KR100712039B1 - 알콕시로 치환된 벤즈이미다졸 화합물, 상기 화합물을포함하는 약학적 제제, 및 상기 화합물의 이용방법 - Google Patents

알콕시로 치환된 벤즈이미다졸 화합물, 상기 화합물을포함하는 약학적 제제, 및 상기 화합물의 이용방법 Download PDF

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Abstract

화학식(Ia)의 화합물이 그의 조성물 및 착물과 함께 임의로는 화학식(Ib)의 화합물과 결합하여 본 발명에 의해 개시된다. 약학 제제 및 상기 화합물을 제조하고 사용하는 방법이 또한 개시된다.

Description

알콕시로 치환된 벤즈이미다졸 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학적 제제, 및 상기 화합물의 이용방법{Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same}
관련 기술에 대한 참고 문헌
본 출원은 1999년 8월 26일자로 출원된 미국 가출원 일련번호 60/150,878호를 우선권 주장하여 2000년 3월 7일자로 출원된 미국 출원 일련번호 09/519,976호의 부분 계속출원으로서, 그 내용은 전체가 인용에 의해 본 명세서에 통합되어 있다.
기술분야
본 발명은 신규한 약학적 활성 화합물에 관한 것으로, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물의 약학적 제제, 상기 화합물의 제조방법, 및 상기 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
위산분비를 억제하기 위하여 사용되는 다양한 화합물이 종래 기술에 알려져 있으며, 그 예로서 벤즈이미다졸-치환된 화합물군을 들 수 있고, 이들 중 하나가 오메프라졸이다. 오메프라졸은 상표명 PRILOSEC으로 시중에서 구입 가능한 제제이 다. 특히 미국특허 4,255,431호의 내용에 따르면 오메프라졸의 효능을 능가하는 일반식(III)의 벤즈이미다졸-치환된 화합물이 개시되어 있다. 또한 이들 화합물을 제조하는 다양한 방법이 상기 '431호 공보에는 개시되어 있다.
유럽특허 0 124 495 B1에는 오메프라졸의 다양한 염 및 그 염의 제조방법이 개시되어 있으며, 상기 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘염을 포함하는 상기 '495호 공보에 개시된 화학식(1)의 알칼리염이 개시되어 있다. 이들 염을 제조하는 방법은 히드록시드, 알콕시드, 또는 아민 염기를 사용하는 단계, 또는 금속염을 사용하는 양이온 교환방법을 사용하는 단계를 포함할 수 있다.
문헌(Erlandsson, P., et al. J. Chromatography, 532(1990) pp. 305-319)에는 오메프라졸의 (-) 및 (+) 에난시오머를 분리하는데 크로마토그래피 기술을 이용하는 방법이 개시되어 있다. 이 문헌에는, 셀룰로오스-기반의 키랄상, 예를 들어 3-아미노프로필 실리카 상에 도포된 트리페닐-카바모일 셀룰로오스를 사용하여 상기 분리단계가 제조 규모로 발생한다고 개시되어 있다. 다른 반응 및 공정이 상기 분리방법에 대해 가능하리라고 여겨진다.
PCT 공개공보 WO 94/27988호에는 오메프라졸의 단일 에난시오머의 염 및 그 제조방법이 개시되어 있다. 상기 공정은 상기 공부에 개시된 화학식(IV)의 아실옥시메틸-치환된 벤즈이미다졸 화합물의 디아스테레오머 혼합물의 두 가지 기하이성질체를 분리한 후, 각각의 분리된 디아스테레오머를 알칼리 용액에서 용매화 분해시키는 단계를 포함한다. 단일 에난시오머의 염이 형성된 후, 상기 오메프라졸의 단일 에난시오머의 염의 수용액을 중화제로 중화시킴으로써 분리된다.
PCT 공개공보 WO 96/02535호에는 오메프라졸의 단일 에난시오머 또는 그의 알칼리 염을 에난시오머-선택적으로 합성하는 방법이 개시되어 있다. 상기 방법은 티타늄(IV) 화합물을 포함하는 키랄 티타늄 착물 및 산화제를 사용한다.
PCT 공개공보 WO 98/54171호는 오메프라졸의 (-) 에난시오머의 마그네슘염을 개시한다. 상기 '171호 공보는 또한 상기 마그네슘염을 제조하는 적절한 중간체로서 사용할 수 있는 (-) 오메프라졸의 칼슘염 외에도 상기 마그네슘염을 합성하는 방법을 개시하고 있다. 상기 칼슘염은 위장질환을 치료하는데 유용한 것으로 개시되어 있다.
미국특허 5,386,032호(출원인 Brandstrom)에는 오메프라졸을 합성하는 개선된 방법이 개시되어 있는데, 이 방법은 메틸렌 클로라이드 용액 내에서 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸-티오]-1H-벤즈이미다졸을 m-클로로퍼옥시벤조산과 반응시키는 단계를 포함한다.
상기 문헌에 인용된 바와 같은 오메프라졸, 그의 염, 그의 에난시오머, 및 그의 에난시오머의 염, 또는 상기 화합물들을 포함하는 제제의 제조방법에 관한 내용은 모두 정밀하게 분석된 오메프라졸의 화학적 구조, 및 문헌에 기재된 방법을 충실히 수행하여 제조되는 문헌 상의 화합물(들)의 화학적 구조에 따라 달라진다. 더욱 구체적으로, 오메프라졸, 라세미 혼합물, 및 에소메프라졸 또는 s-오메프라졸로서 명시된 광학적으로 순수한 오메프라졸의 이성질체에서 벤즈이미다졸 고리의 메톡시기가 5번 위치에 존재한다고 분명히 개시되어 있다. 본 출원인들은 오메프라졸의 복잡성, 및 종래 발견되지 않았고 개시되지 않은 속성들 각각에 대한 관련 생 물학적 활성을 뜻밖에도 발견하였다. 더욱 구체적으로, 본 출원인들은 상기 종래 기술의 방법이 이미 개시된 바와 같이 벤즈이미다졸 고리 상의 5번 위치에서 메톡시기를 갖는 단일 화합물을 생성하지 못하며, 종래기술의 모든 방법들이 일정한 결과를 생성하지 못함을 확인하였다. 실제적으로 통상 벌크 약물(고형분 상태에서)로서 칭해지는 오메프라졸은 6- 및 5-번 위치에서 벤즈이미다졸 고리 상의 메톡시기를 갖는 두 가지 약학적 활성 화합물의 형태로 존재하는 것으로 발견되었다. 또한, 본 출원인은 상기 두 가지 화합물 각각의 피리딘 고리면에서 두번째 키랄 위치의 존재를 발견하였으므로, 각각의 화합물은 2개의 위치 이성질체 및 4개의 디아스테레오머를 갖는다. 따라서 본 발명은 종래 기술에 개시되거나 제안되어 있지 않은 이들 각각의 화합물 외에도, 그의 염, 수화물, 용매화물, 조합물, 및 그의 동질이상체, 상기 물질의 조성물, 및 상기 화합물의 제조방법을 제공하고, 본 발명에 따른 상기 화합물의 약학적 제제, 조성물 및 착물, 그리고 상기 화합물에 대한 이용방법을 제공한다.
본 발명은 일반적으로 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물, 통상 부분적 또는 전체적으로 공결정화(co-crystallize)되는 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 조성물, 상기 화합물의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 조합물, 및 조성물, 및 그의 착물을 제공한다. 상기 화합물의 각각의 디아스테레오머 및 상기 디아스테레오머의 조합물이 또한 제공된다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 조성물 및 약학적 제제를 제공한다. 상기 화합물의 제조방법이 본 발명에 의해 제 공된다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 신규 화합물, 특히 벤즈이미다졸 고리 상의 6번 위치에서 메톡시 모이어티를 갖는 본 발명의 화합물, 및 5번 및 6번 위치에서 각각 메톡시기를 갖는 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이들 각각의 화합물이 고형 상태 및, 더욱이 공결정 형태로 존재할 것으로 여겨지지는 않는다. 상기 이성질체의 비율은 조절될 수 있으며, 상기 화합물의 디아스테레오머의 무수한 비율을 포함하는 신규 화합물이 제공된다. 이들 각각은 이하에서 보다 상세히 기술된다.
본 발명은 또한 상기 본 발명의 화합물, 조성물 및 착물을 치료, 특히 위산 관련 질환 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 염들, 용매화물들, 수화물들 등과 같은 복수 형태의 용어는 단수 및 복수의 두 가지 의미, 예를 들어 단일 염, 복수 염들, 단일 용매화물, 복수 용매화물들, 단일 수화물, 복수 수화물들 등, 및 이들의 조합물들을 지칭한다.
본 발명의 여러 태양을 하기에 보다 상세히 기술한다.
본 발명은 바람직한 실시예를 참고로 보다 상세히 이하에서 기술한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것에 불과하며 한정하기 위한 것은 아니고, 본 발명은 청구범위에 의해 한정된다.
제1 태양에서, 본 발명은 하기 화학식(Ia)의 화합물에 관한 것이다. 본 출원인들은 고형상태의 상기 화합물이 종래 기술에 의해 개시되거나 제안되지 않았음을 우연히 발견하였다. 또한 상기 새롭게 발견된 화합물이 고형 상태에서 2개의 분명 한 키랄 위치를 가짐을 우연히 발견하였다: (1) 설폭시드기에서 키랄 센터 및 (2) 상기 화합물의 피리딘 모이어티에서 위치한 키랄면. 더욱 구체적으로 R4가 알콕시 또는 다른 적절한 치환기인 경우, R3 및 R5가 수소가 아니라면 R3 및 R 5 위치에 있는 2개의 치환기의 입체장애로 인하여 상기 피리딘면에 수직한 일정 구조로 상기 기는 고정된다. 고형상태에서 상기 치환기, 바람직하게는 메톡시의 고정 배향은 상기 치환기, 바람직하게는 상기 바람직한 메톡시기의 메틸 치환기의 일부 또는 전부가 비대칭 피리딘 키랄면의 상측 또는 하측 중 하나에 위치한다. 그러나 용액에서는, 상기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 R4 알콕시 치환기는 상기 배향으로 반드시 고정되는 것은 아니다.
화학식(Ia)의 화합물, 또는 상기 화학식(Ia)의 화합물의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 그의 조합물은 다음과 같다:
Figure 112002005539738-pct00001
식중:
Sx는 Sxa 및 Sxb의 디아스테레오머 중 적어도 하나를 포함하는 키랄 황원자를 나타내며, 상기 Sxa는 (-)에난시오머이고, Sxb는 (+)에난시오머이고;
R은 알콕시이며;
R1은 수소, 알킬, 할로겐, 카보알콕시, 알콕시 및 알카노일로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 알킬이며; 및
R3, R4 및 R5는 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 알콕시, 및 알콕시알콕시로 이루어지는 군으로부터 각각 선택되고;
식중 R4는 알콕시인 경우, R3 및 R5는 수소가 아니며, 상기 알콕시기의 알킬 치환기는 R4q 및 R4z로 나타내는 에난시오머 중 적어도 하나로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 식중 R4q는 (-)에난시오머이며, 상기 키랄면 상측에 위치하고; 및 R4z는 (+)에난시오머이고 상기 키랄면 하측에 위치한다.
