

Eksempel 2

Fremstilling av i det vesentlige fritt 6- metoksy- 2-[[( 4- metoksy- 3, 5- dimetyl- 2- pyridinyl) metyl] sulfinyl]- lH- benzimidazol

I et 50 ml beger tilsatte man 1 g (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol til 30 ml dimetylformamid (DMF). Ytterligere (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfi-nyl]-lH-benzimidazol ble tilsatt til den dannede oppløs-ning, inntil det dannes en suspensjon av materialet. Opp-løsningen ble omrørt i 10 minutter og deretter filtrert gjennom et 0,45 poly(tetrafluoretylen) (PTFE)- eller nylonfilter. Den dannede mettede oppløsning ble plassert i en flat petriskål, dekket og lagret under kjølte betingelser (5°C) innen et fuktighetsområde fra 0 til 50% inntil det dannedes krystaller (mellom 4-6 dager). Identiteten av tittelforbindelsen bekreftes ved enkeltkrystallrøntgendiffrak-sjon og Raman-spektroskopi, og viser seg å inneholde mellom 96 og 98% (vekt/vekt) 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol og mellom 2 og 4% (vekt/vekt 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyri-dinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol.

Eksempel 3

Fremstilling av ( 5) 6- metoksy- 2-[[( 4- metoksy- 3, 5- dimetyl- 2-pyridinyl) metyl] sulfinyl]- lH- benzimidazol

Fremgangsmåten som beskrives i eksempel 2, gjentas, unntatt at man bruker etanol som løsemiddel istedenfor DMF, og den dannede struktur viser seg ifølge forskjellig røntgenkrys-talldiffraksjon og/eller Raman-spektroskopi å inneholde mellom 2 og 85% (vekt/vekt) 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol og mellom 15 og 18% (vekt/vekt) 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol.

Eksempel 4

Fremstilling av 5( 6)- metoksy- 2-[[( 4- metoksy- 3, 5- dimetyl- 2-pyridinyl) metyl] sulfinyl]- lH- benzimidazol- isomerer

I et 50 ml beger tilsatte man 1 g 5(6)-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol til 30 ml DMF. Ytterligere 5(6)-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol ble tilsatt til den dannede oppløsning inntil det dannedes en suspensjon av materialet. Oppløsningen ble omrørt i 10 minutter, og ble deretter filtrert gjennom et 0,45 PTFE-eller nylonfilter. Den dannede mettede oppløsning ble plassert i en flat petriskål, dekket og lagret ved omgivelsestemperatur og et fuktighetsområde fra 0 til 50% inntil det dannedes krystaller (mellom 1-2 dager). Identiteten av tittelforbindelsen ble bekreftet ved enkeltkrystallrøntgen-diffraksjon og/eller Raman-spektroskopi. Den dannede struktur viste seg å inneholde 93% (vekt/vekt) 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol og 7% (vekt/vekt 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol.

Eksempel 5

I et 50 ml beger tilsatte man 1 g 5(6)-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol til 30 ml metylenklorid. Ytterligere 5(6)-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol ble tilsatt til den dannede oppløsning inntil det dannedes en suspensjon av materialet. Oppløsningen ble omrørt i 10 minutter og deretter filtrert gjennom et 0,45 PTFE- eller nylonfilter. Den dannede mettede oppløsning ble plassert i et beger, dekket og lagret under kjølte betingelser (5°C) inntil det dannedes krystaller (mellom 1-2 dager). Identiteten av tittelforbindelsen bekreftes ved en-keltkrystallrøntgendiffraksjon og/eller Raman-spektroskopi. Det dannede materiale viste seg å inneholde mellom 84 og 88% (vekt/vekt 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyri-dinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol og mellom 12 og 16%

(vekt/vekt) 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridi-nyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol.

Eksempel 6

I et 50 ml beger tilsatte man 1 g 5(6)-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol til 25 ml aceton. Ytterligere 5(6)-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol ble tilsatt til den dannede oppløsning, inntil det dannedes en suspensjon av materialet. Oppløsningen ble omrørt i 5 minutter og deretter filtrert gjennom et 0,45 ^m PTFE-eller nylonfilter. Den dannede mettede oppløsning ble plassert i et 50 ml beger, dekket og lagret ved omgivelsestemperatur og et fuktighetsområde fra 0 til 50% inntil det dannedes krystaller (mellom 1-2 dager). Identiteten av tittelforbindelsen bekreftes ved enkeltkrystallrøntgendiffrak-sjon og/eller Raman-spektroskopi. Det dannede materiale viste seg å inneholde 86% (vekt/vekt) 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol og 14% (vekt/vekt) 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol.

Eksemel 7

Fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 6, ble gjentatt, unntatt at man brukte en ACN/vannblanding som løse-middel istedenfor aceton. En lignende sammensetning av 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfi-nyl]-lH-benzimidazol og 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol dannedes.

Eksempel 8

Fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 6, ble gjentatt, unntatt at man brukte ACN som løsemiddel istedenfor aceton. En lignende sammensetning av 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol og 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol dannedes.

Eksempel 9

Fremstilling av ( 5) 6- metoksy- 2-[[( 4- metoksy- 3, 5- dimetyl- 2-pyridinyl) metyl] sulfinyl]- lH- benzimidazol- isomerer

I et 4090 ml beger tilsatte man 5 g (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol til 200 ml etanol. 1,0 ml ammoniumhydroksid ble tilsatt til denne oppløsning, og ytterligere 5(6)-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol ble tilsatt til den dannede oppløsning inntil det dannes en suspensjon av materiale. Oppløsningen ble omrørt i 10 minutter og deretter filtrert gjennom et papirfilter. Den dannede mettede oppløsning ble plassert i to adskilte tørkebeholdere og lagret i en damphette ved omgivelsestemperatur inntil det dannedes krystaller (mellom 1-12 timer). Identiteten av tittelforbindelsen ble bekreftet ved enkelt-krystallrøntgendiffraksjon. Den dannede struktur viste seg å inneholde 82% (vekt/vekt) 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol og 18%

Eksempel 10

(5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol (16,2 g; 0,0492 mol) omsettes med m-klorbenzosyre (13,6 g; 0, 0537 mol) med CH2C12 som løse-middel ved pH 8,6. pH vedlikeholdes ved nærværet av KHCO3 (5,6 g; 0,056 mol) som buffer. Temperaturen holdes ved 0°C under tilsetningen. Fortynnet NaOH tilsettes til en pH over 12, og CH2Cl2-fasen adskilles. Dimetylformamid (4,7 g) tilsettes til vannfasen, og pH holdes over 9, hvoretter det krystalliseres en blanding av (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol. Krystallene avfiltreres og vaskes med vann og metanol ved en temperatur rundt 0°C. De vaskede krystaller tørkes deretter under vakuum, og viser seg å overveiende inneholde 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfi-nyl] -lH-benzimidazol.

