RO122491B1 - Derivaţi de benzimidazol, alcoxi substituiţi, compoziţii farmaceutice care îi conţin şi utilizarea acestora - Google Patents

Abstract

Prezenta invenţie se referă la derivaţi de benzimidazol, alcoxi substituiţi, compoziţii farmaceutice care îi conţin şi la utilizarea acestora pentru tratamentul bolilor gastrice.

Description

Invenția se referă în general la noi compuși, activi din punct de vedere farmaceutic, compoziții care îi conțin, formulări farmaceutice ale acestora, metode pentru obținerea acestora și metode pentru utilizarea acestora.

Diferiți compuși utilizați pentru inhibarea secreției gastrice acide sunt cunoscuți în 5 domeniu și includ o clasă de compuși de benzimidazol substituiți, unul dintre aceștia fiind omeprazol. Omeprazolul este disponibil comercial în formularea PRILOSEC®. în special, brevetul US 4255431 prezintă astfel de de compuși de benzimidazol substituit, descriși, în general, prin formula (III) în brevetul sus-menționat care aparent cuprind și omeprazolul.

Diferite metode pentru obținerea acestor compuși sunt, de asemenea, propuse, în brevetul sus-mentionat.

I

EP 0124495 B1 prezintă diferite săruri de omeprazol, și anume sărurile alcaline cu formula (I) din această referință, care includ sărurile de litiu, sodiu, potasiu, magneziu și cal13 ciu, împreună cu metodele de obținere a sărurilor. Metodele pentru formarea acestor săruri pot include folosirea unui hidroxid, alcoxid sau o bază aminică sau un schimbător de cationi care utilizează o sare metalică.

Erlandsson P., ș.a. J. Chromatography, 532 (1990), pag. 305-319 propune separarea 17 enantiomerilor (-) și (+) ai omeprazolului utilizând metode cromatografice. In această publicație, este propusă separarea, care să ia locul unei măsurări preparative, utilizând o fază chiralică pe bază de celuloză, de exemplu, trisfenil-carbamoil celuloză fixată pe 3-aminopropil silice. Se apreciază că și alte scheme și procedee sunt adecvate pentru această separare.

Publicația PCT W094/27988 prezintă săruri ale enantiomerilor individuali de ome23 prazol și metode pentru obținerea acestora. Procedeul implică separarea celor doi stereoizomeri ai amestecului diastereomeric de compus de aciloximetil(substituit) benzimidazol descris prin formula (IV) care este prezentatîn această cerere publicată, urmată de solvoliza fiecărui diastereomer separat, într-o soluție alcalină. Săruri ale enantiomerilor individuali sunt formate și izolate prin neutralizarea soluțiilor apoase ale sărurilor enantiomerilor individuali de omeprazol cu un agent de neutralizare.

Publicația PCT WO96/02535 prezintă un procedeu pentru sinteza enantioselectivă a enantiomerilor individuali de omeprazol sau a săruri lor alcaline ale acestuia. Procedeul utili31 zează un agent de oxidare și un complex chiralic de titan care poate include un compus de titan(IV).

Publicația PCT W098/54171 prezintă sarea de magneziu a (-)enantiomerului omeprazolului. Această publicație prezintă, de asemenea, o metodă de sinteză a sării de magneziu de mai sus, precum și a sării de potasiu a (-) omeprazolului care poate fi utilizată ca un intermediar adecvat pentru prepararea sării de magneziu. Sarea de potasiu este destinată a fi utilizată în tratarea bolilor gastrointestinale.

Brevetul US 5386032 (Brândsrom) prezintă o metodă îmbunătățită pentru sinteza 39 omeprazolului care implică reacția 5-metoxi-2-[(4metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metiltio]-1 Hbenzimidazolului cu acid m-cloroperoxibenzoic în soluție de clorură de metilen.

Indicațiile privind metodele de obținere a omeprazolului la care se referă aceste materiale documentare în temă, a sărurilor acestora, enantiomerilor acestora și sărurilor 43 enantiomerilor, precum și formulările care pot include acești compuși, toate se bazează pe structura chimică a omeprazolului ca fiind corect determinată și compusul sau compușii la care se face referire fiind preparați în mod adecvat, utilizând metodele de referință. Mai specific, o grupare metoxi pe ciclul de benzimidazol a fost în mod explicit stabilită, în lite47 ratură, ca prezentă în poziția 5, în omeprazol, un amestec racemic și un izomer pur din punct

RO 122491 Β1 de vedere optic de omeprazol a fost desemnat ca esomeprazol sau s-omeprazol. Autorii 1 invenției, au descoperit acum, în mod neașteptat complexitatea omeprazolului și bioactivitatea relativă a atributelor fiecăruia, până acum nedescoperite sau nedezvăluite, în mod mai 3 specific, autorii invenției au confirmat că metodele din stadiul tehnicii nu au dus la un singur compus având gruparea metoxi în poziția 5 a ciclului de benzimidazol cum era cunoscut 5 anterior, precum și nici toate metodele din stadiul tehnicii nu au dat rezultate corespunzătoare. De fapt, omeprazolul la care se face referire în mod convențional ca o substanță 7 medicamentoasă voluminoasă (în starea sa solidă) s-a descoperit a fi prezent sub formă de doi compuși farmaceutic activi având gruparea metoxi pe ciclul de benzimidazol în pozițiile 9 6 și 6. în plus, autorii invenției au descoperit prezența unei a doua poziții chiralice la ciclul plan al piridinei în fiecare dintre cei doi compuși, astfel încât fiecare compus are doi izomeri 11 poziționali și patru diastereomeri. Prin urmare, prezenta invenție se referă la acești compuși individuali, împreună cu sărurile, hidrații, solvații și combinațiile acestora și polimorfii aces- 13 tora, compoziții ale celor de mai sus și metode pentru obținerea acestora care nu au fost indicate sau sugerate în stadiul tehnicii, formulările farmaceutice ale compușilor, compozițiile și 15 complecșii prezentei invențiii și metodele pentru utilizarea acestora.

Prezenta invenție, în general, constă în compuși reprezentați prin formulele (la) și 17 (Ib), compoziții ale compușilor reprezentați prin formulele (la) și (Ib) care în mod specific sunt co-cristalizați în parte sau în întregime, una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau corn- 19 binații ale unor astfel de compuși și compoziții și complecșii acestora, acceptabile farmaceutic. Sunt, de asemenea, conținuți diastereomerii individuali de mai sus și combinațiile 21 unor astfel de diastereomeri. Invenția constă, de asemenea, în compoziții și formulări farmaceutice ale celor de mai sus. Prezenta invenție se referă, de asemenea, la metode pentru 23 obținerea celor de mai sus.

în mod deosebit specific, prezenta invenție se referă la noi compuși, în special corn- 25 puși ai prezentei invenții care au un radical metoxi în poziția 6 a ciclului de benzimidazol și la compoziții care cuprind compușii având grupările metoxi în pozițiile 5 și 6, respectivi. Este 27 surprinzător că acești compuși individuali sunt prezenți în stare solidă și, deci, în formă co-cristalină. Raporturile izomerilor de mai sus pot fi manipulate și compușii noi cuprinzând 29 o multitudine de raporturi între diastereomerii unor asemenea compuși sunt de, asemenea, luați în considerare. Fiecare dintre aceștia este descris detaliat în continuare. 31

Invenția se referă, de asemenea, la metode pentru administrarea unor astfel de compuși, compoziții și complecși ai acestei invenții în tratamentul unui mamifer care necesită 33 acesta, în mod specific pentru tratamentul bolilor gastrice acide de acest fel.

Așa cum se utilizează aici, formele la plural ale termenilor săruri, solvați, hidrați și alții 35 asemenea, se referă la ambele forme, singular și plural, de exemplu, o singură sare, multiple săruri, un singur solvat, multipli solvați, un singur hidrat, multipli hidrați și alții asemenea și 37 combinațiile acestora, ca termeni.

Acestea și alte aspecte ale invenției sunt detaliate în continuare. 39

Invenția este descrisă mai jos, mai detaliat, cu referire la formele preferate de realizare. Aceste forme de realizare, totuși, sunt precizate pentru a ilustra invenția și nu se consi- 41 deră ca o limitare a acestora, invenția fiind definită prin revendicări.

într-un aspect, invenția se referă la un compus reprezentat prin formula (la) mențio- 43 nată mai jos. Autorii au descoperit în mod neașteptat că acest compus, în stare solidă, nu a fost menționat sau sugerat în stadiul tehnicii. în mod adițional, s-a descoperit în mod 45 neașteptat că acest compus, nou descoperit aredouă localizări chiralice distincte în stare solidă: (1) un centru chiralic la gruparea sulfoxidică și (2) un plan chiralic localizat la radicalul 47 piridinic al acestui compus. în mod îndeosebi specific, s-a descoperit în plus că atunci când

RO 122491 Β1

R₄ este alcoxi sau alți substituenți înrudiți, astfel de grupare este localizată într-o configurație fixată, în general, perpendicular pe planul piridinic prin împiedicare sferică a celor doi substituenți localizați în pozițiile R₃ și R₅, cu condiția ca, R₃ și R₅ să nu fie hidrogen. Orientarea fixată a acestui substituent în stare solidă, preferabil metoxi, dă o ridicare la un plan chiralic în parte sau în întregime a unui astfel de substituent, preferabil substituentul metil al unui astfel de grup metoxi preferat, care este localizat fie deasupra fie sub planul chiralic, nesimetric al piridinei. Totuși, în soluție, substituentul alcoxi R₄al compușilor reprezentați prin formulele la și Ib de aici, nu este, în mod necesar, poziționat într-o astfel de orientare.

Compusul reprezentat prin formula (la) are următoarea structură:

R.

în care:

S_x reprezintă un atom de sulf chiralic cuprinzând cel puțin unul dintre diastereomerii reprezentați prin S_xa și S_xb, în care S_xa este (-)enantiomerul și S_xb este (+)enantiomerul;

R este alcoxi;

R.,, este ales din grupul constând din hidrogen, alchil, halogen, carboalcoxi, alcoxi și alcanoil;

R₂ este hidrogen sau alchil și

R₃, R₄ și R_s pot fi aceiași sau diferiți și sunt fiecare aleși din grupul constând din hidrogen, alchil, alcoxi și alcoxialcoxi, în care, atunci când R₄ este alcoxi și nici R₃ nici R₅ nu sunt hidrogen, substituentul alchil al unei astfel de grupări alcoxi este ales din grupul constând din cel puțin unul din enantiomeri reprezentați prin R_4q și R_4z; în care R_4q este (-)enantiomerul și este așezat deasupra planului chiralic; și R_4z este (+)enantiomerul și este așezat sub planul chiralic;

sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, ale compușilor menționați, reprezentați prin formula (la).

într-o formă de realizare, toți substituenții R₃, R₄ și R₅ nu sunt hidrogen. într-o altă formă de realizare, când doi dintre substituenții R₃, R₄ și R5 sunt hidrogen, al treilea nu este metil. Compusul reprezentat prin formula (la) este, de preferință, prezent în stare solidă.

Termenul alcoxi, în mod preferabil, se referă la grupări alcoxi având până la 5 atomi de carbon, preferabil până la 3 atomi de carbon, cum arfi, de exemplu, metoxi, etoxi, n-propoxi sau izopropoxi.

Termenul carboalcoxi, preferabil, se referă la grupări carboalcoxi având până la 5 atomi de carbon, cum ar fi, de exemplu, carbometoxi, carboetoxi, carbopropoxi și carbobutoxi.

Termenul alcoxialcoxi, preferabil, se referă la grupări alcoxialcoxi având până la 5 atomi de carbon, cum arfi, de exemplu, metoximetoxi, etoxietoxi și altele asemenea. Metoxietoxi și alții asemenea, sunt, de asemenea, cuprinși în această definiție.

Termenul alchil, preferabil, se referă la grupări alchil având până la 7 atomi de carbon, în deosebi preferabil până la 4 atomi de carbon, și este astfel preferabil ales dintre metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil sau izobutil.

Termenul halogen se referă la clor, brom, fluor sau iod.

Termenul alcanoil, preferabil, se referă la grupări alcanoil având până la 4 atomi de carbon. Exemplele includ formil, acetil și propionil.

RO 122491 Β1 într-o formă de realizare preferată, R este metoxi; R₁₍ este hidrogen; R₂ este hidro- 1 gen; R₃ este metil; R₄ este metoxi; și R₅ este metil.

Autorii menționează că în cererea de brevet de invenție a cărei prioritate este reven- 3 dicată, substituentul R_n se consideră că este în poziția 4 în compusul reprezentat prin formula (la). Pentru scopul prezentei cereri, ciclul de benzimidazol este numerotat astfel încât 5 substituentul R_n al compusului cu formula (la) este prezent în poziția 6. Scopul acestei schimbări în numerotare este de a se conforma mai bine nomenclaturii chimice, în general, 7 acceptate și de a nu îngreuna localizarea substituenților compușilor descriși în cererea inițială sau aici. 9 în diferite forme de realizare a prezentei invenții, compușii reprezentați prin formula (la) pot fi prezenți sub formă de diferiți diastereomeri individuali, incluzând, de exemplu: 11

(a)	^xa”R4q>
(b)	^xa”R4z'	13
(c)	Sxb-R4q §·
(d)	Sxb+R4z·	15

sau sărurile, solvații, hidrații sau combinațiile acestora, acceptabile farmaceutic. Aceste descrieri sunt prezentate pentru a permite diferențierea diferiților stereoizomeri (diastereo- 17 meri) în întreg acest document și reprezintă următorii în nomenclatura chimică standard:

(a) S_xa-R_4q, (S)-(S) sau (-)-(-); 19 (b) S_xa-R_4z, (S)-(R) sau (-)-(+);

(c) S_xb-R_4q, (R)-(S) sau (+)-(-) și 21 (d) S_xb+R_4z, (R)-(R) sau (+)-(+).

Pentru scopurile prezentei invenții, termenul enantiomer se referă la perechile de 23 diastereomeri care sunt imaginile în oglindă ne-superpozabile unul față de altul. Termenul pereche de enantiomeri așa cum este considerată aici se referă la perechi de enantiomeri 25 care generează un amestec racemic. Exemple de perechi enantiomerice includ: (1) S-S și R-R și (2) S-R și R-S ai compușilor cu formulele (la) și/sau (Ib). Termenul(-) enantiomer 27 poate cuprinde oricare dintre diastereomerii S-S sau S-R și perechile acestora. Termenul(+) enantiomer poate cuprinde oricare dintre diastereomerii R-R și R-S și perechile acestora. 29

Forme de realizare preferate ale diferitelor specii de compus reprezentat prin formula (la) sunt reprezentate prin formulele (lai), (laii), (laiii) și (laiv): 31

în care S_x este S_xa sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, 41 acceptabile farmaceutic al compusului menționat, reprezentat prin formula (lai)

RO 122491 Β1 în care S_x este S_xa sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic al compusului menționat, reprezentat prin formula (laii);

(laiii) în care S_x este S_xb sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic al compusului menționat, reprezentat prin formula (laiii) și

(laiv) în care S_x este S_xb sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic al compusului menționat, reprezentat prin formula (laiv).

Compușii de mai sus pot fi obținuți prin diferite metode incluzând pe cei menționați mai detaliat aici. Alte metode pot fi, de asemenea, folosite.

într-un alt aspect, invenția se referă la o compoziție care cuprinde doi sau mai mulți compuși reprezentați prin formula (la) dată aici. în special, și așa cum s-a discutat mai detaliat aici, autorii prezintă oricare combinație a oricăruia dintre cei patru diastereomeri în diferite raporturi de cantități.

în care

S_x reprezintă un atom de sulf chiralic cuprinzând cel puțin unul dintre enantiomerii reprezentați prin S_xa și S_xb, în care S_xa este (-) enantiomerul și S_xb este (+) enantiomerul;

R este alcoxi;

R₁ este ales din grupul constând din hidrogen, alchil, halogen, carboalcoxi, alcoxi și alcanoil;

R₂ este hidrogen sau alchil și

R₃, R₄ și R₅ pot fi aceiași sau diferiți și sunt fiecare aleși din grupul constând din alchil, alcoxi și alcoxialcoxi, în care atunci când R₄ este alcoxi și nici R₃ nici R₅ nu sunt hidrogen, substituentul alchil al unei astfel de grupări alcoxi este ales din grupul constând din cel puțin unul dintre

RO 122491 Β1 enantiomerii reprezentați prin R_4q și R_4z, în care R_4q este (-) enantiomerul și poziționat 1 deasupra planului chiralic; și R_4z este (+) enantiomerul și poziționat sub planul chiralic;

sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile 3 farmaceutic al compusului menționat, reprezentat prin formula (la).

Compozițiile a doi sau mai mulți compuși pot conține diferite cantități din enantiomerii 5 S_xa, S_xb, R_4q și R_4z. Metode pentru obținerea diverșilor enantiomeri și diastereomeri sunt menționate aici. într-o formă de realizare, de exemplu, fiecare dintre diastereomeri reprezentat 7 prin S_xa și S_xb în compușii reprezentați cu formula (la) este prezent într-un interval de la circaO% (greut./greut.) până la circa 100% (greutVgreut.) astfel încât procentajul total al 9 sumei S_xa și S_xb este egal cu circa 100% (greut./greut.).

într-o altă formă de realizare, fiecare dintre enantiomerii reprezentați prin R_4q și R_4z 11 este prezent într-un interval de la circa 0% (greut./greut.) până la circa 100% (greut./greut.) astfel încât procentajul total al sumei R_4q și R_4z este egal cu circa 100% (greut./greut.). 13 în compoziția de mai sus, fiecare din cel puțin doi compuși poate fi același sau diferit.

Poate fi prezent în compoziție oricare număr de combinații de diastereomeri individuali sau 15 combinații ale acestora, ale compusului reprezentat prin formula (la). Exemple de astfel de diastereomeri sunt următorii: S_xa -R_4q; S_xa -R_4z; S_xb -R_4q; și S_xb -R_4z sau săruri, solvați, hidrați 17 sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic al compusului menționat, reprezentat prin formula (la). 19 în diferite forme de realizare, diastereomerii sau combinațiile acestora, de mai sus, potfi prezenți într-un astfel de mod în care compoziția formează un amestec racemic. în alte 21 forme de realizare, diastereomerii pot fi prezenți într-un astfel de mod în care compoziția nu formează un amestec racemic. 23 într-o formă de realizare, diastereomerii fiecăruia dintre compușii reprezentați prin formula (la) în compoziție sunt S_xa - R_4q și S_xb - R_4z sau săruri, solvați, hidrați sau combinații 25 ale acestora, acceptabile farmaceutic al compusului menționat, reprezentat prin formula (la).

Acești diastereomeri pot fi prezenți în cantități astfel încât compoziția formează un amestec 27 racemic sau în mod alternativ, acești diastereomeri pot fi prezenți în cantități astfel încât compoziția nu formează un amestec racemic. într-o altă formă de realizare, compoziția 29 cuprinzând S_xa - R_4q și S_xb - R_4z sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic ale compusului reprezentat prin formula (la) poate fi 31 în mod esențial fără compuși reprezentați prin formula (la) având diastereomerii S_xa - R_4q și S_xb - R_4z. Când se utilizează cu referire la diastereomerii individuali din întreaga descriere, 33 termenul în mod esențial fără înseamnă o compoziție cuprinzând compușii prezentei invenții având astfel de diastereomeri și perechi de diastereomeri specificați, conținând nu mai 35 mult de circa 5% în concentrație compuși, având diastereomeri nespecificați și/sau perechi de diastereomeri. într-o formă de realizare, de exemplu, compușii având acești diastereomeri 37 (S_xa -R_4q și S_xb -R_4z) vor forma, în general, compoziții sub formă cristalină care sunt fără sau, mai tipic, în mod esențial fără compuși având diastereomerii S_xa -R_4q și S_xb -R_4z. 39 într-o altă formă de realizare, diastereomerii fiecăruia dintre compușii reprezentați prin formula (la) în compoziție sunt S_xa - R_4q și S_xb - R_4z sau una sau mai multe săruri, solvați, 41 hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic ale compusului reprezentat prin formula (la). într-un exemplu, al acestei forme de realizare, compoziția de mai sus este în 43 mod esențial fără compușii reprezentați prin formula (I) având diastereomeri reprezentați prin S_xa - R_4q și/sau S_xb - R_4z. în mod specific, această compoziție este sub forma unui ulei care, 45 folosind metoda indicată în continuare, poate forma o compoziție cristalină, în general, microcristalină. O astfel de compoziție cristalină poate fi formată, în mod specific, semnificativ 47 dificil, prin diferite metode, dar este de preferat să se formeze o sare a unei astfel de compoziții care poate fi formată în mod independent sau, preferabil, in situ, așa cum s-a descris 49 în continuare. Contrar metodelor din stadiul tehnicii, metode tipic cunoscute, în mod obișnuit,

RO 122491 Β1 de un specialist în domeniu pot sau nu pot forma o sare a compușilor și compozițiilor prezentei invenții, dar pot, de fapt, forma complecși anterior necunoscuți și nerecunoscuți care sunt descriși aici. Așa cum se utilizează acum, termenul sare sau săruri, în plus față de semnificația tradițională din domeniu, se referă, de asemenea, la astfel de complecși, cu excepția celor menționați aici.

într-o altă formă de realizare, diastereomerii fiecăruia dintre compușii reprezentați prin formula (I) în compoziție sunt S_xa - R_4q și S_xb - R_4z sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic ale compusului reprezentat prin formula (la). într-un exemplu, al acestei forme de realizare, compoziția de mai sus este în mod esențial fără compușii reprezentați prin formula (I) având diastereomeri reprezentați prin S_xa - R_4q și/sau S_xb - R_4z. Pe de altă parte, o sare a unei astfel de compoziții poate fi, de asemenea, formată în mod independent, sau, preferabil, in situ, așa cum se descrie în continuare.

într-o altă formă de realizare, diastereomerii fiecăruia dintre compușii reprezentați prin formula (I) în compoziție sunt S_xa - R_4q sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic ale compusului reprezentat prin formula (la), într-un exemplu, al acestei forme de realizare, compoziția este optic-pură. Termenul optic pur are semnificația în general, acceptată în domeniu și de asemenea, include diastereomeri și/sau perechi de diastereomeri dați sau aleși, fiind în mod esențial fără alți compuși și/sau impurități care ar putea afecta în mod substanțial rotația optică a compoziției. într-un alt exemplu al acestei forme de realizare, compoziția este în mod esențial fără compuși reprezentați prin formula (la)având diastereomeri S_xa - R_4z, S_xb - R_4q ai S_xb - R_4z.

într-o altă formă de realizare, diastereomerii fiecăruia dintre compușii reprezentați prin formula (la) în compoziție sunt S_xa - R_4z sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic ale compusului reprezentat prin formula (la), într-un exemplu, al acestei forme de realizare, compoziția este optic pură, așa cum s-a definit aici. într-un alt exemplu al acestei forme de realizare, compoziția este în mod esențial fără compuși reprezentați prin formula (la) având diastereomeri S_xa -R_4z, S_xb -R_4q ai S_xb-R_4z.

într-o altă formă de realizare, diastereomerii, fiecăruia dintre compușii reprezentați prin formula (la) în compoziție sunt S_xb - R_4q sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic ale compusului reprezentat prin formula (la), într-un exemplu, al acestei forme de realizare, compoziția este optic pură. într-un alt exemplu, al acestei forme de realizare, compoziția este în mod esențial fără compuși reprezentați prin formula (la)având diastereomeri S_xa - R_4q, S_xa - R_4z și S_xb - R_4z.

Compușii prezentei invenții cuprinzând fiecare dintre diastereomerii individuali reprezentați prin S_xa - R_4q, S_xa - R_4z, S_xb - R_4q și S_xb - R_4z pot prezenta, în mod individual activitate biologică semnificativ mai mare pentru prevenirea și/sau tratamentul bolii discutate mai jos, decât compușii prezentei invenții cuprinzând combinații de astfel de diastereomeri.

în acest sens, metodele invenției de față prevăd pentru o activitate/eficiență biologică îmbunătățită (de exemplu, inhibarea secrețiilor gastrice acide și, astfel, tratarea tulburărilor gastrice acide la mamifere, inclusiv oameni) a compușilor farmaceutic activi de omeprazol și esomeprazol, cum sunt cunoscuți în prezent în domeniu, includerea administrării la astfel de mamifere care necesită un tratament netoxic, a unei cantități eficiente terapeutic din oricare compoziție a prezentei invenții, ce cuprinde compuși sau compoziții ai prezentei invenții având diastereomeri individuali cu conținut de S_xa -R_4q, S_xa -R_4z, sau S_xb -R_4z sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic ale combinațiilor acestora. De asemenea, sunt prevăzute astfel de metode în care compușii sau complecșii menționați ai prezentei invenții având perechi de diastereomeri individual alese,

RO 122491 Β1 menționate, în mod esențial fără compuși ai prezentei invenții având perechi de diastereomeri altele decât diastereomerii individuali aleși, menționați. Un diastereomer preferat este S_xa - R_4q Și un diastereomer, în special, preferat este S_xa - R_4z.

în plus, invenția de față, de asemenea, prevede pentru o activitate/eficiență biologică îmbunătățită a compozițiilor prezentei invenții cuprinderea compușilor sau compozițiilor prezentei invenții având doi sau mai mulți diastereomeri cu conținut de S_xa - R_4q, S_xa - R_4z, S_xb

- R_4q și S_xb -R_4z, cuprinzând administrarea la mamifere, inclusiv oameni, care necesită inhibarea secreției gastrice acide și astfel, tratamentul bolii gastrice acide stabilește orice compoziție a prezentei invenții care cuprinde compuși, compoziții sau complecși ai prezentei invenții având un diastereomer individual ale; din grupul constând din S_xa - R_4q, S_xa - R_4z, S_xb

- R_4q și S_xb - R_4z sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic. De asemenea, sunt prevăzute astfel de metode în care compușii, compozițiile sau complecșii menționați ai prezentei invenții au diastereomer individual ales, menționat, în mod esențial fără compușii prezentei invenții care au diastereomeri alții decât diastereomerul individual ales, menționat.

în oricare dintre formele de realizare, fiecare din cei doi sau mai mulți compuși reprezentați prin formula (la), dintre fiecare dintre compușii menționați pot fi aceiași sau diferiți, cu excepția celor altfel desemnați, sunt preferabil compușii cu fromulele reprezentate prin (lai), (laii), (laiii) sau (laiv):

în care S_x este S_xa sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic al compusului menționat, reprezentat prin formula (lai);

(laii) în care S_x este S_xa sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic al compusului menționat, reprezentat prin formula (laii);

R0 122491 Β1 în care S_x este S_xb sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic al compusului menționat, reprezentat prin formula (laiii); și

în care S_x este S_xb sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic al compusului menționat, reprezentat prin formula (laiv). Și alte specii ale compusului reprezentat prin formula (la) pot fi folosite pentru scopurile invenției.

Oricare dintre formele de realizare cuprinzând compusul(șii) reprezentați prin formula (la), sub formă de compuși individuali sau compoziții și/sau complecși ai prezentei invenții sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic sunt în mod specific prezente în formă cristalină, parțial sau în totalitate.

într-un alt aspect, invenția se referă, de asemenea, la compoziții ale ingredientului farmaceutic activ (API) cuprinzând oricare dintre compuși, compoziții sau complecși ai prezentei invenții, fiecare dintre aceștia putând fi prezent sub formă cristalină, parțial sau în totalitate. în mod avantajos, fiecare astfel de compoziții și/sau complecși cuprinzând compușii reprezentați prin formula (la) poate, de asemenea, include oricare, unul sau mai mulți din compușii specifici reprezentați prin formulele (lai), (laii), (laiii) sau (laiv) sau sărurile, solvații, hidrații sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic, fie sub formă cristalină fie amorfă sau combinații ale acestora. Fiecare poate fi utilizat ca bază pentru oricare din astfel de compoziție API.

Invenția cuprinde, de asemenea, oricare dintre compozițiile stabilite aici cuprinzând doi sau mai mulți compuși cu formula (la, care pot fi aceiași sau diferiți, fiind în mod esențial fără compuși reprezentați prin formula (Ib):

în care

S_x reprezintă un atom de sulf chiralic cuprinzând cel puțin unul dintre enantiomerii reprezentați prin S_xa și S_xb, în care S_xa este (-)enantiomerul și S_xb este (+)enantiomerul;

R este alcoxi;

R, este ales din grupul constând din hidrogen, alchil, halogen, carboalcoxi, alcoxi și alcanoil;

R₂ este hidrogen sau alchil și

R₃, R₄ și R₅ pot fi aceiași sau diferiți și sunt fiecare aleși din grupul constă din hidrogen, alchil, alcoxi și alcoxialcoxi, în care atunci când R₄ este alcoxi și nici R₃ nici R₅ nu sunt hidrogen, substituentul alchil al unei astfel de grupări alcoxi este ales din grupul constând din cel puțin unul dintre enantiomerii reprezentați prin R_4q și R_4z, în care R_4q este (-)enantiomerul și poziționat deasupra planului chiralic; și R_4z este (+)enantibmerul și poziționat sub planul chiralic;

RO 122491 Β1 sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic al compusului menționat, reprezentat prin formula (Ib).