일 실시예에서, R3, R4 및 R5 모두는 수소가 아니다. 다른 실시예에서 R 3, R4 및 R5 중 2가지가 수소인 경우, 세번째는 메틸이 아니다. 상기 화학식(Ia)의 화합물은 고형 상태에 존재하는 것이 바람직하다.
"알콕시"라는 용어는 바람직하게는 5개 이하의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 또는 이소프로폭시와 같은 3개 이하의 탄소원자를 갖는 알콕시기를 나타낸다.
"카보알콕시"라는 용어는 예를 들어 카보메톡시, 카보에톡시, 카보프로폭시 및 카보부톡시와 같은 5개 이하의 탄소원자를 갖는 카보알콕시기를 나타낸다.
"알콕시알콕시"라는 용어는 바람직하게는 메톡시메톡시, 에톡시에톡시 등과 같은 5개 이하의 탄소원자를 갖는 알콕시알콕시기를 나타낸다. 메톡시에톡시 등도 상기 정의 내에 포함된다.
"알킬"이라는 용어는 바람직하게는 7개 이하, 더욱 바람직하게는 4개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 또는 이소부틸에서 선택되는 것이 바람직하다.
"할로겐"이라는 용어는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도를 나타낸다.
"알카노일"이라는 용어는 바람직하게는 4개 이하의 탄소원자를 갖는 알카노일기를 나타낸다. 예를 들면 포르밀, 아세틸 및 프로피오닐 등이 있다.
바람직한 실시예에서, R은 메톡시이고; R1은 수소이며; R2는 수소이고; R3는 메틸이며; R4는 메톡시이고; 및 R5는 메틸이다.
본 출원인들은 우선권 주장한 가출원을 통해서, R1 치환기가 화학식(Ia)의 화합물의 4번 위치에 있는 것으로 나타낸 바 있다. 본 발명의 목적상, 벤즈이미다졸 고리는 화학식(Ia)의 화합물의 R1 치환기가 6번 위치에 존재하도록 번호를 매긴다. 이와 같은 번호매김의 변경은 일반적으로 허용되는 화합물 명칭법에 보다 일치하도록 하기 위한 것이고, 가출원 또는 본 명세서에서 기재된 화합물 치환기의 위치에 대한 영향은 없다.
본 발명의 다양한 실시예에서, 화학식(Ia)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 조합물은 다양한 디아스테레오머의 형태로 존재할 수 있으며, 예를 들면 다음과 같다:
(a) Sxa-R4q;
(b) Sxa-R4z;
(c) Sxb-R4q; 및
(d) Sxb-R4z,
이와 같은 내용은 본 명세서에 걸쳐 다양한 기하이성질체(디아스테레오머)의 차이가 존재하도록 제공되며, 표준적인 화학 명칭법에 따라 다음과 같이 나타낼 수 있다:
(a) Sxa-R4q, (S)-(S), 또는 (-)-(-);
(b) Sxa-R4z, (S)-(R), 또는 (-)-(+);
(c) Sxb-R4q; (R)-(S), 또는 (+)-(-); 및
(d) Sxb-R4z, (R)-(R), 또는 (+)-(+).
본 발명의 목적상, "에난시오머"란 용어는 서로에 대하여 중첩불가능한 거울상인 디아스테레오머 쌍을 나타낸다. 본 명세서에서 "에난시오머 쌍"이란 용어는 라세미 혼합물을 발생시키는 에난시오머 쌍을 나타낸다. 에난시오머 쌍의 예를 들면 다음과 같다: 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물의 (1) S-S 및 R-R 및 (2) S-R 및 R-S. "(-)에난시오머"란 용어는 디아스테레오머 S-S 또는 S-R 및 그의 쌍 중 어느 하나를 포함할 수 있다. "(+)에난시오머"라는 용어는 디아스테레오머 R-R 및 R-S 및 그의 쌍중 어느 하나를 포함할 수 있다.
화학식(Ia)으로 나타내는 다양한 화합물 중 바람직한 실시예는 하기 화학식(Iai), (Iaii), (Iaiii), 및 (Iaiv)로 나타낼 수 있다:
Figure 112002005539738-pct00002
식중 Sx는 Sxa이고, 또는 상기 화학식(Iai)의 화합물의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 그의 조합물을 나타낸다;
Figure 112002005539738-pct00003
식중 Sx는 Sxa이고, 또는 상기 화학식(Iaiii)의 화합물의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 그의 조합물을 나타낸다;
Figure 112002005539738-pct00004
식중 Sx는 Sxb이고, 또는 상기 화학식(Iaiii)의 화합물의 하나 이상의 약학적 으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 그의 조합물을 나타낸다; 그리고
Figure 112002005539738-pct00005
식중 Sx는 Sxb이고, 또는 상기 화학식(Iaiv)의 화합물의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 그의 조합물을 나타낸다.
상기 화합물은 본 명세서에 상세히 기술된 방법을 포함해서 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 다른 방법들이 또한 채용될 수 있다.
다른 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 2개 이상의 화학식(Ia)의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 특히 본 명세서에서 상세히 개시된 바와 같이, 본 출원인들은 함량비를 변화시킨 네가지 디아스테레오머 중 임의의 화합물의 임의적 조합을 제공한다.
Figure 112002005539738-pct00006
식중:
Sx는 Sxa 및 Sxb의 에난시오머 중 적어도 하나를 포함하는 키랄 황원자를 나타내며, 상기 Sxa는 (-)에난시오머이고, Sxb는 (+)에난시오머이고;
R은 알콕시이며;
R1은 수소, 알킬, 할로겐, 카보알콕시, 알콕시 및 알카노일로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 알킬이며; 및
R3, R4 및 R5는 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 알콕시, 및 알콕시알콕시로 이루어지는 군으로부터 각각 선택되고;
식중 R4는 알콕시인 경우, R3 및 R5는 수소가 아니며, 상기 알콕시기의 알킬 치환기는 R4q 및 R4z로 나타내는 에난시오머 중 적어도 하나로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 식중 R4q는 (-)에난시오머이며, 상기 키랄면 상측에 위치하고; 및 R4z는 (+)에난시오머이고 상기 키랄면 하측에 위치하며;
또는 상기 화학식(Ia)의 화합물의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 그의 조합물.
두가지 이상의 화합물의 조성물은 다양한 함량의 에난시오머 Sxa, Sxb, R4q 및 R4z를 포함할 수 있다. 다양한 에난시오머 및 디아스테레오머를 제조하는 방법은 본 명세서에 개시되어 있다. 예를 들어 한 실시예에서, 화학식(Ia)의 화합물 중 Sxa 및 Sxb로 나타내는 각각의 디아스테레오머는 대략 0 내지 100중량%의 범위로 존재하므로 Sxa 및 Sxb의 전체 합계는 대략 100중량%에 해당한다. 다른 실시예에서 R4q 및 R4z 로 나타내는 각각의 에난시오머는 대략 0 내지 100중량%의 범위로 존재하므로 R4q 및 R4z의 전체 합계는 약 100중량%에 해당한다.
상기 조성물에서, 적어도 두가지 화합물 각각은 동일 또는 상이할 수 있다. 화학식(Ia)의 화합물의 각각의 디아스테레오머의 임의 개수의 조합물 또는 그의 조합물은 상기 조성물 내에 존재할 수 있다. 상기 디아스테레오머의 예는 다음과 같다: 화학식(Ia)의 화합물의 Sxa-R4q; Sxa-R4z; Sxb-R 4q; 및 Sxb-R4z, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 그의 조합물.
다양한 실시예에서, 상기 디아스테레오머 또는 그의 조합물은 상기 조성물이 라세미 혼합물을 형성하도록 존재할 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 디아스테레오머는 상기 조성물이 라세미 혼합물을 형성하지 않도록 존재할 수 있다.
한 실시예에서, 상기 조성물 내의 화학식(Ia)의 화합물 각각의 디아스테레오머는 화학식(Ia)의 Sxa-R4q 및 Sxb-R4z 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 조합물이다. 이들 디아스테레오머는 상기 조성물이 라세미 혼합물을 형성하는 함량으로 존재하거나, 또는 이들 디아스테레오머는 상기 조성물이 라세미 혼합물을 형성하지 않는 함량으로 존재할 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 화학식(Ia)의 Sxa-R4q 및 Sxb-R4z 또는 그의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 조합물을 포함하는 조성물은 디아스테레오머 Sxa-R4z 및 Sxb -R4q를 갖는 화학식(Ia)의 화합물을 본질적으로 포함하지 않을 수 있다. 본 명세서에 걸쳐 각각의 디아스테레오머를 인용하여 사용되는 경우, 상기 "본질적으로 포함하지 않는"이라는 용어는 상기 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물이, 불특정 디아스테레오머 및/또는 디아스테레오머 쌍을 갖는 화합물을 5% 이하의 농도로 포함하는 특정 디아스테레오머 및 디아스테레오머 쌍을 갖는 것을 의미한다. 예를 들어 한 실시예에서, 이들 디아스테레오머(Sxa-R4q 및 Sxb-R4z)를 갖는 화합물은 일반적으로 디아스테레오머 Sxa-R4z 및 Sxb-R4q를 포함하지 않거나, 통상적으로는 본질적으로 포함하지 않는 결정 형태의 조성물을 형성하게 된다.
다른 실시예에서, 조성물 내의 화학식(Ia)의 화합물 각각의 디아스테레오머는 화학식(Ia)의 Sxa-R4q 및 Sxa-R4z, 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 그의 조합물이다. 본 실시예에의 한 예에서, 상기 조성물은 Sxb-R4q 및/또는 Sxb-R4z의 디아스테레오머를 갖는 화학식(Ia)의 화합물을 본질적으로 포함하지 않는다. 일반적으로. 이와 같은 조성물은 이하에 개시된 방법을 사용하여 결정(일반적으로는 미세 결정), 조성물을 형성할 수 있는 오일상 형태로 존재한다. 상기 결정성 조성물은 다양한 방법을 통해 제조할 수 있으나 일반적으로는 어려움이 많으며, 하기와 같이 상기 조성물의 "염"을 독립적으로 또는, 바람직하게는 인 시튜로 형성하는 것이 좋다. 종래기술과는 달리, 당업자들에게 통상적으로 알려져 있는 방법은 본 발명의 화합물의 염 및 조성물을 형성할 수도, 형성하지 못할 수도 있으며, 실제적으로는 하기 기술된 바와 같은 기존에 알려져 있지 않으며 인식되지 않은 착물을 형성할 수도 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "염" 또는 "염들"이란 용어는 종래기술에서 일반적으로 사용되는 의미 외에도, 본 명세서에서 다르게 기술한 것을 제외하고는 상기 착물을 나타낸다.
다른 실시예에서, 조성물 내의 화학식(Ia)의 화합물 각각의 디아스테레오머는 화학식(Ia)의 화합물의 Sxb-R4z 및 Sxb-R4q, 또는 그의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 조합물이다. 본 실시예의 한 예에서, 상기 조성물은 Sxa-R4z 및/또는 Sxa-R4q의 디아스테레오머를 갖는 화학식(Ia)의 화합물을 본질적으로 포함하지 않는다. 이와 달리, 상기 조성물의 염은 또한 하기 개시된 바와 같이 독립적으로 또는, 바람직하게는 인 시튜로 형성될 수 있다.