Eksempel 11

Fremstilling av natriumsaltet av 6- metoksy- 2-[[( 4- metoksy-3, 5- dimetyl- 2- pyridinyl) metyl] sulfinyl]- lH- benzimidazol

Til en omrørt suspensjon av 10 g (29 mmol) (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol i 200 ml metyletylkleton (MEK) i en 1 liters kolbe tilsatte man ved omgivelsestemperatur 6 ml 5 M vandig natriumhydroksidoppløsning. Til denne blanding tilsatte man 200 ml toluen. Etter ca. 7 minutter, ble blandingen en klar oppløsning. 2 minutter senere, ble blandingen igjen sløret. Denne blanding fikk stå ved omgivelsestemperatur over natten. Den følgende morgen, tilsatte man flere krystaller av 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sul-finyl] -lH-benzimidazol-natriumsalt for å virke som podekrystaller. Innen få minutters tid begynte produktet å felles Etter 1 time, ble produktet isolert ved vakuumfiltrering gjennom filterpapir på en keramisk Buchner-trakt, og skylt med 25 ml dietyleter. De dannede faste stoffer fikk lufttørke i 24 timer.

Eksempel 12

Til en kolbe som inneholdt 20 ml metanol, tilsatte man langsomt under omrøring 580 mg (14,48 mmol) 60% natriumhydrid dispergert i mineralolje. Den dannede slørete blanding ble vakuumfiltrert gjennom et glassfiberfilterpapir for å gi en klar oppløsning. Til denne klare oppløsning tilsatte man under omrøring 5 g (14,48 mmol) 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol. Etter 5 minutters omrøring ble oppløsningen klar. Om-røringen ble avsluttet, og kolben ble dekket og satt til side. Etter 5 minutter begynte det å dannes krystaller. Blandingen ble plassert i et 5°C kjøleskap over natten. Den følgende dag ble de faste stoffer isolert ved vakuumfiltrering for å gi 5 g av det ønskede produkt som et hvitt, krystallinsk pulver.

Eksempel 13

Til en omrørt oppløsning av 5 g (14,48 mmol) (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol i 50 ml dimetylformamid (DMF) i et 100 ml beger tilsatte man langsomt ved omgivelsestemperatur 580 mg (14,48 mmol) 60% natriumhydrid dispergert i mineralolje. Så snart alt natriumhydridet var blitt tilsatt, ble blandingen omrørt i ytterligere 10 minutter. Oppløsningen ble vakuumfiltrert gjennom filterpapir på en keramisk Buchner-trakt. En 20 ml porsjon av den dannede oppløsning ble plassert i en 250 ml rundbunnet kolbe, fortynnet med 50 ml toluen og inndampet under redusert trykk ved 20°C (2 ganger), fulgt av 50 ml tetrahydrofuran (1 gang). De dannede faste stoffer ble tørket i 18 timer ved omgivelsestemperatur under vakuum for å gi det ønskede produkt som et elfenbenshvitt, krystallinsk pulver. Pulveret ble omkrystallisert fra metanol ved å plassere en filtrert, mettet oppløsning inn i 5°C kjøleskapet i flere dager, inntil det forelå krystaller.

Eksempel 14

Til en omrørt suspensjon av 5 g (14,48 mmmol) (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol i 50 ml tetrahydrofuran (THF) i et 100 ml beger tilsatte man langsomt ved omgivelsestemperatur 580 mg (14,48 mmol) 60% natriumhydrid dispergert i mineralolje. Når alt natriumhydridet vel var blitt tilsatt, ble blandingen omrørt i ytterligere 20 minutter. De faste stoffer ble isolert ved vakuumfiltrering gjennom filterpapir på en keramisk Buchnertrakt og skylt med en liten mengde THF. De faste stoffer ble tørket i 18 timer ved omgivelsestemperatur under vakuum for å gi 4,8 g (90%) av det ønskede produkt i form av et elfenbenshvitt, krystallinsk pulver. Pulveret ble omkrystallisert fra 1:1 metanol:etylacetat ved å plassere en filtrert, mettet oppløsning i 5°C kjøleskapet i flere dager, inntil det forelå krystaller.

Eksempel 15

Fremstilling av natriumsaltet av (-)( 5) 6- metoksy- 2-[[( 4- metoksy- 3, 5- dimetyl- 2- pyridinyl) metyl] sulfinyl]- lH- benzimidazol

Til en omrørt oppløsning av 1,5 g (4,33 mmol) (-)-(5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfi-nyl]-lH-benzimidazol i 15 ml tetrahydrofuran (THF) i et 50 ml beger tilsatte man langsomt ved omgivelsestemperatur 173 mg 60% natriumhydrid dispergert i mineralolje. Når alt natriumhydridet vel var blitt tilsatt, ble blandingen omrørt i 45 minutter ved omgivelsestemperatur. Ytterligere 15 ml THF ble tilsatt til blandingen, og det hele ble omrørt i ytterligere 20 minutter. De felte faste stoffer ble isolert ved vakuumfiltrering gjennom et filterpapir på en keramisk Buchner-trakt, skylt med 40 ml THF og tørket i 18 timer ved omgivelsestemperaturen under vakuum for å gi 1,3 g (82%) av det ønskede produkt som et elfenbenshvitt pulver.

Eksempel 16

Fremstilling av (+)-( 5) 6- metoksy- 2-[[( 4- metoksy- 3, 5- dimetyl- 2- pyridinyl) metyl] sulfinyl]- lH- benzimidazol- natriumsalt

Til en omrørt suspensjon av 650 mg (1,89 mmol) (+)-(5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfi-nyl]-lH-benzimidazol i 6,5 ml metyletylketon (MEK) i en 50 ml kolbe tilsatte man ved omgivelsestemperatur 0,39 ml 5M vandig natriumhydroksidoppløsning. Til denne blanding tilsatte man 13 ml toluen. Den dannede blanding var sløret, og derfor tilsatte man ytterligere 6,5 ml MEK, og blandingen ble til en klar, gul oppløsning. Denne blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Den følgende morgen tilsatte man flere krystaller av 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol-natriumsalt for å virke som podekrystaller, men ingen pro-duktkrystaller dannedes. En strøm av tørr nitrogengass ble blåst over blandingen for å begynne å fjerne løsemidlet. Etter 10 minutter, feltes produktet. De faste stoffer ble isolert ved vakuumfiltrering og vasket med en liten mengde dietyleter. De faste stoffer ble deretter plassert i en va-kuumtørkeanordning for å fjerne de siste spor av eter, for å gi 500 mg av det ønskede produkt som et elfenbenshvitt pulver.

Eksempel 17

Fremstilling av ( 5) 6- metoksy- 2-[[( 4- metoksy- 3, 5- dimetyl- 2-pyridinyl) metyl] sulfinyl]- lH- benzimidazol- magnesiumsalt-tetrahydrat

1,65 g 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol-natriumsalt ble oppløst i 30 ml vann. Til den omrørte oppløsning tilsatte man 0,47 g magnesiumklorid oppløst i 20 ml vann. Umiddelbart etter tilsetning av magnesiumkloridoppløsningen, feltes et hvitt pulver. Suspensjonen ble omrørt i 5 minutter, og deretter ble produktet isolert ved vakuumfiltrering. De faste stoffer ble deretter plassert i en vakuumtørkeanordning over natten for å gi det ønskede produkt som et hvitt pulver. En liten porsjon av pulveret ble løst opp i metanol i 75 mg/ml konsentrasjon, filtrert og fortynnet med et likt volum av vann. Denne oppløsning ble delvis dekket og satt til side for å fordampe langsomt. Etter 5 dager, ble krystaller isolert, og analysert ved enkeltkrystallrøntgendiffraksjon, og viste seg å være det ønskede produkt.