Pentru scopurile invenției, termenul pur se referă la compușii cu formula (la) fiind prezenți într-o cantitate astfel încât alți componenți, incluzând compușii reprezentați prin formula (Ib) sunt prezenți în cantități, în general, sub limitele detectabile prin tehnologie convențională, preferabil compuși cu formula (la) fiind prezenți într-o cantitate de cel puțin circa 97-98% puritate (greut./greut). Așa cum se utilizează aici, termenul în mod esențial fără pentru compușii cu formula (Ib) se referă la compusul(șii) reprezentați prin formula (la) preferabil fiind prezenți într-o cantitate care este mai mică decât circa 5% (greut./greut), îndeosebi preferabil circa 4% (greut./greut.) sau mai puțin, din astfel de compuși reprezentați prin formula (Ib) în asemenea compoziție.

într-un alt aspect, așa cum s-a discutat aici mai detaliat, autorii invenției au descoperit că, compușii cu formulele (la) și (Ib)sunt tipic formați, într-un mod astfel încât aceștia sunt prezenți în aceeași structură cristalină (adică, compușii co-cristalizează, parțial sau în totalitate, din soluție). Astfel, în acest aspect, invenția se referă și la compoziții cuprinzând un raport 1 la 1 de molecule de:

(a) un compus reprezentat prin formula (la):

în care ^4

S_x reprezintă un atom de sulf chiralic cuprinzând cel puțin unul dintre enantiomerii reprezentați prin S_xa și S_xb, în care S_xa este (-)enantiomerul și S_xb este (+)enantiomerul;

R este alcoxi;

R₁ este ales din grupul constând din hidrogen, alchil, halogen, carboalcoxi, alcoxi și alcanoil;

R₂ este hidrogen sau alchil și

R₃, R₄ și R₅ pot fi aceiași sau diferiți și sunt fiecare aleși din grupul constînd din hidrogen, alchil, alcoxi și alcoxialcoxi, în care atunci când R₄ este alcoxi și nici R₃ nici R₅ nu sunt hidrogen, substituentul alchil al unei astfel de grupări alcoxi este ales din grupul constând din cel puțin unul dintre enantiomerii reprezentați prin R_4q și R_4z, în care este (-)enantiomerul și poziționat deasupra planul chiralic; și R_4z este (+)enantiomerul și poziționat sub planul chiralic;

sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic în combinație cu, și preferabil, cocristalizat cu:

(b) un compus reprezentat prin formula (Ib):

Sx reprezintă un atom de sulf chiralic cuprinzând cel puțin unul dintre enantiomerii reprezentați prin S_xa și S_xb, în care S_xa este (-)enantiomerul și S_xb este (+)enantiomerul;

RO 122491 Β1

R este alcoxi;

R_n este ales din grupul constând din hidrogen, alchil, halogen, carboalcoxi, alcoxi și alcanoil;

R₂ este hidrogen sau alchil și

R₃, R₄ și R₅ pot fi aceiași sau diferiți și sunt fiecare aleși din grupul constînd din hidrogen, alchil, alcoxi și alcoxialcoxi, în care atunci când R₄ este alcoxi și nici R₃ nici R₅ nu sunt hidrogen, substituentul alchil al unei astfel de grupări alcoxi este ales din grupul constând din cel puțin unul dintre enantiomerii reprezentați prin R_4q și R_4z, în care R_4q este (-)enantiomerul și poziționat deasupra planului chiralic; și R„_z este (+)enantiomerul și poziționat sub planul chiralic;

în care R al compusului reprezentat prin formula (la) și (Ib) fiecare, este preferabil același substituent alcoxi și fiecare substituent dintre S_x, R.,, R₂, R₃, R₄ și R₅ ai compusului reprezentat prin fiecare cu formulele (la) și (Ib) sunt preferabil aceiași;

sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic ai compoziției. Compușii reprezentați prin formulele (la) și (Ib) trebuie să fie aceiași sau diferiți față de enantiomerii piridinici, dar pot fi aceiași pentru enantiomerii sulfoxidici.

Oricare dintre compozițiile de mai sus pot include diferite cantități de compuși reprezentați prin formulele (la) și (Ib). în diferite forme de realizare, de exemplu, compoziția poate cuprinde compușii de mai sus, care pot fi aceiași sau diferiți, în următoarele raporturi notate prin (a), (b) și (c):

(a) compușii reprezentați prin formula (la) fiind prezenți într-un interval de la circa 1 % (greut./greut.) până la circa 99% (greut./greut.) și compușii reprezentați prin formula (Ib) fiind prezenți într-un interval de la circa 1% (greut./greut.) până la circa 99% (greut./greut.) astfel încât suma procentajului total de astfel de compuși reprezentați prin formulele (la) și (Ib) să fie egală cu circa 100% (greut./greut.). O compoziție preferată cuprinde compușii reprezentați prin formula (la) cum este 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]- 1Hbenzimidazol, care este în mod esențial fără un compus reprezentat prin formula (Ib);

(b) compușii reprezentați prin formula (la) fiind prezenți într-un interval de la circa 96% (greut./greut.) până la circa 99-100% (greut./greut.) și compușii reprezentați prin formula (Ib) fiind prezenți într-un interval de la circa 0-1% (greut./greut.) până la circa 4% (greut./ greut.) astfel încât suma procentajului total de astfel de compuși reprezentați prin formulele (la) și (Ib) să fie egală cu circa 100% (greut./greut.). Un compus preferat (la) pentru această compoziție este, de asemenea, 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]- 1Hbenzimidazol și un compus preferat (Ib) este 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil]sulfinil]-7H-benzimidazol; și (c) compușii reprezentați prin formula (la) fiind prezenți într-un interval de la circa 1% (greut./greut.) până la circa 91 % (greut./greut.) și compușii reprezentați prin formula (Ib) fiind prezenți într-un interval de la circa 9% (greut./greut.) până la circa 99% (greut./greut) astfel încât suma procentajului total de astfel de compuși reprezentați prin formulele (la) și (Ib) să fie egală cu circa 100% (greut./greut.). într-o compoziție preferată, compușii reprezentați prin (lb) sunt prezenți într-o cantitate mai mare decât 15%. într-o altă compoziție preferată, compușii reprezentați prin formula (Ib) sunt prezenți într-o cantitate egală sau mai mare decât circa 18%. în fiecare dintre aceste compoziții, un compus (la) preferat este 6-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-7/7-benzimidazol și un compus (Ib) preferat este 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-7H-benzirnidazol.

RO 122491 Β1

Fiecare dintre formele de realizare de mai sus discutate la (a), (b) și (c) de mai sus 1 poate include diferite combinații de diastereomeri. Astfel de diastereomeri sunt următorii: (a)

S_xa-R_4q (^b) S_xa-R_4z (^c) Sxb^_R4qsau (d) ^Sxb-^R4z^{sau una} sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau 3 combinații ale acestora, farmaceutic acceptabile, ale compușilor reprezentați prin formulele (la) și (Ib). 5

Oricare dintre formele de realizare a compozițieie de mai sus poate include, de exemplu, compușii perechilor (lai)-(lbi), (laii)-(lbii), (laiii)-(lbiii) și (laiv)-(lbiv) ca următorii: 7

în care fiecare S_x este S_xa; 27 au una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, farmaceutic acceptabile, ale compoziției; 29

(laii) 35 (Ibii) 45

RO 122491 Β1 în care fiecare S_x este S_xa; | sau una sau mai multe săruri, solvati, hidrati sau combinații ale acestora, farmaceutic acceptabile, ale compoziției;

O (laiii)

sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, farmaceutic acceptabile, ale compoziției;și (Ibiii)

CH₃ în care fiecare S_x este S_xb;

sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, farmaceutic acceptabile, ale compoziției.

în continuare, compușii (lai), (laii), (laiii), (laiv), (Ibi), (Ibii), (Ibiii) și (Ibiv) sunt definiți prin structurile prezentate mai sus.

într-un alt aspect, invenția se referă la compoziții cuprinzând doi sau mai mulți compuși, fiecare clin compuși reprezentat prin formulele (la) și (Ib) așa cum s-a descris mai sus sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, farmaceutic acceptabile ale compușilor reprezentați prin formulele (la) și (Ib). în compozițiile și complecșii prezentei invenții, fiecare dintre compuși reprezentat prin formulele (la) și (Ib) poate fi același sau diferit.

RO 122491 Β1

Compozițiile de mai sus pot include diferite cantități de compuși reprezentați prin 1 formulele (la) și (Ib). în diferite forme de realizare, de exemplu, compoziția poate cuprinde compușii de mai sus, care pot fi aceiași sau diferiți, în următoarele raporturi notate prin (a), 3 (b) și (c) așa cum s-a menționat mai sus.

Compozițiile de mai sus cuprinzând compuși reprezentați prin formulele (la) și (Ib) pot 5 include, în mod avantajos diferite procentaje din acești compuși. într-o formă de realizare, de exemplu, procentajul compușilor reprezentați prin formula (Ib) în compoziție este mai mic 7 decât circa 40% (greut./greut.) și procentajul compușilor cu formula (la) este astfel încât suma procentajului total al acestor compuși reprezentați prin formulele (la) și (Ib) este egal 9 cu circa 100% (greut./greut.). într-o altă formă de realizare, procentajul compușilor reprezentați prin formula (Ib) în compozițiile menționate este de la circa 9% (greut./greut.) până 11 la circa 50% (greut./greut.) și procentajul compușilor cu formula (la) este astfel încât suma procentajului total al acestor compuși reprezentați prin formulele (la) și (Ib) este egal cu circa 13 100% (greut./greut.). Preferabil, procentajul menționat al compușilor reprezentați prin formula (Ib) este circa 15% (greut./greut.) până la circa 50% (greut./greut.) și îndeosebi preferabil de 15 la circa 18% (greut./greut.) până la circa 50% (greut./greut.).

Astfel de compoziție din asemenea doi sau mai mulți compuși poate conține cantități 17 diferite de enantiomeri S_xa, S_xb, R_4q și R_4z. Metode pentru obținerea diferiților enantiomeri și diastereomeri sunt menționate aici. într-o formă de realizare, de exemplu, fiecare dintre 19 enantiomerii reprezentați prin S_xa și S_xb în compușii reprezentați prin formula (la), este prezent într-un interval de la circa 0% (greut./greut.) până la circa 100% (greut./greut.), astfel 21 încât procentajul total al sumei S_xa și S_xb este egal cu circa 100% (greut./greut.). într-o altă formă de realizare, fiecare dintre enantiomerii reprezentați prin R_4q și R_4zeste prezent într-un 23 interval de la circa 0% (greut./greut.) până la circa 100% (greut./greut.), astfel încât procentajul total al sumei R_4q și R_4z este egal cu circa 100% (greut./greut.). 25 în astfel de compoziții, fiecare din cel puțin doi compuși, poate fi același sau diferit.

Orice număr de combinații de diastereomeri individuali sau combinații ale acestora ale 27 compusului reprezentat prin formula (la) poate fi prezent în compoziție. Exemple de astfel de diastereomeri sunt următorii: S_xa-R_4q; S_xa-R_4z; S_xb-R_4q și S_xb -R_4z sau sau una sau mai multe 29 săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, farmaceutic acceptabile, ale compusului reprezentat prin formulele (la) și (Ib). 31 în diferite forme de realizare, diastereomerii de mai sus sau combinațiile acestora pot fi prezenți într-un asemenea mod în care compoziția formează un amestec racemic. în alte 33 forme de realizare, astfel de diastereomeri pot fi prezenți într-un asemenea mod în care compoziția nu formează un amestec racemic. 35 într-o altă formă de realizare, diastereomerii compușilor reprezentați prin formulele (la) și (Ib) care sunt prezenți în compozițiile de mai sus pot include, de exemplu, următorii: 37 (a) S_xa-R_4z și (b) S_xb-R_4z sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic. într-un exemplu al acestei forme de realizare, compoziția 39 formează un amestec racemic. în alt exemplu al acestei forme de realizare, compoziția nu formează un amestec racemic. în alt exemplu al acestei forme de realizare, compoziția este 41 în mod esențial fără compușii având diastereomerii reprezentați prin S_xa-R_4z și S_xb-R_4q.

într-o altă formă de realizare, diastereomerii fiecăruia dintre compușii reprezentați prin 43 formulele (la) și (Ib) în compoziție sunt S_xa-R_4q și S_xa-R_4z sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora. într-un exemplu al acestei forme de realizare, 45 compoziția de mai sus este în mod esențial fără compușii reprezentați prin formulele (la) și

RO 122491 Β1 (lb) având diastereomeri reprezentați prin S_xb-R_4q și/sau S_xb-R_4z. în mod specific, această compoziție este sub formă de ulei, care, utilizând o metodă indicată mai departe, poate forma o compoziție cristalină, preferabil microcristalină. Pe de altă parte, o sare a unei asemenea compoziții poate, de asemenea, fi formată în mod independent sau, preferabil, in situ, așa cum s-a descris în continuare.

într-o altă formă de realizare, diastereomerii compușilor reprezentați prin formulele (la) și (lb) care sunt prezenți în compozițiile de mai sus pot include următorii: (a) S_xb -R_4q și (b) S_xa-R_4z sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic. într-un exemplu al acestei forme de realizare, enantiomerul reprezentat prin S_xa în fiecare compus în fiecare compoziție este prezent în formă optic pură, așa cum s-a definit aici. într-un alt exemplu al acestei forme de realizare, compoziția este în mod esențial fără compușii având diastereomerii reprezentați prin S_xa-R_4q și S_xb-R_4z. Compozițiile de mai sus cuprinzând diferiți componenți diastereomerici pot fi prezenți în diferite cantități. într-un alt exemplu al acestor forme de realizare, de mai sus, procentajul enantiomerilor reprezentați prin R_4z fie pentru unul sau ambii compuși reprezentați prin formulele (la) și (lb) cuprinde mai mult decât circa 5% (greut./greut.) și mai puțin decât circa 49% (greut./greut.). în compușii reprezentați prin formulele (la) și (lb), astfel încât suma procentajului total al acestor enantiomeri reprezentați prin R_4q și R_4z este egală cu circa 100% (greut./greut.). într-un alt exemplu al acestor forme de realizare, de mai sus, procentajul enantiomerilor reprezentați prin R_4z fie pentru unul sau ambii compuși reprezentați prin formulele (la) și (lb) cuprinde mai mult decât circa 51% (greut./greut.) în compușii reprezentați prin formulele (la) și (lb) astfel încât suma procentajului total al acestor enantiomeri reprezentați prin R_4q și R_4z este egal cu circa 100% (greut./greut.).

în altă formă de realizare, diastereomerii compușilor reprezentați prin formulele (la) și (lb) care sunt prezenți în compozițiile de mai sus pot includ următorii: (a) S_xb -R_4q și (b) S_xb -R_4z sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic. într-un exemplu al acestei forme de realizare, enantiomerul reprezentat prin S_xb în fiecare compus în fiecare compoziție este prezent în formă optic pură așa cum s-a definit aici. într-un alt exemplu al acestei forme de realizare, compoziția este în mod esențial compuși având diastereomeri reprezentați prin S_xa -R_4q și S_xa -R_4z. Compozițiile de mai sus cuprinzând diferiți componenți diasteromerici pot fi prezenți în diferite cantități. într-un alt exemplu al acestor forme de realizare, de mai sus, procentajul enantiomerilor reprezentați prin R_4z fie pentru unul sau ambii compuși reprezentați prin formulele (la) și (lb) cuprinde mai mult decât circa 5% (greut./greut.) și mai puțin decât circa 49% (greut./greut.) în compușii reprezentați prin formulele (la) și (lb) astfel încât suma procentajului total al acestor enantiomeri reprezentați prin R_4q și R_4z este egală cu circa 100% (greut./greut.). într-un alt exemplu al acestor forme de realizare, de mai sus, procentajul enantiomerilor reprezentați prin R_4z pentru unul sau ambii compuși reprezentați prin formulele (la) și (lb) cuprinde mai mult decât circa 51% (greut./greut.) în compușii reprezentați prin formulele (la) și (lb) astfel încât suma procentajului total al acestor enantiomeri reprezentați prin R_4q și R_4z este egală cu circa 100% (greut./greut.).

în altă formă de realizare a compoziției de mai sus, diastereomerii fiecăruia dintre astfel de compuși reprezentați prin formulele (la) și (lb) fiecare este S_xa-R_4q sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic. în diferite forme de realizare ale compozițiilor conform invenției, compușii reprezentați prin formulele (la) și (lb) pot fi prezenți în formă optic pură, în care termenul optic pur este preferabil definit aici, mai sus. într-un alt exemplu al acestei forme de realizare, compoziția cuprinzând compușii reprezentați prin formulele (la) și (lb) sunt în mod esențial fără astfel de compuși cuprinzând fiecare dintre diastereomerii reprezentați prin: (a) S_xa -R_4z; (b) S_xb -R_4q; și (c) S_xb -R_4z.

RO 122491 Β1 în altă formă de realizare a compoziției de mai sus, diastereomerii fiecăruia dintre ast- 1 fel de compuși reprezentați prin formulele (la) și (lb) fiecare este S_xa -R_4z sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic. în diferite 3 forme de realizare ale compozițiilor conform invenției, compușii reprezentați prin formulele (la) și (lb) pot fi prezenți în formă optic pură, în care termenul optic pur este preferabil definit 5 aici, mai sus. într-un alt exemplu al acestei forme de realizare, compoziția cuprinzând compușii reprezentați prin formulele (la) și (lb) sunt în mod esențial fără astfel de compuși cuprin- 7 zând fiecare dintre diastereomerii reprezentați prin: (a) S_xa -R_4q; (b) S_x5 -R_4q; și (c) S_xb -R_4z.

în altă formă de realizare a compoziției de mai sus, diastereomerii fiecăruia dintre ast- 9 fel de compuși reprezentați prin formulele (la) și (lb) fiecare este S_xb-R_4q sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic. în diferite 11 forme de realizare ale compozițiilor conform invenției, compușii reprezentați prin formulele (la) și (lb) pot fi prezenți în formă optic pură, în care termenul optic pur este preferabil definit 13 aici, mai sus. într-un alt exemplu al acestei forme de realizare, compoziția cuprinzând compușii reprezentați prin formulele (la) și (lb) este în mod esențial fără astfel de compuși cuprin- 15 zând fiecare dintre diastereomerii reprezentați prin: (a) S_xa -R_4q; (b) S_xb -R_4z; și (c) S_xb -R_4z.

în altă formă de realizare a compoziției de mai sus, diastereomerii fiecăruia dintre 17 astfel de compuși reprezentați prin formulele (la) și (lb) fiecare este S_xb-R_4z sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic. în diferite 19 forme de realizare ale compozițiilor conform invenției, compușii reprezentați prin formulele (la) și (lb) pot fi prezenți în formă optic pură, în care termenul optic pur este preferabil definit 21 aici, mai sus. într-un alt exemplu al acestei forme de realizare, compoziția cuprinzând compușii reprezentați prin formulele (la) și (lb) este în mod esențial fără astfel de compuși cuprin- 23 zând fiecare dintre diastereomerii reprezentați prin: (a) S_xa-R_4q; (b) S_xa-R_4z; și (c) S_xb-R_4q.

Oricare dintre formele de realizare a compoziției poate include, de exemplu, compuși 25 ai perechilor (lai)-(lbi), (laii)-(lbii), (laiii)-(lbiii) și (laiv)-(lbiv) sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic, așa cum s-a indicat anterior 27 aici.

Oricare dintre astfel de forme de realizare a compoziției cuprinzând oricare dintre 29 compușii reprezentați prin formulele (la) și (lb), specii individuale ale compușilor (lai)-(lbi), (laii)-(tbii), (iaiii)-(lbiii) și (laiv)-(lbiv), diastereomerii acestora sau una sau mai multe săruri, 31 solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic, pot fi prezenți în formă cristalină, formă amorfă sau combinațiile acestora. 33

Invenția prezintă, de asemenea, compoziții ale ingredientului farmaceutic activ (API) cuprinzând oricare din formele de realizare de mai sus, ale compozițiilor. în mod avantajos, 35 oricare dintre compozițiile cuprinzând compuși reprezentați prin formulele (la) și (lb), pot, de asemenea, cuprinde oricare dintre compozițiile specifice reprezentate prin formulele (lai)- 37 (Ibi), (laii)-(lbii), (laiii)-(lbiii) și (laiv)-(lbiv), sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic, fie în formă cristalină, formă amorfă sau 39 o combinație a acestora, poate fi utilizată în oricare din astfel de compoziții API.

Compușii reprezentați prin formulele (la) și (lb), pot fi preparați așa cum s-a descris 41 în diferitele forme de realizare. Mai specific, metodele descriu formarea compușilor în soluție. Prezența compușilorcu formula (la) și/sau formulele (la) și (Ib)în soluție detrermină formarea 43 tautomerului corespunzător. Astfel, aceste metode descriu, în mod în mod esențial, formarea fiecărei serii de compuși. Totuși, prezenta invenție se referă la compuși noi cu formulele (la) 45 și (lb) sub formele lor respective, solide.

RO 122491 Β1

Compușii prezentei invenții, sunt preparați prin utilizarea unei varietăți de procedee sintetice. De exemplu, cristalizarea compusului 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil]sulfinil]-7H-benzimidazol (un compus reprezentat prin formula (la)) și 5-metoxi-2-[[(4metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-f/7-benzimidazol (un compus reprezentat prin formula (lb)) din soluție, canttiatea de compus cu formula (la) variază, în mod semnificativ, inter alia cu viteza cristalizării. în mod corespunzător, variații ușoare în același proces care a fost indicat în stadiul tehnicii, astfel de proces nefiind corespunzător controlat sau definit pentru a regla cantitatea de compus necunoscut anterior, reprezentat prin formula (la), vor rezulta diferite rapoarte de compuși reprezentați prin formula (la) față de compușii reprezentați prin formula (lb).

în mod adițional, când se utilizează astfel de procedee reprezentate în stadiul tehnicii, cantități neglijabile sau urme din compușii anterior necunoscuți sunt formate așa cum s-a descris aici. De exemplu, la prepararea unei astfel de compoziții așa cum s-a făcut referire în paragraful imediat precedent, compuși având diastereomeri anterior necunoscuți S_xa-R_4q și S_xb-R_4z sunt formați prin variație și rapoarte nepotrivite de compuși reprezentați prin formula (la) și (lb). Astfel s-au format în cantități foarte mici (urme) și în mod tipic sub formă amorfă, compușii reprezentați prin formulele (la) și (lb) având diastereomerianterior necunoscuți S_xa-R_4p și S_xb-R_4z.

în continuare, când procedeele din stadiul tehnicii sunt utilizate pentru a se forma săruri ale unei astfel de compoziții, indicații mai degrabă largi au condus la săruri, dar pot de asemenea, duce la formarea de complecși noi care sunt descriși aici.

în mod corespunzător, procedeele cunoscute în stadiul tehnicii pentru prepararea omeprazolului precum și a esomeprazolului (izomerul S al omeprazolului) duc la cantități de compuși anterior necunoscuți și nerecunoscuți având activitate farmaceutică sau care sunt utilizați ca intermediari pentru prepararea compușilor activi farmaceutic din prezenta invenție sau care sunt utilizați ca promedicamente care se tramsformă în metabolit activ in vivo. în continuare, multe astfel de procedee nu duc invariabil la același rezultat atunci când se realizează conform indicațiilor din stadiul tehnicii.

în continuare urmează forme de realizare care descriu metode pentru prepararea compușilor prezentei invenții. în diferite forme de realizare, nici R₃ nici R₅ nu sunt hidrogen când R₄ este alcoxi.

într-o formă de realizare, compușii pot fi formați prin oxidarea unui compus cu formula (II):

în care R este alcoxi în poziția 5 sau 6, R,, R₂, R₃, R₄ și R₅ au semnificațiile definite mai sus, pentru a se forma compusul cu formulele (la) sau (lb). Oxidarea atomului de sulf la sulfinil (S -> O) în mod specific, are loc în prezența unui agent de oxidare ales din grupul constând din acid azotic, peroxid de hidrogen, peracizi, peresteri, ozon, tetraoxid de diazot, iodobenzen, N-halosuccinimidă, 1-clorobenzotriazol, f-butilhipoclorit, complex de diazabiciclo-[2,2,2]octan și brom, metapeniodat de sodiu, dioxid de seleniu, dioxid de mangan, acid cromic, nitrat de cericamoniu; brom, clor și clorură de sulfuril. Oxidarea, în mod uzual, are loc într-un solvent în care agentul de oxidare este prezent într-un oarecare exces în raport cu produsul ce va fi oxidat.

RO 122491 Β1 într-o altă formă de realizare, un compus cu formula (III):

în care R, R_n și R₂ sunt definiți aici și M este un metal ales dintre potasiu, sodiu și litiu; poate fi reacționat cu un compus cu formula (IV):

în care R₃, R₄ și R₅ au aceleași semnificații care sunt date mai sus și Z este o grupare hidroxi esterificată reactivă pentru a se forma compuși cu formulele (la) și (Ib).

într-o altă formă de realizare, un compus cu formula (V):

în care R și R^ sunt definiți aici și Z, este (=S) sau o grupare hidroxi esterificată reactivă, în care este (=S), Z₂ este H, este reacționat cu un compus cu formula (VI):

în care R₂, R₃, R₄ și R₅ au aceleași semnificații care sunt date mai sus și Z₂ este o grupare hidroxi esterificată reactivă sau SH, pentru a se forma un intermediar cu formula (II) de mai sus, care apoi este oxidat pentru a se obține compușii cu formulele (la) și (Ib).

într-o altă formă de realizare, un compus cu formula (VII):

în care R și R, sunt definiți mai sus este reacționat cu un compus cu formula (VIII):

în care R_n R₃, R₄ și R₅ sunt definiți mai sus, pentru a se forma un intermediar cu formula (II) de mai sus, care apoi este oxidat pentru a se obține compușii cu formulele (la) și (Ib).

RO 122491 Β1 în reacțiile de mai sus, Z, și Z₂ pot fi o grupare hidroxi esterificată reactivă care este o grupare hidroxi esterificată cu un acid tare, organic sau anorganic, preferabil un acid halogenhidric, cum sunt acidul clorhidric, acidul bromhidric sau acidul iodhidric, precum și acidul sulfuric sau un acid sulfonic organic, tare, cum ar fi, de exemplu, un acid aromatic tare, de exemplu, acidul benzensulfonic, acidul 4-bromobenzensulfonic sau acidul 4-toluensulfonic. Materialele inițiale sunt cunoscute sau pot, dacă acestea sunt noi, fi obținute conform procedeelor cunoscute per se.

într-o altă formă derealizare, compușii cu formulele (la) și (Ib) pot fi formați prin reacția unui compus cu formula (II):

(H) în care R, R^R;,, R_3l R₄ și R₆ au semnificațiile definite mai sus, cu acid m-cloroperoxibenzoic în soluție de clorură de metilen. Reacția trebuie efectuată la un pH în mod esențial constant. Produsul de reacție este apoi extras cu o bază (de exemplu, NaOH) și faza apoasă este separată din faza organică. Se adaugă un formiat de alchil la faza apoasă rezultând cristalizarea compușilor cu formulele (la) și (Ib).

Invenția prezintă, deasemenea, metode pentru prepararea compozițiilor de compuși reprezentați cu formulele (la) și (Ib). Așa cum s-a prezentat aici, autorii au descoperit în mod surprinzător că este posibil să se obțină compușii cu formulele (la) și (Ib) în combinație și, preferabil, co-cristalizați, parțial sau în totalitate, în compoziții în diferite cantități unul față de altul, conform metodelor menționate mai jos.

Autorii au confirmat că soluția RMN dezvăluie tautomerizarea compușilor cu formulele (la) și (Ib). Soluția RMN sugerează că tautomerizarea atinge un echilibru la un raport aproximativ de 2:1 de compuși reprezentați prin formula (la) față de compușii reprezentați cu formula (Ib). După cristalizare și izolare, compușii cu formula (la) par a fi izomerul mai favorabil energetic și cristalizează primul. Acest proces de echilibrare/cristalizare permite izolarea predominantă a izomerului solid (de exemplu, cristalin) al compușilor cu formula (la). Prin experimente RMN în soluție, se crede că rata de schimb a protonului aminic în timpul tautomerizării poate fi dependentă de pH. De exemplu, cu adăugarea unei cantități mici de bază, rata de schimb protonic în RMN s-a arătat a fi scăzută și două picuri protonice RMN distincte s-au observat pentru fiecare din protonii aromatici de benzimidazol.

Metode pentru formarea de compoziții cuprinzând compușii cu formulele (la) și (Ib) sunt descrise aici cu referire la anumite variante.Totuși, variații între aceste forme de realizare pot fi efectuate fără a se abate de la aceste metode de separare descrise în prezenta invenție.