다른 구현예에서, 조성물 내의 화학식(Ia)의 화합물 각각의 디아스테레오머는 화학식(Ia)의 화합물의 Sxa-R4q 또는 그의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 조합물이다. 본 실시예의 한 예에서 상기 조성물은 광학적으로 순수하다. "광학적 순수"라는 용어는 종래기술에서 일반적으로 허용되는 의미를 가지며, 또한 상기 조성물의 광학적 회전에 실질적으로 영향을 주게 되는 다른 화합물 및/또는 불순물이 본질적으로 없는, 주어진 또는 선택된 디아스테레오머 및/또는 디아스테레오머 쌍을 포함한다. 본 구현예의 다른 실시예에서, 상기 조성물은 디아스테레오머 Sxa-R4z, Sxb-R4q, 및 Sxb-R 4z를 갖는 화학식(Ia)의 화합물을 거의 포함하고 있지 않다.
다른 실시예에서, 조성물 내의 화학식(Ia)의 화합물 각각의 디아스테레오머는 화학식(Ia)의 화합물의 Sxa-R4z, 또는 그의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 조합물이다. 본 실시예의 한 예에서, 상기 조성물은 본 명세서에서 정의한 바와 같이 광학적으로 순수하다. 본 실시예의 다른 예에서, 상기 조성물은 디아스테레오머 Sxa-R4q, Sxb-R4q, 및 Sxb -R4z를 갖는 화학식(Ia)의 화합물을 본질적으로 포함하지 않는다.
다른 실시예에서, 조성물 내의 화학식(Ia)의 화합물 각각의 디아스테레오머는 화학식(Ia)의 화합물의 Sxb-R4q, 또는 그의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 조합물이다. 본 실시예의 한 예에서, 상기 조성물은 본 명세서에서 정의한 바와 같이 광학적으로 순수하다. 본 실시예의 다른 예에서, 상기 조성물은 디아스테레오머 Sxa-R4q, Sxa-R4z, 및 Sxb -R4z를 갖는 화학식(Ia)의 화합물을 본질적으로 포함하지 않는다.
다른 실시예에서, 조성물 내의 화학식(Ia)의 화합물 각각의 디아스테레오머는 화학식(Ia)의 화합물의 Sxb-R4z, 또는 그의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 조합물이다. 본 실시예의 한 예에서, 상기 조성물은 본 명세서에서 정의한 바와 같이 광학적으로 순수하다. 본 실시예의 다른 예에서, 상기 조성물은 디아스테레오머 Sxa-R4q, Sxa-R4z, 및 Sxb -R4q를 갖는 화학식(Ia)의 화합물을 본질적으로 포함하지 않는다.
Sxa-R4q; Sxa-R4z; Sxb-R4q; 및 Sxb -R4z의 디아스테레오머 각각을 포함하는 본 발명의 화합물은 이하에서 논의할 질환의 예방 및/또는 치료에 대해, 상기 디아스테 레오머의 조합물을 갖는 본 발명의 화합물보다 현저하게 더 우수한 생물학적 활성을 개별적으로 제공한다.
따라서 본 발명의 방법은 종래기술에서 현재 알려진 바와 같이 약학적으로 활성인 오메프라졸 및 에소메프라졸의 향상된 생물학적 활성/효능(예를 들어, 인간을 포함하는 포유류에서, 위산분비를 억제하여 위산 장애를 치료하는 것)을 제공하며, Sxa-R4q; Sxa-R4z; Sxb-R4q; 또는 Sxb-R4z를 포함하는 개별적인 디아스테레오머, 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 그의 조합물을 갖는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 포함하는 본 발명의 조성물의 무독성, 치료적 유효량을 치료가 필요한 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한 상기 방법에서, 상기 본 발명의 화합물 또는 착물은 상기 선택된 개별적인 디아스테레오머보다는 오히려 디아스테레오머 쌍을 갖는 본 발명의 화합물을 본질적으로 포함하지 않는 상기 선택된 개별적인 디아스테레오머 쌍을 갖는다. 바람직한 디아스테레오머는 Sxa-R4q이며, 특히 바람직한 디아스테레오머는 Sxa-R4z이다.
또한, 본 발명은 Sxa-R4q; Sxa-R4z; 또는 Sxb-R 4z를 포함하는 두개 이상의 디아스테레오머를 갖는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 포함하는 본 발명의 조성물의 향상된 생물학적 활성/효능을 제공하며, 위산 분비를 억제하여 위산 질환을 치료할 필요가 있는 인간을 포함하는 포유류에게 본 발명의 임의 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 본 발명의 임의 조성물은 Sxa-R4q; Sxa-R4z; Sxb-R4q; 및 Sxb-R4z로 이루어지는 군으로부터 선택된 개별적인 디아스테레오머, 또는 하나 이상의 약학적 으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 그의 조합물을 갖는 본 발명의 화합물, 조성물 또는 착물을 포함한다. 또한 상기 방법에서, 상기 본 발명의 화합물, 조성물 또는 착물은 상기 선택된 개별적인 디아스테레오머보다는 오히려 디아스테레오머를 갖는 본 발명의 화합물을 본질적으로 포함하지 않는 상기 선택된 개별적인 디아스테레오머를 갖는다.
상기 실시예 중 어느 하나에서, 화학식(Ia)의 2개 이상의 화합물 각각은 특별히 지정된 경우를 제외하고는 동일 또는 상이할 수 있으며, 하기 화학식(Iai), (Iaii), (Iaiii), 또는 (Iaiv)의 화합물인 것이 바람직하다:
Figure 112002005539738-pct00007
식중 Sx는 Sxa이고, 또는 상기 화학식(Iai)의 화합물의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 그의 조합물을 나타낸다;
Figure 112002005539738-pct00008
식중 Sx는 Sxa이고, 또는 상기 화학식(Iaiii)의 화합물의 하나 이상의 약학적 으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 그의 조합물을 나타낸다;
Figure 112002005539738-pct00009
식중 Sx는 Sxb이고, 또는 상기 화학식(Iaiii)의 화합물의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 그의 조합물을 나타낸다; 그리고
Figure 112002005539738-pct00010
식중 Sx는 Sxb이고, 또는 상기 화학식(Iaiv)의 화합물의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 그의 조합물을 나타낸다. 화학식(Ia)으로 나타내는 화합물의 다른 화학종도 본 발명의 목적상 사용될 수 있다.
본 발명의 개별적인 화합물, 또는 본 발명의 조성물 및/또는 착물, 또는 그의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 조합물에서 화학식(Ia)의 화합물을 포함하는 임의 실시예는 부분 또는 전체적으로 통상 결정 형태로 존재한다.
다른 태양에서, 본 발명은 또한 상기 본 발명의 화합물, 조성물, 또는 착물 중 어느 것이든 포함하는 활성 약학 성분(active pharmaceutical ingredient, "API")의 조성물을 제공하며, 이들 각각은 부분 또는 전체적으로 결정형태로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 화학식(Ia)의 화합물을 포함하는 상기 각각의 조성물 및/또는 착물은 또한 화학식(Iai), (Iaii), (Iaiii) 및 (Iaiv)의 특정 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 동질이상체, 또는 조합물 중 어느 것이든 하나 이상을 포함할 수 있으며, 결정 형태, 비결정 형태, 또는 그의 조합물이어도 좋다. 각각은 상기 API 조성물에 대한 염기로서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 동일 또는 상이할 수 있으며, 하기 화학식(Ib)의 화합물을 본질적으로 포함하지 않는 2개 이상의 화학식(Ia)의 화합물을 포함하며, 본 명세서에 개시된 조성물 중 어느 것이든 포함할 수 있다:
Figure 112004010977619-pct00051
식중:
Sx는 Sxa 및 Sxb의 에난시오머 중 적어도 하나를 포함하는 키랄 황원자를 나타내며, 상기 Sxa는 (-)에난시오머이고, Sxb는 (+)에난시오머이고;
R은 알콕시이며;
R1은 수소, 알킬, 할로겐, 카보알콕시, 알콕시 및 알카노일로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 알킬이며; 및
R3, R4 및 R5는 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 알콕시, 및 알콕시알콕시로 이루어지는 군으로부터 각각 선택되고;
식중 R4는 알콕시인 경우, R3 및 R5는 수소가 아니며, 상기 알콕시기의 알킬 치환기는 R4q 및 R4z로 나타내는 에난시오머 중 적어도 하나로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 식중 R4q는 (-)에난시오머이며, 상기 키랄면 상측에 위치하고; 및 R4z는 (+)에난시오머이고 상기 키랄면 하측에 위치하며;
또는 상기 화학식(Ia)의 화합물의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 그의 조합물.
본 발명의 목적상, "순수"라는 용어는 통상의 방법으로 검출되는 한계 이하의 양으로 화학식(Ib)의 화합물을 포함하는 다른 성분이 존재하는 것을 의미하며, 바람직하게는 화학식(Ia)의 화합물이 적어도 약 97 내지 98중량%의 순도를 갖는 양으로 존재하는 것이 좋다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 화학식(Ib)의 화합물을 "본질적으로 포함하지 않는"이라는 용어는 상기 조성물에서 화학식(Ib)의 화합물을 바람직하게는 5중량% 이하, 더욱 바람직하게는 4중량% 이하의 양으로 존재하는 것을 나타낸다.
다른 태양에서 본 명세서에서 보다 상세히 개시한 바와 같이, 본 출원인들은 상기 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물이 동일한 결정 격자 내에 존재하도록 하는 방법으로 통상 형성된다(즉 상기 화합물은 부분 또는 전체적으로 용액으로부터 공결정화된다). 따라서 본 발명의 태양에서 본 발명은 또한 하기 분자를 일대일 비율로 포함하는 조성물에 관한 것이다:
(a) 화학식(Ia)의 화합물, 또는 상기 화학식(Ia)의 화합물의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 그의 조합물:
Figure 112002005539738-pct00012
(식중:
Sx는 Sxa 및 Sxb의 디아스테레오머 중 적어도 하나를 포함하는 키랄 황원자를 나타내며, 상기 Sxa는 (-)에난시오머이고, Sxb는 (+)에난시오머이고;
R은 알콕시이며;
R1은 수소, 알킬, 할로겐, 카보알콕시, 알콕시 및 알카노일로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 알킬이며; 및
R3, R4 및 R5는 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 알콕시, 및 알콕시알콕시로 이루어지는 군으로부터 각각 선택되고;
식중 R4는 알콕시인 경우, R3 및 R5는 수소가 아니며, 상기 알콕시기의 알킬 치환기는 R4q 및 R4z로 나타내는 에난시오머 중 적어도 하나로 이루어지는 군으로부 터 선택되고; 식중 R4q는 (-)에난시오머이며, 상기 키랄면 상측에 위치하고; 및 R4z는 (+)에난시오머이고 상기 키랄면 하측에 위치한다)
은 하기 화합물과 조합하여, 바람직하게는 공결정한다:
(b) 화학식(Ib)의 화합물, 또는 상기 화합물의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 그의 조합물:
Figure 112004010977619-pct00052
(식중:
Sx는 Sxa 및 Sxb의 에난시오머 중 적어도 하나를 포함하는 키랄 황원자를 나타내며, 상기 Sxa는 (-)에난시오머이고, Sxb는 (+)에난시오머이고;
R은 알콕시이며;
R1은 수소, 알킬, 할로겐, 카보알콕시, 알콕시 및 알카노일로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 알킬이며; 및
R3, R4 및 R5는 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 알콕시, 및 알콕시알콕시로 이루어지는 군으로부터 각각 선택되고;
식중 R4는 알콕시인 경우, R3 및 R5는 수소가 아니며, 상기 알콕시기의 알킬 치환기는 R4q 및 R4z로 나타내는 에난시오머 중 적어도 하나로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 식중 R4q는 (-)에난시오머이며, 상기 키랄면 상측에 위치하고; 및 R4z는 (+)에난시오머이고 상기 키랄면 하측에 위치하며;
식중 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 R은 각각 동일한 알콕시 치환기인 것이 바람직하고; 및
화학식(Ia) 및 (Ib) 각각으로 나타낸 화합물의 각 치환기 Sx, R1, R2, R 3, R4 및 R5는 동일한 것이 바람직하다)
상기 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물은 피리딘 에난시오머와 관련하여 동일 또는 상이할 수 있지만, 술폭시드 에난시오머에 대해서는 동일해야 한다.