Eksempel 18

Fremstilling av en blanding av (-)- enantiomerene av ( 5) 6-metoksy- 2-[[( 4- metoksy- 3, 5- dimetyl- 2- pyridinyl) metyl] sulfi-nyl] - lH- benzimidazol (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol (4,0 g; 12,1 mmol) suspenderes i toluen (12 ml). (-)-DietylD-tartrat (0,17 ml; 1,0 mmol) og titan(IV)isopropoksid (0,15 ml; 0,50 mmol) tilsettes under omrøring ved 50°C. Blandingen omrøres ved 50°C i 50 minutter, og deretter tilsettes N,N-diisopropyletylamin (0,085 ml, 0,50 mmol) ved 30°C. Deretter tilsettes kumenhydroperoksid (83%, 2,1 ml, 11,9 mmol), og blandingen omrøres i 15 minutter ved 30°C. Den dannede blanding inneholder (-)-enantiomerene av (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol.

Eksempel 19

Fremstilling av en blanding av (+)- enantiomerene av ( 5) 6-metoksy- 2-[[( 4- metoksy- 3, 5- dimetyl- 2- pyridinyl) metyl] sulfi-nyl] - lH- benzimidazol

(+)-Dietyl-L-tartrat (1,71 ml, 10 mmol) og titan(IV)isopro-poksid (1,5 ml, 5 mmol) løses opp i metylenklorid (50 ml). Vann (90 ^1, 5 mmol) tilsettes under omrøring, og den dannede blanding oppvarmes under tilbakeløp i én time. Blandingen avkjøles til romtemperatur. Deretter tilsettes (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfi-nyl]-lH-benzimidazol (1,65 g; 5 mmol) og kumenhydroperoksid (80%, 1,5 g, 5,5 mmol) ved romtemperatur. Oppløsningen om-røres ved romtemperatur i 90 minutter. Sluttproduktet gir (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol.

Eksempel 20

Fremstilling av (-)-( 5) 6- metoksy- 2-[[( 4- metoksy- 3, 5- dimetyl- 2- pyridinyl) metyl] sulfinyl]- lH- benzimidazol- magnesiumsalt

Til en nitrogenspylt kolbe som inneholdt 50 ml metanol, tilsatte man under omrøring 0,11 g (4,5 mmol) magnesiumme-tall, fulgt av en katalytisk mengde (0,5 ml) metylenklorid. Denne blanding ble oppvarmet til 40°C i 5 timer og ble deretter fjernet fra varmekilden og fikk avkjøles til omgivelsestemperatur. Til den slørete, omrøte oppløsning tilsatte man 2 g (-)-5(6)-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyri-dinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol. Kolben ble spylt godt med nitrogen, forseglet og omrørt over natten ved omgivelsestemperatur. 0,1 ml vann ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, og det hele ble omrørt i 30 minutter for å felle uorganiske magnesiumsalter. Blandingen ble deretter vakuumfiltrert, og filtratet ble redusert til 20% av sitt opprinnelige volum under redusert trykk. Til denne dannede oppløsning tilsatte man under omrøring 100 ml aceton. Etter 5 minutters omrøring, begynte det å dannes en feining. Blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter. De faste stoffer ble isolert ved vakuumfiltrering og vasket med noe ferskt aceton. De faste stoffer vil lufttørke for å gi 640 mg av det ønskede produkt.

Eksemplene 21- 29

Fremstilling av 6- metoksy- 2-[[( 4- metoksy- 3, 5- dimetyl- 2- py-ridinyl) metyl] sulfinyl]- lH- benzimidazol fra blandinger av 5- og 6- metoksybenzimidazoler

Sammensetninger som dannes i eksemplene 3-10, underkastes fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1. Fra denne prosedyre erholdt man rene 6-metoksyforbindelser.

Eksemplene 30- 33

Sammensetninger som ble dannet i eksemplene 15-17 og 20 ble underkastet fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1. Fra denne prosedyre erholdt man rene salter av 6-metoksy-forbindelsene.

Eksempel 34

Bestemmelse av prosentdelen kokrystalliserte 5- og 6- metoksy- 2-[[( 4- metoksy- 3, 5- dimetyl- 2- pyridinyl) metyl] sulfi-nyl] - lH- benzimidazol- isomerer

Vanligvis ble en enkeltkrystallrøntgendiffraksjon brukt til å bestemme prosentdelen 5- og 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol-isomerer i en API. Uten at man ønsker å binde seg til noen bestemt teori, tror man at et krystallinsk materiale diffrak-terer røntgenstråler grunnet den konstruktive og destruk-tive interferens av spredningen av røntgenstråler fra atomene av molekylet innen krystallgitteret. Intensiteten og posisjonen av diffraksjonsflekkene som dannes av krystal-let, kan generere strukturell informasjon om plasseringen av atomene i molekylet av et krystall.

I dette tilfellet monteres en enkelt krystall av materialet som skal undersøkes, i enden av en glassfiber. Krystallen linjestilles i diffraktometeret i en bestemt orientering. Diffraksjonsflekkene måles, og deretter roteres krystallen til den følgende posisjon. Den ovennevnte sekvens gjentas deretter inntil tusenvis av enkelte diffraksjonsflekker er blitt målt og registrert. Diffraksjonsflekkene analyseres deretter, og dataen avstemmes for å generere en elektron-tetthetsoversikt ut fra molekylstrukturen v molekylet kan bestemmes ensartet. Røntgendiffraksjonsdatamateriale gene-reres ved bruk av enten et Nonius CAD4-diffraktometer eller et Nonius Kappa CCD-diffraktometer, som fremstilles kommersielt av Nonius Corporation i Delft, Nederland. Diffrak-sjonsdatamaterialet som ble generert for de forskjellige batcher av omeprazol-API som ble testet, viser molekylstrukturen av legemidlet som foreligger. Ut fra dataen ble det bestemt at krystallgitteret inneholdt forskjellige gra-der av uorden av 6- og 5-metoksyisomerene innen API'en. De to isomerer viste seg å kokrystallisere innen ett enkelt krystallgitter. Denne kokrystallisasjon innen ett enkelt krystallgitter antas å forårsake en forstyrrelse av de seks uavhengige enhetscelleparametere i forhold til mengden av hver isomer som foreligger. Den nøyaktige mengde av 5-me-toksyisomere som forelå, ble bestemt ved en minste kvadrat-minimering av dataen. En lineær regresjonsanalyse av celle-konstantene til prosentdelen 5-metoksyisomer som forelå, oppviste gode korrelasjonskoeffisienter.