Autorii au determinat că compozițiile compușilor cu formulele (la) și/sau (Ib) pot fi formateîn raporturi relative ale compușilor unul față de celălalt, nesugerate în stadiul tehnicii, într-o formă de realizare, metoda poate prevedea un astfel de compus reprezentat prin formula (la) în mod substanțial, fără izomerul său corespunzător (compuși cu formula (Ib)). Preferabil, compușii reprezentați prin formula (la) sunt prezenți într-o cantitate în intervalul de la circa 96 la circa 99% (greut./greut.). Metoda, în general, include în primul rând, prezența unei soluții cuprinzând tautomerii cu formulele (la) și (Ib) și un solvent. Exemple de solvenți includ, dar nu se limitează la, solvenți apoși, preferabil solvenți bazici cum ar fi, de

RO 122491 Β1 exemplu, apă și amoniac sau solvenți organici. Exemple de solvenți organici includ, dar nu 1 sunt limitați la, cetone (de exemplu, acetonă), solvenți nitrilici (de exemplu, acetonitril, acetonitril/apă), solvenți aminici (de exemplu, dimetilformamidă (DMF) sau piridină), solvenți 3 arilici (de exemplu, toluen), solvenți halogenați (de exemplu, clorură de metilen, cloroform), alcooli (de exemplu, metanol, etanol), hidroxid de amoniu și solvenți conținând sulf (de 5 exemplu, dimetilsulfoxid (DMSO)). Pot fi, de asemenea, folosite amestecuri ale celor de mai sus. 7

Preferabil, soluția este saturată. Soluția este evaporată lent (preferabil de la circa 3 zile până la circa 7 zile) până când este terminată formarea cristalelor, cu compuși repre- 9 zentați prin formulele (la) și/sau (Ib), tipic cocristalizați în aceeași structură.

în mod avantajos, cantitățile relative ale compușilor cu formulele (la) și (Ib) care pot 11 fi obținuți în formă co-cristalină pot fi manipulate prin alegerea judiciasă a unui număr de variabile în raport cu, dar nefiind necesar limitat la, alegerea solventului, umiditate, tem- 13 peratură și rata de control al difuziei vaporilor. Alegerea solventului pentru utilizare în cadrul metodei poate determinată prin diferite considerente. De exemplu, deși nu se intenționează 15 să se lege de teorie, se crede că utilizarea solvenților cu evaporare mai lentă (de exemplu,

DMF) și evaporarea controlată a solventului sau solvenților la temperaturi mai scăzute duce 17 la cristale cu un procentaj mai mare de compuși reprezentați prin formula (la) în structură cristalină, preferabil compușii cu formula (la) fiind puri sau în mod esențial fără compuși 19 reprezentați prin formula (Ib), cum s-a definit aici. în alte forme de realizare, solvenții organici cum ar fi, de exemplu, clorura de metilen, etanol și cloroform sunt capabili să producă cris- 21 tale cu procentaje mai mari de compuși reprezentați prin formula (Ib) în astfel de structură cristalină, în mod specific de la circa 20% (greut./greut.) la circa 50% (greut./greut.) de com- 23 puși reprezentați prin formula (Ib).

Cu toți alți factori care sunt importanți, se crede că procentajul umidității prezente în 25 camera de cristalizare este direct proporțional cu procentajul compușilor reprezentați prin formula (Ib). Niveluri mai înalte de umiditate în cameră duce la mărirea procentajului compu- 27 șilor reprezentați prin formula (Ib) care cristalizează în structură cristalină.

Cu toți alți factori care sunt importanți, temperatura nu pare a avea în mod semni- 29 ficativ o influență prin care compușii prezentei invenții (de exemplu, compușii reprezentați prin formulele (la) și (Ib)) vor fi formați, dar poate influența mărimea și claritatea unor astfel 31 de cristale. în mod tipic, temperaturile sub temperatura ambiantă determină cristale cu dimensiuni mai mari și claritate mai bună. 33

Rata de cristalizare (de exemplu, recristalizarea) poate, de asemenea, fi influențată prin rata evaporării solventului și este influențată prin utilizarea de metode bine cunoscute 35 în domeniu. într-o formă de realizare, prin expunerea unei probe de compuși reprezentați prin formulele (la)și (Ib) la mediul înconjurător, rata de evaporare va fi mărită și formarea 37 unor astfel de compușii reprezentați prin formulele (la)și (Ib) în structură cristalină, va fi mărită. în mod invers, într-o altă formă de realizare, prin controlarea (de exemplu, încetinire) 39 ratei de evaporare, procesul de recristalizare va fi încetinit, astfel obținându-se cantități crescute de astfel de compuși reprezentați prin formula (la). 41 în mod corespunzător, pot fi manipulate diferite variabile de procedeu așa cum s-a stabilit aici pentru a se obține procentajul compusului(șilor) reprezentați prin formulele (la) 43 și/sau (Ib) dorit. De exemplu, într-o formă de realizare preferată, utilizând DMF, evaporare redusă, umiditate redusă și temperaturi scăzute, sunt obținute procentaje mai mari de com- 45 pus reprezentat prin formula (la), preferabil de la circa 96 la circa 100% (greut./greut.). Cristale conținând procentaje mai mari de compus reprezentat prin formula (Ib), pot fi produse 47 utilizând un solvent care conține cloroform sau clorură de metilen, evaporare crescută și temperatură ambiantă. 49

RO 122491 Β1

Structura unui compus cu formula (la) și în special, 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil2-piridinil)metil]suIfiniI]-1 H-benzimidazol, a fost confirmată prin analize cu raze X asupra unui singur cristal din cristale izolate formate conform metodelor de mai sus.

Folosind metoda(ele) de mai sus pentru obținerea compusului reprezentat prin formula (la), în stare solidă, se obțin enantiomerii (-) și (+) sub formă de amestec racemic, cu acești enantiomeri incluzând diferite cantități de diastereomeri așa cum s-a stabilit aici. într-o formă de realizare, autorii au descoperit că enantiomerii (-) și (+) pot fi predominant prezenți ca diastereomeri S_xa-R_4q și S_xb-R_4z respectiv. Deși nu se intenționează o legătură cu teoria, în această formă de realizare, cele două molecule (adică, compuși cu formulele (la) și (lb)) co-cristalizează într-un grup spațial centric în care moleculele sunt în relație una față de alta printr-un centru de inversie și legate printr-o legătură de hidrogen, de la atomii de hidrogen aminici la atomii de oxigen sulfoxidici. Substituentul R₄ metoximetil este direcționat către centrul complexului unit printr-o punte. Examinarea distanțelor de contact în regiunea în care celălalt metoximetil rezidă prezumtiv demonstrează că nu este un spațiu adecvat în Înteriorul structurii pentru alți diastereomeri (S_xa-R_4q și _Sxb-R_4z) pentru a coexista. în această formă de realizare, compusul reprezentat prin formula (la) poate cuprinde circa 99% (greut./greut.) de diastereomeri S_xb-R_4q și S_xa-R_4z și procentajul remanent al altor componenți pot include, de exemplu, diastereomerii S_xa-R_4q și S_xb -R_4q, în general, sub formă amorfă.

în forma de realizare de mai sus, cristalizarea compușilor reprezentați prin formulele (ia) și (lb) se crede a fi controlată termodinamic printr-o echilibrare de inversie piramidală la centrul chiralic sulfoxidic care forțează diastereomerul S_xb-R_4qla S_xa-R_4qși diastereomerul S_xaR_4z la S_xb-R_4z. Astfel de comportare poate fi confirmată prin examinarea structurii cristaline cu raze X și în mod mai specific, prin aranjarea cristalină.

Fără a se intenționa a se emite o teorie, se crede că împachetarea moleculară nu furnizează arie adecvată pentru ca alți diastereomeri să fie prezenți în rețeaua cristalului prezent.

La obținerea unei compoziții cuprinzînd un compus cu formula (la) așa cum s-a descris mai înainte, se poate aplica o tehnică adecvată pentru a separa enantiomerii individuali (-) și (+). Apoi se poate aplica, o tehnică adecvată (incluzînd, de exemplu, pe cele descrise ulterior) pentru a separa componentele diastereomere în enantiomerii (-) și (+). Legat de enantiomerul (-) al unor asemenea compuși reprezentați prin formula (la), într-un număr de realizări ale invenției, aceste tehnici sunt capabile de a conduce la randamente de 95% (greutate/greutate) din diastereomerul S_xa-R_4q și circa 5% (greutate/greutate) din diastereomerul S_xa-R_4z al compusului cu formula (la), în particular în realizările specifice în care compusul (la) este descris prin compuși cu formulele (lai) și (laii). Cu toate că nu se intenționează să se facă o legătură cu teoria, se crede că echilibrul inversiei bipiramidale la centrul chiral al sulfoxidului forțează transfomarea diastereomerul S_xb-R_4q la diastereomerul S_xa-R_4q al unor asemenea compuși cu formula (la). în plus, compoziția de enantiomer (+) separat prin tehnicile de rezoluție utilizate aici permite formarea predominantă a diastereomerului S_xb-R_4z (de exemplu circa 95% (greutate/greutate)). Similar cu formarea diastereomerului S_xa-R_4q, se presupune ca are loc un echilibru al inversiei bipiramidale, forțând diastereomerul S_xa-R_4q la diastereomerul S_xb-R_4z în mod alternativ, într-o altă realizare, o metodă de rezoluție de biosinteză permite enantiomerului (-) să fie separat de enantiomerul (+), în care compoziția enantiomerului (-) include circa 50% (greutate/greutate)diastereomer S_xa-R_4q și circa 50% (greutate/greutate) diastereomer S_xa-R_4z. în același mod, diastereomerul (+) separat prin acestă metodă de biosinteză include circa 50% (greutate/greutate) diastereomer S_xb-R_4q și circa 50% (greutate/greutate) diastereomer S_xb-R_4z.

RO 122491 Β1

Tehnicile de mai sus pot fi deasemenea utilizate pentru a co-cristaliza un analog al 1 unui ion metalic al unui compus reprezentat prin formulele (la) și (lb) în cantitățile stabilite mai sus. Redizolvând asemenea compus(și), se crede că se inițiază inversia bipiramidală 3 care generează componentele diastereomere S_xa-R4q, S_xb-R_4z, S_xb-R_4q și S_xb-R_4zîn cantități care, se crede că depind de, dar care nu sunt limitate în mod potențial la, rata de echilibru 5 a inversiei, la timpul necesar creerii analogului metalic și timpul necesar pentru a cristaliza analogul. Se va aprecia că aceste variabile potfi manipulate de către specialiștii în domeniu. 7 De preferință, domeniul fiecăruia din cei patru diastereomeri poate varia de la un raport de circa 60:40 la circa 100:1 între analogii enantiomerici ai S_xa-R_4z și S_xb-R_lz și analogii enanti- 9 omerici ai S_xa-R_4q și S_xb-R_4z.

Prezenta invenție furnizează, deasemenea, o metodă pentru formarea compușilor 11 cu formula (lb) în stare solidă. într-o realizare specifică, preferată, metoda cuprinde creșterea nivelului de compus selectat reprezentat de formula (lb) într-o compoziție cuprinzînd corn- 13 pușii selectați reprezentați prin formulele (la) și (lb). Metoda cuprinde supunerea unor asemenea compuși cu formula (la) și/sau cu formulele (la) și (lb) la condiții de măcinare sufi- 15 ciente pentru a permite transformareal fazei în stare solidă, a unui (unor) asemenea compusei) într-un compsu cu formula (lb) sau,cel puțin o compoziție avînd un procent de ase- 17 menea compus reprezentat prin formula (lb) comparativ cu materia primă. De preferință, compusul reprezentat prin formula (la) este prezent într-o compoziție și metoda de mai sus 19 mărește procentul de compus reprezentat prin formula (lb) prezent în compoziție. în această realizare, înainte de etapa de supunere la măcinare, compoziția poate conține compusul 21 reprezentat prin formula (la) în mod esențial liber de (fără) compusul reprezentat de formula (lb), deși se poate aprecia că sunt analizate alte exemple în care compoziția cuprinde corn- 23 pușii cu formulele (la) și (lb) în cantitățile stabilite aici.

Condiții diferite pot fi utilizate în timpul etapei de supunere la măcinare pentru a 25 determina cantitatea de compus reprezentat prin formula (lb), de exemplu, rotații pe minut (RPM) și lungimea perioadei etapei de supunere la măcinare. Etapa de supunere la transfor- 27 mare este condusă de preferință de la circa 350 rpm la circa 500 rpm, mai preferabil dela circa 350 rpm la circa 450 rpm, și mai preferabil la circa 450 rpm. Un timp preferat pentru 29 realizarea etapei de supunere la măcinare este de la circa 5 la circa 30 minute, mai preferabil de la circa 10 min. la circa 30 min. și cel mai preferabil circa 15 min. în mod avantajos, corn- 31 pușii nu se degradează în timpul acestei operații de măcinare.

Etapa de supunere la măcinare poate fi condusă pe diferite mașini care aplică energii 33 de măcinare adecvate pentru materialele solide. De preferință, mașina este o moară mecanică. Un exemplu de asemenea moară mecanică este redat în brevetul US 5773173 aparți- 35 nând lui Whittle și colab. a cărui descriere este încorporată integral, aici printre referințe. Se va aprecia că pot fi folosite alte realizări decât cele descrise mai înainte și care pot face parte 37 din domeniul metodei conform invenției,de formare a unor asemenea compuși cu formula(lb) în stare solidă. 39

Deși nu se intenționează să se emită o teorie, asemenea compuși cu formula (la) se crede că sunt cristalini cu un conținut amorf mic. Totuși, atunci când măcinarea este aplicată 41 unei probe solide care cuprinde compus cu formula (la) și într-o realizare preferată, cuprinde compuși cu formulele (la) și (lb),se crede că rezultă o creștere a caracterului amorf al probei, 43 însoțită de o creștere a cantității de compus cu formula (lb). Din nou, fără o intenție de a teoretiza, se crede ca proba suferă o transformare a stării solide și recristalizează sau se 45 transformă într-o perioadă relativ scurtă de timp, dintr-o stare mai amorfă, într-o stare mai cristalină, după măcinare. Cu toate acestea, se crede că prin realizarea de etape multiple- 47

RO 122491 Β1 consecutive de măcinare (de exemplu, măcinare urmată de relaxare, urmată de măcinare) se poate obține o probă solidă care devine mai amorfă și de aceea conține o cantitate mai mare de compus cu formula (Ib) în opoziție cu o probă care a fost supusă mai puțin experimentării la măcinare.

Metoda de mai sus poate furniza diferite cantități de compus cu formula (Ib).

Structura compusului cu formula (Ib) poate fi confirmată prin tehnici de evaluare a stării solide astfel ca, de exemplu, modelele de difracție a pulberii cu raze X, Raman, FTIR, RMN în stare solidă, analiză termică, pe materialul măcinat și pe materialul nemăcinat. De exemplu, compararea a două modele pe pulberi au arătat descreșterea distinctă în intensitate, lărgirea maximelor și o creștere a naturii amorfe a materialului măcinat. Materialul măcinat a arătat un model al pulberii care este mai apropiat de natura mai amorfă propusă pentru compusul cu formula (Ib), de exemplu, 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil) meti l]su Ifi n il 1 -1 H-benzimidazol.

Prezenta invenție furnizează deasemenea compuși cu formulele (la) și (Ib) sub formă de săruri acceptabile farmceutic așa cum se descriu în continuare. Similar cu prepararea compușilor cu formulele (la) și/sau (Ib) descrisă mai sus, prepararea sării fiecăruia dintre compușii cu formulele (la) și/sau (lb)în soluții, conduce la prepararea sărurilor ambilor compuși datorită tautomerizării care are loc în soluție. Astfel, aceste metode descriu prepararea sărurilor ambelor familii de compuși.

în funcție de condițiile de procedeu și de materiile prime, produsul final al proceselor sintetice de preparare a compușilor reprezentați de formulele (la) și/sau (Ib) sunt obținute în mod caracteristic ca o bază lineară. Sărurile bazice, neutre, sau amestecurile acestora pot fi obținute în aceeași măsură ca solvați și hemi-, mono-,sescvi-tetra- sau polihidrați. Exemple de asemenea baze potrivite pentru formarea sărurilor includ, dar nu sunt limitate la, compuși conținând metale alcaline sau metale alcalino pămîntoase, deși se poate aprecia de către,specialiștii în domeniu, că pot fi utilizate baze care conțin alte tipuri de metale. Exemple de baze anorganice includ, dar nu sunt limitate la, hidroxid de sodiu, carbonat de sodiu, bicarbonat de sodiu, hidroxid de potasiu, hidroxid de calciu, hidroxid de magneziu și alți asemenea. Pot fi utilizate, deasemenea bazele organice ca de exemplu, cele sub formă de componente care conțin azot. Compuși care conțin azot includ, dar nu sunt limitați la, amoniac, amine organice și alte asemenea. Bazele libere care sunt obținute pot forma săruri cu acizii organici sau anorganici.

Așa cum s-a discutat în detaliu aici, hidrurile metalice, în particular hidrurile de sodiu sunt utilizate de preferință, la fabricarea sărurilor compușilor prezentei invenții. Alte metode convenționale care au fost gândite să fie utilizate la fabricarea sărurilor unor asemenea compuși au fost găsite de solicitanți că nu conduc în mod invariabil la formarea unor asemenea săruri, dar de fapt au condus la formarea de complecși. Astfel, metoda de fabricare a unor asemenea săruri care folosesc hidrurile metalice ale acestor compuși nu sunt sugerate în stadiul tehnicii.

Sărurile de adiție de acid pot fi dificil de preparat din cauza naturii labile a compușilor invenției la acizi, dar potfi formate la un pH mai mare de 6,0 deoarece stabilitatea compușilor crește. Acizii adecvați pentru prepararea unor asemenea săruri includ, dar nu sunt limitate la, acizi hidrohalohenați, acizi sulfonic, fosforic, azotic și percloric;acizi alifatici, aliciclici, aromatici, carboxi heterociclici sau sulfonici, precum acizi: formic, acetic, propionic,piruvic, fenilacetic, benzoic, p-aminobenzoic, antranilic, p-hidroxibenzoic, salicilic sau acid p-aminosalicilic, emboic, metansulfonic, etansulfonic, hidroxietansulfonic, etilensulfonic, halogenbenzensulfonic, toluensulfonic, naftilsulfonic sau sulfanilic; metionină, triptofan, lizină sau arginină.

RO 122491 Β1

Aceste săruri sau alte săruri ale noilor compuși, ca de exemplu, picrați, pot servi ca 1 agenți de purificare ale bazelor libere obținute. Sărurile bazelor pot fi formate, separate din soluție și apoi baza liberă poate fi recuperată dintr-o soluție de sare nouă într-o stare mai 3 pură. Din cauza relației dintre compușii noi sub formă de bază liberă și sărurile lor se va subînțelege ca sărurile corespunzătoare sunt incluse în domeniul prezentei invenții. 5

Sărurile pot fi preparate prin diferite tehnici. De exemplu, asemenea săruri pot fi preparate din compuși organici când acești compuși au un proton acid. Protonul poate fi 7 îndepărtat, de exemplu, printr-un tip de bază care permite formarea unor specii anionice de compus determinate de cation. în realizările care cuprind medii polare, protice, astfel ca baze 9 alcaline sau hidroxizi ai metalelor alcaline sau alcoxizi ai metalelor alcaline prezente într-un alcool sau într-un amestec de solvenți organici precum amestec de 2-butanonă/toluen, se 11 crede că conversia la sare poate fi determinată de diferențele de pKa. în diferite realizări, asemenea tehnici sunt capabile să dea săruri ale compușiilor prezentei invenții care au 13 diastereomeri reprezentați prin S_xa-R_4z și S_xb-R_4q într-un domeniu de la circa 60 la circa 70%(greutate/greutate). 15

Un alt exemplu, de metodă pentru prepararea sărurilor compușilor reprezentate de formulele (la) și/sau (Ib) cuprinde supunerea unor asemenea compuși în medii polare 17 aprotice pentru a forma asemenea săruri. Exemple de medii polare aprotice includ,de exemplu,un hidroxid de metal alcalin sau o hidrură de metal alcalin într-un solvent organic 19 (de exemplu, tetrahidrofuran (THF) sau dimetilformamidă (DMF). Deși nu se intenționează să se facă o legătura cu teoria, în medii polare aprotice, conversia sării poate fi determinată 21 de factori precum sunt: solubiiitatea ambilor compuși organici și baza utilizată și interacțiunea de împiedicare sterică. Deși pot fi utilizate pentru formarea sărurilor ambele tipuri de reacțiii 23 (de exemplu, medii polare,protice și medii polare aprotice) sunt preferate mediile polare aprotice. De exemplu, utilizând un mediu polar aprotic se poate furniza de preferință, de la 25 circa 90 la circa 95% (greutate/greutate)de săruri ale compușilor și/sau compoziții conform invenției. Deși se pot fabrica diferite săruri bazice și săruri ale metalelor alcaline utilizând 27 metodele de mai sus, este de preferat să se formeze săruri de sodiu sau magneziu ale compușilor prezentei invenții. 29 în mod caracteristic, o soluție de bază filtrată sau de hidrură de metal alcalin filtrată având o concentrație preferată de circa 50% la circa 70% de ulei mineral, preferabil hidrură 31 de sodiu sau magneziu, se adaugă de preferință in situ la o soluție constituită din unul sau mai mulți compuși selectați sau/și compoziții selectate, ai prezentei invenții într-un solvent 33 adecvat și se agită timp de circa 5 la circa 30 min. Soluția rezultantă este filtrată, dacă este necesar și solidele rezultante sunt uscate in vid, în mod caracteristic la temperatură 35 ambiantă. Pulberea care rezultă poate fi recristalizată așa cum s-a stabilit aici sau prin metode bine cunoscute specialiștilor în domeniul chimiei. 37 în mod alternativ, dacă se dorește, compușii izolați anterior și/sau compozițiile izolate anterior ale prezentei invenții sunt adăugați la o soluție bazică sau de hidrură de metal alcalin 39 având o concentrație preferată de circa 50 la circa 70% ulei mineral, preferabil hidrură de sodiu sau hidrură de magneziu, sunt agitate în mod caracteristic timp de circa 5 la circa 15 41 min. și sunt lăsate la ședere la temperatură ambiantă. Se obțin săruri cristaline ale prezentei invenții. 43

Fiecare dintre procedeele care utilizează hidruri pentru prepararea sărurilor compușilor și compozițiilor conform prezentei invenții pot conduce la creșteri/îmbunătățiri ale ran- 45 damentelor comparativ cu procedeele utilizate în mod caracteristic și/sau cunoscute specialiștilor în domeniu. 47

RO 122491 Β1 în plus, alte săruri pot fi formate prin diferite reacții. De exemplu, un complex poate fi format prin reacția compușilor reprezentați prin formulele (la) și/sau (Ib) cu un cation A^z+ printr-o tehnică adecvată, de exemplu, prin extracție de ioni pereche. în realizarea de mai sus, A este litiu, sodiu, potasiu, magneziu, calciu, titan (4+), N⁺(R¹)₄ sau

H,N - C + ² \

NH_Z unde R¹ este o grupare alchil care conține 1 la 4 atomi de carbon și z este 1,2 sau 4.

De exemplu, sărurile de tetrabutilamoniu ale invenției pot fi preparate prin dizolvarea sării A^z+ în apă conținînd unul sau mai mulți compuși de tetrabutilamoniu astfel ca, de exemplu, clorură sau hidroxid urmată de extracția sării de tetrabutilamoniu într-o fază de clorură de metilen și ulterior izolarea sării de tetrabutilamoniu. în această manieră pot fi preparate și alte săruri de tetraalchilamoniu.

într-o realizare, sarea compusului cu formula (I') poate fi formată prin reacția compusului cu formulele (la) și/sau (Ib) cu o bază capabilă de eliberare a cationului A^z+ în care z este 1,2 sau 4; și A este litiu, sodiu, potasiu, magneziu, calciu, titan (4+), N⁺(R¹)₄ sau _znh₂

H,N—C + \

nh₂ unde R¹ este o grupare alchil care conține 1 la 4 atomi de carbon, pentru a furniza o sare cu formula (Γ):

unde R este alcoxi în poziția 5 sau 6.; R₁ este selectat din grupa constând din hidrogen, alchil, halogen, carboalcoxi, alcoxi și alcanoil; R₂ este hidrogen sau alchil; și R₃, R₄ și R5 pot fi aceiași sau diferiți și sunt selectați fiecare din grupa constînd din hidrogen, alchil, alcoxi și alcoxialcoxi și în care z și A^z+ sunt definiți ca mai înainte.

într-un exemplu, sărurile de litiu, potasiu sau sodiu cu formula (Γ) potfi preparate prin tratarea compușilor cu formulele (la) și/sau (Ib) cu LiOH, NaOH sau KOH într-un mediu apos sau neapos, sau cu LiOR¹, LiNH2, LiNR¹2, KOR¹, KNH2, KNR¹2în care R¹ este definit ca mai înainte, într-un mediu apos sau neapos. Sărurile de magneziu, calciu sau titan pot fi preparate prin tratarea unui compus cu formulele (la) sau (Ib) cu Mg(OR¹)2, Ca(OR¹)2, CaH₂, Ti(OR¹)₄ sau TiH₄, în care R¹este definit aici, într-un solvent neapos astfel ca alcool (pentru alcoolați), sau într-un eter, precum tetrahidrofuran.

RO 122491 Β1 într-un alt exemplu, o sare a compusului cu formula (Γ) în care A este: .NH, /

3+ \

H₂NC+

NH₂ poate fi preparată prin tratarea compușilor prezentei invenții cu o bază tare cu formula:

/NH₂ h₂nc

NH dizolvată într-un solvent precum este un alcool.

O sare reprezentată prin formula (Γ) poate fi convertită la altă sare cu aceeași formulă prin schimbarea cationului. Atunci când, atît materia primă, cât și sarea finală obținută sunt suficient de solubile, se poate realiza un schimb ionic prin utilizarea unei rășini schimbătoare de ioni saturată cu cationul dorit în produs. Schimbul poate fi realizat de asemenea prin utilizarea solubilității scăzute a sării dorite.

Reacția dintre compusul cu formulele (la) și/sau (Ib) și A^z+ poate fi de asemenea condusă prin extracție cu ioni pereche. De exemplu, sărurile de tetrabutilamoniu conformn invenției potfi preparate prin dizolvarea sării de Na*în apa care conține unul sau mai mulți compuși de tetrabutilamoniu, într-o fază de clorură de metilen și izolarea ulterioară a sării de tetrabutilamoniu. în acest mod se pot prepara și alte săruri de tetraalchilamoniu.

Exemple ilustrative de radical R¹ sunt metil, etil, n-propil, n-butil, izobutil, sec-butil și fert-butil.

O metodă preferată pentru formarea sărurilor de magneziu ale compușilor prezentei invenții este caracterizată prin următoarele etape consecutive: a) tratarea cel puțin a unui compus cu formulele (la) și/sau (Ib) sau a sărurilor acestora cu alcoolat de magneziu într-o soluție; b) separarea sărurilor din amestecul de reacție; c) cristalizarea sărurilor de magneziu de asemenea formule (la) și/sau (Ib); d) izolarea sărurilor de magneziu obținute și, opțional,

e) purificarea și uscarea sărurilor cristaline de magneziu utilizând metode convenționale.

Este descris un procedeu pentru fabricarea sărurilor de magneziu,după cum urmează: un alcool inferior astfel ca metanol, etanol, n-propanol sau izopropanol, preferabil metanol, este tratat într-o soluție de solvenți polari cu o cantitate cântărită de magneziu la temperaturi cuprinse între circa 0’C și temperatura de reflux.De preferință temperatura ar trebui să fie între circa 10°C și circa 40°C. După adăugarea magneziului la soluție, temperatura poate, în etapa a doua, să crească suplimentar de la crica 0°C la temperatura de reflux, preferabil circa 20°C la circa 50°C. După terminarea reacției temperatura este redusă la circa 0°C la circa 40°C, preferabil circa 10°C la circa 25’C. Compusul cu formulele (la) și/sau (Ib) sau o sare a acestuia, este adăugată apoi la soluție și după terminarea reacției amestecul este răcit la circa -10°C la circa +20’C, preferabil circa -5°C la circa +5°C. Solventul este apoi evaporat la circa 40 la circa 60% din volumul inițial,ceea ce produce precipitarea sărurilor. Precipitatul este separat din soluția de reacți, de exemplu, prin centrifugare sau filtrare și soluția este încălzită de la circa 5’C la circa 30’C, după care soluția este însămânțată cu cristale de magneziu ale compusului cu formulele (la) și/sau (Ib). O cantitate de apă care este aproximativ egală cu volumul soluției este adăugată pentru a iniția cristalizarea. Soluția este răcită la circa -10’C la circa +20’C, preferabil la circa 0’C la circa 10’C pentru a definitiva cristalizarea.

RO 122491 Β1

Cristalele sunt apoi separate din soluția mumă, de exemplu, prin centrifugare și filtrare și sunt spălate cu solvenți polari, preferabil un alcool inferior apos, precum metanol apos. în final, cristalele produse sunt uscate, de preferință sub presiune redusă și încălzire.

Sărurile de magneziu pot include diferite cantități de compuși cu formulele (la) și/sau (Ib). De exemplu, într-o realizare, o compoziție de sare de magneziu poate să cuprindă, de preferință, până la circa 30% (greutate/greutate) de compus cu formula (Ib) și mai preferabil până la circa 27% (greutate/greutate) compus cu formula (Ib).