상기 조성물 어느 것이든 다양한 함량의 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어 다른 구현예에서, 상기 조성물은 동일 또는 상이할 수 있는 상기 화합물을 하기 (a), (b) 및 (c)로 나타내는 비율로 포함할 수 있다:
(a) 화학식(Ia)의 화합물은 약 1중량% 내지 99중량%의 범위로 존재하며, 화학식(Ib)의 화합물은 1중량% 내지 99중량%의 범위로 존재하고, 상기 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 전체 합계 백분율은 약 100%가 된다. 바람직한 조성물은 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸인 화학식(Ia)의 화합물을 포함하며, 화학식(Ib)의 화합물은 본질적으로 포함하지 않는다;
(b) 화학식(Ia)의 화합물은 약 96중량% 내지 99-100중량%까지의 범위에서 존 재하며, 화학식(Ib)의 화합물은 약 0-1중량% 내지 약 4중량%의 범위로 존재하여 상기 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 전체 합계 백분율은 약 100중량%에 해당한다. 본 조성물에 대한 바람직한 (Ia) 화합물은 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸이고, 바람직한 (Ib) 화합물은 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸이며; 및
(c) 화학식(Ia)의 화합물은 약 1중량% 내지 91중량%까지의 범위에서 존재하며, 화학식(Ib)의 화합물은 약 9중량% 내지 약 99중량%의 범위로 존재하여 상기 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 전체 합계 백분율은 약 100중량%에 해당한다. 바람직한 한 조성물에서, 화학식(Ib)의 화합물은 약 15퍼센트를 초과하는 함량으로 존재한다. 다른 바람직한 조성물에서, 화학식(Ib)의 화합물은 18퍼센트 이상의 함량으로 존재한다. 상기 각 조성물에서, 바람직한 (Ia) 화합물은 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸이고, 바람직한 (Ib) 화합물은 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸이다.
상기 (a), (b) 및 (c)에서 논의한 각 실시예는 다양한 조합의 디아스테레오머를 포함할 수 있다. 상기 디아스테레오머는 다음과 같다: 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 (a) Sxa-R4q (b) Sxa-R4z (c) Sxb-R4q 또는 (d) Sxb-R4z, 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 그의 조합물.
상기 조성물은 실시예의 어느 것이든 예를 들어 화합물 쌍 (Iai)-(Ibi), (Iaii)-(Ibii), (Iaiii)-(Ibiii), 및 (Iaiv)-(Ibiv)를 다음과 같이 포함할 수 있 다:
Figure 112002005539738-pct00014
식중 각각의 Sx는 Sxa이고;
또는 상기 조성물의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 그의 조합물;
Figure 112002005539738-pct00015
및
Figure 112002005539738-pct00016
식중 각각의 Sx는 Sxa이고;
또는 상기 조성물의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 그의 조합물;
Figure 112002005539738-pct00017
및
Figure 112002005539738-pct00018
식중 각각의 Sx는 Sxb이고;
또는 상기 조성물의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화 물, 또는 그의 조합물;
Figure 112002005539738-pct00019
식중 각각의 Sx는 Sxb이고;
또는 상기 조성물의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 그의 조합물.
이하에서, 상기 화합물 (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Iaiv), (I bi), (Ibii), (Ibiii) 및 (Ibiv)는 상기 개시된 구조에 의해 정의된다.
다른 태양에서, 본 발명은 상기 개시한 바와 같은 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물 또는 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 그의 조합물을 각각 두개 이상 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 및 착물에서, 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물 각각은 동일 또는 상이할 수 있다.
상기 조성물은 다양한 함량의 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어 다른 실시예에서, 상기 조성물은 동일 또는 상이할 수 있는 상기 화합물을 상기 개시한 바와 같은 (a), (b) 및 (c)의 비율로 포함할 수 있다.
상기 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 포함하는 상기 조성물은 다양한 백분율의 상기 화합물을 포함하는 것이 바람직하다. 예를 들어 한 실시예에서, 조성물 내에서 화학식(Ib)의 화합물의 백분율은 약 40중량% 이하이며, 화학식(Ia)의 화합물의 백분율은, 상기 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 전체 백분율의 합이 약 100중량%에 해당하도록 한다. 다른 실시예에서, 상기 조성물에서 화학식(Ib)의 화합물의 백분율은 약 9중량% 내지 50중량%의 범위이며, 화학식(Ia)의 화합물의 백분율은 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 백분율의 전체 합이 약 100중량%에 해당하도록 한다. 상기 화학식(Ib)의 화합물의 백분율이 바람직하게는 약 15중량% 내지 40중량%, 더욱 바람직하게는 약 18중량% 내지 약 50중량%인 것이 좋다.
상기 2개 이상의 화합물의 조성물은 다양한 함량의 에난시오머 Sxa, Sxb, R4q , 및 R4z를 포함할 수 있다. 상기 다양한 에난시오머 및 디아스테레오머를 제조하는 방법은 본 명세서에 개시되어 있다. 예를 들어 한 실시예에서, 화학식(Ia)의 화합물의 Sxa 및 Sxb의 에난시오머 각각은 약 0중량% 내지 약 100중량%의 범위로 존재하여, Sxa 및 Sxb의 전체 백분율 합은 약 100중량%가 된다. 다른 실시예에서 상기 R4q 및 R4z의 전체 백분율 합은 약 100중량%가 된다.
상기 조성물에서, 적어도 2개의 화합물 각각은 동일 또는 상이할 수 있다. 화학식(Ia)의 화합물의 임의 개수의 조합의 개별적인 디아스테레오머 또는 그의 조합물은 조성물 내에서 존재할 수 있다. 상기 디아스테레오머의 예는 다음과 같다: 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 Sxa-R4q; Sxa-R4z; Sxb -R4q; 및 Sxb-R4z, 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 그의 조합물.
다양한 실시예에서, 상기 디아스테레오머 또는 그의 조합물은 상기 조성물이 라세미 혼합물을 형성하도록 존재할 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 디아스테레오머는 상기 조성물이 라세미 혼합물을 형성하지 않도록 존재할 수 있다.
또 다른 실시예에서, 상기 조성물 내에 존재하는 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 디아스테레오머는 예를 들어 하기 화합물을 포함할 수 있다: (a) Sxa-R4q 및 (b) Sxb-R4z 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 그의 조합물. 이와 같은 실시예의 한 예에서, 상기 조성물은 라세미 혼합물을 형성한다. 본 실시예의 다른 실시예에서, 상기 조성물은 Sxa-R4z 및 Sxb-R4q 의 디아스테레오머를 갖는 화합물을 본질적으로 포함하지 않는다.
다른 실시예에서, 조성물 내의 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물 각각의 디아스테레오머는 Sxa-R4q 및 Sxa-R4z, 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 그의 조합물이다. 본 실시예의 한 예에서, 상기 조성물은 Sxb-R4q 및/또는 Sxb-R4z의 디아스테레오머를 갖는 화학식(Ia) 및 (Ib)화합물을 본질적으로 포함하지 않는다. 통상, 상기 조성물은 하기 개시된 방법을 사용하여 결정, 바람직 하게는 미세 결정을 형성할 수 있는 오일상 형태로 존재한다. 이와 달리, 상기 조성물의 염은 또한 하기 개시된 바와 같이 독립적으로 또는, 바람직하게는 인 시튜로 형성될 수 있다.
다른 실시예에서, 상기 조성물 내에 존재하는 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 디아스테레오머는 하기 화합물을 포함할 수 있다: (a) Sxb-R4q 및 (b) Sxa -R4z, 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 그의 조합물. 본 실시예의 한 예에서, 각 조성물 내의 각 화합물의 Sxa로 나타내는 에난시오머는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 광학적으로 순수한 형태로 존재한다. 본 실시예의 다른 예에서, 상기 조성물은 Sxa-R4q 및 Sxb-R4z의 디아스테레오머를 갖는 화합물을 본질적으로 포함하지 않는다. 상기 다양한 디아스테레오머 성분을 포함하는 조성물은 다양한 함량으로 존재할 수 있다. 상기 실시예의 다양한 예에서, 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물 중 하나 또는 모두에 대한 R4z의 에난시오머의 백분율은 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물에서 약 5중량%를 초과하고 약 49중량% 미만이며, 그에 따라 상기 R4q 및 R4z로 나타내는 에난시오머의 전체 백분율은 약 100중량%에 해당한다. 상기 실시예의 다른 예에서, 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물 중 하나 또는 모두에 대한 R4z로 나타내는 에난시오머의 백분율은 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물에서 약 51중량%를 초과하여 포함하며, 그에 따라 상기 R4q 및 R4z로 나타내는 에난시오머의 전체 백분율 합은 약 100중량%에 해당한다.
다른 실시예에서, 상기 조성물 내에 존재하는 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 디아스테레오머는 하기 화합물을 포함할 수 있다: (a) Sxb-R4q 및 (b) Sxb -R4z, 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 그의 조합물. 본 실시예의 한 예에서, 각 조성물 내의 각 화합물에서 Sxb로 나타내는 에난시오머는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 광학적으로 순수한 형태이다. 본 실시예의 다른 예에서, 상기 조성물은 Sxa-R4q 및 Sxa-R4z로 나타내는 디아스테레오머를 갖는 화합물을 본질적으로 포함하지 않는다. 상기 다양한 디아스테레오머 성분을 포함하는 상기 조성물은 다양한 함량으로 존재할 수 있다. 상기 실시예의 또 다른 예에서, 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물 중 하나 또는 모두에 대하여 R4z로 나타내는 에난시오머의 백분율은 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물에서 약 5중량%를 초과하고, 약 49중량% 미만이며, 그에 따라 상기 R4q 및 R4z의 의 에난시오머의 전체 백분율 합은 약 100중량%에 해당한다. 상기 실시예의 또 다른 예에서, 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물 중 하나 또는 모두에 대하여 R4z로 나타내는 상기 에난시오머의 백분율은 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물에서 약 51중량%를 초과하며, 상기 R4q 및 R4z로 나타내는 에난시오머의 전체 백분율은 약 100중량%에 해당한다.