I dette eksempel viste seg forbindelsene å overveiende inneholde to diastereomerer, nemlig Sxa-R4q- og Sxb-R4z-deri-vatene. Dette fremlagte beteende var uventet, fordi man tror at måten som forbindelsene ble syntetisert på, er ikke-diskriminerende mot valget av R4q- eller R4z-kiralt plan med det tilsvarende Sxa- eller R4z-kirale sentrum. Selv om man ikke ønsker å binde seg til noen teori, viser en strukturell analyse at 5- og 6-metoksyisomerene krystalliserer gjennom et inversjonssentrum og bindes via hydrogenbinding fra aminhydrogenene til sulfoksidoksygenene. Metoksymetylene natas å være rettet mot sentrum av det brofor-synte kompleks. Mens man igjen ikke ønsker å binde seg til noen teori, viser en undersøkelse av kontaktavstandene i område hvor de øvrige metoksymetylene kunne befinne seg, at det kanskje ikke finnes tilstrekkelig plass i gitteret for at de øvrige diastereomerene (Sxa-R4z og Sxb-R4q) kunne koek-sistere. Oksygenatomet av metoksygruppen viser seg å sitte kun 3,6 Å unna 4 andre ikke-hydrogenatomer og 3,2 Å fra 2 hydrogenatomer av et nabo-omeprazolmolekyl. Normale Van der Waals-kontaktavstander er vanligvis ca. 3,7 Å for ikke-hydrogenatomer.

Eksekmpel 35

I et 50 ml beger tilsatte man ca. 1 g (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol til 30 ml dimetylformamid (DMF). Ytterligere (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfi-nyl]-lH-benzimidazol ble tilsatt til den dannede oppløs-ning, inntil det dannedes en suspensjon av materialet. Opp-løsningen ble omrørt i 10 minutter og deretter filtrert gjennom et 0,45 poly(tetrafluoretylen) (PTFE)- eller nylonfilter. Den dannede mettede oppløsning ble plassert i en flat petriskål, dekket og lagret under kjølte betingelser

(5°C) og et fuktighetsområde fra 50 til 90% inntil det dannedes krystaller (mellom 4-7 dager). Identiteten av tittelforbindelsen bekreftes ved enkeltkrystallrøntgendiffraksjon og/eller Raman-spektroskopi. Det dannede materiale viste seg å inneholde mellom 85 og 99% (vekt/vekt) 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol og mellom 11 og 15% (vekt/vekt) 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol.

Eksempel 36

I et 50 ml beger tilsatte man 1 g (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol til 30 ml aceton. Ytterligere (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol ble tilsatt til den dannede oppløsning, inntil det dannes en suspensjon av materiale. Oppløsningen ble omrørt i 10 minutter og deretter filtrert gjennom et 0,45 poly-(tetrafluoretylen) (PTFE)- eller nylonfilter. Den dannede mettede oppløsning ble plassert i en flat petriskål, dekket og lagret under kjølte betingelser (5°C) og et fuktighetsområde fra 59 til 90% inntil det dannedes krystaller (mellom 1-2 dager). Identiteten av tittelforbindelsen bekreftes ved enkeltkrystallrøntgendiffraksjon og/eller Raman-spektroskopi. Det dannede materiale viste seg å inneholde mellom 79 og 82% (vekt/vekt) 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol og mellom 18 og 21% (vekt/vekt) 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol.

Eksempel 37

I et 50 ml beger tilsatte man 1 g (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol til 30 ml metylenklorid. Ytterligere (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol ble tilsatt til den dannede oppløsning inntil det dannes en suspensjon av materiale. Oppløsningen ble om-rørt i 10 minutter og deretter filtrert gjennom et 0,45 poly(tetrafluoretylen) (PTFE)- eller nylonfilter. Den dannede mettede oppløsning ble plassert i en flat petriskål, dekket og lagret under kjølte betingelser (5°C) og et fuktighetsområde fra 50 til 90% inntil det dannes krystaller (1-2 dager). Identiteten av tittelforbindelsen bekreftes ved enkeltkrystallrøntgendiffraksjon og/eller Raman-spektroskopi. Det dannede materiale viste seg å inneholde mellom 81 og 86% (vekt/vekt) 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol og mellom 14 og 19% (vekt/vekt) 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol.

Eksempel 38

Fremstilling av ( 5)- 6- metoksy- 2-[[( 4- metoksy- 3, 5- dimetyl- 2-pyridinyl) metyl] sulfinyl]- lH- benzimidazol

I et 50 ml beger tilsatte man 1 g (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol til 30 ml acetonitril. Ytterligere (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol ble tilsatt til den dannede oppløsning inntil det dannes en suspensjon av materialet. Oppløsningen ble omrørt i 10 minutter og deretter filtrert gjennom et 0,45 poly-(tetrafluoretylen) (PTFE)- eller nylonfilter. Den dannede mettede oppløsning ble plassert i en flat petriskål, dekket og lagret under kjølte betingelser (5°C) og et fuktighetsområde fra 0 til 90% inntil det dannes krystaller (mellom 1-2 dager). Identiteten av tittelforbindelsen bekreftes ved enkeltkrystallrøntgendiffraksjon og/eller Raman-spektroskopi. Det dannede materiale viste seg å inneholde mellom 88 og 92% (vekt/vekt) 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol og mellom 8 og 12% (vekt/vekt) 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol.

Eksempel 39

I et 50 ml beger tilsatte man 1 g (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol til 30 ml metanol. Ytterligere (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol ble tilsatt til den dannede oppløsning inntil det dannes en suspensjon av materialet. Oppløsningen ble omrørt i 10 minutter og deretter filtrert gjennom et 0,45 poly-(tetrafluoretylen) (PTFE)- eller nylonfilter. Den dannede mettede oppløsning ble plassert i en flat petriskål, dekket og lagret under kjølte betingelser (5°C) og et fuktighetsområde fra 50 til 90% inntil det dannedes krystaller (mellom 1-3 dager). Identiteten av tittelforbindelsen bekreftes ved enkeltkrystallrøntgendiffraksjon og/eller Raman-spektroskopi. Det dannede materiale viste seg å inneholde mellom 84 og 86% (vekt/vekt 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol og mellom 14 og 16% (vekt/vekt) 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol.

Eksempel 4 0

I et 50 ml beger tilsatte man 1 g (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol til 30 ml dimetylformamid (DMF) som inneholdt 1 ml ammoniumhydroksid. Ytterligere (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol ble tilsatt til den dannede oppløsning inntil det dannes en suspensjon av materiale. Oppløsningen ble omrørt i 10 minutter og deretter filtrert gjennom et 0,45 poly-(tetrafluoretylen) (PTFE)- eller nylonfilter. Den dannede mettede oppløsning ble plassert i en flat petriskål, dekket og lagret under kjølte betingelser (5°C) og et fuktighetsområde fra 50 til 90% inntil det dannes krystaller (mellom 2-4 dager). Identiteten av tittelforbindelsen bekreftes ved enkeltkrystallrøntgendiffraksjon og/eller Raman-spektroskopi. Det dannede materiale viste seg å inneholde mellom 88 og 92% (vekt/vekt) 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol og mellom 8 og 12% (vekt/vekt) 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-py-ridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol.