într-un alt aspect, prezenta invenție furnizează complecși ai compușilor reprezentați prin formulele (la) și/sau (Ib). în particular, invenția furnizează o compoziție cuprinzând un complex de: (a) doi sau mai mulți compuși conținuți în compozițiile stabilite aici, care cuprind compușii reprezentați prin formulele (la) și/sau (Ib); și cel puțin un atom al unui cation de metal, preferabil un cation al unei baze sau al unui metal alcalin. Exemple de cationi metalici sunt selectați din Grupele IA, IIA și lila ale Sistemului Periodic, deși pot fi utilizați și alți cationi. Preferabil, compoziția este prezentă sub formă cristalină. Sodiu și magneziu sunt exemple de cationi preferați.

Asemenea compoziții ale prezentei invenții pot folosi solvent(ți) care sunt folosiți în mod caracteristic pentru formarea complecșilor. într-o realizare preferată, asemenea compoziții includ doi solvenți. Solvenții sunt aceea care sunt capabili de a dona o pereche de electroni, incluzând,de exemplu, alcooli, THF, DMF, DMSO și amestecuri ale acestora. Complecșii conform invenției pot fi formați utilizând materiale care sunt cunoscute ca fiind utilizate la prepararea complecșilor, de exemplu, alcoxizi și hidroxizi ai cationilor metalici astfel ca (fără limitare) cei descriși mai sus. Doi sau mai mulți compuși reprezentați prin formulele (la) și/sau (Ib) pot fi aceeași sau diferiți și pot fi prezenți ca, compuși cu una sau patru configurații diastereomere (de exemplu, S_xa-R_4ql §xa ^4ζ> S_Xb^_R4q și S_xb R_4Z).

în general, complecșii compușilor cu formulele (la) și/sau (Ib) includ în mod caracteristic doi compuși având cel puțin un cation metalic poziționat aici. Cationul metalului se leagă la diferite perechi izolate adecvate sau la situsuri donatoare de electroni pe doi compuși, și anume la atomii de oxigen și de azot cu referire la asemenea compuși, în diferite realizări preferate, asemenea complecși includ deasemenea cel puțin un rest de solvent care este obținut de la unul sau mai mulți solvenți stabiliți aici. în asemenea complecși restul de solvent este legat la cationul metalului și la azotul prezent pe porțiunea de benzimidazol a compușilor. Exemple de asemenea resturi de solvent (fără limitare), alcoxizi (de exemplu, alcoxizi inferiori la C₄), etoxidul fiind preferat.

Raportul de cation metalic într-un complex al invenției depinde în mod caracteristic de structura specifică a compusului și de valența cationului metalului. în realizările invenției care folosesc un rest de solvent cantitatea de asemenea rest care este folosit în mod caracteristic, depinde de factorii de mai sus și în aceeași măsură de restul utilizat. în realizări preferate, raportul de (1) compuși cu formulele (la) și/sau (Ib) așa cum au fost definiți prin oricare dintre compuși (lai), (laii), (laiii), (laiv), (Ibi), (Ibii), (Ibiii) și respectiv (Ibiv), sau combinații ale acestora; la (2) unul sau mai mulți cationi metalici; la (3) restul de solvent va fi în mod caracteristic 2:1:4 sau 2:2:2 pentru magneziu sau respectiv sodiu și de aceea pot varia în funcție de cationul metalului și de compusul utilizat și de forțele de împachetare legate de acestea. Alte rapoarte pot fi necesare în funcție de sarcina cationului și de tipul de realizare a complexului.

în diferite realizări, compozițiile care cuprind complecșii, pot fi (în mod esențial liber de) în mod esențial,să nu conțină compușii cu formula (Ib) așa cum s-a definit aici.

în aceste realizări termenul în mod esențial liber de se referă de preferință la acei complecși formați cu sodiu drept cation metalic, cuprinzând cel puțin circa 95% (greutate/greutate) de compus reprezentat de formula (la).

RO 122491 Β1

Compozițiile cuprinzând complecșii descriși mai sus sunt de preferință sub formă 1 cristalină.

în anumite realizări, compozițiile care cuprind complecși pot folosi diastereomeri ai 3 compușulor reprezentați de formula (la) și dacă este potrivit, compușii reprezentați de formula (lb) conform cu oricare realizare stabilită aici mai înainte. De exemplu, într-o realizare 5 nelimitativă, concentrația compusului care are combinația de diastereomeri S_xa-R₄₂ și S_xb-R_4q este de la circa 50% (greutate/greutate) la circa 100% (greutate/greutate) din compoziție și 7 concentrația compușilor având diastereomeri Sxa-R4q și Sx5-R4z este de la circa 0 procente (greutate/greutate) la circa 50% (greutate/greutate) din compoziție, astfel că suma totală a 9 concentrațiilor tuturor acestor compuși să fie de circa 100 procente (greutate/greutate). Preferabil, concentrația unor asemenea compuși care au combinația de perechi de diastereo- 11 meri S_xa-R₄₂ și S_xa-R_4q este mai mare de circa 70%.

Hidrații și solvații compușilor cu formulele (ia) și (lb) și de asemenea cu formele poli- 13 morfe ale acestora sunt furnizați de invenție și pot fi formați prin tehnici cunoscute specialiștilor în domeniul farmaceutic. Ca un exemplu, solvații oricăror realizări cuprinzând compușii 15 reprezentați prin formula (la) pot fi fabricați conform cu tehnicile cunoscute. Solvenții potriviți pentru utilizare atunci când sunt furnizați solvații sunt cunoscuți în dimeniu și pot varia în 17 funcție de realizările particulare. Exemple de solvenți includ alcoolii astfel ca (fără limitare) metanol, etanol și alți asemenea. 19

Invenția se referă deasemenea la metode pentru furnizarea fiecăruia dintre diastereomerii S_xa-R_4q,S_xa-R_4z, S_xb-R_4q și S_xb-R_4z ai compușilor cu formulele (la) și/sau (lb) sau a 21 perechilor acestora sub forma separată. Preferabil, în diferite realizări, fiecare pereche de diastereomer a compușilor (la) și/sau (lb) sunt în mod esențial liberi de alți trei diastereomeri, 23 sau de combinațiile acestora, de exemplu, cel puțin 95% (greutate/greutate).

Așa cum s-a prezentat aici, compușii cu formulele (la) și (lb) au fost descoperiți ca 25 prezentând chiralitate în două poziții distincte: (1) un centru atomic chiral localizat la fiecare grupare sulfoxid (așa cum se face referire prin prima literă notată în denumirea perechii de 27 diastereomer și (2) un centru chiral structural (de exemplu, un plan chiral) localizat la fiecare radical piridinal pe compus (așa cum se face referire prin cea de a doua literă notată în 29 denumirea perechii de diastereomer).

O metodă preferată pentru separarea prin rezoluție a fiecăreia dintre perechile de 31 diastereomeri de mai sus implică în primul rând separarea centrului chiral structural din diferitele materiale utilizate în fabricarea compușilor (la) și/sau (lb) incluzând pe aceia prezentați 33 aici. De exemplu, compușii piridinici utilizați ca materii prime pot fi separați prin rezoluție în poziția R₄ la care s-a făcut referire, sau în mod alternativ pot fi separați prin rezoluție inter- 35 mediarii care conțin radical piridinal, în poziția R₄ astfel ca, de exemplu, un tiol reprezentat prin formulele (II) sau (VIII). în acest caz, rezoluția compusului tiol este condusă înainte de 37 oxidare, care formează eventual, compuși cu formulele (la) și/sau (lb).

Tehnicile actuale pentru rezoluția centrilor chirali structurali potfi conduse prin diferite 39 metode adecvate.

Ulterior oxidării, materialele utilizate în fabricarea compușilor (la) și/sau (lb) sunt apoi 41 separate la centrul chiral atomic care furnizează eventual fiecare din perechile de diastereomeri ai compușilor (la) și/sau (lb). Poate fi utilizat orice număr de tehnici pentru a separa 43 centrul chiral atomic al acestor compuși, de exemplu, recristalizarea dintr-un solvent optic activ, utilizarea unui microorganism, reacții cu acizi optic activi care formează săruri, care pot 45 fi separate pe baza solubilității diferite a diastereomerilor. Acizii optic activi potriviți sunt.de exemplu, formele L- și D- ale acidului tartric, ale acidului di-o -tolil-tartric ale acidului malic, 47 acidului mandelic, ale acidului camforsulfonic sau ale acidului chinic.

RO 122491 Β1 într-o variantă de realizare, rezoluția centrului chiral atomic a compușilor cu formulele (la) și (Ib) poate fi obținută prin tehnici cromatografice. Materialele care pot fi utilizate în aceste metode includ o celuloză (de exemplu, trifenilcarbamoil celuloza) depusă pe o coloană care include un material care conține o silice (de exemplu, silice sau 3-aminopropil silice). Coloana poate fi preparată prin suspensia unui solvent organic (de exemplu, metanol sau 2- propanol) utilizând o tehnică potrivită astfel ca, de exemplu, o tehnică descendentă pentru alimentarea dispersiei.

Fazele mobile pentru utilizarea acestei proceduri pot fi preparate prin diferite metode,astfel ca, de exemplu, utilizarea n-hexanului și dietilaminei la rapoarte diferite. Alte materiale, totuși pot fi folosite,fără limitare, (de exemplu, metanol, etanol). Compușii cu formulele (la) și/sau (Ib) potfi combinați în faza mobilă la fel ca și alte componente cunoscute în domeniu, astfel ca, un tampon adecvat (de exemplu un compus fosforic). Faza mobilă este apoi trecută prin coloană în condițiile de procedeu (ex. temperatură, debit și presiune) care pot fi stabilite de către operator. Distereomerii care au fost în primul rând eluați din coloană pot fi izolați prin evaporarea solvenților. Diastereomerii pot fi considerați izolați prin tehnici analitice cunoscute.

într-o altă realizare, formarea compușilor cu formulele (la) și/sau (Ib) care au centri chirali atomici separați prin rezoluție pot fi formați prin oxidarea asimetrică într-un solvent organic a unei sulfuri pro-chirale conform cu formula (X):

în care R, R₃, R₂, R₃, R₄ și R₅ sunt definiți ca mai sus, cu R prezent în poziția 6- sau 5-, cu un agent de oxidare și un complex chiral de titan, opțional în prezența unei baze.

Un număr de agenți de oxidare pot fi folosiți astfel ca, de exemplu, un hidroperoxid, mai particular, ferf-butilhidroperoxidul sau hidroperoxidul de cumen.

Complexul de titan potrivit pentru utilizare în reacție poate fi preparat prin diferite metode. într-o variantă, complexul de titan este preparat de la un ligand chiral și un compus de titan (IV) astfel ca, de exemplu, de preferință, alcoxid de titan (IV) și opțional în prezență de apă. Un alcoxid preferat în mod special este izoperoxid de titan (IV) sau izopropoxid. Pot fi utilizate diferite cantități de complex chiral de titan. în mod caracteristic este preferată o cantitate mai mică de circa 0,5 echivalenți și o cantitate în special preferată de 0,05 la circa 030 echivalenți.

Complexul de titan poate fi de asemenea preparat prin reacția tetraclorurii de titan cu un ligand chiral în pezența unei baze. Ligandul chiral utilizat pentru prepararea complexului de titan este în mod caracteristic un alchil diol nesaturat ramificat sau neramificat sau un diol aromatic. Diolii chirali preferați sunt,de exemplu, esterii acidului tartric, în special (+) -dietil L-tartrat sau (-)- dietil -D-tartrat. Ar trebui notat că, complexul de titan poate fi preparat în prezența compușilor cu formula (X) sau înainte ca,compușii cu formula (X) să fie adăugați în vasul de reacție.

Oxidarea este condusă de preferință, în prezența unei baze. De exemplu, baza poate fi o bază anorganică sau organică, astfe ca, dar fără a fi limitată la, un bicarbonat, o amidă sau o amină precum guanidina sau amidina. Exemple de alte baze includ trietilamină sau N,N-diizopropiletilamina.

RO 122491 Β1

Oxidarea este condusă în mod caracteristic în prezența unui solvent organic. Sol- 1 ventul poate fi selectat în funcție de condițiile adecvate. Solvenți organici potriviți includ, dar nu sunt limitați la, toluen, acetat de etil, metil etil cetonă, metil izobutil cetonă, dietil carbonat, 3 fert-butil metil eter, tetrahidrofuran, clorură de metilen și alți asemenea și amestecuri al acestora sau mixturi ale acestora. 5

Oxidarea este de preferință condusă în solvent organic la temperatură ambiantă sau chiar deasupra temperaturii ambiante, de exemplu, între circa 20’C și circa 40’C. Se crede 7 că timpul de reacție este mai lung dacă reacția este condusă sub 20°C. Temperatura de reacție poate varia conform cu intențiile specialiștilor în domeniu. 9

Produșii formați în timpul reacției de oxidare pot fi extrași cu o soluție apoasă de amoniac sau cu o altă bază conținând N pentru a evita precipitarea și/sau formarea sărurilor 11 insolubile de titan. Faza apoasă este separată din faza organică a amestecului obținut și faza apoasă izolată este neutralizată prin adăugarea unui agent de neutralizare care rezultă din 13 protonarea diastereomerilor. Diastereomerii pot fi extrași de un solvent organic.Ei pot fi de asemenea cristalizați într-un solvent organic sau solvent apos, care conduc la diastereomerii 15 separați doriți, ai compușilor (la) și/sau (Ib).

în mod suplimentar față de tehnicile de mai sus pentru furnizarea diastereomerilor 17 S_xa-R_4p, S_xa-R_4z, S_b-R_4q și S_xb-R_4z, aceste tehnici pot fi utilizate pentru a furniza diferite combinații de diastereomeri stabilite aici, care includ, pe acelea, fără limitare, care sunt în mod 19 esențial libere (fără alți) de alți diastereomeri.

Invenția prevede de asemenea furnizarea de metode de fabricare a sărurilor de 21 diastereomeri și a perechilor acestora. O metodă preferată de prepararea a sărurilor de diastereomeri individuali și/sau de perechi ale acestora, implică în primul rând formarea 23 acestor diastereomeri sau perechilor acestora conform indicațiilor din secțiunea precedentă, în care planul chiral este primul supus rezoluției, urmată de rezoluția centrului chiral atomic 25 al sulfoxidului. Sărurile acestor diastereomeri separați sau a perechilor acestora pot fi apoi formate conform diferitelor tehnici. 27

Exemple de săruri de diastereomeri sau de perechi ale acestora care potfi preparate includ, dar nu sunt limitate la, săruri alcaline sau ale metalelor alcaline. Ca un exemplu, 29 pentru a obține săruri alcaline optic pure ale compușilor cu formula (la) și/sau (Ib), diastereomerii obținuți în modul descris aici, pot fi tratați cu: (1) o bază ca de exemplu, M/OH unde 31 Mt este sodiu, amoniu, potasiu sau litiu într-un mediu apos sau neapos; (2) M/OR² unde Mf este definit mai sus și R² este o grupare alchil conținând 1 la 4 atomi de carbon; sau (3) 33

M/NH² unde Mf este definit mai sus. în scopul de a obține forma cristalină a sării alcaline, este preferată adăugarea bazei M/OH într-un mediu neapos astfel ca un amestec de 2- 35 butanonă și toluen.

Pentru a obține o sare de metal alcalin optic pură a unui diastereomer sau a unei 37 perechi ai acestuia, a compușilor cu formulele (la) și/sau (Ib), sarea alcalină optic pură este tratată cu o soluție apoasă a unei săruri anorganice de metal alcalin astfel ca, de exemplu, 39 M₂ ²⁺CI₂ unde M₂ ²⁺ este un metal alcalin precum calciu, magneziu, stronțiu, bariu și alți asemenea din care este precipitată sarea de metal alcalin a unicului-enantiomer. Sărurile de me- 41 tale alcaline optic pure pot fi de asemenea preparate prin tratarea unui singur enantiomer al compușilor cu formula (la) și/sau (Ib) cu o bază astfel ca, de exemplu, M₂ ²⁺(OR³)2 unde M²⁺2 43 este definit ca mai sus și R³ este o grupare alchil conținând 1 la 4 atomi de carbon într-un solvent neapos astfel ca alcool (pentru alcoolați) sau într-un eter precum este tetrahidro- 45 furanul.

RO 122491 Β1

O realizare preferată pentru prepararea sărurilorde magneziu a diastereomerului S_xaR_4q sau S_xa-R_4z, sau a perechilor acestuia ai compușilor cu formulele (ia) și/sau (Ib) polihidrați cuprinde: a) tratarea unei sări de magneziu a diastereomerului individual de mai sus sau a perechilor acestuia a unor asemenea compuși, cu apa la o temperatură adecvată pentru un timp potrivit. Expresia temperatură adecvată semnifică o temperatură care induce transformarea materiei prime la produs, fără descompunerea niciunuia dintre acești compuși. Exemple de asemenea temperaturi adecvate includ, dar nu sunt limitate la, temperatura ambiantă. Printr-un timp potrivit se Înțelege o perioadă în care are loc o conversie superioară a materiei prime în produsul final fără a conduce la descomunerea niciunuia dintre compuși, adică, conducând la un randament bun. Acest timp potrivit variază în funcție de temperatura utilizată într-un mod bine cunoscut specialiștilorîn domeniu. Prin creșterea temperaturii, este necesară o perioadă de timp mai scurtă pentru a da conversia dorită. Cantitatea de apă nu este, în general, importantă și va depinde de condițiile de procedeu utilizate. Sărurile de magneziu ale diastereomerilor de mai sus sau ale perechilor acestora ale compușilor cu formulele (la) și/sau (Ib) polihidrați sunt apoi separate din dispersia apoasă, de exemplu, prin filtrare sau centrifugare și apoi sunt uscate la greutate constantă.

în mod opțional procedeul poate conține: b) oxidarea compușilor cu formula (II) definit aici cu un agent de oxidare și un complex chiral de titan, opțional în prezența unei baze. Oxidarea este condusă într-un solvent, de exemplu, toluen sau diclormetan. Produsul brut este apoi convertit la sarea de potasiu corespunzătoare (sau, de exemplu, ca o înlocuire pentru fiecare apariție a sărurilor de potasiu) prin tratament cu o sursă de potasiu, astfel ca hidroxid de potasiu metanolic sau metilat de potasiu metanolic, urmat de izolarea sării formate.

Sărurile de potasiu formate ale diastereomerilor S_xa-R_4q sau S_xa-R_4z sau ale combinațiilor acestora ale compușilor cu formulele (la) și/sau (Ib) sunt convertite apoi la sărurile de magneziu corespunzătoare prin tratament cu o sursă de magneziu, astfel ca, de exemplu, sulfat de magneziu într-un alcool inferior precum este metanolul. Soluția este opțional filtrată și precipitarea este inițiată prin adăugarea unui solvent neapos astfel ca acetonă. Produsul este filtrat și spălat opțional cu apă și procesat suplimentar ca în etapa a) descrisă mai sus. în mod alternativ, sărurile de potasiu pot fi tratate cu o sursă de magneziu precum este, de exemplu, sulfatul de magneziu în apă și izolarea sării de magneziu a diastereomerilor S_xa-R_4q sau S_xa-R4z sau perechilor acestora ale compușilor cu formulele (la) și/sau (Ib) polihidrați sau pot fi folosite oricare alte tehncici convenționale pentru transformarea unei săruri de potasiu în sarea de magneziu corespunzătoare.

Sărurile de potasiu ale diastereomerilor S_xa-R_4q sau S_xa-R_4z sau ale perechilor acestora ale compușilor cu formulele (la) și/sau (Ib) sunt intermediari adecvați pentru prepararea sărurilor de magneziu ale acestor diastereomeri. Sărurile de potasiu ale acestor diastereomeri pot fi utilizate drept componente active în formulări farmaceutice pentru a fi utilizate în tratamentul diferitelor boli descrise aici, în particular în tratamentul bolilor legate de acidul gastric.

Pentru a stabili raportul cantitativ al izomerilor 5- și 6- metoxi ai compusului omeprazol API, care includ rapoarte noi ale unor asemenea izomeri ai prezentei invenții (compuși de omeprazol modificați), s-a dezvoltat o metodă spectrografică Raman utilizând un spectrometru FT-Raman (Nicolet Nexus 670 cu un accesoriu FT-Raman, laser 1064 nm și cu un dispozitiv de etape și de prelevare repetată a probelor; Nicolet Instruments Corp., Madison, Wisconsin). Metoda prezentă este condusă în trei etape: preparație standard, stabilirea unei curbe standard și analiza probelor.

RO 122491 Β1 în mod caracteristic, sunt preparate un minim de 4 la 5 standarde. în prezenta metodă sunt preparate 7 standarde utilizând metodele stabilite pentru exemplele 1,1a, 36, 37,41 și 44 aici, plus o mostră de omeprazol disponibilă comercial, achiziționată de la United Satates Pharmacopia (USP). în plus față de standardele USP este necesar să se utilizeze un standard care are o concentrație foarte scăzută de izomer 5-metoxi, preferabil sub formă pură, o probă care are o concentrație mare de izomer 5-metoxi astfel ca în domeniul de circa 40% și o serie de cel puțin două alte standarde distribuite în intervalul de la circa 5% la circa 25%. Pentru a stabili curba de standardizare fiecare standard este realizat cel puțin în triplicat utilizând dispozitivul în etape și de repetare a prelevării probelor care operează în condiții continue cu 15 replicate pentru fiecare preparație standard și 500 de scanări (baleieri) per replicat, utilizând o rezoluție de 2 cm'¹ și o putere a laserului de circa 0,7 wați, la parametrii instrumentali stabiliți pentru a genera un S/N acceptabil.

Pentru fiecare din standardele selectate, altul decât izomerul 6-metoxi pur se utilizează un algoritm de deconvoluție (un software Fourier de auto-deconvoluție; de exemplu, precum TQ Analyst™ de la Nicolet Instruments Corporation) pentru a deconvoluționa ariile maximelor la circa 1365 cm'¹(izomerul 5-metoxi) și de la 1354 cm'¹ (izomerul 6-metoxi). Izomerul 6-metoxi pur (exemplul 1 a) prezintă un singur maxim la 1354cm¹ și prin acesta concentrația izomerului 6-metoxi este stabilită la o valoare de 100%. Utilizând acest algoritm este determinat procentul ariei izomerului 6-metoxi al fiecărui standard care au ambii izomeri, 5-metoxi și 6-metoxi. Deviația standard pentru fiecare set de replicate este mai mică de circa 0,7% și deviația medie standard pentru media tuturor rulărilor programului și replicatelor unui standard este mai mică decât circa 0,7% sau datele rezultate ar trebui să fie investigate.

Un program software capabil de analizare a spectrelor Raman într-un format parțial al celor mai mici pătrate precum este,de exemplu, Nicolet's TQ Analyst™ este utilizat pentru a genera o curbă standard, care folosește media determinată pentru valorile procentului de izomer 6-metoxi și spectrul unui standard dat. Coeficienții de corelare artrebui să fie de, sau deasupra valorii de circa 0,98 printre toate standardele.

Fiecare probă API este analizată utilizând metode similare cu cele descrise pentru stabilirea standardelor, cu excepția cel puțin a preparațiilor triplicate cu cel puțin cinci replicate per probă de preparație și cel puțin 100 scanări per replicat cu preparații triplicate per probă. Utilizând analiza parțială a celor mai mici pătrate, este determinat procentul izomerului 6-metoxi și apoi procentul izomerului 5-metoxi pentru fiecare scanare și se calculează media a 15 spectre. Deviația standard (SD) pentru fiecare set de replicate este mai mică de circa 1,0% și media deviațiilor standard ale tuturor rulărilor programului și al tuturor replicatelor unei probe date este mai mică decâtcirca 1,0%. Dacă deviația standard este deasupra valorii 1,0%, rezultatele artrebui investigate. Valori superioare ale deviației standard sunt o indicație a variabilității care poate fi provocată prin cantități mici de calcinare a probei. Dacă se suspectează acest lucru, preparația trebuie să fie supusă din nou analizei prin rularea programului.

Utilizând metodele de mai sus.rezultatele pentru stabilirea curbei standard sunt după cum urmează:

Standard
Exemplu/Probă	Izomer 5- metoxi%	Izomer 6-metoxi%
Exemplul 1a	0,000	100,000
Exemplul 1	5,875	94,125
Deviația standard (SD)	0,338

RO 122491 Β1

Tabel (continuare)

Standard
USP	7,250	92,750
SD	0,556
Exemplul 37	12,246	87,754
SD	0,505
Exemplul 36	16,005	83,995
SD	0,501
Exemplul 41	16,414	83,587
SD	0,597
Exemplul 44	41,258	58,742
SD

Utilizând metoda cantitativă indicată mai sus,au fost analizate trei loturi de omeprazol API selectate aleator (Loturi comerciale API de la Merck and Company, New Jersey). Rezultatele sunt următoarele:

Probă/Lot	Izomer 5-metoxi%	Izomer 6-metoxi
01	7,50	92,50
SD	0,75
02	8,02	91,98
SD	0,56
03	7,61	92,39
SD	0,81

Rezultatele obținute din aceste date prin intermediul metodei cantitative descrise mai sus, confirmă încă o dată că compusul cunoscut ca omeprazol nu este 5-metoxi-2-[[(4metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metiIJsulfinil]-1 /7-benzimidazol așa cum a fost desemnat anterior, dar mai degrabă utilizând standard USP pentru omeprazol și în aceeași măsură trei loturi de omeprazol API de la unicul producător de omeprazol din Statele Unite, este de fapt (5)6metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-’/H-benzimidazol într-un raport definit foarte exact de circa 93:7 circa 2% de izomer 6-metoxi și respectiv izomer 5-metoxi. în concordanță cu acestea, prezenta invenție furnizează 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2piridinil)metil]sulfinil]- 1H-benzimidazol (6-metoxi omeprazol), care este în mod esențial liber de 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]- ÎH-benzimidazol și (5)6-metoxi2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1/-/-benzimidazolîn rapoartele prezentate aici și în metodele și formulările prezentate în plus aici.

în mod suplimentar, o metodă adițională pentru stabilirea raportului de izomeri 5-și 6- metoxi ai omeprazolului API, chiar dacă este mai puțin precisă decât metoda cantitativă Raman descrisă aici anterior, a fost dezvoltată pentru raportul fzomerilor medicamentului 5și 6-metoxi omeprazol. Această metodă utilizează deasemenea un spectrometru FT-Raman (Nicolet Nexus 670 cu accesorii Ft-Raman,cu laser de 1064 nm și un dispozitiv într-o etapă și cu prelevări repetate de probe). Această metodă de asemenea este condusă în trei stadii: prepararea standardelor, stabilirea curbei standard și analiza probelor.

ΙΙ'ΜΜ ΒίΜ«Η»»ί»ι*·“

R0122491 Β1 în mod caracteristic sunt preparate 4 la 5 standarde. Prezenta metodă Raman pentru 1 API și pentru analiza medicamentului utilizează aceeași metodă stabilită mai sus pentru a prepara și stabili curba standard, incluzând aspectele preferate decât metoda stabilită pentru 3 cea mai cantitativă metodă API referitor la numărul preparațiilor, al replicatelor și al scanărilor perfiecare standard, rezoluția, dispozitivul pentru prelevarea probelor, deconvoluția maxime- 5 lor standardelor.determinarea ariei maximelor și a deviației standard pentru fiecare set de replicate și media tuturor rulărilor programului și a replicatelor pentru un standard dat. 7

Totuși, este utilizat mai degrabă decât analiza parțială a celor mai mici pătrate, un program software capabil să analizeze spectrul Raman într-un format clasic corectat al celor 9 mai mici pătrate, de exemplu, Nocolet's TQ Analyist*, pentru a genera o curbă standard utilizând media valorilor determinate pentru procentul izomerului 6-metoxi și maximul celui mai 11 mare raport ai unei perechi de maxime pentru un standard. în general metoda este realizată printr-un raport al unui maxim referitor la izomerul 6-metoxi (circa 1627 cm'¹) la o bandă 13 internă adecvată pentru omeprazol (circa 1587 cm'¹). în eventualitatea prezenței și magnitudinii matricelor corespunzătoare excipienților farmaceutici în medicament, care interfera 15 cu rezoluția maximului referitor la izomerul 6-metoxi și/sau cu banda internă preferată pentru omeprazol, sunt utilizate alte seturi de benzi,de exemplu la circa 1587 cm'¹ și respectiv 1201 17 cm'¹ și 1185 cm'¹ și respectiv 1512 cm'¹. Coeficienții de corelare ai curbei standard sunt la, sau deasupra valorii de circa 0,95 printre toate standardele. Pentru omeprazol API, fiecare 19 proba este preparată sub aceleași condiții instrumentale, așa cum exceptând standardele, este preferat să se utilizeze cel puțin preparații în triplicat cu cel cinci replicate per probă de 21 preparație și cel puțin 100 scanări per replicat. Utilizând analiza clasică corectată a celor mat mi©i pătrate la care s-a făcut referire, este determinat pentru fiecare scanare procentul de 23 izomer 6-metoxi și astfel procentul de izomer 5-metoxi, și este calculată media a 15 spectre. Deviația standard pentru fiecare set de replicate este mai mică dcît circa 2,0% și media 25 deviației standard a tuturor rulărilor programului și a replicatelor unei probe date este mai mică decât circa 2,0% sau rularea probei ar trebuie investigată. 27

Pentru produsul omeprazol, capsulele și tabletele sunt preparate în mod similar.