상기 조성물의 또 다른 실시예에서, 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물 각각의 디아스테레오머 각각은 Sxa-R4q, 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 그의 조합물이다. 본 발명의 조성물의 다양한 실시예에서, 화학 식(Ia) 및 (Ib)의 화합물은 광학적으로 순수한 형태로 존재할 수 있으며, 광학적으로 순수하다는 용어는 바람직하게는 상기 정의된 바와 같다. 본 실시예의 또 다른 예에서, 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 포함하는 조성물은 (a) Sxa-R4z; (b) Sxb -R4q; 및 (c) Sxb-R4z로 나타내는 디아스테레오머 각각을 포함하는 상기 화합물을 본질적으로 포함하지 않는다.
상기 조성물의 또 다른 실시예에서, 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물 각각의 디아스테레오머 각각은 Sxa-R4z, 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 그의 조합물이다. 본 발명의 조성물의 다양한 실시예에서, 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물은 광학적으로 순수한 형태로 존재할 수 있으며, 광학적으로 순수하다는 용어는 바람직하게는 상기 정의된 바와 같다. 본 실시예의 또 다른 예에서, 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 포함하는 조성물은 (a) Sxa-R4q; (b) Sxb -R4q; 및 (c) Sxb-R4z로 나타내는 디아스테레오머 각각을 포함하는 상기 화합물을 본질적으로 포함하지 않는다.
상기 조성물의 또 다른 실시예에서, 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물 각각의 디아스테레오머 각각은 Sxb-R4q, 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 그의 조합물이다. 본 발명의 조성물의 다양한 실시예에서, 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물은 광학적으로 순수한 형태로 존재할 수 있으며, 광학적으로 순수하다는 용어는 바람직하게는 상기 정의된 바와 같다. 본 실시예의 또 다른 예에서, 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 포함하는 조성물은 (a) Sxa-R4q; (b) Sxb -R4z; 및 (c) Sxb-R4z로 나타내는 디아스테레오머 각각을 포함하는 상기 화합물을 본질적으로 포함하지 않는다.
상기 조성물의 또 다른 실시예에서, 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물 각각의 디아스테레오머 각각은 Sxb-R4z, 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 그의 조합물이다. 본 발명의 조성물의 다양한 실시예에서, 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물은 광학적으로 순수한 형태로 존재할 수 있으며, 광학적으로 순수하다는 용어는 바람직하게는 상기 정의된 바와 같다. 본 실시예의 또 다른 예에서, 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 포함하는 조성물은 (a) Sxa-R4q; (b) Sxa -R4z; 및 (c) Sxb-R4q로 나타내는 디아스테레오머 각각을 포함하는 상기 화합물을 본질적으로 포함하지 않는다.
조성물 실시예의 어느 것이든 예를 들어 화합물 쌍 (Iai)-(Ibi), (Iaii)-(Ibii), (Iaiii)-(Ibiii), 및 (Iaiv)-(Ibiv) 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 본 명세서에서 이미 개시된 바와 같은 그의 조합물을 포함할 수 있다.
화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물, 화합물 (Iai)-(Ibi), (Iaii)-(Ibii), (Iaiii)-(Ibiii), 및 (Iaiv)-(Ibiv)의 개별적인 화학종, 그의 디아스테레오머, 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 그의 조합물 중 어느 것이든 포함하는 상기 조성물 실시예의 어느 것이든 결정형태, 비결정 형 태, 또는 그의 조합 형태로 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 조성물 실시예의 어느 것이든 포함하는 활성 약학 첨가물("API")의 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 포함하는 조성물 중 어느 것이든 화학식 (Iai)-(Ibi), (Iaii)-(Ibii), (Iaiii)-(Ibiii), 및 (Iaiv)-(Ibiv)로 나타내는 특정 조성물 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 동질이상체, 또는 그의 조합물 중 어느 것이든 포함하는 상기 조성물 어느 것이든 결정형태, 비결정 형태, 또는 그의 조합 형태로 상기 API 조성물에서 사용될 수 있다.
화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물은 여러 실시예에서 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 더욱 구체적으로, 상기 방법은 용액 내에서 상기 화합물을 형성시키는 단계를 개시하고 있다. 화학식(Ia) 및/또는 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물 중 어느 하나가 용액 내에 존재하면 대응하는 토토머를 형성시키게 된다. 따라서, 이와 같은 방법은 본질적으로 각 시리즈의 화합물을 형성하는 단계를 개시하고 있다. 그러나, 본 발명은 이들 각각의 고형상태에서 화학식(Ia) 및 (Ib)의 신규한 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 다양한 합성 경로를 사용하여 제조된다. 예를 들어, 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸(화학식(Ia)의 화합물 중 하나) 및 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸(화학식(Ib)의 화합물 중 하나)을 용액으로부터 결정화시키는 경우, 화학식(Ia)의 화합물의 함량은 특히 결정 속도에 따라 현저하게 달라 진다. 따라서 종래 기술에 기재된 바와 같은 동일 공정 내에서의 사소한 변화는 화학식(Ib)의 화합물에 대한 화학식(Ia)의 화합물의 다양한 비율을 제공하게 된다(상기 공정은 이전에 알려져 있지 않은 화학식(Ia)의 화합물의 함량을 조절하기 위하여 적절히 제어되거나 한정되지 않음).
부가적으로, 종래 기술에 개시된 상기 공정을 사용하면 이전에 알려져 있지 않은 무시할 만한 양 또는 미량의 화합물은 본 명세서에 개시된 바와 같이 형성된다. 예를 들어, 바로 앞 문단에서 인용한 바와 같은 상기 조성물의 제조시, 이전에 알려져 있지 않은 디아스테레오머 Sxa-R4q 및 Sxb-R4z를 갖는 화합물이 다양하고 불규칙한 비율의 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물과 함께 형성된다. 또한 이전에 알려져 있지 않은 디아스테레오머 Sxa-R4z 및 Sxb-R4q를 갖는 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물이 미량이면서, 통상적으로는 비결정질 형태로 형성된다.
더욱이, 종래기술에 개시된 공정이 상기 조성물의 "염"을 형성하도록 사용되는 경우, 다소 광범위한 기재 내용은 염을 형성할 수 있지만, 또한 본 명세서에 개시된 신규한 착물을 형성시킬 수 있게 된다.
따라서, "오메프라졸" 외에 "에소메프라졸"("오메프라졸"의 의도된 S-이성질체)의 제조를 위해서 종래 기술에 개시된 공정은 약학적 활성을 가지며 이전에 알려져 있지 않고 인식되지 않은 일정량의 화합물을 제공하거나, 또는 본 발명의 약학적으로 활성인 화합물의 제조에서 중간체로서 사용되거나, 또는 인 비보로 활성 대사산물로 변환되는 프로드러그로서 사용된다. 더욱이, 많은 상기 공정들은 종래 기술에 개시된 바와 같이 수행하면 동일한 결과를 꾸준히 제공하지 못한다.
본 발명의 화합물의 제조방법을 기술한 실시예는 다음과 같다. 다양한 실시예에서 R4가 알콕시인 경우 R3 및 R5는 수소가 아니다.
한 실시예에서, 상기 화합물은 하기 화학식(II)의 화합물을 산화시켜 형성될 수 있다:
Figure 112002005539738-pct00020
식중 R은 5번 또는 6번 위치에서 알콕시이며, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 황원자를 술피닐로 산화시키는 단계(S→O)는 일반적으로 질산, 과산화수소, 퍼옥시산, 퍼에스테르, 오존, 디니트로젠테트라옥사이드, 요오도소벤젠, N-할로숙신이미드, 1-클로로벤조트리아졸, t-부틸히포클로라이트, 디아조비시클로-[2,2,2]-옥탄 브롬 착물, 소듐 메타퍼요데이트, 이산화셀렌, 이산화망간, 크롬산, 세릭암모늄 니트레이트, 브롬, 염소, 및 술푸릴 클로라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나의 산화제의 존재하에 발생한다. 상기 산화공정은 일반적으로 산화될 생성물과 관련하여 다소 과량으로 상기 산화제가 존재하는 용액 내에서 발생한다.
또 다른 실시예에서, 하기 화학식(III)의 화합물은 하기 화학식(IV)의 화합 물과 반응하여 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 형성한다.
Figure 112002005539738-pct00021
식중 R, R1 및 R2는 본 명세서에서 정의된 바와 같고, M은 칼륨, 나트륨 및 리튬에서 선택된 하나의 금속이다.
Figure 112002005539738-pct00022
식중 R3, R4 및 R5는 상기와 같은 의미를 가지며, Z는 반응성 에스테르화 히드록시기이다.
또 다른 구현예에서 하기 화학식(V)의 화합물은 하기 화학식(VI)의 화합물과 반응하여 상기 화학식(II)의 화합물의 중간체를 형성한 후 산화되어 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 생성한다.
Figure 112002005539738-pct00023
식중 R 및 R1은 본 명세서에서 정의된 바와 같고, Z1은 (=S) 또는 반응성 에 스테르화 히드록시기이며, 식중 Z1이 (=S)인 경우 Z2는 수소이다.
Figure 112002005539738-pct00024
식중 R2, R3, R4 및 R5는 상기와 같은 의미를 가지고, Z2 는 반응성 에스테르화 히드록시기 또는 SH이다.
또 다른 실시예에서, 하기 화학식(VIII)의 화합물은 하기 화학식(VIII)의 화합물과 반응하여 상기 화학식(II)의 중간체를 형성한 후, 산화되어 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 형성한다.
Figure 112002005539738-pct00025
식중 R 및 R1은 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112002005539738-pct00026
식중 R1, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
상기 반응에서, Z, Z1 및 Z2는 무기 또는 유기 강산(바람직하게는 염화수소산, 브롬화수소산, 또는 요오드화수소산과 같은 할로겐화수소산) 외에도, 예를 들 어 방향족 강산(예를 들어 벤젠술폰산, 4-브로모벤젠술폰산 또는 4-톨루엔술폰산)과 같은 유기 술폰 강산 또는 황산으로 에스테르화된 히드록시기인 반응성 에스테르화 히드록시기를 나타낼 수 있다. 출발물질은 공지물질이거나, 신규물질이라면 본질적으로 알려진 방법에 따라 얻어질 수 있다.
또 다른 실시예에서, 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물은 m-클로로퍼옥시안식향산과 함께 메틸렌 클로라이드 용액에서 하기 화학식(II)의 화합물을 반응시켜 얻어질 수 있다.
Figure 112002005539738-pct00027
식중 R, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 상기 반응은 실질적으로 일정한 pH에서 수행되어야 한다. 이어서 상기 반응 생성물을 염기(예를 들어 NaOH)로 추출하고, 수상을 유기상으로부터 분리한다. 상기 수상에 알킬 포르메이트를 부가하여 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 결정화를 유도한다.