Eksempel 41

I et 50 ml beger tilsatte man 1 g (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol til 30 ml etanol som inneholdt 1 ml ammoniumhydroksid. Ytterligere (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyri-dinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol ble tilsatt til den dannede oppløsning inntil det dannes en suspensjon av materialet. Oppløsningen ble omrørt i 10 minutter og deretter filtrert gjennom et 0,45 ^1 poly(tetrafluoretylen) (PTFE)-eller nylonfilter. Den dannede mettede oppløsning ble plassert i en flat petriskål, dekket og lagret under kjølte betingelser (5°C) inntil det dannes krystaller (mellom 2-6 dager). Identiteten av tittelforbindelsen bekreftes ved en-keltkrystallrøntgendif f raks j on og/eller Raman-spektroskopi. Det dannede materiale viste seg å inneholde mellom 85 og 88% (vekt/vekt) 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-py-ridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol og mellom 12 og 15%

Eksempel 42

I et 50 ml beger tilsatte man 1 g (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lh-benzimidazol til 30 ml dimetylformamid (DMF) som inneholdt 1 ml ammoniumhydroksid. Ytterligere (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol ble tilsatt til den dannede oppløsning inntil det dannes en suspensjon av materialet. Oppløsningen ble omrørt i 10 minutter og deretter filtrert gjennom et 0,45 poly-(tetrafluoretylen) (PTFE)- eller nylonfilter. Den dannede mettede oppløsning ble plassert i en flat petriskål, dekket og lagret under omgivelsesbetingelser (25°C) og et fuktighetsområde fra 0 til 50% inntil krystaller dannes (mellom 1-4 dager). Identiteten av tittelforbindelsen bekreftes ved enkeltkrystallrøntgendiffraksjon og/eller Raman-spektroskopi. Det dannede materiale viste seg å inneholde mellom 96 og 98% (vekt/vekt) 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol og mellom 2 og 4%

Eksempel 4 3

I et 50 ml beger tilsatte man 1 g (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol til 30 ml av en 75:25-blanding av etanol og toluen. Ytterligere (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridi-nyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol ble tilsatt til den dannede oppløsning inntil det dannes en suspensjon av materialet. Oppløsningen ble omrørt i 10 minutter og deretter filtrert gjennom et 0,45 poly(tetrafluoretylen) (PTFE)-eller nylonfilter. Den dannede mettede oppløsning ble plassert i en flat petriskål, dekket og lagret under kjøte betingelser (5°C) og et fuktighetsområde fra 50 til 90% inntil det dannes krystaller (mellom 4-12 dager). Identiteten av tittelforbindelsen bekrefes ved enkeltkrystallrøntgen-dif f raks jon og/eller Raman-spektroskopi. Det dannede materiale viste seg å inneholde mellom 82 og 90% (vekt/vekt) 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfi-nyl]-lH-benzimidazol og mellom 10 og 18% (vekt/vekt) 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfi-nyl] -lH-benzimidazol.

Eksempel 4 4

I et 50 ml beger tilsatte man 1 g (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol til 30 ml kloroform. Ytterligere (5)6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol ble tilsatt til den dannede oppløsning inntil det dannes en suspensjon av materialet. Oppløsningen ble omrørt i 10 minutter og deretter filtrert gjennom et 0,45 poly-(tetrafluoretylen) (PTFE)- eller nylonfilter. Den dannede mettede oppløsning ble plassert i en flat petriskål, dekket og lagret under kjølte betingelser (5°C) og et fuktighetsområde fra 50 til 90% inntil det dannes krystaller (mellom 1-2 dager). Identiteten av tittelforbindelsen bekreftes ved enkeltkrystallrøntgendiffraksjon og/eller Raman-spektroskopi. Det dannede materiale viste seg å inneholde mellom 50 og 60% (vekt/vekt) 6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol og mellom 40 og 50% (vekt/vekt 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol.

Eksemplene 45- 112

Eksemplene 45-112 vedrører generelt formuleringer ifølge oppfinnelsen som inneholder minst én aktiv forbindelse og minst ett cyklodekstrin. I disse eksempler stammet bulk-le-gemiddelprøver av 5(6)-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol fra Uquifa, S.A., Esteve Quimica, S.A., Cipla, Dr. Reddy's Laborato-ries, Ltd. Løselighetsundersøkelser ble utført ved bruk av alle de ovennevnte materialer. Lyofilisering ble utført ved bruk av 5(6)-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridi-nyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol fra Dr. Reddy's Labora-tories, Ltd. Alt annet arbeid ble utført ved bruk av Uquifa-materaial, også fremstillingen av alle kliniske prototyper. Tidlig utviklingsarbeid, medregnet løselighetsun-dersøkelser, lyofilisering, sprøytetørking, benyttet seg av hydroksypropyl-beta-cyklodekstrin (HP-CD) av merket "Encap-sin" som var blitt ervervet fra Amaizo i Hammond, Indiana. Hydroksypropyl-beta-cyklodekstrin (HPPCD) ervervet fra Wacker Biochem Corp i Adrian, Michigan ble brukt ved fremstilling av alle de kliniske prototyper.

Løselighetsundersøkelser ble utført ved tilsetning av en kjent masse av 5(6)-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol og/eller HPpCD til et gitt volum av løsemiddelsystem. Løseligheten ble bestemt ved observasjon, som de4n maksimale konsentrasjon ved hvilken 5(6)-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridi-nyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol løste seg fullstendig opp. I tillegg ble konsentrasjoner av 5(6)-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol og HP|3CD i faste molare forhold løseliggjort i syste-mer med hy pH (justert opptil 12,2 med 1 N NaOH), pH ble justert (ved bruk av 2 N HC1) trinnvis nedover inntil fel-ning fant sted.

I tillegg angis de følgende generelle definisjoner, produ-senter og produsentadresser for de følgende begreper:

Eksempel 4 5

Fremstilling av en oppløsning inneholdende hydroksypropyl-beta- cyklodekstrin og 5( 6)- metoksy- 2-[[( 4- metoksy- 3, 5- dimetyl- 2- pyridinyl) metyl] sulfinyl]- lH- benzimidazol

En oppløsning som inneholdt hydroksypropyl-beta-cyklodekstrin (HPpCD) og 5(6)-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol ble fremstilt som følger. 30 g HPPCD ble veid og tilsatt til 50 ml vann for å løses opp deri. En IM natriumhydroksidoppløsning ble tilsatt inntil alt 5(6)-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolet var oppløst (omtrentlig pH var 11,7). pH ble deretter justert til 10,0 med IM saltsyreoppløsning, og vann ble tilsatt for å oppnå et endelig volum på 100 ml. Den dannede oppløsning, fremstilt med 5% (vekt/vol) 5(6)-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol og 30%

(vekt/vol) HPPCD, viste seg å være stabil i minst 6 dager med lite missfarging, slik det fremgår av den følgende tabell.