Pentru capsule, un număr suficient de capsule, preferabil circa 5-10 capsule sunt deschise 29 și granule mici de omeprazol sunt umplute într-un container potrivit. Containerul este rulat ușor pentru amestecarea granulelor sau a pulberii, cum este potrivit, care provin din diferite 31 capsule pentru a furniza un amestec în mod general omogen. Pentru tablete un număr suficient de tablete, preferabil de la 5-10 tablete sunt măcinate în condiții blânde(măcinarea 33 viguroasă ar putea afecta raportul dintre izomerul 5-metoxi și 6-metoxi în omeprazol) și amestecate pentru a furniza un amestec în general omogen al materialului măcinat. 35

Fiecare probă compozită potrivită este analizată în aceleași condiții experimentale ca și standardele, corectând un voltaj potrivit al laserului pentru a compensa prezența 37 excipienților. Pentru analiza FT-Raman fiecare probă de preparație (compozite din capsule sau tablete) este rulată în program utilizând cel puțin preparații triplicate cu cel puțin trei 39 replicate și cel puțin 500 scanări per replicat. Utilizând analiza clasică corectată a celor mai mici pătrate, este determinat pentru fiecare scanare procentul de izomer 6-metoxi și astfel 41 procentul de izomer 5-metoxi, și este calculată media a 9 spectre. Deviația standard pentru fiecare set de replicate este mai mică decât circa 3,0% și media deviației standard a tuturor 43 rulărilor de program a unei probe date este mai mică decât circa 3,0% sau rezultatele rulării probei ar trebui investigată. 45

Deși metoda parțială a celor mai mici pătrate, descrisă mai sus pentru API, are acuratețe mai mare decât metoda clasică a celor mai mici pătrate, deconvoluția maximelor referi- 47 toare la izomerii 5- și 6-metoxi rămîne aceeași pentru ambele metode și astfel, curbele standard utilizate pentru a dezvolta fiecare rest sunt aceleași. Rezultatele de la analizele 49 probelor API cu metoda clasică a celor mai mici pătrate arată o eroare sistematică mai mică

RO 122491 Β1 decât rezultatele obținute utilizând metoda parțială a celor mai mici pătrate, dar datele de la analiza parțială a celor mai mici pătrate a probelor de omeprazol API confirmă validitatea acestei metode pentru o metodă în general cantitativă pentru determinarea raportului izomerilor 5- și 6- metoxi în produsul medicament omeprazol (Prilosec®) care este disponibil comercial. Medicamentul utilizat în prezenta metodă clasică a celor mai mici pătrate a fost furnizat de Merck and Company, Raway, New Jersey.

Rezultatele de la analiza a trei loturi de omeprazol API selectate randomizat, utilizate în metoda anterioară a celor mai mici pătrate parțială au fost calculate utilizând metodele clasice a celor mai mici pătrate:

Probă/Lot	Izomer 5-metoxi%	Izomer 6-metoxi%
01	6,14	93,86
SD	0,97
02	6,56	93,44
SD	1,10
03	6,40	93,60
SD	1,21

Când s-a aplicat această metodă analitică clasică a celor mai mici pătrate pentru produsul medicament, s-a descoperit în mod neașteptat acest raport al izomerilor 5- și 6metoxi în omeprazol și astfel se crede că pentru alți compuși reprezentați de formulele (la) și/sau (lb),ca ingredient(ți) activi farmaceutici, poate fi influențat de o mulțime de factori în timpul preparării produsului medicament (formulări farmaceutice finale pentru administrare preferabil in forme de dozaj unitare).

Pentru produsul medicament omeprazol înregistrat de către US Food and Drug Administration and sold in the United States (Prilosec®), raportul izomerilor 6- și 5- metoxi în deplasările caracteristice de la un raport 93:7 (+/- circa 2,0%) respectiv la un raport în produsul medicament de circa 86:14(+/r circa 3%). Factori precum manipularea mecanică (de exemplu, măcinarea sau sitarea agresivă, puternică) și, în particular utilizarea procedeului uzual de granulare pe cale umedă în timpul preparării produsului medicament are o contribuție similară la această deplasare semnificativă și neașteptată. în concordanță cu aceasta, deplasările de la compușii mai stabili din punct de vedere termodinamic ai prezentei invenții având un procent mai mare de izomer 6-metoxi (cu izomerul 6-metoxi pur, mai preferat) la compușii mai puțin stabili ai prezentei invenții având concentrații mărite ale izomerului 5-metoxi în aceeași compoziție poate afecta profilul stabilității și dizolvării produsului medicament. Compușii și formulările farmaceutice conform prezentei invenții care au un procent mai mare de izomer 6-metoxi furnizează o stabilitate mai mare, în timp ce aceia care au procentul mărit în izomerul 5-metoxi furnizează o dizolvare mai rapidă.

Utilizând metoda de analiză clasică a celor mai mici pătrate descrisă mai sus, s-au obținut următoarele rezultate pentru produsul medicament Prilosec®:

Probă/Dozaj	Izomer 5-metoxi%	Izomer 6-metoxi%
20 mg	14,7	85,3
SD	2,3
20 mg	14,5	85,5
SD	2,0

RO 122491 Β1

Tabel (continuare) 1

Probă/Dozaj	Izomer 5-metoxi%	Izomer 6-metoxi%
20 mg	14,7	85,3
SD	3,0
40 mg	13,2	86,8
SD	1,6
40 mg	12,9	87,1
SD	0,9
10 mg	13,6	86,4
SD	2,8
10 mg	13,3	86,7
SD	2,4

în plus, o formulare farmaceutică sub formă de amestec uscat omogen al omeprazolului API la care se face referire mai sus.de la Merck and Company și manitol a fost preparat 15 cu o doză echivalentă de 20 mg per formă de dozaj, preferabil o capsulă acoperită enteric așa cum s-a prezentat aici. Metoda analitică FT-Raman la care s-a făcut referire mai sus a 17 fost utilizată pentru a determina raportul unei compoziții de 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil2-piridinil)metil]sulfinil]-l A7- benzimidazol la 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] 19 sulfinil]- 1H- benzimidazol în asemenea formulare farmaceutică comparativ cu raportul unor asemenea compuși în ingredientul farmaceutic activ corespunzător care utilizează metoda 21 analitică clasică a celor mai mici pătrate FT-Raman pentru API stabilită mai sus. S-a descoperit că raportul a două componente în API (circa 93-94%: 6-7% pentru izomerul 6-metoxi 23 respectiv la izomerul 5-metoxi) a fost în mod esențial același cu raportul compoziției de izomer 6-metoxi la izomer 5- metoxi în formularea farmaceutică amestecată uscat. Aceste date 25 sunt neașteptate deoarece, așa cum s-a demonstrat mai sus, preocentul de izomer 6-metoxi al omeprazolului descrește în mod semnificativ și procentul de izomer 5-metoxi crește în mod 27 semnificativ când o asemenea compoziție de API furnizată de Merck and Company este formulată ca produs medicament Prilosec®. 29 în concordanță cu acestea, cu scopul de a utiliza beneficiile unui procent mai mare al izomerilor 6- și 5- metoxi ai omeprazolului așa cum s-a prezentat aici, și pentru a menține 31 raportul dorit între izomerii 6- și 5- metoxi ai compozițiilor și complecșilor conform prezentei invenții într-un produs medicament adecvat, care includ forme de dozaj unitar la care s-a 33 făcut referire aici, prezenta invenție furnizează în plus formulări farmaceutice cuprinzând o cantitate netoxică dintr-o compoziție de cel puțin un compus reprezentat prin formula (la) și 35 opțional, cel puțin un compus reprezentat prin formula (lb) sau una sau mai multe săruri acceptabile farmaceutic, solvați, hidrați sau combinații ale unor asemenea compuși repre- 37 zentați de formulele (la) și (lb) și cel puțin un purtător, un diluant sau un excipient, acceptabil farmaceutic neapos, în care raportul compusului menționat reprezentat prin formula (la) și 39 compusul menționat reprezentat prin formula (lb) este în mod esențial același raport ca raportul compusului menționat reprezentat prin formula (la) și compusul menționat repre- 41 zentat prin formula (lb) în ingredientul farmaceutic activ utilizat în formularea farmaceutică menționată. 43

RO 122491 Β1

Așa cum este utilizat în acest context termenul același, în mod esențial semnifică faptul că raportul API la ingredient activ în produsul medicament al izomerilor6- la 5-metoxi ai compoșilor reprezentați prin formulele (la) și respectiv (lb), nu variază prin mai mult de +/cinci puncte procentaj (greutate/greutate). De exemplu, pentru un API având un raport al izomerilor 6- la 5-metoxi de circa 95,5% (greutate/greutate) ingredientul activ în produsul medicament corespunzător este de la circa 100,0 la respectiv circa 9 0:10 (greutate/ greutate).

în mod caracteristic, purtătorii, diluanții și excipienții neapoși includ, de exemplu, manitol, lactoză și alți asemenea. în plus, orice formulare amestecată pe cale uscată la care s-a făcut referire aici poate să includă opțional unul sau mai mulți agenți de stabilizare care sunt bine cunoscuți în domeniu. Un agent stabilizator preferat este hidroxid de sodiu sub formă de pelete, care este amestecat în mod omogen cu formulările omogene amestecate pe cale uscată ale prezentei invenții înainte de preparația sub formă de dozaj final. Formele de dozaj finale preferate (produs medicament) ale acestorformulări farmaceutice amestecate pe cale uscată sunt acelea care sunt prezentate aici, care includ forme de dozaj unitar preferate și dozaje rezistente.

Un compus preferat reprezentat prin formula (la) este 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]- 1H- benzimidazol în formă pură, în mod esențial liber de 5metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-7/7-benzimidazol și ca o compoziție împreună cu 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-7/-/-benzimidazol așa cum s-a studiat aici. Un compus preferat cu formula (lb) este 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-ÎH- benzimidazol.

Prezenta invenție furnizează în mod suplimentar formulări farmaceutice în câre compusul preferat menționat 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil) metiljsulfinil]- 1Hbenzimidazol este prezent în compozițiile menționate la o concentrație mai mică decât circa 83% (greutate/greutate) și în altă reprezentare preferată, într-o concentrație mai mare decât circa 89%(greutate/greutate), fiecare referitor la izomerul corespunzător 5-metoxi astfel încât suma izomerilor 6-metoxi și 5-metoxi să fie 100%.

în mod suplimentar sunt furnizate metode pentru menținerea în mod esențial a raportului dorit între ingredientul activ al unei compoziții care cuprinde un compus reprezentat prin formula(la), preferabil 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-7/7benzimidazol și opțional un compus reprezentat prin formula (lb) preferabil 5-metoxi-2-[[(4metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-7H- benzimidazol sau una sau mai multe săruri, solvați, hidrați acceptabili farmaceutic sau combinații ale unor asemenea compuși reprezentați prin formulele (la) și (lb) într-o formulare farmaceutică comparativ cu raportul compușilor menționați reprezentați prin formulele (la) și (lb) în ingredientul farmaceutic activ utilizat în formularea farmaceutică menționată, care cuprinde compoziția menționată amestecată pe cale uscată a ingredientului farmaceutic activ cu cel puțin un purtător, un diluant sau un excipient, acceptabil farmaceutic neapos. Compoziții și rapoarte preferate ale compușilor menționați sunt prezentate mai sus, precum și aici, pentru produsul medicament.

Asemenea formulări farmaceutice ale amestecurilor pe cale uscată conform prezentei invenții, în particular formele de dozaj unitar sunt utilizate pentru tratarea stărilor de boală descrise aici. Astfel, prezenta invenție furnizează metode de tratare a unui pacient (mamifere, în particular oameni) care cuprind administrarea, la un pacient care necesită un asemenea tratament (incluzând profilaxia) al stărilor de boală legate de acidul gastric/stări de boală prin intermediul inhibitorului de acid gastric, așa cum s-a discutat în mod suplimentar aici, a unei cantități netoxice, eficiente terapeutic, din formularea farmaceutică menționată anterior. Compușii și compozițiile preferate ca ingrediente active, forme de dozaj unitar și dozaje rezistente sunt prezentate aici.

RO 122491 Β1

Prezenta invenție cuprinde de asemenea alte formulări farmaceutice, incluzând cel 1 puțin un ingredient activ farmaceutic al prezentei invenții și cel puțin un purtător, un diluant sau un excipient, acceptabil farmaceutic, a căror selecție este cunoscută de specialiștii în 3 domeniu. Pentru scopurile prezentei invenții, termenul ingredient activ se referă la oricare realizare prezentată aici legată de compus(șii) cu formulele (la) și/sau (Ib), la diastereomerii 5 acestora, la orice combinație a diastereomerilor acestora, la sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora, împreună cu hidrați, solvați și forme polimorfe ale celor de mai sus și în aceeași 7 măsură la orice combinații ale acestora și în aceeași măsură la compoziții ale acestora. Promedicamente ale oricărora dintre aceste ingrediente active farmaceutic pot fi de 9 asemenea folosite pentru scopurile prezentei invenții, mai preferabil ca parte a formulărilor farmaceutice în care promedicamentul menționat este metabolizat, in vivo, la un rest activ 11 farmaceutic, deși poate fi folosită utilizarea lor în alte realizări. Termenul ingredient activ cuprinde de asemenea, într-o realizare, o compoziție farmaceutică solidă, conform prezentei 13 invenții, care este amestecată cu cel puțin un excipient acceptabil farmaceutic diluat cu un excipient sau inclus într-un asemenea purtător care poate fi sub formă de capsulă, săculeț, 15 tablete, bucal, comprimat, hîrtie sau alt container. Atunci când excipientul servește ca diluant, el poate fi un material solid, semi-solid sau lichid, acționând ca un vehicul, ca un purtător sau 17 ca un mediu pentru ingredientul activ. Astfel, formularea poate fi sub formă de tablete, pilule, pulberi, elixiruri, suspensii, emulsii, soluții, siropuri, capsule (ca de exemplu, capsule moi și 19 tari de gelatină), supozitoare, soluții sterile injectabile și pulberi sterile ambalate.

Exemple de asemenea excipienți includ, dar nu sunt limitate la, amidon, gumă ara- 21 bică, silicat de calciu, celuloză microcristalină, polivinilpirolidonă, celuloză, apă, sirop și metilceluloză. Formulările pot include în mod suplimentar agenți de lubrifiere precum sunt, de 23 exemplu, stearat de magneziu și uleiuri minerale; agenți de umectare; agenți de emulsionare și agenți de suspendare; agenți de conservare precum metil- și propil-hidroxibenzoați; agenți 25 de îndulcire; sau agenți de aromatizare. Pot fi adăugați deasemenea polioli, soluții tampon și umpluturi inerte. Exemple de polioli, includ,dar nu sunt limitați la: manitol, sorbitol, xililol, 27 sucroză, maltoză, glucoza, lactoză, dextroză și alte asemenea. Tampoane adecvate includ, dar nu sunt limitate la, fosfat, citrat, tartrat, succinat și alți asemenea. Alte umpluturi inerte 29 care pot fi folosite sunt cele cunoscute specialiștilor în domeniu și sunt folositoare la fabricarea diferitelor forme de dozaj. Dacă se dorește, compozițiile farmaceutice mai pot include 31 alte componente precum agenți de aglomerare și/sau agenți de granulare și alți asemenea. Compozițiile conform invenției potfi formulate astfelîncât să furnizeze eliberarea rapidă, sus- 33 ținută sau întârziată a ingredientului activ după administrarea la pacient, prin folosirea procedurilor bine cunoscute în domeniu. 35 în cazul în care formulările de mai sus sunt pentru utilizare prin administrare parenterală, o asemenea formulare cuprinde soluții apoase sau neapoase pentru injectare, 37 cuprinzând ingredientul activ pentru care preparațiile sunt de preferință izotonice cu sângele subiectului căruia se intenționează a-i fi administrat medicamentul. Aceste preparații pot 39 conține antioxidanți, tampoane, bacteriostatice, substanțe dizolvate care fac formulările izotonice cu sîngele subiectului căruia se intenționează a-i fi administrat. Suspensii sterile 41 apoase sau neapoase pot include agenți de suspendare și agenți de îngroșare. Formulările pot fi prezentate în containere pentru doze unitare sau pentru doze multiple, de exemplu, 43 fiole sau flacoane închise etanș. Soluții și suspensii injectabile nepregătite pot fi preparate din pulberi, granule și tablete sterile de diferite tipuri descrise mai sus. 45 în anumite realizări ale invenției, ingredientul activ poate fi fabricat într-o formă de unități de dozaj pentru administrare orală. Ingredientul activ poate fi amestecat cu un purtător 47 solid pulverulent, ca de exemplu, lactoză, zaharoză, sorbitol, manitol, amidon, amilopectină, derivați de celuloză sau de gelatină și în aceeași măsură un agent antifricțiune precum sunt, 49

RO 122491 Β1 de exemplu, stearat de magneziu, stearat de calciu, ceruri polietilenglicolice. Amestecul este apoi presat sub formă de tablete. Dacă se dorește prepararea unortablete acoperite, miezul preparat mai sus poate fi acoperit cu o soluție concentrată de zahăr, care poate conține gumă arabică, talc, gelatină, dioxid de titan sau un lac dizolvat în solvent sau amestecuri de solvenți organic(i) volatili. La această acoperire(strat) pot fi adăugați diferiți coloranți cu scopul de a diferenția tabletele care conțin diferite ingrediente active sau care conțin diferite cantități din compusul activ prezent.

Pot fi preparate capsule moi de gelatină în care capsulele conțin un amestec de ingredient activ și ulei vagetal sau materiale neapoase, miscibile cu apa precum sunt polietilenglicolul și alte asemenea. Capsulele tari de gelatină pot să conțină granule de ingredient activ în combinație cu un purtător solid pulverulent, astfel ca, de exemplu, lactoză, zaharoză, sorbitol, manitol, amidon de cartofi, amilopectină, derivați de celuloză sau gelatină.

Unități de dozaj pentru administrare rectală pot fi preparate sub formă de supozitoare care pot conține ingredient activ într-un amestec cu o bază grasă neutră sau pot fi preparate sub formă de capsule din gelatină pentru administrare rectală care conțin substanța activă într-un amestec cu ulei vegetal sau cu ulei de parafină.

Preparațiile lichide pentru administrare orală pot fi preparate sub formă de sirop sau de suspensii, de exemplu, soluții care conțin un ingredient activ, zahăr și un amestec de etanol, apă, glicerina și propilenglicol. Dacă se dorește, asemenea preparații lichide conțin agenți de colorare, agenți de aromatizare și zaharină. Pot fi utilizați deasemenea agenți de îngroșare precum carboximetilceluloza.

Soluțiile pentru administrare parenterală prin injectare pot fi preparate ca soluție apoasă a unei sări acceptabile farmaceutic, solubile în apă, a ingredientului activ. Aceste soluții pot conține de asemenea agenți de stabilizare și/sau agenți tampon și pot fi fabricate în diferite flacoane conținând unități de dozaj.

Tabletele pentru utilizare orală sunt preparate în mod caracteristic în modul care urmează, deși pot fi folosite și alte tehnici. Substanțele solide sunt măcinate și sitate în condiții blânde până la dimensiunea dorită a particulelor și agentul de omogenizare este suspendat în solvent adecvat. Ingredientul activ și agenții auxiliari sunt amestecați cu o soluție de agent de liere. Amestecul care rezultă este umectat pentru a forma o suspensie uniformă. Umectarea cauzează în mod caracteristic ușoara aglomerare a particulelor și masa care rezultă este presată ușor prin site de oțel inoxidabil care au dimensiunile dorite. Straturile amestecului sunt apoi uscate în unități de uscare controlate pentru determinarea perioadei de timp care să favorizeze dimensiunea și consistența dorită. Granulele amestecului uscat sunt apoi sitate ușor pentru a îndepărta orice pulbere. La acest amestec, sunt adăugați agenți de dezintegrare, de antifricțiune și anti-adezivi. în final amestecul este presat în tablete utilizând o mașină cu poansoane potrivite, preformate pentru a obține tablete de dimensiuni dorite. Parametrii de operare ai mașinii pot fi selectați de către specialiștii în domeniu.

în mod caracteristic, prepararea comprimatelor și a formelor de dozaj bucale se realizează prin metode cunoscute specialiștilor în domeniu.

într-o realizare particulară, ingredientul activ poate fi prezent într-un miez acoperit de unul sau mai multe straturi care includ un strat enteric de acoperire. Legat de formarea miezului, ingredientul activ este în mod caracteristic amestecat cu constituenți convenționali, acceptabili farmaceutic, inerți, preferabil solubili în apă, pentru a obține concentrația preferată de ingredient activ în amestecul final, cu un reactant alcalin, altul decât substanța (sau substanțele) inertă(e) acceptabilă(e) farmaceutic, care crează un micro-pH în jurul fiecărei particule de ingredient activ cu o valoare care să nu fie sub pH 7, preferabil nu mai mic de

RO 122491 Β1 pH 8, când apa este adsorbită de particulele amestecului sau când apa este adăugată în 1 cantități mici la amestec. Asemenea substanțe pot fi alese printre, dar fără a fi limitate la, săruri de sodiu, potasiu, calciu, magneziu și aluminiu ale acizilor fosforic, carbonic, citric sau 3 a altor acizi anorganici sau organici slabi; substanțele utilizate în mod caracteristic în preparații antacide astfel ca hidroxizi de aluminiu, calciu și magneziu; monoxid de magneziu 5 sau substanțe compozite, de exemplu, AI₂O₃.6MgO, CO₂.12H₂O; (Mg₆AI₂. (OH)₁₆CO₃4H₂O);

MgO. AI₂O₃,2SiO₂. nH₂O, în care n nu este neapărat un număr întreg și poate fi mai mic de 7 2 sau compuși similari; substanțe organice cu rol de tampon de pH precum sunt trihidroximetilaminometan sau alte asemenea, substanțe tampon de pH acceptabile farmaceutic. 9 Stabilizarea valorii mari de pH într-un amestec de pulberi poate fi de asemenea realizată prin utilizarea unei sări alcaline reactive a compusului activ, astfel ca, dar fără a fi limitate la, 11 săruri de sodiu, potasiu, magneziu și calciu ale ingredientului activ, fie singur, fie în combinații cu o substanță convențională pentru tamponare așa cum s-a descris anterior. 13

Amestecul pulbere poate fi apoi formulat în granule mici, de exemplu, pelete sau tablete, prin proceduri farmaceutice convenționale. Peletele sau tabletele sau capsulele de 15 geletină pot fi apoi utilizate ca miezuri pentru procedeele ulterioare.

Miezurile reactante care conțin ingredientul activ pot fi separate de polimerul(ii) de 17 acoperire enterică care conțin grupări carboxilice libere, pentru că, altfel, acestea ar produce degradarea/decolorarea compusului activ în timpul procesului de acoperire sau în timpul 19 depozitării. Stratul de subacoperire (de exemplu, stratul de separare/stratul barieră) servește, de asemenea ca o zonă de tamponare a pH-ului, să prezinte suficientă capacitate de tam- 21 ponare astfel încât ionii de hidrogen din exterior spre miez să reacționeze cu ionii hidroxilici care difuzează din spre miez, spre suprafața articolului acoperit. Proprietățile de tamponare 23 a pH-ului, ale stratului de separare pot fi accentuate în mod suplimentar, prin introducerea în substanțele stratului a substanțelor alese dintre o grupă de compuși utilizați în mod uzual 25 în formulările antacide descrise mai sus.Stratul de separare constă în mod uzual din unul sau mai multe straturi inerte, solubile în apă care conțin opțional substanțe tampon de pH. 27

Stratul(turile) de separare poate fi aplicat pe miezuri, în mod caracteristic sub formă de pelete și de tablete, prin proceduri convenționale de acoperire într-un taler de acoperire 29 adecvat sau într-un aparat în pat fluidizat utilizând și/sau solvenți organici pentru soluția de acoperire. Materialul pentru stratul separator poate fi ales din compușii sau polimerii inerți, 31 solubili în apă, acceptabili farmaceutic, astfel ca, de exemplu, zahăr, polietilenglicol, polivinipirolidonă, alcool polivinilic, hidroxipropilceluloză, sau alte asemenea. Agenții de îngroșare 33 ai stratului de separare pot fi determinați în concordanță cu cunoștiințele specialiștilor în domeniu. 35 în cazul tabletelor, pot fi realizate alte metode de aplicare a stratului prin tehnici de acoperire pe cale uscată. în primul rând, o tabletă conținând ingredientul activ este compri- 37 mată așa cum s-a descris anterior. în jurul tabletei este compresat un alt strat utilizând o mașină adecvată pentru tehnica de tabletare. Stratul de separare exterior conține excipienți 39 pentru tablete, solubili în apă sau care se dezintegrează rapid în apă. în stratul de separare pot fi incluși plastifianți, pigmenți, dioxid de titan, talc și alți aditivi. în realizările care cuprind 41 capsule de gelatină, capsula de gelatină însăși servește ca un strat de separare.

Stratul enteric de acoperire este în mod caracteristic aplicat pe miezutile sub-aco- 43 perite, prin tehnici de acoperire convenționale astfel ca, de exemplu, acoperirea pe taler sau în pat fluidizat utilizând soluții de acoperire de polimeri, în apă și/sau în solvenți organici sau 45 prin utilizarea suspensiilor de latexde polimeri. Polimerii pentru acoperiri enterice care pot fi utilizați includ, de exemplu, ftalat acetat de celuloză, ftalat hidroxipropil metilceluloză, ftalat 47 polivinilacetat, carboximetilceluloză, esteri metil ici copolimerizați ai acidului acrilic/metacrilic

RO 122491 Β1 astfel ca, compuși cunoscuți sub denumirile de marcă Eudragit®L 12,5 sau Eudragit®L 100 (Rohm Pharma of Dramstadt, Germany) sau alți compuși similari. Acoperirea enterică poate fi deasemenea aplicată utilizând dispersii de polimeri în apă, de exemplu, Aquateric® (FMC Corporation of Chicago, Illinois), Eudragit®L 100-55 (Rohm Pharma of Dramstadt, Germany), Coating CE 5142(BASF of Mount Olive, New Jersey). Stratul de acoperire enterică poate să conțină opțional un plastifiant acceptabil farmaceutic astfel ca, de exemplu, cetanol, triacetin, esteri ai acidului citric astfel ca, de exemplu, aceia cunoscuți specialiștilor în domeniu sub denumirea Citroflex®(Pfizer of New York, New York), esteri ai acidului ftalic, dibutil succinați sau plastifianți similari. Cantitatea de plastifiant este optimizată în mod uzual pentru fiecare polimer(i) pentru acoperire enterică. Stratul de acoperire enterică poate conține dispersanți astfel ca, talc, coloranți și pigmenți.

Astfel, formulările descrise prin realizările de sus cuprind miezuri care conțin cel puțin un ingredient activ descris aici, opțional amestecat cu un compus reactant alcalin, sau miezuri cuprinzând cel puțin o sare a unui ingredient activ sau unul sau mai mulți enantiomeri așa cum au fost descriși aici sau una sau mai multe săruri acceptabile farmaceutic, hidrați, solvați, polimorfe sau combinații ale acestora, acceptabile farmaceutic, amestecate opțional cu un compus care reacționează alcalin. Materialul miezului care reacționează alcalin și/sau sarea alcalină a ingredientului activ se crede că potențează îmbunătățirea stabilității ingredientului activ. Miezurile suspendate în apă formează o soluție sau o suspensie care are un pH care este mai mare decât a unei soluții în care polimerul utilizat pentru acoperirea enterică este deja solubil. Miezurile potfi acoperite cu o acoperire inertă, solubilă în apă sau care se dezintegrează rapid în apă, care conține opțional o substanță tampon de pH, care separă miezurile din acoperirea enterică. Fără acest strat separator, rezistența față de sucul gastric poate fi prea mică și/sau stabilitatea la depozitare a formei de dozaj arfi inacceptabil de scurtă. Forma de dozaj sub-acoperită este acoperită în final cu o acoperire enterică care determină ca forma de dozaj să fie insolubilă în mediu acid, dar care să se dezintegreze rapid/ să se dizolve rapid în mediu neutru până la alcalin astfel ca, de exemplu, în lichidele prezente în parte cea mai îndepărtată a intestinului mic.

Forma de dozaj finală cuprinzând realizarea de mai sus poate fi atât o tabletă acoperită enteric, cât și o capsulă acoperită enteric, fie și în cazul peletelor acoperite, ale peletelor distribuite în capsule tari de gelatină sau în săculețe sau peletele formulate în tablete. Dacă este de dorit o stabilitate pe termen lung în timpul depozitării, conținutul de apă al formei de dozaj finală care conține ingredientul activ (tablete, capsule sau pelete acoperite enteric) trebuie să fie mic. Ca o consecință, amabalajul final care conține capsule tari de gelatină umplute cu pelete acoperite enteric, vor conține de asemenea de preferință un desicant, care reduce conținutul de apă al învelișului de gelatină la un nivel, la care conținutul de apă al peletelor acoperite enteric umplute în capsule nu trebuie să depășească un anumit nivel.