본 발명은 또한 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 명세서에서 논의한 바와 같이, 본 출원인들은 하기 개시된 방법에 따라 서로와 관련된 다양한 함량의 조합, 바람직하게는 부분 또는 전체적으로 공결정화된 조성물로 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 얻을 수 있다는 것을 우연히 발견하였다.
본 출원인들은 용액 NMR이 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 토토머화를 나타냄을 확인하였다. 용액 NMR은 상기 토토머화가 화학식(Ib)의 화합물에 대하여 화학식(Ia)의 화합물의 비율이 대략 2:1인 경우 평형에 도달함을 나타낸다. 결정화 및 분리시, 화학식(Ia)의 화합물은 더욱 강력히 바람직한 이성질체인 것으로 보이며, 우선적으로 결정화한다. 이와 같은 평형/결정화 공정은 화학식(Ia)의 화합물의 고형(예를 들어 결정) 이성질체를 잘 분리하도록 해준다. 용액 NMR 실험을 통해, 토토머화 단계에서 아민 프로톤의 변환 비율이 pH 의존성이 될 수 있음을 알 수 있다. 예를 들어 소량의 염기 첨가시, NMR에서 프로톤 교환 비율은 느린 것으로 나타났지만, 두개의 명확한 프로톤 NMR 피크가 벤즈이미다졸 방향족 프로톤 각각에 대하여 관찰되었다.
화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법을 특정 실시예를 인용하여 본 명세서에 개시한다. 그러나 이들 실시예로부터 다양한 변형이 본 발명에 의해 개시된 이들 분리방법으로부터 분리되지 않고 수행될 수 있다.
본 출원인들은 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물의 조성물이 종래 기술에서 제안되지 않은 화합물의 서로에 대한 상관 비율로 형성될 수 있다고 판단하였다. 한 실시예에서, 상기 방법은 대응하는 이성질체(화학식(Ib)의 화합물)가 실질적으로 없는 상기 화학식(Ia)의 화합물을 제공할 수 있다. 바람직하게는, 화학식(Ia)의 화합물은 약 96 내지 약 99중량% 범위의 함량으로 존재한다. 상기 방법은 일반적으로 화학식(Ia) 및 (Ib)의 토토머 및 용매를 포함하는 용액을 우선 제공하는 단계를 포함한다. 용매의 예로서는 수성 용매, 바람직하게는 염기성 용매(예를 들어 물 및 암모니아), 또는 유기 용매를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 유기 용매의 예로서는 케톤(예를 들어 아세톤), 니트릴 용매(예를 들어 아세토니트릴, 아세토니트릴/물), 아민 용매(예를 들어 디메틸 포름아미드(DMF) 또는 피리딘), 아릴 용매(예를 들어 톨루엔), 할로겐화 용매(예를 들어 메틸렌 클로라이드, 클로로포름), 알코올(예를 들어 메탄올, 에탄올), 암모늄 히드록시드, 및 황-함유 요애(예를 들어 디메틸 술폭시드(DMSO))를 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 용매의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
상기 용액은 포화상태인 것이 바람직하다. 상기 용액은 결정이 형성될 때까지 서서히 증발되어(바람직하게는 약 3일 내지 약 7일), 통상적으로는 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물이 같은 격자 내에 공결정화된다.
바람직하게는, 공결정 형태에서 얻어질 수 있는 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 관련 함량은 용매 선택, 습도, 온도 및 증기 확산 조절 속도와 관계되는 다양한 변수를 신중하게 선택하여 조절될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 방법에서 사용하기 위한 용매의 선택은 다양한 상황에 의해 달라질 수 있다. 예를 들어 이론적인 내용에 얽매일 필요는 없지만, 증발속도가 느린 용매(예를 들어 DMF)를 사용하고, 용매(들)를 낮은 온도에서 증발하도록 조절하면 결정 격자 내에서 화학식(Ia)의 화합물의 결정을 더 높은 백분율로 생성하며, 바람직하게는 화학식(Ia)의 화합물이 순수한 형태, 또는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 화학식(Ib)의 화합물을 본질적으로 포함하지 않음을 알 수 있다. 다른 실시예에서, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 에탄올 및 클로로포름과 같은 유기 용매는 상기 결정 격자 내 에서 화학식(Ib)의 화합물의 결정을 더 높은 백분율, 통상적으로는 화학식(Ib)의 화합물의 약 20중량%에서 약 50중량%까지 생성할 수 있다.
다른 모든 요소가 일정하면, 결정화 챔버 내에 존재하는 습기의 백분율은 화학식(Ib)의 화합물의 백분율과 비례한다. 챔버 내의 습도가 높아질수록 결정 격자내에서 결정화하는 화학식(Ib)의 화합물의 백분율을 증가시킨다.
다른 모든 요소가 일정하다면, 온도는 본 발명의 화합물(예를 들어 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물)이 형성되는 것에 두드러진 영향을 끼치지 않지만, 상기 결정의 크기 및 투명도에는 영향을 미칠 수 있다. 통상, 주변 온도 이하의 온도는 더크고 선명도가 우수한 결정을 제공한다.
결정화(예를 들어 재결정화) 속도는 또한 용매 증발속도에 의해 영향을 받을 수 있으며, 종래 기술에 잘 알려진 방법을 사용해도 영향을 받을 수 있다. 한 실시예에서, 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물 시료를 주위 환경에 노출시키면 증발 속도는 증가해야 하고, 상기 화학식(Ib)의 화합물의 생성은 결정 격자 내에서 증가해야 한다. 역으로, 또 다른 실시예에서 증발 속도를 조절함으로써(예를 들어 속도를 감소시키면), 재결정화 공정은 느려져야 하고, 그에 따라 상기 화학식(Ia)의 화합물의 수율을 증가시킨다.
따라서, 본 명세서에 개시된 바와 같이 다양한 공정 변수를 조절하여 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물의 백분율을 원하는 대로 생성할 수 있다. 예를 들어 바람직한 한 실시예에서, DMF를 사용하고, 증발속도를 감소시키며, 습도를 감소시키고, 온도를 낮추면 화학식(Ia)의 화합물의 백분율이 높게, 바람직하게는 약 96 내지 100중량%의 범위로 얻어진다. 화학식(Ib)의 화합물을 더 높은 백분율로 포함하는 결정은 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드를 사용하고, 증발속도를 증가시키며 주변온도에서 생성될 수 있다.
화학식(Ia)의 화합물 중 하나의 구조, 특히 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸은 상기 방법에 따라서 형성된 분리된 결정에 대하여 X-선 단일 결정 분석법을 사용하여 그 구조를 확인하였다.
고형 상태로 화학식(Ia)의 화합물을 제조하는 상기 방법을 사용하여, 라세미 혼합물로서 (-) 및 (+) 에난시오머를 얻으며, 상기 에난시오머는 본 명세서에 개시된 다양한 함량의 디아스테레오머를 포함한다. 한 실시예에서, 본 출원인은 (-) 및 (+) 에난시오머가 각각 Sxa-R4q 및 Sxb-R4z 디아스테레오머로서 우월하게 존재함을 발견하였다. 이론에 얽매이지는 않지만, 본 실시예에서 2개의 분자(즉 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물)는 상기 분자들이 변환의 중심을 통해 서로에게 관련되고, 아민의 수소로부터 술폭시드의 산소에 수소결합에 의해 결합되는 중심 공간 기 내에서 공결정화한다. 상기 R4 메톡시의 메틸은 가교된 착물의 중심을 향한다. 다른 메톡시의 메틸이 많이 존재하는 지역에서 접촉 거리를 측정하면, 다른 디아스테레오머(Sxa-R4z 및 Sxb-R4q)가 함께 존재할 수 있는 격자 내의 적절한 공간이 없음을 알 수 있다. 본 실시예에서, 화학식(Ia)의 화합물은 Sxb-R4z 및 Sxa-R4q 디아스테레오머 약 99중량%를 포함할 수 있으며, 예를 들어 남은 백분율의 잔류 성분은 일반적으로 비결정형태의 디아스테레오머 Sxa-R4z 및 Sxb-R4q를 포함할 수 있다.
상기 실시예에서, 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 결정화는 Sxb-R4q 디아스테레오머를 Sxa-R4q로, 그리고 Sxa-R4z 디아스테레오머를 Sxb -R4z 디아스테레오머로 변환시키는 술폭시드 키랄 센터에서 양추형(bipyramidal) 변환 평형에 의해 열역학적으로 조절된다고 여겨진다. 상기와 같은 행동은 X-선 결정 구조 분석, 더욱 구체적으로는 결정 패킹을 분석하여 확인할 수 있다. 이론에 얽매이고 싶지는 않지만, 상기 분자 패킹은 상기 다른 디아스테레오머가 현재의 결정 격자 내에 존재할 수 있는 적절한 공간을 제공하는 못하는 것으로 여겨진다.
상기 개시한 바와 같이 화학식(Ia)의 화합물을 포함하는 조성물의 제조시, 적절한 방법을 사용하여 개별적인 (-) 및 (+) 에난시오머를 분리할 수 있다. 이어서 적절한 방법(예를 들어 이어서 개시하는 방법들 등을 포함)을 사용하여 상기 (-) 및 (+) 에난시오머 내의 디아스테레오머 성분을 분리할 수 있다. 많은 실시예에서 화학식(Ia)의 화합물의 (-) 에난시오머에 대하여, 상기 방법은 화학식(Ia)의 화합물의 Sxa-R4q 디아스테레오머 약 95중량% 및 Sxa-R4z 디아스테레오머 약 5중량%를 생성할 수 있으며, 특히 특정 실시예에서, 화합물(Ia)은 화학식(Iai) 및 (Iaii)의 화합물로 나타낸다. 이론에 얽매이고 싶지는 않지만, 술폭시드 키랄 센터에서 피리미달 변환 평형은 상기 화학식(Ia)의 화합물의 Sxb-R4q 디아스테레오머를 Sxa -R4q 디아스테레오머로 변환시킨다고 여겨진다. 더욱이, 본 명세서에 개시된 분리 방법으 로 분리된 (+) 에난시오머의 조성물은 Sxb-R4z 디아스테레오머를 현저하게 생성시킨다(예를 들어 약 95중량%). Sxa-R4q 디아스테레오머의 생성과 유사하게, 양추형 변환 평형은 Sxa-R4z 디아스테레오머를 Sxb-R4z 디아스테레오머로의 변환을 발생시킬 것으로 여겨진다. 이와 달리, 또 다른 실시예에서, 생합성 분리 방법은 (-) 에난시오머가 (+) 에난시오머로부터 분리되어 상기 (-) 에난시오머의 조성물이 Sxa-R4q 디아스테레오머 약 50중량% 및 Sxa-R4z 디아스테레오머 약 50중량%를 포함하게 할 수 있다. 마찬가지로 생합성 방법에 의해 분리된 (+) 디아스테레오머는 Sxb-R4q 디아스테레오머 약 50중량% 및 Sxb-R4z 디아스테레오머 약 50중량%를 포함한다.