Eksempel 4 6

Lyofilisering av en oppløsning som inneholder hydroksypropyl- beta- cyklodekstrin og 5( 6)- metoksy- 2-[[( 4- metoksy- 3, 5-dimetyl- 2- pyridinyl) metyl] sulfinyl]- lH- benzimidazol

En lyofiliseringsprosedyre ble utført ved bruk av 200 ml av en oppløsning av kombinert HPpCD/5(6)-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol på 17,5% (vekt/vol) og et masseforhold mellom 5(6)-metoksy-2- [[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfi-nyl]-lH-benzimidazol og HPpCD på 1:6.

Eksempel 4 7

Lyofilisering av en oppløsning inneholdende hydroksypropyl-beta- cyklodekstrin og 5( 6)- metoksy- 2-[[( 4- metoksy- 3, 5- dimetyl- 2- pyridinyl) metyl] sulfinyl]- lH- benzimidazol

En lyofiliseringsprosedyre ble utført ved bruk av 1345 ml av en oppløsning av kombinert HPPCD/5(6)-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol på 3% (vekt/vol) og et masseforhold mellom 5(6)-metoksy-2- [[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfi-nyl]-lH-benzimidazol og HPPCD på 1:6,8. Oppløsningen ble fremstilt ved å løse opp 5,1 g 5(6)-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol i 19 ml av en 40%-oppløsning av tetraetanolamin (TEA) og deretter tilsette 1361 ml av en 2,3% (vekt/vol)-oppløsning av HPpCD.

Eksempel 4 8

Sprøytetørking av en oppløsning inneholdende hydroksypropyl- beta- cyklodekstrin og 5( 6)- metoksy- 2-[[( 4- metoksy- 3, 5-dimetyl- 2- pyridinyl) metyl] sulfinyl]- lH- benzimidazol

2.000 ml til 6.000 ml av en kompleksert oppløsning av 5(6)-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfi-nyl]-lH-benzimidazol og HPPCD ble fremstilt i henhold til

eksempel 41, med en kombinert HPpCD/5(6)-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (vekt/vol) fra 17,5 til 35,0% og et masseforhold mellom 5(6)-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol og HPpCD på 1:6. Den kompleksdan-nede oppløsning ble toppsprøytet på laktose 316 i en MP-1

Multi Processor som fremstilles kommersielt av Niro-Aeroma-tic i Columbia, Maryland, ved en produkttemperatur på 40°C og en utgangssprøyterate på 11 g/min, med en samlet sprøy-tevarighet på 8 timer.

Eksempel 50

Kompakt preparat av et fast materiale som inneholder hydroksypropyl- beta- cyklodekstrin og 5( 6)- metoksy- 2-[[( 4- metoksy- 3, 5- dimetyl- 2- pyridinyl) metyl] sulfinyl]- lH- benzimidazol

Fast kompleksert materiale som var blitt fremstilt i henhold til lyofiliseringsprosedyren fra eksempel 46, ble brukt til å fremstille forskjellige tabletter. Tablettene ble fremstilt i 10 mg styrke. En eksipiens-kompatibilitets-undersøkelse ble utført, hvor undersøkelsen var satt opp som en fraksjonell faktoriell utforming med uavhengige variabler som omfattet: komplekstype, type bulkmiddel (laktose eller mannitol), tablettstørrelse (120 mg, 140 mg og 160 mg) og mengde kolloidalt silisiumdioksid (0%, 0,5% og 1,0%). 70 mg av det komplekserte materiale ble komprimert til tabletter med 120 mg, 140 mg og 160 mg vekt som inneholdt 20% "Avicel PH 102", 2,0% Acesulfame-K og enten laktose 316 eller granulær mannitol som bulkstoff. Tabletter ble fremstilt med og uten "Cab-o-Sil L90". Disse materialer ble siktet, blandet og presset til tabletter ved bruk av 9/32 tommers flatt, glatt, konkavt verktøy på en Korsch PH 100-tablettpresse som fremstilles kommersielt av Korsch Pressen GmbH i Berlin, Tyskland, som ble dreid manuelt.

Eksempel 51

Kompakt preparat av et fast materiale inneholdende hydroksypropyl- beta- cyklodekstrin og 5( 6)- metoksy- 2-[[( 4- metoksy-3, 5- dimetyl- 2- pyridinyl) metyl] sulfinyl]- lH- benzimidazol

Fremgangsmåten ifølge eksempel 50 ble gjentatt ved bruk av det faste komplekserte materiale som ble fremstilt i henhold til lyofiliseringsprosedyren fra eksempel 47

Eksemplene 52- 75

Tablettpreparat av et fast materiale inneholdende hydroksypropyl- beta- cyklodekstrin og 5( 6)- metoksy- 2-[[( 4- metoksy-3, 5- dimetyl- 2- pyridinyl) metyl] sulfinyl]- lH- benzimidazol

Disse eksempler ble utført med fast kompleksert materiale med et masseforhold mellom 5(6)-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol og HPPCD på 1:6. Tre prototypekjerner ble fremstilt med 10 mg styrke av 5(6)-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyri-dinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol fra både materiale som var blitt sprøytet på laktose, og lyofiliseringskom-pleksmateriale (kompleks uten TEA). Dette materiale ble malt med en Quadro Comil (0,024" rund sikt) og kombinert med enten laktose 316 eller Avicel PH 102, Acesulfame-K (alle forhåndssiktet gjennom en #20-sikt) og blandet i en 4,5 liters v-mikser i 9 minutter (3 uten intensifierer, 3 med intensifierer og 3 uten intensifierer). Magnesiumstearat ble siktet gjennom en #20-sikt og tilsatt til blandingen, og det hele ble omrørt i 2 minutter. Blandingene ble overført til en Korsch PH1000- eller Key DB-16-tablettpresse og komprimert til en målvekt på 160 mg med en mål-hardhet på 8-10 kP, ved bruk av 9/32 tommers rundt flatt, glatt konkavt verktøy. Hver kjernetablett ble belagt i en MP-1 Multi Processor som produseres kommersielt av Niro-Ae-romatic i Columbia, Maryland, med en Wurster-kolonneinn-føyelse. Tabletter ble underbelagt med Opadry Clear (Color-con YS-1-7472). Etter tørking, ble et parti av hver kjer-neprototype bestrøket med en oppløsning som inneholdt Eudragit L-30 D-55 eller Aquacoat CPD-30. Prototypeformule-ringene og belegningsoppløsningen fremgår av de følgende tabeller. Prototypene ble fremstilt med 20 mg styrke fra et kompleks som var blitt sprøytet på laktose, ved bruk av laktose 316 som bulkstoff. Tabletter ble fremstilt som beskrevet ovenfor og underbestrøket med "Opadry White" (Co-lorcon YS-1-7003). Etter tørking, ble kjerneprototypene be-strøket med en oppløsning som inneholdt Eudragit L-30 D-55. Stabilitetsprøvepakninger for de første prototyper omfattet 10 mg og 20 mg tabletter som forelå i en 60 cc hvit HDPE-flaske, med en polypropylenkork med en induksjonsforsegling og polyestervikling. Flaskene ble lagret ved 40°C med 75% relativ fuktighet, 25°C med 60% relativ fuktighet og 5°C.