în concordanță cu acestea, compușii sau compozițiile prezentei invenții sunt de preferință formulați într-o formă de dozaj unitar, fiecare dozaj conținând de la circa 5 mg la circa 60 mg și mai preferabil cantitatea indicată aici. Termenul formă de dozaj unitar se referă la unitățile discrete din punct de vedere fizic, astfel ca, tablete sau capsule adecvate ca dozaje unitare pentru pacienții umani și alte mamifere, fiecare unitate conținând o cantitate predeterminată din unul sau mai multe ingrediente active calculată pentru a produce efectul terapeutic dorit în asociere cu cel puțin un purtător, diluant sau excipient acceptabil farmaceutic sau combinații ale acestora. în general, dozajele preferate de ingredient(te) activ(e) în asemenea forme de dozaj unitare sunt de la circa 8 mg la circa 10 mg, circa 16 mg la circa 20 mg și circa 32 mg la circa 40 mg, în special 10 mg, 20 mg și 40 mg per dozaj unitar.

RO 122491 Β1 într-un alt aspect al invenției, aceasta furnizează un complex cuprinzând orice ingre- 1 diente active așa cum s-a definit anterior și cel puțin o ciclodextrină. Mai preferabil, complexul este format dintr-un complex de incluziune. Așa cum este utilizat aici termenul 3 ingredient activ se referă la orice realizare prezentată aici cu referire la compus(și) cu formulele (la) și/sau formulele(ib), la diastereomerii acestora și la orice combinații ale 5 diastereomerilor acestora, la sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora, și la fel, la complecșii, hidrații, solvații, și polimorfele oricărora de mai sus și în aceeași măsură la orice 7 compoziții ale acestora și în aceeași măsură la combinațiile oricărora de mai sus. Pentru scopul invenției, termenuPciclodextrină este construit larg și include, fără limitare, alfa- 9 ciclodextrine, befa-ciclodextrine și gama-ciclodextrine. Un exemplu de descriere de ciclodextrine este prevăzută în The Merck îndes 12th Ed. (P 458), 1996. Așa cum este cunoscut 11 în domeniu, ciclodextrinelor sunt oligozaharide care constau în mod caracteristic din 6,7, sau 8 unități de glucoza. Unitățile de glucoză sunt legate prin legături a//a-1,4-glicozidice. Ca o 13 consecință a conformației scaun a unității de zahăr, toate grupările hidroxilice secundare (de exemplu la C_z și C₃) sunt localizate pe o catenă a ciclului, în timp ce toate grupările hidroxi- 15 lice primare la C₆ sunt situate pe altă catenă. Ca un rezultat, fețele externe sunt hidrofile, determinând ca ciclodextrinele să fie solubile în apă. în contrast cu aceasta, cavitățile ciclo- 17 dextrinelor sunt hidrofobe, deoarece ele sunt aliniate de către hidrogenul atomilor C₃,C₅ și prin oxigen, ca eteri. De asemenea, cuprinși sub definiția de ciclodextrină sunt și derivații 19 ciclodextrinelor. în diferite variante, grupările 18 la 24 ale moleculelor ciclodextrinei respective sunt punctele de pornire pentru sinteza anumitor derivați. Utilizând tehnici cunoscute pot 21 fi utilizate ciclodextrinele, metil-, etil-, hidroxietil, hidroximetil și hidroxipropil substituite.

Exemple de ciclodextrine care pot fi utilizate includ, fără limitare, hidroxipropil-befa- 23 ciclodextrine, hidroxietil-befa-ciclodextrine, G2-a/fa-ciclodextrină, G2-befa-ciclodextrină, gama-ciclodextrină și metil-befa-ciclodextrină. O ciclodextrină preferată în mod particular 25 este hidroxipropil-beta-ciclodextrina (ΗρβΟϋ). Pot fi folosite de asemenea combinații ale ciclodextrinelor pentru numeroasele scopuri ale invenției. Deși nu se intenționează să fie 27 legat de nici o teorie, se crede că hidrogenul și/sau forțele legăturilor van der Waals sunt responsabile de legarea complecșilor cu legături de hidrogen care sunt prezente, pe porțiunea 29 de moleculă expusă în afara ciclului ciclodextrinei. Teoriile legate de tipurile de legare și de tăria acestora sunt prezentate în literatură și sunt cunoscute specialiștilor în domeniu. 31

Deși utilizarea ciclodextrinelor ca agenți solubilizatori este în general cunoscută în domeniul farmaceutic, este rar cunoscut efectul ciclodextrinelor asupra biodisponibilității sau 33 a altor caracteristici biologice ale ingredientului(elor) activ(e) utilizate cu una sau mai multe asemenea ciclodextrine. S-a descoperit în mod neașteptat că adăugarea ciclodextrinei la 35 omeprazol API crește în mod semnificativ atât C_max și mai important, AUC comparativ cu o formulare de omeprazol care nu include dextrină. Caracteristicile de solubilitate printre com- 37 pușii prezentei invenții va varia, dar se crede că asemenea compuși au caracteristici biologice îmbunătățite când sunt formulate cu ciclodextrine așa cum s-a stabilit aici. 39 în concordanță cu acestea, invenția mai furnizează compoziții de materii care cuprind ingrediente active așa cum au fost definite anterior și cel puțin o ciclodextrină. într-o reali- 41 zare, ciclodextrină și ingredientul activ pot fi prezente sub formă de complex, într-o altă realizare, ciclodextrină poate fi în forma liberă. 43 într-un alt aspect al reacției, invenția furnizează formulări farmaceutice, de preferință sub forme de dozaj unitar, care cuprind cel puțin un ingredient activ așa cum a fost definit 45 anterior, cel puțin o dextrină și cel puțin un purtător, un diluant, sau un excipient acceptabil farmaceutic care au fost definiți aici, a căror selecție este cunoscută specialiștilorîn domeniu. 47

Aceste formulări farmaceutice pot fi prezente în orice forme specifice prezentate aici sau care sunt cunoscute specialiștilor în domeniu ca fiind potrivite. 49

RO 122491 Β1 în mod particular preferate sunt formele de dozaj orale acoperite enteric care cuprind cel puțin un ingredient activ și cel puțin o dextrină, preferabil hidroxipropil-P-dextrină. Formulările de mai sus pot fi preparate prin utilizarea tehnicilor cunoscute în domeniu care includ,fără limitare, liofilizarea, uscarea prin pulverizare și granularea prin pulverizare. în formulări este de preferat ca ciclodextrina să fie sub forma unui complex de incluzie.

într-o realizare, capsulele tari și moi cuprinzând cel puțin o astfel de ciclodextrina și cel puțin un astfel de ingredient(e) activ(e), sunt preferate în mod particular pentru scopurile prezentei invenții. Aceste formulări pot fi formate conform cu metodele cunoscute specialiștilor în domeniu utilizând ingrediente acceptate (de exemplu, excipienți, purtători, și/sau diluanți, astfel ca, fără limitare, acei descriși anterior. Ca exemplu, poate fi folosit cel puțin un agent de solubilizare netoxic, acceptabil farmaceutic. Asemenea agenți de solubilizare rapidă, disponibili sunt bine cunoscuți specialiștilor în domeniu și sunt reprezentați în mod caracteristic prin familia de compuși cunoscuți ca polietilenglicoli (PEG) având greutăți moleculare de la circa 200 la 8000. Când pentru formularea finală se dorește un lichid sau atunci când pentru umplerea unei capsule moi, preferabil capsule moi de gelatină, este folosit un lichid, greutatea moleculară preferată a PEG este în domeniul de la circa 200 la circa 600 cu PEG 400 fiind preferat în mod special. Când este preferat un semisolid, în special pentru umplerea unei capsule tari, preferabil o capsulă tare de gelatină, o greutate moleculară preferată a PEG este circa 3350, în timp ce o combinație preferată în mod special include PEG cu greutatea moleculară 3350 plus suficient PEG 400 pentru a îmbunătăți caracteristicile de umplere ale capsulei. Capsulele tari de gelatină acoperite enteric sunt preferate în mod particular cu PEG de greutate moleculară mare (de exemplu, 3350).

Formularea poate cuprinde diferite cantități de ciclodextrina și ingredient activ. Preferabil, complexul cuprinde aceste componente într-un raport molar de ingredient activ la ciclodectrină în domeniul de la circa 1:4 la circa 1:28, preferabil de la circa 1:4 la circa 1:10.

Invenția furnizează de asemenea metode de tratament al pacientului (de exemplu, mamifer, în particular omul) cuprinzând administrarea, la un pacient care are nevoie de asemenea tratament, a unei cantități eficiente terapeutic din cel puțin un ingredient activ, o formulare a acestuia sau forme de dozaj unitare, fiecare descrise aici. Ingredientul(ele) activ(e) pot fi utilizate pentru tratarea unui număr de tulburări. în general asemenea ingrediente active sunt folositoare pentru inhibarea secreției acidului gastric și pentru prevenirea și tratarea acidului gastric legat de bolile mamiferelor, în particular ale oamenilor. Aceste boli includ, dar nu sunt limitate la, ulcer duodenal, infecții cu H.Pylori ulcer gastric, boala de reflux gastro-esofagian, stări de hipersecreție patologică (de exemplu, sindromul Zollinger-Ellison, adenoame endocrine și mastocitoze sistemice), gastrite, duodenite. Ingredientul(ele) activ(e) poate(pot) fi utilizat(e) pentru tratamentul altortulburări gastrointestinale unde este dorit efectul inhibitor al acidului gastric(de exemplu, la pacienții aflați sub terapie NSAID, la pacienții cu Dispepsie neulceroasă). Ingredientul(ele) activ(e) poate (pot) fi utilizat(ți) la pacienți în situații de îngrijire intensivă, la pacienți cu sângerare gastrointestinală a tractului superior, pre- sau post- operator, pentru prevenirea aspirației acide a acidului gastric și pentru a preveni și trata ulcerația datorată stresului. Mai mult, ingredientul(ele) activ(e) poate (pot) fi utilizat(ți) la pacienți pentru tratamentul psoriazisului și în aceeași măsură la tratamentul infecțiilor cu Heliobacter și boli înrudite cu acestea. Ingredientul(ele) activ(e) poate (pot) fi utilizat(ți) la pacienți pentru tratamentul stărilor inflamatorii la mamifere și în particular la oameni, în special la bolile care implică enzimele lizozimale.

RO 122491 Β1

Așa cum este utilizat aici, termenul tratament sau derivatele acestuia se referă 1 parțial sau complet la inhibiția stărilor de boală astfel ca, de exemplu, ulcer duodenal, când ingredientul activ al prezentei invenții este administrat profilactic sau urmat de stagnarea 3 stării de boală pentru care ingredientul activ al prezentei invenții este administrat. Pentru scopurile prezentei invenții profilaxia se referă la administrarea ingredientuIui(telor) activ(e) 5 la un mamifer pentru a proteja mamiferul de oricare din bolile indicate anterior și în același timp și de alte boli. Alte exemple de asemenea stări care pot fi tratate includ artritele reuma- 7 toide și guta.

Alte tulburări care pot fi prevenite sau tratate în concordanță cu invenția includ schizo- 9 frenia, simptomele de bradifremie în boala Parkinson, presiune intraoculară ridicată la ochiul unui pacient și infecțiile microbiene asociate cu bacteriile gram-negative (în special bacteria 11 microaerofilă), bacterii din genul Campylbacter reprezentată prin C.pylori.

Tratamentul bolilor infecțioase datorate acestei bacterii la mamifere includ, fără 13 limitare, oameni, capre, cai, câine, șoarece, șobolan; controlul și inhibarea poluării mediului și utilizarea dezinfectanților pot fi realizate prin folosirea acestei invenții. 15 lngredientul(ele)activ(e) descris(se) aici posedă proprietăți terapeutice ca inhibitori ai secreției acidului gastric demonstrate prin testele următoare. Pentru determinarea proprie- 17 tăților inhibitorii ale secreției acidului gastric, experimentele sunt realizate pe câini conștienți (lucizi) prevăzuți cu fistule gastrice și fistule duodenale de tipuri convenționale, ultimile utili- 19 zate pentru administrare intraduodenală a ingredientului (elor) activ(e). După 18 h de înfometare și privare de apă, câinilor li se administrează infuzie subscutanată de pentagastrin 21 (1-4 nm/kg/h) pe durata de 6 la 7 h. Este colectat suculgastric în probe consecutive la 30 min. O probă alicotă din fiecare mostră este tratată cu 0,1 NaOH la pH 7 pentru concentrația 23 titrabilă de acid utilizând un aparat de titrare automat și un pH-metru automat. Acidul colectat este calculat ca mmoli H⁺60 min. Ingredientul (tele)activ(e) suspendat(e) în 0,5% metil- 25 celuloză este dat intraduodenal în doze de la 4 la 20 nmoli/kg, când răspunsul secretar la pentagastrin atinge un nivel constant. Această realizare poate fi utilizată pentru profilaxia prin 27 administrarea unui ingredient activ înainte de administrarea pentagastrinului.

Doza zilnică activă în mod caracetristic a ingredientului(telor) activ(e) va depinde de 29 diferiți factori, astfel ca, de exemplu, necesitățile individuale ale pacientului, calea de administrare și boala. Un medic curant care supraveghează pacientul va aprecia rata de 31 dozaj pe baza acestor criterii sau a altor criterii, dacă pacientul sau pacienta dorește. Ca un exemplu, o formă de dozaj orală adecvată cuprinde de la circa 5 la circa 360 mg doză totală 33 zilnică, administrată în mod caracteristic în doză unică sau în doze multiple divizate egal. Un domeniu mai preferat este cel de la circa 8 mg la circa 60 mg doză totală zilnică și domeniul 35 cel mai preferat este de la circa 10 mg la circa 40 mg doză totală zilnică. în mod suplimentar ingredientul(tele) activ(e) poate (pot) fi administrat(e) într-o soluție și ca un exemplu, pot fi 37 folosite dozele totale zilnice indicate aici. într-o realizare, ingredientul(tele) activ(e) poate (pot) fi agăugat(e) în cantități potrivite la o soluție, astfel de soluții cuprinzând, de exemplu, 39 de la circa 0,1 mg(ml la circa 10 mg/ml de ingredient(e) activ(e). Ar trebui apreciat că alte doze totale zilnice, decât cele descrise, pot fi administrate unui pacient, după cum consideră 41 medicul curant. Ingredienții activi preferați sunt aceea prezentați aici, în timp ce ingredienții preferați în mod special includ, de exemplu 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil) 43 metil]sulfinil]-7/7-benzimidazol în formă pură, 6- metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil) metiljsulfinil]-7/7-benzimidazol în mod esențial liber de 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2- 45 piridinil)metil] suIfinil]-1 /7-benzimidazol, o compoziție cuprinzând 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil]-7/7-benzimidazoi și 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2- 47 piridinil) metiljsulfinil]- 7/7-benzimidazol, în care compusul 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil45

RO 122491 Β1 piridinil) metiljsulfinil]-7H-benzimidazol reprezintă de la circa 96% la circa 100% (greutate/ greutate) din compoziția menționată și o compoziție cuprinzând 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5dimetil-2-piridinil) metiljsulfinil]-7/7-benzimidazol și 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2piridinil)metil]sulfinil]- ί H-benzimidazol este prezentîntr-o cantitate mai mare decât circa 9%, preferabil 15% și cel mai preferabil 18% (greutate/greutate) din compoziția menționată. Pentru metoda de îmbunătățire a biodisponibilității unuia sau a mai multor ingrediente prezentate mai jos, este preferată o compoziție cuprinzând 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2piridinil)metil]sulfinil]-i/7-benzimidazol și 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinilj-f H-benzimidazol. De asemenea, preferate sunt formele de dozaj unitar prezentate aici, în particular cele în care cantitatea totală de ingredient activ este de la circa 8 mg la circa 10 mg, circa 16 mg la circa 20 mg, și circa 32 mg la 40 mg per unitate de dozaj.

într-un alt aspect, prezenta invenție furnizează o metodă de îmbunătățire a biodisponibilității unuia sau a mai multor ingrediente active ale prezentei invenții (a pacient (de exemplu, mamifer, în particular oameni) cuprinzând administrarea la un pacient care necesită un asemenea tratament, a unei cantități eficiente terapeutic din cel puțin un ingredient activ, din o compoziție a acestuia sau o formulare a acestuia așa cum s-a descris mai sus și cel puțin o dextrină. Această metodă poate fi condusă în concordanță cu tehnicile prezentate aici, incluzând folosirea, fără limitare, a oricărei forme de dozaj precizată, în particular a dozajelor unitare prezentate aici. Pentru scopul acestei invenții, termenul biodisponibilitate este definit drept cantitatea totală de ingredient activ disponibil în mod sistematic în timp. Biodisponibilitatea poate fi determinată prin măsurarea concentrațiilortotale de ingredient activ sistemic în timp, după administrarea unui (unor) asemenea ingredient(ente) activ(e) al(ai) prezentei invenții, fie în mod singular, fie în comparație cu biodisponibilitatea după administrarea unei formulări convenționale de omeprazol(de exemplu, Prilosec®. Ca un exemplu, biodisponibilitate îmbunătățită poate fi definită ca Area Under Curbe (AUC) (Aria de Sub Curbă). AUC este măsura integrată a concentrațiilor de ingredient activ sistemic, în timp, în unități de masă-timp/volum. Urmărind administrarea unei doze de ingredient activ, AUC din momentul dozării în momentul când în corp nu mai rămâne ingredient activ, este o măsură a expunerii pacientului la ingredientul activ sau, în anumite cazuri, molecula activă care este un metabolit al ingredientului activ. într-o realizare preferată, această metodă permite în mod caracteristic pentru o creștere a AUC de circa 20% sau mai mare față de o formulare convențională de omeprazol. într-o altă realizare, metoda permite pentru o creștere a C_max a unui pacient.de circa 25% sau mai mare față de o formulare convențională de omeprazol.

Exemplele care urmează, intenționează a ilustra invenția și nu sunt considerate date ca limitare a întinderii protecției. Pentru exemplele date în comtinuare (5)6-metoxi-2-[[(4metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-i H-benzimidazol se referă la o combinație, de preferință, a unui amestec co-cristalizat(cu sau fără compuși amorfi), a 5-metoxi-2-[[(4metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil) metiljsulfinil]-ί H-benzimidazol și a 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-fH-benzimidazol, fiecare determinat așa cum s-a descris aici.

Exemplul 1. Preparare de 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]1 H-benzimidazol, în mod esențial pur

Aproximativ 850 ml de metanol a fost introdus într-un balon, din sticlă, de 1 I cu un dop rodat. Soluția se saturează prin dizolvarea a aproximativ 10,5 g de (5)6-metoxi-2-[[(4metoxi-3,5-dimetii-2-piridinil) metiljsulfinilj-'/H-benzimidazol și soluția care rezultă este agitată. Odată ce soluția devine saturată, se adaugă la soluția saturată, 17 g de (5)6-metoxi2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridiηiI)metiIjsuIfinil]- ί H-benzimidazol pentru a crea o suspensie. Vasul se etanșază și suspensia saturată se lasă sub agitare și se echilibrează timp de 4 zile.

R0122491 Β1

După 4 zile, suspensia se filtrează printr-o hârtie de filtru și apoi se spală cu o mică 1 cantitate de metanol. Supernatantul se reintroduce în balonul de 11 și se adaugă la soluția saturată o cantitate suplimentară de 10 g de (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2piridinil) 3 metil]sulfinil]-/H-benzimidazol. Se repetă procedura pentru a crea o probă suplimentară.

Toate probele au arătata ca fiind 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]- 5 1/-/-benzimidazol, în mod esențial pur prin spectroscopie Raman. Această procedură a fost realizată cu succes și în prezență de etanol. 7

Exemplul 1a. Preparare de 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetH-2-piridinil) metiljsulfinil]1 H-benzimidazol 9 într-un vas de sticlă, de 1000 ml prevăzut cu un dop rodat, care conține 300 ml metanol se adaugă 1,93 g de pelete de hidroxid de sodiu. Soluția se agită până la dizolvarea pele- 11 telor, apoi se adaugă omeprazolAPI până ce se formează o suspensie grea. Soluție se etanșază și se lasă la ședere, la temperatură ambiantă timp de 4 zile, apoi se filtrează utilizând 13 filtrare sub vid și hârtie de filtru. Solidul care rezultă se spală de trei ori cu porții de câte 50 ml de metanol, apoi se introduce într-o etuvă de vid pentru uscare la temperatura ambiantă. 15 Compușii din titlu se îndepărtează după uscare timp de 24 h și puritatea se confirmă prin spectroscopie FT-Raman. 17

Exemplul 2. Preparare de 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil) metiljsulfinil]1 H-benzimidazol, în mod esențial liber 19 într-un pahar de laborator de 50 ml se adaugă 1g de (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5dimetil-2-piridinÎl)metil]sulfinil]-/H-benzimidazol la 30 ml dimetilformamidă(DMF). Se mai 21 adaugă la soluția rezultantă, în plus,(5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metîl] sulfinil]-1 H-benzimidazol până la formarea unei suspensii. Soluția se agită timp de aproxi- 23 mativ 10 min. și apoi se filtrează printr-un filtru de 0,45 pm de Poletetrafluoretilenă(PTFE) sau din Nylon. Soluția saturată care rezultă este introdusă într-o placă Petri de adâncime 25 mică, se acoperă și se depozitează în condiții de înghețare (aproximativ 5°C) cu un domeniu de umiditate de circa 0 la circa% până se formează cristale (între 4-6 zile). Identitatea com- 27 pusului din titlu este confirmată prin spectre de difracție cu raze X pe cristal unic și prin spectroscopie Raman și arată un conținut între 96% și 98% (greutate/greutate) de 6-metoxi- 29 2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-/H-benzimidazol și între 2 și 4% (greutate/ greutate) 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-/H-benzimidazol. 31

Exemplul 5. Prepararea izomerilor5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metiljsulfinil]-1 H-benzimidazolului 33 într-un balon de 50 ml se adaugă circa 1g de 5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2piridinil)metil]sulfinil]-/H-benzimidazol la 30 ml de clorură de metilen. La soluția rezultată se 35 mai adaugă (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-/H-benzimidazol suplimentar până când se formează o suspensie a materialului. Soluția se agită timp de 37 aproximativ 10 min. și apoi se filtrează printr-un filtru de Poli(tetrafluoretilenă) (PTFE) sau Nylon de 0,45 pm. Soluția saturată rezultată se plasează într-o placă petri cu fund mic, se 39 acoperă și se menține în condiții de răcire (aproximativ 5°C) până când se formează cristale (între 1 și 2 zile). Identitatea compusului din titlu este confirmată prin difracție cu raze X a 41 unui unic cristal și/sau spectroscopie Raman. S-a determinat că materialul rezultat conține între circa 84 și 88 procente (g/g) de 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil] 43 sulfinil]-/H-benzimidazol și între 12 și 16 procente (g/g) 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2piridinil)-metil]sulfinil]-/ H-benzimidazol. 45

Exemplul 6. Prepararea 5(6)-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil] -1Hbenzimidazolului 47 într-un balon de 50 ml se adaugă circa 1g de 5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2piridinil)metil]suIfinil]-/H-benzimidazol la 25 ml de acetonă. La soluția rezultată se mai adaugă 49 (5)6-metoxi-2-[[ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-/H-benzimidazol suplimentar

RO 122491 Β1 până când se formează o suspensie a materialului. Soluția se agită timp de aproximativ 5 min. și apoi se filtrează printr-un filtru de Poli(tetrafluoretilenă) (PTFE) sau Nylon de 0,45 pm. Soluția saturată rezultată se plasează într-un balon de 50 de ml acoperit și menținut la temperatura ambiantă și un interval de umiditate de circa 0 la 50 procente până când se formează cristale (între 1 și 2 zile). Identitatea compusului din titlu este confirmată prin difracție cu raze X a unui unic cristal și/sau spectroscopie Raman. S-a determinat că materialul rezultat conține circa 86 procente (g/g) de 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil] sulfinil]-7H-benzimidazol și circa 14 procente (g/g) 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2piridinil)-metil]sulfinil]-i/-/-benzimidazol.

Exemplul 7. Prepararea izomerilor 5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil) metiljsulfinil]-1 H-benzimidazolului

Este repetată procedura prezentată în exemplul 6 cu excepția că în locul acetonei se utilizează drept solvent un amestec ACN/apă. Rezultă o compoziție similară de 6-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-7H-benzimidazol5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-iH-benzimidazol.

Exemplul 8. Prepararea izomerilor 5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dirnetil-2-piridinil) metiljsulfinil]-1 H-benzimidazolului

Este repetată procedura prezentată în exemplul 6 cu excepția că în locul acetonei se utilizează drept solvent ACN. Rezultă o compozție similară de 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-fH-benzimidazol5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metiljsulfinil]-7/7-benzimidazol.

Exemplul 9. Prepararea izomerilor 5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil]sulfinil]-1 H-benzimidazolului într-un balon de 400 ml se adaugă circa 5 g de (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil2-piridinil)metil]sulfinil]-7H-benzimidazol peste 200 ml de etanol. La aceastăsoluție se adaugă 1,0 ml de hidroxid de amoniu și la soluția rezultată se mai adaugă (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi3.5- dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-7H-benzimidazol suplimentar până când se formează o suspensie de material. Soluția se agită circa 10 min, apoi se filtrează printr-un filtru de hârtie. Soluția saturată rezultată se plasează în două vase separate de uscare și se țin într-o hotă de absorbție la temperatura ambiantă până când se formează cristale (între 1-12 h). Identitatea compusului din titlu este confirmată prin difracția cu raze X a unui unic cristal. S-a determinat că structura rezultată conține 82 procente (g/g) 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil2-piridinil)-metil]sulfinil]-7A/-benzimidazol și circa 18 procente (g/g) 5-metoxi-2-[[(4-metoxi3.5- dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-f/7-benzimidazol.

Exemplul 10. Prepararea 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]1 H-benzimidazolului

16,2 g (0,0492 mol) de (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]7/7-benzimidazol se reacționează cu 13,6 g (0,0537 mol) de acid m-clorbenzoic cu CH₂CI₂ acționând ca solvent, la un pH de 8,6. pH-ul este menținut prin prezența a 5,6 g (0,056 mol) de K₂CO₃ acționând ca tampon. în timpul adăugării temperatura este menținută la circa O'C. Se adaugă NaOH diluat la un pH peste 12 și faza de CH₂CI₂ este îndepărtată. Peste faza apoasă se încarcă 4,7 g de dimetilformamidă și pH-ul este menținut peste 9, după care se formează cristale dintr-un amestec de 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-7H-benzimidazol și 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]7H-benzimidazol. Cristalele sunt filtrate și se spală cu apă și metanol la temperatura de circa 0°C. Cristalele spălate sunt apoi uscate la vid și se găsește că, conțin în mod predominant, 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1/7-benzimidazol.

RO 122491 Β1

Exemplul 11. Prepararea sării de sodiu a 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2- 1 piridinil) -metiljsulfinil]-1 H-benzimidazolului

La o suspensie agitată din 10 g (29 mmoli) de (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2- 3 piridinil)-metil]sulfinil]-ί/7-benzimidazol în 200 ml de metil etil cetonă)MEK) într-un balon de 1 I se adaugă la temperatura ambiantă 6 ml de soluția apoasă 5M de hidroxid de sodiu. La 5 acest amestec se adaugă 200 ml de toluen. După aproximativ 7 min., amestecul devine o soluție limpede. Aproximativ 2 min. după aceasta, amestecul devine din nou tulbure. Acest 7 amestec este lăsat să se agite la temperatura ambiantă peste noapte. Dimineața următoare s-au adăugat mai multe cristale de sare de sodiu a 6-metoxi-2-[[(4metoxi-3,5-dimetil-2- 9 pi rid inil)metil]sulfinil]-ÎH-benzimidazolu lui pentru a acționa drept cristale de însămânțare. în timp de câteva minute produsul începe să cristalizeze după aproximativ 1 h, produsul este 11 izolat prin filtrare prin filtru de hârtie pe o pâlnie ceramică Buchner și se spală cu 25 ml de dietil eter. Solidele rezultate sunt lăsate să se usuce la aer timp de 24 de h. 13

Exemplul 12. Prepararea sării de sodiu a 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2piridinil) -metiljsulfinil]-1 H-benzimidazolului 15 într-un balon conținând 20 ml de metanol se adaugă cu încetul sub agitare 580 mg (14,48 mmoli) de hidrură de sodiu dispersată 60% în ulei mineral. Amestecul cețos rezultat 17 este filtrat la vid printr-un filtru de hârtie din fibră de sticlă pentru a da o soluție limpede. La această soluție limpede se adaugă cu agitare 5 g (14,48 mmoli) de 6-metoxi-2-[[(4-metoxi- 19

3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-fH-benzimidazol. După aproximativ 5 min. de agitare soluția devine limpede. Agitarea este oprită, vasul este acoperit și lăsat să stea. După aproxi- 21 mativ 5 min. încep să se formeze cristale. Amestecul este plasat într-un frigider la 5°C peste noapte. A doua zi, solidele sunt izolate prin filtrare la vid pentru a da aproximativ 5 g din pro- 23 dusul dorit sub forma unei pulberi albe, cristaline.