상기 방법은 또한 상기 개시된 함량으로 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 금속이온 유사체를 공결정화하기 위하여 사용될 수 있다. 상기 화합물(들)을 재분해하는 단계는 디아스테레오머 성분 Sxa-R4q, Sxa-R4z, Sxb -R4q, 및 Sxb-R4z을 발생시키는 양추형 변환을 개시한다고 여겨지며, 그 양은, 한정되는 것은 아니지만 양추형 변환 평형속도, 금속 유사체를 생성하는데 걸리는 시간, 및 상기 유사체를 결정화시키는데 걸리는 시간에 따라 달라지는 것으로 여겨진다. 이들 변수는 당업자에 의하여 조절될 수 있다고 이해되어야 한다. 바람직하게는 네가지 디아스테레오머 각각의 범위는 Sxa-R4q 및 Sxb-R4z 유사체에 대하여 에난시오머성 Sxa-R4z 및 Sxb-R4z의 비율이 약 60:40 내지 약 100:0의 범위가 될 수 있다.
본 발명은 또한 고형 상태로 화학식(Ib)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한 다. 바람직한 특정 실시예에서, 상기 방법은 선택된 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 포함하는 조성물에서 선택된 화학식(Ib)의 화합물의 레벨을 증가시키는 단계를 포함한다. 상기 방법은 상기 화학식(Ia) 및/또는 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 화학식(Ib)의 화합물, 또는 적어도 출발물질과 비교하여 화학식(Ib)의 화합물의 백분율이 증가된 조성물로 고형상태 상전이 가능하도록 충분히 그라인딩 조건하에 가하는(서브젝팅) 단계를 포함한다. 바람직하게는, 상기 화학식(Ia)의 화합물은 조성물 내에 존재하며, 상기 방법은 상기 조성물 내에 존재하는 화학식(Ib)의 화합물의 백분율을 증가시킨다. 다른 예에서는 본 명세서에 개시된 양만큼 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 포함하리라고 여겨지지만, 상기 실시예에서는 상기 서브젝팅 단계 이전에, 상기 조성물이 상기 화학식(Ib)의 화합물을 본질적으로 포함하지 않는 화학식(Ia)의 화합물을 포함할 수 있다.
상기 서브젝팅 단계에서 화학식(Ib)의 화합물의 함량을 통제하기 위하여 다양한 조건, 예를 들어 분당 레볼루션(revolution)(RPM) 및 서브젝팅 단계의 길이를 조절할 수 있다. 상기 서브젝팅 단계는 바람직하게는 약 350rpm 내지 약 500rpm, 더욱 바람직하게는 약 350rpm 내지 450rpm, 및 가장 바람직하게는 약 450rpm으로 수행된다. 상기 서브젝팅 단계를 수행하는 바람직한 시간은 약 5 내지 30분, 더욱 바람직하게는 10 내지 30분, 가장 바람직하게는 약 15분이다. 상기 화합물은 상기와 같은 공정 중에 분해되지 않는 것이 바람직하다. 상기 서브젝팅 단계는 적절한 그라인딩 에너지를 고형 물질에 가하는 다양한 기계에 의해 수행된다. 상기 기계는 기계적 그라인더인 것이 바람직하다. 적절한 그라인더의 예가 미국특허 5,773,173 호(Whittle et al.)에 개시되어 있으며, 그 내용은 전체로서 인용에 의해 본 명세서에 통합되어 있다. 상기 개시된 것들 이외의 실시예가 채용될 수 있으며, 상기 화학식(Ib)의 화합물을 고형상태로 형성하는 방법의 범주 내에 여전히 속하는 것으로 이해되어야 한다.
이론에 얽매이고 싶지는 않지만, 상기 화학식(Ia)의 화합물은 비결정 함량이 거의 없이 결정화될 것으로 여겨진다. 그러나, 화학식(Ia)의 화합물(바람직한 실시예에서는 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물)을 포함하는 고형 시료에 그라인딩이 가해지면, 시료의 비결정성은 화학식(Ib)의 화합물의 함량 증가에 따라 증가할 것으로 여겨진다. 다시 이론에 얽매이고 싶지는 않지만, 상기 시료는 고형 상태 전이를 수행하여 그라인딩 이후의 상당히 짧은 시간 안에 더욱 비결정인 상태에서 더욱 결정인 상태로 전이하거나 "재결정"될 것으로 여겨진다. 그럼에도 불구하고 다중 그라인딩 단계를 연속으로 수행하면(즉, 그라인딩 이후에 잠시 쉬었다가 다시 그라인딩을 수행), 더 작은 양의 그라인딩을 수행한 시료와는 달리, 더욱 비결정성이 되어 더 많은 양의 화학식(Ib)의 화합물을 포함하는 고형 시료를 얻을 수 있을 것으로 여겨진다.
상기 방법은 다양한 함량의 화학식(Ib)의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식(Ib)의 화합물의 구조는 그라인딩을 수행한 물질 및 그라인딩을 거치지 않은 물질에 대하여 예를 들어 X-선 분말 회절 패턴, 라만, FTIR, 고형상 NMR, 및 열분석과 같은 고형상 분석 기술을 사용하여 확인할 수 있다. 예를 들어, 두가지 분말 패턴의 비교는 그라인딩을 거친 물질에 대하여 강도의 분명한 감소, 피크 의 확장, 및 비결정성의 증가를 나타냈다. 상기 그라인딩을 거친 물질은 화학식(Ib)의 화합물, 예를 들어 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제안된 더욱 비결정성과 더욱 일치하는 분말 패턴을 나타내었다.
본 발명은 또한 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 하기 개시한 바와 같은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 제공한다. 상기 개시한 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물의 제조방법과 마찬가지로, 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물 각각의 염을 용액 내에서 제조하는 단계는 용액 내에서 발생하는 토토머화에 기인한 두가지 화합물의 염들을 제조하는 결과를 낳게 된다. 따라서 이와 같은 방법은 두가지 종류의 화합물의 염들을 제조하는 방법을 개시한다.
공정 조건 및 출발 물질에 따라서, 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물을 제조하는 합성 공정의 최종 생성물은 통상 유리염기로서 얻어진다. 염기성, 중성, 또는 혼합 염은 용매화물 외에도 헤미-, 모노-, 세스퀴-, 테트라 또는 폴리히드레이트로서 얻어질 수 있다. 염을 형성하기 위한 적절한 염기의 예로서는 알칼리금속 또는 알칼리토금속을 포함하는 화합물을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, 다른 종류의 금속을 포함하는 염기가 사용될 수 있음을 당업자는 이해한다. 무기염기의 예로서는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 아니다. 유기염기는 또한 예를 들어 질소-함유 성분의 형태로 사용할 수 있다. 질소-함유 화합물의 예로서는 암모늄, 유기아민 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 얻어지는 유리 염기 는 유기 또는 무기 산을 포함하는 염을 형성할 수 있다.
본 명세서에서 상세히 개시되는 바와 같이, 금속 수소화물, 특히 나트륨 수소화물은 본 발명의 화합물 제조시 바람직하게 사용된다. 상기 화합물의 제조시 통상적으로 유용하다고 생각되는 다른 방법은 항상 상기 염을 형성하지 못하고 대신에 착물을 형성하는 것으로 본 출원인들에 의해 밝혀졌다. 따라서 이들 화합물의 금속 수소화물을 사용하여 상기 염을 제조하는 방법은 종래 기술에 개시되어 있지 않다.
산부가염은 본 발명의 화합물이 산에 불안정한 성질로 인해 형성되기 곤란할 수 있지만, 화합물의 안정성이 증가하기 때문에 6.0 이상의 pH에서 형성될 수 있다. 상기 염을 제조하는데 적절한 산은 할로겐화수소산, 황산, 인산, 질산 및 과염소산; 지방족산, 지환족산, 방향족산, 복소환식 카르복시산 또는 술폰산 (예를 들어 개미산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 티트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, p-아미노벤조산, 안트라닐산, p-히드록시벤조산, 살리실산 또는 p-아미노살리실산, 엠본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 에틸렌술폰산, 할로겐벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프틸술폰산 또는 술폰산); 메티오닌, 트립토판, 라이신 또는 아르기닌 등을 예로 들 수 있으나 이들에 한정되는 것은 아니다.
상기 새로운 화합물의 상기 또는 다른 염들(예를 들어 피크르산염)은 얻어진 유리염기의 정화제(purifying agent)로서 사용할 수 있다. 상기 염기의 염은 형성된 후, 용액으로부터 분리되고, 이어서 상기 유리염기는 더욱 깨끗한 상태로 새로 운 염 용액으로부터 회수될 수 있다. 유리염기 형태의 신규 화합물 및 그들의 염 사이의 관계로 인해, 상응하는 염은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해될 것이다.
상기 염은 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어 상기 염은 상기 화합물이 "산성" 프로톤을 가지는 유기 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 프로톤은 예를 들어 양이온에 의해 반대 전하를 띠는 상기 화합물의 음이온 화학종을 형성하도록 해주는 종류의 염기에 의해 제거될 수 있다. 알코올, 또는 2-부타논/톨루엔 혼합물과 같은 혼합 유기 용매 내에 존재하는 알칼리 또는 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 알콕사이드와 같은 극성, 프로톤성 환경을 포함하는 실시예에서,는 염으로의 변환이 pKa 차이에 의해 제어될 수 있을 것으로 여겨진다. 다양한 실시예에서, 상기 방법은 Sxa-R4z 및 Sxb-R4q의 디아스테레오머를 갖는 본 발명의 화합물의 염을 약 60 내지 70중량%의 함량 범위로 제조할 수 있다.
화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물의 염을 제조하는 방법의 또 다른 예는 극성, 비프로톤성 환경하에 상기 화합물을 가하여 상기 염을 형성하는 단계를 포함한다. 극성, 비프로톤성 환경의 예로서는 유기 용매(예를 들어 테트라히드로퓨란(THF) 또는 디메틸포름아미드(DMF)) 내의 알칼리 또는 알칼리 금속 수소화물을 들 수 있다. 이론에 얽매이고 싶지는 않지만, 극성, 비프로톤성 환경에서, 상기 염의 변환은 사용되는 유기 화합물 및 염기 모두의 용해도 및 입체 장애 상호작용과 같은 요소에 의해 제어될 수 있다. 두가지 종류의 반응(예를 들어 극성, 프로톤성 환경 및 극성, 비프로톤성 환경)이 염을 형성하는데 사용될 수 있 는데, 극성, 비프로톤성 환경하에 일어나는 반응이 바람직하다. 예를 들어 극성, 비프로톤성 환경을 사용하는 것은, 본 발명의 화합물, 및/또는 조성물의 염을 약 90 내지 약 95중량%의 수율로 제공할 수 있어 바람직하다. 다양한 알칼리 및 알칼리 금속염이 상기 방법을 사용하여 제조될 수 있지만, 본 발명의 화합물의 나트륨염 또는 마그네슘염을 형성하는 것이 바람직하다.
통상적으로, 광유내에서 약 50% 내지 약 70%의 바람직한 농도를 가지는 여과된 알칼리 또는 알칼리 금속 수소화물, 바람직하게는 나트륨 또는 마그네슘 수소화물의 용액은, 하나 이상 선택된 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 적절한 용매내에 용해시킨 용액에 인 시튜로 부가된 후, 약 5 내지 약 30분간 교반한다. 얻어지는 용액을 필요시 여과한 후, 얻어진 고형분을 통상적으로 주변 온도에서 진공하에 건조한다. 얻어진 분말을 본 명세서에 개시된 방법 또는 화학 분야의 당업자들에게 알려진 바와 같이 재결정화할 수 있다.