Prototypeformuleringer

Belegningsoppløsningsformuleringer

Eksemplene 76- 80

Fremstilling av kliniske prototyper av et fast materiale som inneholder hydroksypropyl- beta- cyklodekstrin og 5( 6)-metoksy- 2-[[( 4- metoksy- 3, 5- dimetyl- 2- pyridinyl) metyl] sulfi-nyl] - lH- benzimidazol

Kliniske prototyper ble fremstilt ved å kompleksere 5(6)-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfi-nyl]-lH-benzimidazol ("aktiv forbindelse") med HPPCD i opp-løsning og å sprøyte oppløsningen på laktose. Materialet som var blitt sprøytet på laktose, ble deretter blandet med eksipiensene som oppgis i den følgende tabell, og komprimert til kjernetabletter. Masseforholdet mellom 5(6)-metoksy-2- [[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfi-nyl]-lH-benzimidazol og HPPCD varierte fra 1:4 til 1:20 med en kjernetablettvekt fra 170 mg til 55 mg, slik det oppgis i den følgende tabell.

Kvantitative formuleringer av kjernetabletter

Alle tablettene ble bestrøket til en 4,5% samlet vektøkning av de faste stoffer, med en Opadry White-belegningsoppløs-ning som underbelegg. Etter tørking ble en 10% samlet vekt-økning av faste stoffer fra en Eudragit L30- eller D-55-be-legningsoppløsning påført som enterisk belegg.

Stabiliteten av prøvepakninger for kliniske prototyper bestod av 20 mg tabletter i en 60 cc hvit HDPE-flaske, med en polypropylen-CRC-kork med en induksjonsforsegling og polyestervikling. Flaskene ble lagret ved 40°C med 75% relativ fuktighet, 30°C med 60% relativ fuktighet, 25°C med 60% relativ fuktighet og ved 5°C.

Eksemplene 81- 85

Fremstilling av kliniske prototyper av et fast materiale inneholdende hydroksypropyl- beta- cyklodekstrin og 5( 6)- metoksy- 2- [ [( 4- metoksy- 3, 5- dimetyl- 2- pyridinyl) metyl] sulfi-nyl] - lH- benzimidazol

Fremgangsmåten ifølge eksemplene 76-80 ble gjentatt, unntatt at man påførte en 15% samlet vektøkning av faste stoffer fra en Eudragit FS 30D-belegningsoppløsning (tidligere kjent som Eudragit Preparation 4110D) som et enterisk belegg.

Eksempel 86

Løselighetsbedømmelse

Løseligheten av 5(6)-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol ble bedømt som en funksjon av HPpCD-konsentrasjonen i vann. 5 (6) -metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol viste seg å ha en vandig løselighet i vann på 0,3 mg/ml (0,9 mM). Generelt påvirkes løseligheten av den aktive forbindelse av oppløsningens pH. Løseligheten viste seg å øke lineært som en funksjon av HPpCD-konsentrasjonen.

Eksempel 87

Løselighetsbedømmelse

Fremgangsmåten fra eksempel 86 ble gjentatt, unntatt at man brukte vann med en boratbuffer (pH 8). Løseligheten viste seg å øke lineært som en funksjon av HPpCD-konsentrasjonen.

Eksempel 88

Løselighetesbedømmelse

Fremgangsmåten fra eksempel 86 ble gjentatt, unntatt at man brukte vann med en fosfatbuffer (pH 11). Løseligheten viste seg å øke lineært som en funksjon av HPpCD-konsentrasjonen.

Eksemplene 89- 98

Prototyper av 5( 6)- metoksy- 2-[[( 4- metoksy- 3, 5- dimetyl- 2- py-ridinyl) metyl] sulfinyl]- lH- benzimidazol og HPPCD

Prototypeformuleringer av 10 mg-kjerner av 5(6)-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol ("aktiv forbindelse") ble fremstilt ved bruk av enten laktose eller Avicel som bulkmiddel. Formuleringene presenteres i tabellene i eksempel 52-75 under "Proto-typef ormuleringer" . De fysikalske karakteriseringer presenteres i den følgende tabell. Ingen betydelige forskjeller i prosesseringen ble observert for noen av formuleringene. Alle formuleringene ble komprimert til 7 kP hardhet, inneholdende 4,6% fuktighet, og desintegrerte på mindre enn 11 minutter.

Fysikalske egenskaper av de første 10 mg- prototyper

10 mg- formuleringer av aktiv forbindelse

Eksemplene 95- 101

Prototyper av 5( 6)- metoksy- 2-[[( 4- metoksy- 3, 5- dimetyl- 2- py-ridinyl) metyl] sulfinyl]- lH- benzimidazol og HPftCD

Opprinnelige 20 mg-kjerneprototyper ble fremstilt med kun laktose som bulkmiddel. De ble komprimert med en midlere hardhet på 8,7 og 16,5 kP (16,5 kP hardhet krevde 1.360 kg kompresjonsstyrke). Den midlere desintegrasjonstid var mindre enn 8 minutter for begge prototyper. Fuktighetsni-vået viste seg å være 5,14% og 5,64% slik det fremgår fra den følgende tabell.

Et Opadry White-underbelegg med Eudragit L30 D-55 som enterisk belegg ble brukt for 20 mg-tablettstyrke. Dette system oppviste minst, eller ingen, misfarging, og ble brukt for kliniske prototyper.

Fysikalske egenskaper av opprinnelige 20 mg- prototyper 20 ml aktiv forbindelsesformuleringer

Eksemplene 102- 106

Oppløsning av prototypene av 5( 6)- metoksy- 2-[[( 4- metoksy-3, 5- dimetyl- 2- pyridinyl) metyl] sulfinyl]- lH- benzimidazol og HPftCD

Oppløsninger av forskjellige prototyper som ble beskrevet i eksemplene 81-85, ble bestemt og sammenlignet med en "Prilosec"-formulering i form av en kapsel som inneholdt enterisk belagte granuler. Prilosec-formuleringen inneholdt ingen cyklodekstriner. Oppløsningen ble utført i 60 minutter i syre, fulgt av 60 minutter i buffer med pH 7,4. Prototypene ifølge foreliggende oppfinnelse som hadde et masseforhold mellom 5(6)-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol og HPPCD på 1:4 og 1:6, oppviste oppløsningsbeteende som kan sammenlignes med "Prilosec"-formuleringen.

Eksemplene 107- 109

Biotilgjengelighetsbedømmelse ( Cmaks, AUC og Tmaks)

Biotilgjengelighetsundersøkelser på fastende mage ble ut-ført på normale friske individer (seks individer per under-søkelse) som sammenlignet tre formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse med "Prilosec" i en 2-veis krysset utforming. Alle formuleringer ble administrert som en enkelt 20 mg dose umiddelbart etter fasting over natten. Blod ble tatt på tidspunktene 0,0, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, og 8,0 av undersøkelsen, mens man tok ytterligere prøver på tidspunkt 10 og 12. Prøvene ble utført idet man sammenlignet tre 20 mg-tabletter med Prolo-sec. Sammenligningen bestod av 6 forskjellige individer, med tre formuleringer som inneholdt masseforhold mellom aktiv forbindelse og HP|3CD på 1:6, 1:6, 1:10 og belegg av henholdsvis Eudragit FS30D, L30D og L30D (benevnt henholdsvis formulering A, B og C). Formuleringene ifølge oppfinnelsen oppviste generelt en foredret biotilgjengelighet sammenlignet med innovatorformuleringen (dvs. Prilosec), slik det fremgår av den følgende tabell.