Exemplul 13. Prepararea sării de sodiu a 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2- 25 piridinil) -metiljsulfinil]-1 H-benzimidazolului

La o soluție agitată din 5 g (14,48 mmoli) de (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2- 27 piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazolîn 50 ml de dimetilformamidă (DMF) într-un balon de 100 ml se adaugă cu încetul, la temperatura ambiantă, 580 mg (14,48 mmoli) de hidrură de 29 sodiu dispersată 60% în ulei mineral. După ce s-a adăugat hidrură de sodiu, amestecul este lăsat să se agite timp de încă 10 min. Soluția se filtrează la vid printr-un filtru de hârtie pe o 31 pâlnie ceramică Buchner. O porție de 20 ml din soluția rezultată se pasează într-un balon cu fund rotund de 250 ml, se diluează cu 50 ml de toluen și se concentrează la presiune redusă 33 la 20°C (de 2 ori), urmat de 50 ml de tetrahidrofuran (o dată). Solidele rezultate sunt uscate 18 h la temperatura ambiantă la vid pentru a da produsul dorit ca o pulbere cristalină 35 aproape albă. Pulberea a fost recristalizată din metanol prin plasarea unei soluții saturate, filtrate într-un frigider la 5°C timp de mai multe zile, până când sunt prezente cristale. 37

Exemplul 14. Prepararea sării de sodiu a 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2piridinil) -metil]sulfinil]-1 H-benzimidazolului 39

La o suspensie agitată din 5 g (14,48 mmoli) de (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil2-piridinil)sulfinil]-1 H-benzimidazol în 50 ml de tetrahidrofuran (THF) într-un balon de 100 ml 41 se adaugă cu încetul, la temperatura ambiantă, 580 mg (14,48 mmol) de hidrură de sodiu dispersată 60% în ulei mineral. După ce s-a adăugat hidirura de sodiu, amestecul este lăsat 43 să se agite timp de încă 20 min. Solidele se izolează prin filtrare la vid prin filtru de hârtie pe o pâlnie ceramică Buchner și se spală cu o mică cantitate de THF. Solidele sunt uscate 18 45 h la temperatura ambiantă la vid pentru a da 4,8 g (90%) produsul dorit ca o pulbere cristalină aproape albă. Pulberea este recristalizată din metanohacetat de etil 1:1 prin plasarea 47 unei soluții saturate, filtrate într-un frigider la 5°C timp de mai multe zile, până când sunt prezente cristale. 49

RO 122491 Β1

Exemplul 15. Prepararea sării de sodiu a 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2piridinil) -metiljsulfinil]-1 H-benzimidazoluiui

La o soluție agitată din 1,5 g (4,33 mmoli) de (-)-(5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil2-piridinil)sulfinil]-IH-benzimidazol în 15 ml de tetrahidrofuran (THF) într-un balon de 50 ml se adaugă cu încetul, la temperatura ambiantă, 173 mg de hidrură de sodiu dispersată 60% în ulei mineral. După ce s-a adăugat hidrură de sodiu, amestecul este lăsat să se agite timp de încă 45 min la temperatura ambiantă. La amestec se mai adaugă 15 ml de THF. Solidele precipitate se izolează prin filtrare la vid prin filtru de hârtie pe o pâlnie ceramică Buchner, se spală cu 40 ml de THF și se usucă 18 h la temperatura ambiantă la vid pentru a da 1,3 g (81 procente) din produsul dorit ca o pulbere aproape albă.

Exemplul 16. Prepararea (+)-(5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridînil) metil] sulfinil]-1H-benzimidazolului sare de sodiu

La o suspensie agitată din 650 mg (1,89 mmoli) de (+)-/5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1 /7-benzimidazol în 6,5 ml de metil etil cetonă (MEK) într-un balon de 50 de ml se adaugă la temperatura ambiantă 0,39 ml dintr-o soluție apoasă 5M de hidroxid de sodiu. La acest amestec se adaugă 13 ml de toluen. Amestecul rezultat este tulbure așa încât se mai adaugă 6,5 ml.de MEK și amestecul devine o soluție limpede, galbenă. Amestecul este lăsat să se agite la temperatura ambiantă peste noapte. Dimineața următoare se adaugă mai multe cristale de 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridiniI)metiI] sulfinil]-·//7-benzimidazol sare de sodiu pentru a acționa drept cristale de însămânțare, dar nu se formează cristale de produs. Prin amestec se suflă un curent de azot gazos uscat pentru a începe îndepărtarea solventului. După aproximativ 10 min produsul precipită. Solidele sunt izolate prin filtrare la vid și se spală cu o mică cantitate de dietil eter anhidru. Solidele sunt plasate într-un exicator sub vid pentru a îndepărta ultimele urme de eter pentru a da aproximativ 500 mg din produsul dorit ca o pulbere aproape albă.

Exemplul 17. Prepararea (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil]-1H-benzimidazolului sare trihidrat de magneziu

1,65 g de 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-i77-benzimidazol sare de sodiu se dizolvă în 30 ml de apă. La soluția agitată se adaugă 0,47 g de clorură de magneziu dizolvat în 20 ml de apă. Imediat după adăugarea soluției de clorură de magneziu precipită o pulbere albă. Suspensia este lăsată să se agite timp de 5 min și apoi produsul este izolat prin filtrare la vid. Solidele sunt apoi plasate într-un exicator peste noapte pentru a da produsul dorit sub forma unei pulberi albe. O porțiune mică din pulbere este dizolvată în metanol circa 75 mg/ml, se filtrează și se diluează cu un volum egal de apă. Această soluție este parțial acoperită și lăsată să stea pentru a se evapora cu încetul. După aproximativ 5 zile cristalele sunt izolate, se analizează prin difracție cu raze X a unui unic cristal și se arată a fi produsul dorit.

Exemplul 18. Prepararea unui amestec ai enantiomerilor (-) ai (5)6-metoxi-2-[[(4metoxi-3,5-dimetil-2piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazolului

4,0 g (12,1 mmoli) de (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-177benzimidazol se suspendă în 12 ml de toluen. Se adaugă 0,17 ml (1,0 mmoli) de (-) D-tartrat de dietil și 0,15 ml (0,50 mmoli) de izopropoxid de titan (IV) cu agitare la 50°C. Amestecul este agitat la 50°C timp de 50 de min. și apoi se adaugă 0,085 ml (0,50 mmol) de N,N-dizopropiletilamină la circa 30°C. Apoi se adaugă 2,1 ml (11,9 mmoli) de hidroperoxid de cumen (83%) și amestecul este agitat timp de 15 min la 30’C. Amestecul rezultat conține enantiomerii (-)ai (5)6-rnetoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-7f7-benzimidazolului.

RO 122491 Β1

Exemplul 19. Prepararea unui amestec ai enantiomerilor (+) ai (5)6-metoxi-2-[[(4- 1 metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sumnil]-1 H-benzimidazolului

1,71 ml (10 mmoli) de (+) L-tartrat de dietil și 1,5 ml (5 mmoli) de izopropoxid de titan 3 (IV) se dizolvă în 50 ml clorură de metilen. Se adaugă 90 pl (5 mmoli) de apă cu agitare și amestecul rezultat este încălzit la reflux timp de o oră. Amestecul este răcit la temperatura 5 camerei. După aceasta, la temperatura camerei, se adaugă 1,65 g (5 mmoli) de (5)6-metoxi2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilJtio]-W-benzimidazol și 1,5g (5,5 mmoli) de hidro- 7 peroxid de cumen (80%). Soluția este agitată la temperatura camerei timp de 90 de min. Produsul final asigură (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-fH-benzimi- 9 dazoli.

Exemplul 20. Prepararea (-)-(5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] 11 sulfinil]-1 H-benzimidazolului sare de magneziu într-un balon purjat cu azot conținând 50 ml de metanol se adaugă cu agitare 13 0,11 g(4,5 mmoli) de magneziu metalic urmat de o cantitate catalitică (-0,5 ml) de clorură de metilen. Acest amestec se încălzește la 40°C timp de 5 h, apoi se îndepărtează încălzirea 15 și se lasă să se răcească la temperatura ambiantă. La soluția cețoasă agitată se adaugă aproximativ 2 g de (-)-(5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinilJ-i/7-benzi- 17 midazol. Balonul se purjează bine cu azot, se sigilează și este lăsat să se agite la temperatura ambiantă peste noapte. Apoi, la amestecul de reacție se adaugă aproximativ 0,1 ml 19 de apă și se lasă să se agite timp de 30 de min pentru a precipita sărurile anorganice de magneziu. Amestecul este apoi filtrat la vid și filtratul este redus la.aproximativ 20% din 21 volumul inițial la presiune redusă. La această soluție rezultată se adaugă cu agitare 100 ml de acetonă. După aproximativ 5 min de agitare începe să se formeze un precipitat. Ames- 23 tecul este lăsat să se agite timp de încă 30 de min. Solidele sunt izolate prin filtrare la vid și se spală cu ceva acetonă proaspătă. Solidele sunt lăsate să se usuce la aer pentru a da 25 640 mg din produsul dorit.

Exemplele 21 -29.Prepararea 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] 27 sulfinil]-1 H-benzimidazolului din amestecuri de 5- și 6-metoxi benzimidazoli

Compozițiile care sunt formate în exemplele 3-10 sunt supuse procedurii prezentate 29 în exemplul 1. După aceasta din acesta procedură se obțin compușii 6-metoxi puri.

Exemplele 30-33. Prepararea 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] 31 sulfinil]-1 H-benzimidazolului din amestecuri de 5- și 6-metoxi benzimidazoli

Compozițiile care sunt formate în exemplele 15-17 și 20 sunt supuse procedurii pre- 33 zentate în exemplul 1. După aceasta din acesta procedură se obțin compușii 6-metoxi puri.

Exemplul 34. Determinarea procentului de izomeri metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2- 35 piridinil)metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol co-cristalizați în mod tipic, pentru a determina procentul de izomeri 5- și 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5- 37 dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-7/7-benzimidazol într-o API se utilizează difracția cu raze X a unui unic cristal. Fără a ne lega de teorie, se crede că un material cristalin difractează razele 39 X din cauza interferenței constructive și destructive a razelor X difuzate de atomii moleculei în rețeaua cristalină. Intensitatea și pozițiile spoturilor de difracție produse de cristal sunt 41 capabile să genereze informații structurale despre localizările atomilor în molecula unui cristal. 43 în această situație, un unui cristal de material care umează a fi examinat se montează la capătul unei fibre de sticlă. Cristalul este aliniat în difractometru într-o orientare 45 specifică. Spoturile de difracție sunt măsurate, apoi cristalul este rotit în poziția următoare. Secvența de mai sus este apoi repetată până când mii de spoturi individuale de difracție sunt 47 măsurate și înregistrate. Spoturile de difracție sunt apoi analizate și datele sunt fazate pentru a genera o hartă a densității de electroni din care se determină o structură moleculară unică 49

R0 122491 Β1 a moleculei. Datele difracției cu raze X se generează utilizând fie un difractometru Nonius CAD4 fie un difractometru Nonius Kappa CCD comercializate de Nonius Corporation din Delft, Olanda. Datele de difracție generate pentru diferite șarje de omeprazol API testate arată structura moleculară a medicamentului prezent. Din date s-a determinat că rețeaua cristalină conține diverse grade de dereglări ale izomerilor 5- și 6-metoxi în API. S-a găsit că cei doi izomeri co-cristalizează într-o singură rețea cristalină. Această co-cristalizare se crede că provoacă o distorsie a celor șase parametri independenți ai unității celulare în legătură cu cantitatea din fiecare izomer prezent. Cantitatea exactă de izomer 5-metoxi prezent a fost determinată prin metoda statistică a datelor micșorării celor mai mici pătrate. O analiză a regresiei lineare a constantelor celulare față de procentul de izomer 5-metoxi prezent demonstrează buni coeficienți de chlare.

în acest exemplu, s-a găsit că, compușii conțin în mod predominant doi diastereoizomeri, și anume derivații S_xa-R_4q și S_xb-R_4z. Un astfel de comportament propus era neașteptat, întrucât maniera în care compușii au fost sintetizați se crede a fi nediscriminatorie față de selectarea planului chiral R_4q sau R_4z cu centrul chiral chspunzător S_xa sau R_4z. Fără intenția de a ne lega de teorie, analiza structurală arată că izomerii 5- și 6-metoxi cristalizează printr-un centru de inversare și sunt legați prin legături de hidrogen de la hidrogenii aminici la oxigenii sulfoxidului. Se crede că metilii din metoxid sunt îndreptați către centrul complexului cu punte. Din nou fără legătură cu teoria, examinarea distanțelor de contact în regiunea în care rezidă celălalt metil din metoxi arată că poate să nu fie spațiu adecvat în rețea pentru ca celălalt diastereoizomer (S_xa-R_4z și S_xb-R_4q) să coexiste. Atomul de oxigen al grupării metoxi se observă că este plasat la numai circa 3,6Â de alți 4 atomi care nu sunt de hidrogen și la 3,2Â de 2 atomi de hidrogen ai unei molecule de omeprazol învecinate. Distanțele normale de contact Van DerVaals sunt în mod tipic de circa 3,7Â pentru alți atomi decât cei de hidrogen.

Exemplul 35. Preparararea (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metii] sulfinil]-1 H-benzimidazolului într-un balon de 50 ml se adaugă circa 1g de (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2piridinil)metil]sulfinil]-7/7-benzimidazol la 30 ml de dimetilformamidă (DMF). La soluția rezultată se mai adaugă (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-7/-/benzimidazol suplimentar până când se formează o suspensie a materialului. Soluția se agită timp de aproximativ 10 min și apoi se filtrează printr-un filtru de Poli(tetrafluhtilenă) (PTFE) sau Nylon de 0,45 pm. Soluția saturată rezultată se plasează într-o placă Petri cu fund mic, se acoperă și se menține în condiții de răcire (aproximativ 5°C) și un interval de umiditate de la 50 la 90 procente până când se formează cristale (între 4 și 7 zile). Identitatea compusului din titlu este confirmată prin difracție cu raze X a unui unic cristal și/sau spectroscopie Raman. Materialul rezultat s-a arătat că conține între circa 85 și 89 procente (g/g) de 6metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-7H-benzimidazol și între 11 și 15 procente (g/g) 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-pÎridinil)-metil]sulfinil]-fF/-benzimidazol.

Exemplul 36. Preparararea (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil] sulfinil]-1 H-benzimidazolului într-un balon de 50 ml se adaugă circa 1g de (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2piridinil)metil]sulfinil]-f/-/-benzimidazol la 30 ml de acetonă. La soluția rezultată se mai adaugă (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-i/7-benzimidazol suplimentar până când se formează o suspensie a materialului. Soluția se agită timp de aproximativ 10 min și apoi se filtrează printr-un filtru de Poli(tetrafluhtilenă) (PTFE) sau Nylon de 0,45 pm. Soluția saturată rezultată se plasează într-o placă petri cu fund mic, se acoperă și

RO 122491 Β1 se menține în condiții de răcire (aproximativ 5’C) și un interval de umiditate de la 50 la 90 1 procente până când se formează cristale (între 1 și 2 zile). Identitatea compusului din titlu este confirmată prin difracție cu raze X a unui unic cristal și/sau spectroscopie Raman. Mate- 3 rialul rezultat s-a arătat că conține între circa 79 și 82 procente (g/g) de 6-metoxi-2-[[(4metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-ÎH-benzimidazol și între 18 și 21 procente (g/g) 5

5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-7H-benzimidazol.

Exemplul 37. Preparararea (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil] 7 sulfinil]-1 H-benzimidazolului într-un balon de 50 ml se adaugă circa 1g de (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2- 9 piridinil)metil]sulfinil]-/H-benzimidazol la 30 ml de clorură de metilen. La soluția rezultată se mai adaugă (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-7H-benzimidazol 11 suplimentar până când se formează o suspensie a materialului. Soluția se agită timp de aproximativ 10 min și apoi se filtrează printr-un filtru de Poli(tetrafluhtilenă) (PTFE) sau Nylon 13 de 0,45 pm. Soluția saturată rezultată se plasează într-o placă Petri cu fund mic, se acoperă și se menține în condiții de răcire (aproximativ 5°C) și un interval de umiditate de la 50 la 90 15 procente până când se formează cristale (între 1 și 2 zile). Identitatea compusului din titlu este confirmată prin difracție cu raze X a unui unic cristal și/sau spectroscopie Raman. 17 Materialul rezultat s-a arătat că conține între circa 81 și 86 procente (g/g) de 6-metoxi-2-[[(4metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-//7-benzimidazol și între 14 și 19 procente (g/g) 19

5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-7H-benzimidazol.

Exemplul 38. Preparararea (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil] 21 sul finii]-1 H-benzimidazolului într-un balon de 50 ml se adaugă circa 1 g de (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2- 23 piridinil)metil]sulfinil]-/H-benzimidazol la 30 ml de acetonitril. La soluția rezultată se mai adaugă (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol supli- 25 mentar până când se formează o suspensie a materialului. Soluția se agită timp de aproximativ 10 min. și apoi se filtrează printr-un filtru de Poli(tetrafluhtilenă) (PTFE) sau Nylon de 27 0,45 pm. Soluția saturată rezultată se plasează într-o placă Petri cu fund mic, se acoperă și se menține în condiții de răcire (aproximativ 5“C) și un interval de umiditate de la 50 la 90 29 procente până când se formează cristale (între 1 și 2 zile). Identitatea compusului din titlu este confirmată prin difracție cu raze X a unui unic cristal și/sau spectroscopie Raman. Mate- 31 rialul rezultat s-a arătat că conține între circa 88 și 92 procente (g/g) de 6-metoxi-2-[[(4metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-7F/-benzimidazol și între 18 și 12 procente (g/g) 33

5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-rinetil]sulfinil]-i/7-benzimidazol.

Exemplul 39.Preparararea (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil] 35 sul finii]-1 H-benzimidazolului într-un balon de 50 ml se adaugă circa 1g de (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2- 37 piridinil)metil]sulfinil]-/H-benzimidazol la 30 ml de metanol. La soluția rezultată se mai adaugă (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-/H-benzimidazol supli- 39 mentar până când se formează o suspensie a materialului. Soluția se agită timp de aproximativ 10 min și apoi se filtrează printr-un filtru de Poli(tetrafluhtilenă) (PTFE) sau Nylon de 41 0,45 pm. Soluția saturată rezultată se plasează într-o placă Petri cu fund mic, se acoperă și se menține în condiții de răcire (aproximativ 5’C) și un interval de umiditate de la 50 la 90 43 procente până când se formează cristale (între 1 și 3 zile). Identitatea compusului din titlu este confirmată prin difracție cu raze X a unui unic cristal și/sau spectroscopie Raman. Mate- 45 rialul rezultat s-a arătat că conține între circa 84 și 86 procente (g/g) de 6-metoxi-2-[[(4metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-/H-benzimidazol și între 14 și 16 procente (g/g) 47

5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3_l5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1/7-benzimidazol.

RO 122491 Β1

Exemplul 40. Preparararea (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil] sulfinil]-1 H-benzimidazolului într-un balon de 50 ml se adaugă circa 1g de (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2pindinil)metil]sulfinii]-7/7-benzimidazol la 30 ml de dimetilformamidă (DMF) conținând 1 ml de hidroxid de amoniu. La soluția rezultată se mai adaugă (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil3-7/7-benzimidazol suplimentar până când se formează o suspensie a materialului. Soluția se agită timp de aproximativ 10 min și apoi se filtrează printr-un filtru de Poli(tetrafluhtilenă) (PTFE) sau Nylon de 0,45 pm. Soluția saturată rezultată se plasează într-o placă Petri cu fund mic, se acoperă și se menține în condiții de răcire (aproximativ 5°C) și un interval de umiditate de la 50 la 90 procente până când se formează cristale (între 2 și 4 zile). Identitatea compusului din titlu este confirmată prin difracție cu raze X a unui unic cristal și/sau spectroscopie Raman. Materialul rezultat s-a arătat că conține între circa 88 și 92 procente (g/g) de 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil] sulfinil]-1/-/-benzimidazol și între 8 și 12 procente (g/g) 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2piridinil)-metil]sulfinil]-/H-benzimidazol.

Exemplul 41. Preparararea (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil] sulf inii]-1 H-benzimidazolului într-un balon de 50 ml se adaugă circa 1g de (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2piridinil)metil]sulfinil]-//7-benzimidazol la 30 ml de etanol conținând 1 ml de hidroxid de amoniu. La soluția rezultată se mai adaugă (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2piridinil) metil]sulfinil]-7/-/-benzimidazol suplimentar până când se formează o suspensie a materialului. Soluția se agită timp de aproximativ 10 min și apoi se filtrează printr-un filtru de Poli(tetrafIuhtilenă) (PTFE) sau Nylon de 0,45 pm. Soluția saturată rezultată se plasează întro placă Petri cu fund mic, se acoperă și se menține în condiții de răcire (aproximativ 5’C) și un interval de umiditate de la 50 la 90 procente până când se formează cristale (între 2 și 6 zile). Identitatea compusului din titlu este confirmată prin difracție cu raze X a unui unic cristal și/sau spectroscopie Raman. Materialul rezultat s-a arătat că conține între circa 85 și 88 procente (g/g)de6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1/7-benzimidazol și între 12 și 15 procente (g/g) 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-d imetil-2-piridinil )-metil] sulfiniI]- 1Hbenzimidazol.

Exemplul 42. Prepararea 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]1 H-benzimidazolului esențial liber într-un balon de 50 ml se adaugă circa 1g de (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2piridinil)metil]sulfinil]-7/7-benzimidazol la 30 ml de dimetilformamidă (DMF) conținând 1 ml de hidroxid de amoniu. La soluția rezultată se mai adaugă (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-//-/-benzimidazol suplimentar până când se formează o suspensie a materialului. Soluția se agită timp de aproximativ 10 min și apoi se filtrează printr-un filtru de Poli(tetrafluhtilenă) (PTFE) sau Nylon de 0,45 pm. Soluția saturată rezultată se plasează într-o placă Petri cu fund mic, se acoperă și se menține în condiții ambiente (aproximativ 25°C) și un interval de umiditate de la 0 la 50 procente până când se formează cristale (între 1 și 4 zile). Identitatea compusului din titlu este confirmată prin difracție cu raze X a unui unic cristal și/sau spectroscopie Raman. Materialul rezultat s-a arătat că conține între circa 96 și 98 procente (g/g) de 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil] sulfinil]/H-benzimidazol și între 2 și 4 procente (g/g) 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-//-/-benzimidazol.

Exemplul 43. Prepararea (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] sulf inii]-1 H-benzimidazolului într-un balon de 50 de ml se adaugă circa 1 g de (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-/H-benzimidazol la 30 ml de amestec 75:25 de etanol-toluen.

RO 122491 Β1

La soluția rezultată se mai adaugă (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] 1 sulfinil]-7/7-benzimidazol suplimentar până când se formează o suspensie a materialului.

Soluția se agită timp de aproximativ 10 min. și apoi se filtrează printr-un filtru de Poli 3 (tetrafluhtilenă) (PTFE) sau Nylon de 0,45 pm. Soluția saturată rezultată se plasează într-o placă petri cu fund mic, se acoperă și se menține în condiții de răcire (aproximativ 5°C) și un 5 interval de umiditate de la 50 la 90 procente până când se formează cristale (între 4 și 12 zile). Identitatea compusului din titlu este confirmată prin difracție cu raze X a unui unic cristal 7 și/sau spectroscopie Raman. Materialul rezultat s-a arătat că conține între circa 82 și 90 procente (g/g)de 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-7H-benzimidazol și 9 între 10 și 18 procente (g/g) 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-i/7benzimidazol. 11

Exemplul 44. Prepararea (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] sul finii]- 1H-benzimidazolului 13 într-un balon de 50 de ml se adaugă circa 1 g de (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-l/-/-benzimidazol la 30 ml de cloroform. La soluția rezultată se mai 15 aduagă (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-7H-benzimidazol suplimentar până când se formează o suspensie a materialului. Soluția se agită timp de aproxi- 17 mativ 10 min și apoi se filtrează printr-un filtru de Poli(tetrafluhtilenă) (PTFE) sau Nylon de 0,45 pm. Soluția saturată rezultată se plasează într-o placă Petri cu fund mic, se acoperă și 19 se menține în condiții de răcire (aproximativ 5’C) și un interval de umiditate de la 50 la 90 procente până când se formează cristale (între 1 și 2 zile). Identitatea compusului din titlu 21 este confirmată prin difracție cu raze X a unui unic cristal și/sau spectroscopie Raman. Materialul rezultat s-a arătat că conține între circa 50 și 60 procente (g/g) de 6-metoxi-2-[[(4- 23 metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-7H-benzimidazol și între 40 și 50 procente (g/g) 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-7/7-benzimidazol. 25

Exemplele de la 45 la 112

Exemplele de la 45 la 112 se referă în general la formulări din invenție conținând cel 27 puțin un ingredient activ și cel puțin o ciclodextrină. în aceste exemple, probele vrac de medicament (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol 29 s-au obținut de la Uquifa SA, Esteve Quimica S.A., Cipla, Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. studiile de solubilitate s-au realizat utilizând toate materialele de mai sus. Liofilizarea s-a 31 făcut utilizând (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-7/7-benzimidazol de la Dr. Readdy's Laboratories, Ltd. toate celelalte lucrări s-au făcut utilizând material 33 Uquifa incluzând fabricarea tuturor prototipurilor clinice. Lucrările pregătitoare de început, incluzând studii de solubilitate, liofilizare, uscare prin pulverizare, au utilizat hidroxipropil- 35 beta-ciclodextrină (HPBCD) marcă Encapsin™ procurată de la Amaizo din Hammond, Indiana. Hidroxipropil-befa-ciclodextrina (HPBCD) procurată de la Wacker Biochem Corp a 37 lui Adrian, Michigan, a fost utilizată la fabricarea tuturor prototipurilor clinice.

Studiile de solubilitate s-au realizat prin adăugarea unei mase cunoscute de (5)6- 39 metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-7/7-benzimidazol și/sau HP(3CD la un volum dat de sistem de solvent. Solubilitățile s-au determinat prin observare, drept 41 concentrația maximă la care (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]- 1Hbenzimidazolul este complet dizolvat. în plus, concentrații de (5)6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5- 43 dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1F/-benzimidazol și HPpCD la rapoarte molare stabilite s-au soubilizat în sisteme cu pH mare (ajustat până la 12,2, cu NaOH 1N), pH s-a ajustat 45 (utilizând HCI 2N) etapizat în scădere până ce a avut loc precipitarea.

RO 122491 Β1 în plus sunt date următoarele definiții, fabricanți și localizări ale fabricanților pentru următorii termeni:

Acesulfame-k®	acetosulfam (îndulcitor)	Hoechst Celanese; Chatam;NJ
Aquaceat CPD 30®	etilceluloză apoasă, dispersant	FMC Corporation; Philadelphia, PA
Avicel PH 102®	celuloză microcristalină	FMC Corporation; Philadelphia, PA
Cab-o-Sil®	dioxid de siliciu coloidal	Cabot Corporation, Rancho Santo, Mărgărită, CA
Eudragit L-30 D-55® (USPNF)	dispersie apoasă de latex de polimer de acid metacrilic tip B	Rhom America; Piscataway, NJ
Eudragit L 30D®	dispersie apoasă de latex de F100	Rhom America; Piscataway, NJ
Eudragit L-30 D-55®	dispersie apoasă de latex de copolimer de acid metacrilic tip C	Rhom America; Piscataway, NJ
Fastflo®	lactoză 316	Foremost Company; San Francisco, Ca
Opadry Clean®	hidroxipropilmetilceluloză și polietilenglicol (plastifiant)	Colorcon; West Point, PA
Opadry White®	hidroxipropilmetilceluloză și polietilenglicol (plastifiant)	Colorcon; West Point, PA
Fastflo®	lactoză 316	Foremost Company; San Francisco, Ca

Exemplul 45. Prepararea unei soluții conținând hidroxipropil-beta-dextrină și 5(6)metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-pindinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol

Este preparată o soluție conținând hidroxipropil-be/a-dextrină și hidroxipropil-befadextrinăși5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-i/-/-benzimidazoldupă cum urmează. 30 g de HPPCD se cântăresc și se adaugă la 50 ml de apă pentru a se dizolva în aceasta. După aceasta la soluția de ciclodextrina se adaugă 5 g de 5(6)-metoxi-2[[(4-metoxi'3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-'/H-benzimidazol. Se adaugă o soluție 1M de hidroxid de sodiu până când tot 5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridiniI)metil]suIfinil]ί/7-benzimidazol este în soluție (pH-ul aproximativ este de 11,7). pH-ul este apoi ajustat la 10,0 cu soluție 1M de acid clorhidric și se adaugă apă pentru a atinge un volum final de 100 ml. Soluția rezultată, preparată la 5 procente (g/v) de 5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil2piridinil)metil]sulfinil]-iH-benzimidazol și 30 procente (g/v) HPpCD, se găsește că este stabilă timp de cel puțin șase zile cu mică decolorare, așa cum se prezintă în următorul tabel.

Procent de ingredient activ

Zi	5’C	Temperatură ambiantă
1	99,9%	101,1%
2	98,9%	97,7%*
3	98,8%	98,7%**
* soluția este de culoare brun pal/roșu ** soluția este de culoare brun închis

RO 122491 Β1

Exemplul 46. Liofilizarea unei soluții conținând hidroxipropil-beta-dextrină și 5(6)- 1 metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol

Procedeul de liofilizare este condus utilizând 200 ml dintr-o soluție combinată de 3 hidroxipropil-befa-dextrină/5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-7Hbenzimidazol de 17,5 procente (g/v) și un raport masic de 5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5- 5 dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-7H-benzimidazol la HPpCD de 1:6.

Exemplul 47. Liofilizarea unei soluții conținând hidroxipropil-befa-dextrină și 5(6)- 7 metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-f H-benzimidazol

Procedeul de liofilizare este condus utilizând 1345 ml dintr-o soluție combinată de 9 hidroxipropil-beia-dextrină/5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-7Hbenzimidazol de 3 procente (g/v) și un raport masic de 5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil- 11

2-piridinil)metil]sulfinil]-7H-benzimidazol la HPBCD de 1:6,8. Soluția este preparată prin dizolvarea a 5,1 g de 5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-7H-benzi- 13 midazol în 19 ml de soluție 40% de tetraetanolamină (TEA) și după aceasta adăugând 1361 ml dintr-o soluție 2,3% (g/v) de ΗΡβΟϋ. 15

Exemplul 48. Uscarea prin pulverizare a unei soluții conținând hidroxipropil-betadextrină și 5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol 17

Se prepară 2000 ml dintr-o soluție complexată de 5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-7H-benzimidazol și HP(3CD, conform Exemplului 45 cu o 19 combinație de hidroxipropil-befa-dextrină/ 5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil]sulfinil]-7H-benzimidazol de 17,5 procente (g/v) și un raport masic de 5(6)-metoxi-2-[[(4- 21 metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]suIfinil]-1 H-benzimidazol la HPPCD de 1:6. Această soluție se usucă prin pulverizare utilizând un Pulverizator de uscare, Model GB-21 comercializat de 23 Yamato din Tokio, Japonia.

Exemplul 49. Granularea prin pulverizare a unei soluții conținând hidroxipropil-beta- 25 dextrină și 5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol

Se prepară între 2000 și 6000 ml dintr-o soluție complexată de 5(6)-metoxi-2-[[(4- 27 metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol și ΗΡβΟϋ conform Exemplului 41 cu o combinație dehidroxipropil-befa-dextrină/ 5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2- 29 pi rid i n il)meti l]s ulfinil] - /H-benzimidazol (g/v) situată în intervalul 17,5 la 35,0 și un raport masic de 5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-/H-benzimidazol la HPpCD 31 de 1:6. Soluția complexată este pulverizată la partea superioară pe lactoză 316 într-un Multi Procesor MP-1 comercializat de Niro-Aeromatic din Columbia, Maryland, la o temperatură 33 a produsului de 40°C și o viteză inițială de pulverizare de 11 g/minut, cu un timp total de pulverizare de 8 h. 35

Exemplul 50. Prepararea compactă a unui material solid conținând hidroxipropilbeta-dextrină și 5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol 37

Materialul solid complexat preparat conform procedurii de liofilizare din exemplul 46 este utilizat pentru a prepara diferite materiale compacte. Materialele compacte sunt pre- 39 parate cu conținut de aproximativ 10 mg. Se conduce un studiu de compatibilitate cu excipienții, studiul fiind setat ca proiectare factorială fracționată cu variabile independente care 41 includ: tip complex, tip de agent de aglomerare (lactoză vis-a-vis de manitol), dimensiune a tabletei (120 mg, 140 mg și 160 mg) și nivel de dioxid de siliciu coloidal (procent 0, procent 43 0,5 și procent 1,0). 70 mg din materialul complexat se comprimă în compacte de 120 mg,

140 mg și 160 mg conținând 20 procente de Avicel PH 102®, 2.0 procente de Acesulfame-K 45 și fie Lactoză 316, fie manitol granular ca agent de aglomerare. Compactele sunt cu și fără Cab-O-Sil L90®. Aceste materiale sunt sitate, amestecate și presate în comprimate utilizând 47 un poanson plat, neted, concav pe o Presă de Tablete Korsch PH 100 comercializată de Korsch Pressen GmbH din Berlin, Germania, acționată manual. 49

RO 122491 Β1

Exemplul 51. Prepararea compactă a unui material solid conținând hidroxipropilbeta-dextrină și 5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol

Se repetă procedeul din exemplul 50 uzilizând materialul solid complexat, preparat conform procedeului de liofilizare din exemplul 47.

Exemplele 52-75. Prepararea unei tablete de material solid conținând hidroxipropilbeta-dextrinăși5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-pÎridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol

Aceste exemple sunt realizate cu material solid complexat la un raport masic de 5(6)metoxi-2-[[(4-metoxi-3₎5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]- 7 H-benzimidazol la HP(3CD de 1:6. Sunt preparate trei prototipuri de miezuri cu conținut de aproximativ 10 mg 5(6)-metoxi-2-[[(4metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-7/7-benzimidazol atât din materialul complex pulverizat pe lactoză cât și din cel liofilizat (complexat cu TEA). Acest material este măcinat cu o Quadro Cornii PH 102 (sită rotundă de 0,06 cm) și este combinat fie cu Lactoză 316, fie cu Avicel PH 102, Acesulfame-K, (toate presitate prin sită de #20) și este amestecat întrun amestecător-v de 41 timp de 9 min (3 fără intensificator, 3 cu intensificator și 3 fără intensificator). Se cerne stearat de magneziu printr-o sită #20, se adaugă la amestec și se amestecă timp de 2 min. Amestecurile sunt transferate pe o presă de tabletare Korsch PH100 sau Kex DB-16 și se comprimă la o greutate dorită de 160 mg cu o duritate dorită de aproximativ 8 la 10 kP, utilizând un poanson neted rotund/neted concav de 9/32 inch. Fiecare miez de tabletă este acoperit într-un MP-1 Mulți Processor comercializat de Niro-Aeromatic din Columbia, Maryland cu un insert de coloană Wurster. Tabletele sunt supra-acoperite cu Opadry Clear (Colorcon YS-1-7472). După uscare, o porțiune din fiecare prototip de miez este acoperită cu o soluție conținând Eudragit L-30 D-55 sau Aquacoat CPD-30. Formulele e prototip și soluțiile de acoperire sunt prezentate în următoarele tabele. Prototipurile sunt preparate la conținut de 20 mg dintr-un complex pulverizat pe lactoză utilizând Lacoză 316 ca agent de aglomerare. Tabletele sunt fabricate așa cum se descrie mai sus și se acoperă cu Opadry White® (Colorcon YS-1 -7003). După uscare, miezurile de prototip sunt acoperite cu o soluție conținând Eudragit L-30 D-55.

Pachetele de probe de stabilitate pentru prototipurile inițiale constau din tablete de 10 și 20 mg conținute într-o sticlă albă HDPEde 60 ml cu un capac din polietilenă cu sigiliu de inducție și spirală din polester. Sticlele se depozitează la 40°C cu umiditate relativă de 75 procente, 25’C cu umiditate relativă de 60 procente și la 5’C.

Formule prototip

Formulare	Miezuri de tablete de 10 mg	I	Miezuri de tablete de 20 mg
A	B	C	K	L	M
Compex de liofilizare	43,75%
Pulverizat pe lactoză		87,50%	87,50%	50,90%	95,80%	95,80%
Lactoză 316	32,75%	9,75%		46,35%	1,45%	1,45%
Avicel PH102	20,00%		9,75%
Acesulfame K	2,00%	2,00%	2,00%		2,00%	2,00%
Steratde magneziu	0,50%	0,50%	0,50%	0,50%	0,50%	0,50%
Carbosil	1,00%	0,25%	0,25%	0,25%	0,25%	0,25%
Total	100%	100%	100%	100%	100%	100%

RO 122491 Β1

Formulare	D	E	F	K	G
Componentă miez	mg/tabletă	mg/tabletă	mg/tabletă	mg/tabletă	mg/tabletă
Ingredient	10,0	10,0	10,0	10,0	10,0
HPPCD	60,0	60,0	60,0	60,0	60,0
Lactoză 316	52,4	85,6	85,6	52,4	85,6
Avicel PH102	32,0			32,0
Acesulfame K	3,2	3,2	3,2	3,2	3,2
Sterat de magneziu	0,8	0,8	0,8	0,8	0,8
Dioxid de siliciu coloidal	1,6	0,4	0,4	1,6	0,4
Total miez	160%	160%	160%	160%	160%

Componentă de acoperire

Formulare	D	E	F	G	H
	mg/tabletă	mg/tabletă	mg/tabletă	mg/tabletă	mg/tabletă
Opadry Clear	4,8	4,8	4,8	4,8	9,6
Eudragit L 30 D 55	16,8	24,0	24,0
Aquacoat CPD				9,1	17,6
Talc	16,8	24,0	24,0
Citrat de trietil	3,4	4,8	1,3	1,9	3,5
Total (mg)	201,8	217,6	214,1	175,8	190,7

Formule prototip

Formulare	I	J	N	O
Componentă miez	mg/tabletă	mg/tabletă	mg/tabletă	mg/tabletă
Ingredient	10,0	10,0	20,0	20,0
HPpCD	60,0	60,0
Lactoză 316	70,0	52,4	143,6	2,5
AvicelPH102	15,6	32,0
Acesulfame K	3,2	3,2	3,4	3,4
Sterat de magneziu	0,8	0,8	0,9	0,9
Dioxid de siliciu coloidal	0,4	1,6	0,4	1,6
Croscarmeloză			1,7
Total miez	160%	160%	170%	170%

RO 122491 Β1

Componentă de acoperire

Formulare	I	J	N	O
	mg/tabletă	mg/tabletă	mg/tabletă	mg/tabletă
Opadry Clear	10,4	8,0
Opadry White 7,7				7,7
L 30 D 55				1,5
Aquacoat CPD	19,0	15,6
Talc				7,8
Citrat de trietil	3,7	3,0
Total (mg)	193,1	186,6		194,8

Soluție de acoperire a formulărilor

Acoperire cu Opadry Clear..........................................%

OpadryClear...................................................5,0

Apă purificată .................................................95,0

Total........................................................100,0

Acoperire cu Opadry White .........................................%

OpadryClear..................................................12,0

Apă purificată..................................................88,0

Total........................................................100,0

Eudragit L30 D55.................................................%

Eudragit L30 D.................................................30,3

Talc ..........................................................9,1

Citrat de trietil...................................................1,8

Apă purificată..................................................58,8

Total........................................................100,0

Aquacoat CPD-30 ................................................%

Aquacoat CPD-30 .............................................. 55,7

Citrat de trietil...................................................3,3

Apă purificată .................................................41,0

Total........................................................100,0

Exemplele 76-80. Prepararea prototipurilor clinice dintr-un material solid conținând hidroxipropil-befa-dextrină și 5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-7/7benzimidazol

Prototipurile clinice au fost fabricate prin complexarea 5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5dÎmetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-7F/-benzimidazol (ingredient activ) cu HPPCD în soluție și pulverizare pe lactoză. Materialul pulverizat pe lactoză este apoi amestecat cu excipienții listați în tabelul de mai jos și se comprimă sub formă de miezuri de tablete. Rapoartele masice de 5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-7f/-benzimidazol la HPOCD se situează în intervalul de la 1:4 la 1:20. Cu greutăți ale miezului tabletei de 170 mg la respectiv 550 mg. Așa cum se arată în tabelul de mai jos.

RO 122491 Β1

Formulele cantitative ale miezurilor tabletelor 1

	1:4	1:6	1:10	1:15	1:20
Componentă	mg/tabletă	mg/tabletă	mg/tabletă	mg/tabletă	mg/tabletă
Ingredient activ	20,0	20,0	20,0	20,0	20,0
HPPCD	80,0	120,0	200,0	300,0	400,0
Lactoză 316	68,7	28,7	53,7	228,7	128,7
Stearat de magneziu	0,9	0,9	0,9	0,9	0,9
Dioxid de siliciu coloidal	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4
Total	170,0	170,0	275,0	550,0	550,0

Toate tabletele sunt acoperite până la atingerea unui procent total de 4,5 luare în greutate solide, cu o soluție de acoperire de Opadry White ca sub acoperire. După uscare 13 se aplică ca peliculă enterică un procent de 10 total luare în greutate solide dintr-o soluție de eudragit L 30 sau D-5. Stabilitatea pachetelor probe pentru prototipurile clinice constau 15 din tablete de 20 mg conținute într-o sticlă de 60 ml HDPE albă, cu un capac de polipropilenă cu un sigiliu de inducție și o spirală de poliester. Sticlele sunt depozitate la 40°C cu umiditate 17 relativă de 75 procente, 30°C cu umiditate relativă de 60 procente, la 25 C°cu umiditate relativă de 60 procente și la 5°C. 19

Exemplele 81-85. Prepararea prototipurilor clinice dintr-un material solid conținând hidroxipropil-beta-dextrinăși5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H- 21 benzimidazol

Se repetat procedeul din exemplele 76-80 cu excepția că drept acoperire enterică se 23 aplică un câștig în greuate de 15 procente total solide dintr-o soluție de Eudragit FS 30 D (cunoscut precedent ca Preparat de Eudragit 4110D). 25

Exemplul 86.Stabilirea solubilității

Solubilitatea 5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-f/7-benzimi- 27 dazolului este stabilită ca o funcție a concentrației HPpCD în apă. S-a găsit că 5(6)-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-f/7-benzimidazolul are o solubilitate în apă de 29 aproximativ 0,3 mg/ml (0,9 mM). în general, s-a găsit că solubilitatea crește linear ca o funcție a concentrației HPPCD. 31

Exemplul 87. Stabilirea solubilității

Se repetă procedeul din exemplul 86 cu excepția că se folosește apă cu un tampon 33 borat (pH 8). S-a găsit că solubilitatea crește linear ca o funcție a concentrației HPPCD.

Exemplul 88.Stabilirea solubilității 35

Se repetă procedeul din Exemplul 86 cu excepția că se folosește apă cu un tampon fosfat (pH 11). S-a găsit că solubilitatea crește linear ca o funcție a concentrației HPpCD. 37 Exemplele 89-98. Prototipuri de 5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] sulf inii]-1 H-benzimidazol și HpfiCD 39

Se prepară formulări prototip de miezuri de 10 mg de 5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-f/-/-benzimidazol (ingredient activ) utilizând fie lactoză, fie 41

Avicel ca agent de aglomerare. Formulările sunt prezentate în tabelul arătat pentru Exemplele 52-75 sub Formulări Prototip. Caracteristicile fizice sunt prezentate în tabelul 43 de mai jos. Nu se observă diferențe semnificative de prelucrare pentru niciuna dintre formulări. Toate formulele sunt comprimate la duritate de aproximativ 7 kP, conținând circa 4,6 pro- 45 cente umiditate și se dezintegrează în mai puțin de 11 min.

RO 122491 Β1

Formulare	Greutate (g)	Grosime (in)	Duritate (kP)	Dezintegrare * (min)	Umiditate (%)
A	0,1576 (0,005)	0,152 (0,004)	7,0 (0.47)	10:35 (:16)	4,63
B	0,163 (0,004)	0,153 (0,003)	6,6 (0.71)	8:01 (:15)	4,73
C	0,1649 (0,003)	0,156 (0,002)	6,8 (0,50)	8:56 (:20)	4,65
D	0,1985 (0,005)	NT	NT	26:29, 1SIF (:49)	3,3
E	0,2042 (0,006)	NT	NT	30:21, SIF (:37)	3,74
F	0,1984 (0,004)	NT	NT	25:05, SIF (:40)	3,8
G	0,1755 (0,004)	NT	NT	NT	NT
H	0,182 (0,005)	NT	NT	12:28, SIF (:50)	4,03
1	0,1922 (0,005)	NT	NT	15:50, SIF (:55)	4,24
J	0,1826 (0.003)	NT	NT	15:22, SIF (:31)	4,2
K	0,1582 (0,001)	0,139 (0,0005)	11,5 (2,7)	10:20(:29)	4,88

NT = netestat * Mediul de dezintegrare este apa, cu excepția cazului în care se indică altfel.

'Dezintegrare în Fluid Intestinal Simulat (SIF) condusă timp de 1 h în Fluid Gastric Simulat (SGF)

Numerele din paranteză sunt deviații standard

Exemplele 95-101 .Prototipurile de 5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-pridinil)metil]suifinil]-1 H-benzimidazol și ΗΡβΟΟ

Se fabrică prototipuri inițiale cu miez de 20mg numai cu lactoză ca agent de aglomerare. Acestea se comprimă cu duritate medie de 8,7 și 16,5kP (duritatea de 16,5kP necesită o forță de comprimare de aproximativ 3000 Ibs.) Timpii medii de dezintegrare sunt mai mici de 8 min. pentru ambele prototipuri. Se găsește că nivelurile de umiditate sunt de 5,14 procente și 5,64 procente așa cum se arată în tabelul de mai jos.

Pentru tabletele cu conținut de 20 mg se utilizează o subacoperire Opadry White cu Eudragit L 30 D-55 ca acoperire enterică. Acest sistem arată cea mai mică decolorare sau deloc și se utilizează pentru prototipuri clinice.

RO 122491 Β1

Caracteristici fizice aie prototipurilor inițiale de 20mg 1

Formulări cu 20 mg ingredient activ

Formulare	Greutate (g)	Grosime (in)	Duritate (kP)	Dezintegrare* (min)	Umiditate (%)
L	0,1683 (0,005)	0,151 (0,0004)	8,7 (1.1)	8:00 (:22)	5,14 (0,01)
M	0,1674 (0,0007)	0,155 (0,0005)	16,5 (1.6)	7,21 (:10)	5.64
N	0,1713 (0,002)	NT	7,2 (2.3)	5:16 (:40)	NT+
O	0.1691	NT	NT	10:56, SIF (:15)	NT

NT = netestat *Mediul de dezintegrare este apa, cu excepția cazului în care se indică altfel. 13 dezintegrare în Fluid Intestinal Simulat (SIF) condusă timp de 1 oră în Fluid Gastric Simulat (SGF) 15

Numerele din paranteză sunt deviații standard

Exem ple le 102-106. Dizolvarea prototipurilor de 5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil- 17

2piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazol și HPJ3CD

Se determină dizolvările diverselor prototipuri prezente în exemplele 81-85 și se 19 compară cu o formulare de Prilosec® sub formă de capsule conținând granule cu acoperire enterică. Formularea cu Prilosec nu conține ciclodextrine. Dizolvarea se conduce timp de 60 21 min în acid urmat de 60 min în tampon pH 7,4. Prototipurile din invenție având rapoarte masice de 5(6)-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfînil]-ÎH-benzimidazol la 23 HPpCD de 1:4 și 1:6 arată comportament la dizolvare comparabil cu formularea cu Prilosec®.

Exemplele 107 -109. Stabilirea bioaccesibilității (C_max, AUC, și T_max) 25

Se conduc studii de bioaccesibilitate pe nemâncate la subiecți cu sănătate normală (șase subiecți per studiu) comparând trei formulări din prezenta invenție cu Prilosec® într-un 27 proiect încrucișat în două sensuri. Toate formulările sunt administrate într-o singură doză de 20 mg imediat după o noapte de nemâncare. în studiu se colectează la 0,0,0,5,1,0,1,5,2,0, 29

2,5,3,0,3,5,4,0,5,0,6,0,7,0, și 8,0 h, cu colectări suplimentare făcute la 10 și 12 h. Studiile sunt conduse comparând tabletele de 20mg cu Prilosec. Compararea constă din 6 subiecți 31 diferiți, cu tre formulări conținând rapoarte masice de ingredient activ la ΗρβΟϋ de 1:6,1:6,

1:10 și acoperiri cu Eudragit FS30D, L30D, și respectiv L30D (numite respectiv ca formulări 33 A, B, și C). Formulările din invenție prezintă în general bioaccesibilitate îmbunătățită față de formele inovatoare (adică, Prilosec) așa cum se prezintă în următorul tabel. 35

Rezultatele studiului de bioaccesibilitate 37

Formulare	c * '“'max	AUC*	Tmax
A	+28%	+6%	5,8 h (față 2,0 pentru inovator)
B	+14%	+13%	2,2 h (față 1,4 pentru inovator)
C	0.6	+11%	2,8 h (față 2,4pentru inovator)

RO 122491 Β1

Exemplele 110-112. Stabilirea bioaccesibilității ((C_max, AUC, și T_max)

Se repetă procedeul conform exemplelor 107-109 cu excepția că aceste studii se conduc pe 47 de subiecți, 15 sau 16 subiecți per studiu primesc una dintre cele trei tablete de 20 mg conținând rapoarte masive de ingredient activ la HPOCDde 1:4,1:15,1:20, notate drept formulări D, E, și F respectiv. Toate tabletele sunt acoperite cu Eudragit L30D. Toți cei 47 de subiecți primesc Prilosec. Nu se colectează sânge la 10 și 12 h.

Formulările din invenție prezintă în general bioaccesibilitate îmbunătățită față de formula inovatoare (adică, Prilosec) așa cum se prezintă în următorul tabel.

Formulare	Γ * ^max	AUC*	Gr ax
D	+116%	+30%	2,0 h (față 2,2 pentru inovator)
E	+54%	+19%	2,4 h (față 2,0 pentru inovator)
F	+73%	+23%	1,9 h (față 1,9 pentru inovator)

Exemplele și variantele așa cum sunt prezentate în descrierea detaliată sunt numai în scop de ilustrare și nu limitează domeniul invenției așa cum este definit de revendicări.

Exemplul 113.Tab/etă cu acoperire enteric

Se obține o formulare folosind ingredientul activ conform următoarei rețeet:

Material de miez.................................................. g

Ingredient activ................................................. 225

Manitol...................................................... 1425

Hidroxipropil celuloză............................................. 60

Celuloză microcristalină........................................... 40

Anhidră lactoză ................................................. 80

Laurii sulfat de sodiu .............................................. 5

Fosfat dibazic de sodiu dhidrat ...................................... 8

Apă purificată.................................................. 350

Strat de separare................................................. g

Material de miez................................................ 300

Hidroxipropil celuloză............................................. 30

Talc .......................................................... 51

Stearat de magneziu .............................................. 4

Apă.......................................................... 600

Strat de acoperire enterică.......................................... g

Pelete acoperite cu strat de separare ............................... 279

Copolimer de acid metacrilic ...................................... 140

Citrat de trietil................................................... 42

Mono- și digliceride ............................................... 7

Polisorbat......................................................0,7

Apă.......................................................... 300

Tablete......................................................... g

Pelete cu acoperire enterică ...................................... 352

Celuloză microcristalină......................................... 1052

Stearil fumarat de sodiu............................................ 3

RO 122491 Β1

Laurii sulfatul de sodiu se dizolvă în apă purificată pentru a forma un lichid de granulare. Ingredientul activ cu celelalte ingrediente uscate utilizate la confecționarea miezului se amestecă uscat. Lichidul de granulare se adaugă la amestecul de pulbere și masa rezultată se malaxează și se granulează până la o consistență adecvată.

Masa umedă este forțată printr-un extruder echipat cu site. Extrudatul este sferonizat într-un aparat de sferonizare. Materialul de miez este uscat într-un uscător cu pat fluidizat și se clasifică în intervalul pozitiv de particule. Materialul de miez separat este acoperit cu un strat de separare într-un aparat cu pat fluidizat cu soluție de hidroxipropil metilceluloză conținând talc și stearat de magneziu.

Stratul de acoperire enterică este pulverizat pe peletele acoperite cu stratul de separare dintr-o dispersie apoasă de copolimer de acid metacrilic, momo- și digliceridă, citrat de trietil și polisorbat într-un aparat cu pat fluid.

Peletele peliculizate cu acoperire enterică, celuloza microcristalină și stearil fumaratul de sodiu se amestecă și se comprimă în tablete utilizând o mașină rotativă de tabletare.

Exemplul 114.Tabletă

Se formează o tabletă din următoarele ingrediente:

Ingredient.......................................................g

Ingredient activ............................................. 400-430

Lactoză anhidră .......................................... 1400-1420

Polivinilpirolidonă ...............................................100

Carbonat de sodiu anhidru.........................................15

Metilceluloză ...................................................12

Apă distilată ...................................................200

Stearat de magneziu..............................................30

Ingredientul activ, lactoză, polivinilpirolidina și carbonatul de sodiu se omogenizează și se granulează prin adăugare de metil celuloză și apă distilată. Masa umedă se usucă într-un uscător cu pat fluid utilizând o temperatură de intrare a aerului de +50°C timp de 30 de min. Amestecul uscat este apoi forțat printr-o sită cu o deschidere de 0,5 mm. După amestecarea cu stearat de magneziu, granulatul este tabletat pe o mașină de tabletare utilizând poansoane de 6 mm. Greutatea tabletei este de 100mg. Tableta poate fi opțional acoperită cu stratul de separare și/sau acoperirea enterică așa cum s-a descris în exemplul 113.

Exemplul 115.Capsu/e

Se prepară o capsulă conținând 30mg de ingredient activ din următoarele ingrediente:

Ingrediente......................................................g

Ingredient activ.................................................300

Lactoză.......................................................700

Celuloză microcristalină ...........................................40

Hidroxipropil celuloză, slab substituită................................62

Fosfat acid disodic ................................................2

Apă purificată ..................................................q.s.

Compusul activ se amestecă cu ingredientele uscate și se granulează cu o soluție de fosfat acid disodic. Masa umedă este forțată printr-un extruder, se sferonizează și se usucă într-un uscător cu pat fluidizat. Peletele rezultate se încarcă în capsule. înainte de a fi încărcate în capsule, peletele pot fi opțional acoperite cu stratul de separare și/sau acoperirea enterică așa cum s-a descris în exemplul 114.

Exemplele și variantele prezentate în descrierea detaliată sunt numai cu scop de ilustrare și nu limitează domeniul invenției.

Claims (12)

1. Revendicări

   1. Derivat de benzimidazol reprezentat de figura (la):

   h₃co ch₃ (la) och₃ sau una sau mai multe săruri, hidrați sau combinații ale acestora acceptabile farmaceutic, în care S_x este un (-) diastereomer.
2. 2. Compoziție care cuprinde un compus conform cu revendicarea 1.
3. 3. Compoziție care cuprinde un compus conform cu revendicarea 1, în care compoziția este în mod esențial liberă de un compus reprezentat de formula (Ib):

   N.

   OCHj sau una sau mai multe săruri, hidrați sau combinații ale acestora acceptabile farmaceutic, în care S_x este un (-) diastereomer.
4. 4. Compoziție conform cu revendicarea 3, în care compusul reprezentat de formula (la) este 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-7H-benzimidazol sau una sau mai multe săruri, hidrați sau combinații ale acestora acceptabile farmaceutic și compusul reprezentat de formula (Ib) este 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil)-ÎHbenzimidazol sau una sau mai multe săruri, hidrați sau combinații ale acestora acceptabile farmaceutic.
5. 5. Compoziție conform cu revendicarea 2 care mai cuprinde cel puțin un compus dintre un compus reprezentat de formula (la) sau una sau mai multe săruri, hidrați sau combinații ale acestora acceptabile farmaceutic și un compus reprezentat de formula (Ib):

   OCHi sau sau una sau mai multe săruri, hidrați sau combinații aie acestora acceptabile farmaceutic, în care S_x este un (-) diastereomer.
6. 6. Compoziție conform cu revendicările 3, 4 sau 5, în care compușii menționați reprezentați de formulele (la) și (Ib) sunt, total sau în parte, co-cristalizați.
7. 7. Compoziție conform cu revendicările 2 până la 6, care mai cuprinde o multitudine de complecși.
8. 8. Compoziție conform cu revendicarea 7, în care fiecare complex cuprinde cel puțin două molecule la fel sau diferite dintr-un compus cu formula (la) sau formula (Ib) și cel puțin un atom de cation metalic.
9. 9. Compoziție conform cu revendicarea 8, în care cationul metalic este magneziu.
10. 10. Formulare farmaceutică, care cuprinde o compoziție în conformitate cu oricare una din revendicările 2 până la 9, și cel puțin un transportor, diluant sau excipient acceptabile

    RO 122491 Β1
11. 11. Formulare farmaceutică, conform cu revendicarea 10, în formă de dozare unitară 1 care mai cuprinde, pe unitate de dozare, o cantitate de ingredient activ în domeniul de la aproximativ 5 mg la aproximativ 60 mg din compușii menționați, reprezentați de formula (la) 3 și, când este prezent, de formula (lb), sau de săruri, hidrați sau combinații ale acestora acceptabile farmaceutic, sau de combinația compușilor menționați reprezentați de formulele 5 (la) și (lb), în care forma de dozare unitară a formulării menționate este adaptată pentru administrare orală, sub forma unei capsule sau tablete. 7
12. 12. Formulare farmaceutică, care cuprinde o compoziție conform cu oricare dintre revendicările de la 2 până la 9, combinată cu o ciclodextrină și cel puțin un transportor, 9 diluant sau excipient acceptabile farmaceutic.