Biotilgj engelighetsundersøkeIsens resultater

Eksemplene 110- 112

Biotilgjengelighetsbedømmelse ( Cmaks, AUC og Tmaks)

Fremgangsmåten ifølge eksemplene 107-109 ble gjentatt, unntatt at disse undersøkelsene ble utført på 47 individer. 15 eller 16 individer per undersøkelse fikk én av tre 20 mg-tabletter som inneholdt et masseforhold mellom aktiv forbindelse og HPpCD på 1:4, 1:15, 1:20, benevnt henholdsvis formulering D, E og F. Alle tablettene var belagt med Eudragit L30D. Alle de 47 individene fikk Prilosec. Blod-prøver ble ikke tatt etter 10 eller 12 timer.

Formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse oppviste en forbedret biotilgjengelighet sammenlignet med innovatorformuleringen (dvs. Prilosec), slik det fremgår fra den føl-gende tabell.

Biotilgj engelighetsundersøkeIsens resultater

Eksempel 113

Enterisk belagt tablett

En formulering som benytter seg av en aktiv forbindelse fremstilles i henhold til den følgende oppskrift:

Natriumlaurylsulfat løses opp i renset vann for å danne en granuleringsvæske. Den aktive forbindelse sammen med de øvrige tørre forbindelser som brukes ved fremstilling av kjernen, tørrblandes. Granuleringsvæsken tilsettes til pulverblandingen, og den dannede masse eltes og granuleres til riktig konsistens.

Våtmassen presses gjennom en ekstruder utstyrt med sikter. Ekstrudatet gjøres sfærisk i en sfæroniseringsanordning. Kjernematerialet tørkes i en fluidisert sjikt-tørkeanord-ning og klassifiseres i en egnet partikkelstørrelse. Det fremstilte kjernemateriale dekkes med et adskillende sjikt i en fluidisert sjiktanordning med en hydroksypropylmetyl-celluloseoppløsning som inneholder talkum og magnesiumstearat.

Det enteriske belegningssjikt sprøytes på pelletene som er dekket med det adskillende sjikt, fra en vandig dispersjon av metakrylsyrekopolymer, mono- og diglycerider, trietyl-citrat og polysorbat i en fluidisert sjiktanordning.

Enterisk sjiktbelagte pelleter, mikrokrystallinsk cellulose og natriumstearylfumarat blandes og komprimeres til tabletter ved bruk av en rotasjonstabletteringsanordning.

Eksempel 114

Tablett

En tablett dannes av de følgende forbindelseer:

Den aktive forbindelse, laktose, polyvinylpyrrolidon og natriumkarbonat homogeniseres og granuleres ved tilsetning av metylcellulose og destillert vann. Den våte massen tør-kes i en fluidisert sjikttørkeanordning ved bruk av en inn-løpslufttemperatur på +50°C i 30 minutter. Den tørkede blanding presses deretter gjennom en sikt med åpninger på 0,5 mm. Etter blanding med magnesiumstearat, tabletteres granulatet på en tabletteringsmaskin ved bruk av 6 mm-stempler. Tablettvekten er 100 mg. Tabletten kan valgfritt belegges med det adskillende sjikt og/eller det enteriske belegg som ble beskrevet i eksempel 113.

Eksempel 115

Kapsel

En kapsel som inneholder 30 mg aktiv forbindelse, fremstilles av de følgende forbindelseer:

Den aktive forbindelse blandes med de tørre forbindelseer og granuleres med en oppløsning av dinatriumhydrogenfosfat. Den våte massen presses gjennom en ekstruderingsanordning og gjøres sfæriske og tørkes i en fluidisert sjikttørkean-ordning. De dannede pelleter fylles på kapsler. Før de fylles på kapsler, kan pelletene valgfritt belegges med det adskillende sjikt og/eller det enteriske belegg som ble beskrevet i eksempel 114.

Claims

1. Forbindelse representert ved formel (Ia): eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav, hvor Sx er en (-)diastereomer.

2. Sammensetning omfattende en forbindelse i henhold til krav 1.

3. Sammensetning omfattende en forbindelse ifølge krav 1, hvor sammensetningen i det vesentlige er fri for forbindelser som representeres ved formel (Ib): eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav, hvor Sx er en (-)diastereomer.

4. Sammensetning ifølge krav 3, hvor forbindelsen representert av formel (Ia) er6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3, 5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav og forbindelsen representert av formel (Ib) er 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol eller ett eller flere far-masøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav.

5. Sammensetning ifølge krav 2, som ytterligere omfatter minst en forbindelse hver av en forbindelse representert av formelen (Ia) eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav og formel (Ib): eller ett eller flere farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller kombinasjoner derav, hvor Sx er en (-)diastereomer.

6. Sammensetning ifølge krav 3, 4 eller 5, hvor nevnte forbindelser representert av formlene (Ia) og (Ib) er fullstendig eller delvis kokrystallisert.

7. Sammensetning ifølge krav 2 til 6 ytterligere omfattende minst et kompleks av (a) to eller flere av forbindelsen (Ia) og/eller (Ib) og minst ett atom av et metallkation for molekylene representert av formen (Ia), fortrinnsvis et alkali- eller jordalkalimetallkation så som metallkationer valgt fra gruppen IA, IIA og HIA i det periodiske system så som natrium og/eller magnesium.

8. Sammensetning ifølge krav 7, hvor hvert kompleks omfatter minst to av samme eller forskjellige molekyler av en forbindelse representert av formel (Ia) eller formel (Ib) samt minst ett atom av et metallkation.

9. Sammensetning ifølge krav 8, hvor metallkationet er magnesium.

10. Farmasøytisk formulering omfatende en sammensetning i henhold til ethvert av kravene 2 til 9 samt minst ett far-masøytisk akseptabelt basremiddel, fortynningsmiddel eller eksipient.

11. Farmasøytisk formulering ifølge krav 10, som foreligger i en enhetsdoseform og ytterligere omfattende per dose-enhet en mengde av aktiv bestanddel som ligger innenfor området omkring 5 mg til omkring 60 mg av nevnte forbindelser representert av formel (Ia) og, når til stede, formel (Ib), eller farmasøytisk akseptable salter, solvater, hydrater eller kombinasjoner av nevnte forbindelser representert av formel (Ia) og (Ib), hvor nevnte formulering enhetsdoseform er tilpasset for oral administrasjon i form av en kapsel eller tablett.

12. Farmasøytisk formulering omfattende en sammensetning i henhold til ethvert av kravene 2 til 9 kombinert med minst ett cyklodekstrin, samt minst ett farmasøytisk akseptabelt basremiddel, f ortynningsmiddel eller eksipient.