다른 방법으로는, 본 발명의 목적하는, 이전에 분리한 화합물 및/또는 조성물을 광유 내에서 약 50% 내지 70%의 바람직한 농도를 갖는 여과된 알칼리 또는 알칼리 금속 수소화물, 바람직하게는 나트륨 또는 마그네슘 수소화물의 용액에 가하고, 통상 5 내지 15분간 교반한 후 주변온도에서 방치하였다. 본 발명의 결정성 염이 얻어진다.
본 발명의 화합물 및 조성물의 염을 제조하기 위하여 수소화물을 사용하는 각각의 공정은 통상적으로 사용되는 공정 및/또는 당업자에게 알려져 있는 공정과 비교하여 현저하게 증가/개선된 수율을 나타낼 수 있다.
또한, 다른 염은 다양한 방법에 의해 형성될 수 있다. 예를 들어, 한 실시예에서, 착물은 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물을 적절한 방법, 예를 들어 이온-쌍 추출방법에 의해 양이온 Az+과 반응시켜 형성될 수 있다. 상기 실시예에서 A는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 티타늄(4+), N+(R1)4, 또는:
Figure 112002005539738-pct00028
을 나타낸다.
식중 R1은 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 알킬기이고, z는 1, 2 또는 4이다.
예를 들어, 본 발명의 테트라부틸암모늄염은, 예를 들어 염화물 또는 수산화물과 같은 하나 이상의 테트라부틸암모늄 화합물을 포함하는 물에서 Az+ 염을 용해하고, 테트라부틸암모늄염을 메틸렌 클로라이드상으로 추출한 후 테트라부틸암모늄염을 분리하여 제조할 수 있다. 이와 같은 방법에서, 다른 테트라알킬암모늄염이 제조될 수 있다.
한 실시예에서, 하기 화학식(I')의 화합물의 염이 양이온 Az+을 방출할 수 있는 염기와 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물을 반응시켜 형성될 수 있으며, 식중 z는 1, 2 또는 4이고; A는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 티타늄(4+), N+(R1)4, 또는:
Figure 112002005539738-pct00029
이다.
식중 R1은 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 알킬기이다
Figure 112002005539738-pct00030
식중 R은 5번 또는 6번 위치의 알콕시이고: R1은 수소, 알킬, 할로겐, 카보알콕시, 알콕시 및 알카노일로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R2는 수소 또는 알킬이고; 및 R3, R4 및 R5는 동일 또는 상이할 수 있으며 수소, 알킬, 알콕시, 및 알콕시알콕시로 이루어지는 군으로부터 각각 선택되며, 그리고 식중 z와 Az+는 상기 정의한 바와 같다.
한 실시예에서, 상기 화학식(I')의 리튬, 칼륨 또는 나트륨염은 상기 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물을 수성 또는 비수성 매질에서 LiOH, NaOH, 또는 KOH로 처리하거나, LiOR1, LiNH2, LiNR1 2, NaOR1, NaNH2, KOR1, KNH2, KNR1 2로 처리하 여 제조할 수 있으며, 식중 R1은 상기 정의한 바와 같다. 마그네슘, 칼슘, 또는 티타늄염은 상기 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 알콜과 같은 비수성 용매(알콕시드에 대하여) 또는 테트라히드로퓨란과 같은 에테르에서 Mg(OR1)2, Ca(OR1) 2 CaH2, Ti(OR1)4 또는 TiH4으로 처리하여 제조할 수 있으며, 식중 R1은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
또 다른 예에서, 상기 화학식(I')의 화합물의 염(식중 A는
Figure 112002005539738-pct00031
이다)은 예를 들어 알콜과 용매에 용해한 화학식:
Figure 112002005539738-pct00032
의 강염기로 본 발명의 화합물을 처리하여 제조될 수 있다.
화학식(I')의 염은 양이온을 교환하여 동일한 화학식의 다른 염으로 변환될 수 있다. 출발물질, 및 최종 생성물로서 얻어진 염 모두를 충분히 용해시키면, 상기 교환반응은 생성물에서 목적하는 양이온으로 포화된 양이온교환수지를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 교환반응은 또한 목적하는 염의 낮은 용해도를 이용하여 수행될 수도 있다.
화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물 및 Az+ 사이의 반응은 이온쌍 추출에 의해 수행될 수도 있다. 예를 들어, 본 발명의 테트라부틸암모늄염은 하나 이상의 테트라부틸암모늄 화합물을 포함하는 물에서 Na+ 염을 용해시키고, 테트라부틸암모늄염을 메틸렌 클로라이드 상으로 추출한 후, 테트라부틸암모늄염을 분리하여 제조할 수 있다. 이와 같은 방법에서 다른 테트라알킬암모늄염이 제조될 수 있다.
라디칼 R1의 구체적인 예로서는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 마그네슘염을 형성하는 바람직한 방법은 하기 연속 단계를 특징으로 한다: a) 적어도 하나의 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 염을 용액내에서 마그네슘 알콜레이트로 처리하는 단계; b) 무기염을 반응 혼합물로부터 분리하는 단계; c) 상기 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 마그네슘염을 결정화시키는 단계; d) 얻어진 결정성 마그네슘염을 분리하는 단계 및, 선택적으로 e) 통상의 방법을 사용하여 상기 결정성 마그네슘염을 정제 및 건조하는 단계.
상기 마그네슘염을 제조하는 공정은 다음과 같다: 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소-프로판올과 같은 저급 알콜, 바람직하게는 메탄올을 극성 용매의 용액, 0℃ 및 환류 온도 사이의 온도에서 칭량된 마그네슘으로 처리한다. 상기 온도는 약 10℃ 내지 약 40℃ 사이인 것이 바람직하다. 상기 용액에 마그네슘을 부가한 후, 상기 온도를 제2 단계에서 0℃ 및 환류온도 사이, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 50℃로 증가시킬 수 있다. 반응을 종료한 후, 온도를 약 0℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 25℃로 감소시킨다. 이어서 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물, 또는 그의 염이 용액에 가해지고, 반응 종료 후 상기 혼합물을 약 -10 ℃ 내지 약 +20℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 약 +5℃로 냉각한다. 다음으로 상기 용매를 초기 부피의 약 40 내지 약 60%로 증발시켜 무기염 침전물을 형성한다. 상기 침전물을 예를 들어 원심분리 또는 여과하여 반응 용액으로부터 분리한 후, 상기 용액을 5℃ 내지 30℃로 가열하고, 상기 용액에 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 마그네슘 결정을 씨드로서 가한다. 대략 상기 용액의 부피와 같은 양의 물을 첨가하여 결정화를 시작하다. 상기 용액을 약 -10℃ 내지 약 +20℃, 바람직하게는 0℃ 내지 10℃로 냉각하여 결정화를 종료한다. 이어서 상기 결정을 예를 들어 원심분리 또는 여과를 이용하여 모액으로부터 분리하고, 극성용매, 바람직하게는 수성 메탄올과 같은 저급 수성 알콜로 세척한다. 최종적으로, 상기 제조된 결정을 바람직하게는 감압 및 가열 조건하에 건조한다.
상기 마그네슘염은 다양한 함량의 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 한 실시예에서 마그네슘염 조성물은 바람직하게는 화학식(Ib)의 화합물 약 30중량% 이하, 더욱 바람직하게는 27중량% 이하를 포함할 수 있다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 또한 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물의 착물을 제공한다. 특히 본 발명은, (a) 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물을 포함하고, 본 명세서에 개시된 조성물에 의해 포함되는 2개 이상의 화합물; 및 적어도 1개의 금속 양이온 원자, 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리 금속 양이온의 착물을 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 금속 양이온은 예를 들어 주기율표의 IA, IIA 및 IIIa족으로부터 선택되지만, 다른 양이온도 사용할 수 있다. 바람직하게는, 상 기 조성물은 결정 형태로 존재한다. 나트륨 및 마그네슘 각각은 바람직한 양이온의 예이다.
상기 본 발명의 조성물은 착물을 형성하기 위하여 통상 사용되는 용매(들)를 사용할 수 있다. 바람직한 실시예에서, 상기 조성물은 2가지 용매를 더 포함한다. 상기 용매들은 전자쌍을 제공할 수 있는 것들이며, 예를 들어 알콜, THF, DMF, DMSO, 및 이들의 혼합물이 있다. 상기 본 발명의 착물은 착물 형성에 사용되는 것으로 알려진 물질, 예를 들어 상기 개시된 바와 같은 금속 양이온의 알콕시드 및 히드록시드를 사용하여 형성될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 2개 이상의 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물은 동일 또는 상이할 수 있으며, 네가지 디아스테레오머 구조(예를 들어 Sxa-R4q, Sxa-R4z, Sxb-R 4q, 및 Sxb-R4z) 중 어느 하나를 갖는 화합물로서 존재할 수 있다.
일반적으로, 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물의 착물은 내부에 위치한 통상 적어도 하나의 금속 양이온을 갖는 2개의 화합물을 포함한다. 상기 금속 양이온은 상기 2개의 화합물 상의 여러 적절한 부대전자쌍 또는 전자 주게 자리, 즉 상기 화합물에 대해서는 산소 및 질소원자와 결합한다. 여러 바람직한 실시예에서, 상기 착물은 또한 본 명세서에 개시된 하나 이상의 용매로부터 얻어지는 적어도 하나의 "용매 잔기"를 통상 포함한다. 상기 착물에서, 상기 용매잔기는 상기 화합물의 벤즈이미다졸 부분 상에 존재하는 질소 및 금속 양이온에 구속된다. 적절한 용매 잔기의 예로서는 알콕시드(예를 들어 저급(C1 내지 C4) 알콕시드)를 포함하며, 에톡시 드가 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 착물에서 화합물에 대한 금속 양이온의 비율은 상기 화합물의 특정 구조 및 상기 금속 양이온의 산화수에 따라 달라진다. 용매 잔기를 사용하는 실시예에서, 채용되는 상기 잔기의 양은 통상 사용되는 잔기의 종류 외에도 상기 요소에 따라 달라지게 된다. 바람직한 실시예에서, (1) 화합물(Iai), (Iaii), (Iaiii), (Iaiv), (Ibi), (Ibii), (Ibiii), 및 (Ibiv) 중 어느 하나 또는 그의 조합물에 의해 정의되는 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물의 비율은, (2) 하나 이상의 금속 양이온; 및 (3) 용매 잔기에 대하여 마그네슘 또는 나트륨에 있어서 각각 2:1:4 또는 2:2:2이며, 그 외에는 사용된 금속 양이온 및 화합물, 및 그 각각에 대한 결정 패킹력에 따라 달라질 수 있다.
다양한 실시예에서, 상기 착물을 포함하는 조성물은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 화학식(Ib)의 화합물을 본질적으로 포함하지 않을 수 있다.
이들 실시예에서, "본질적으로 포함하지 않는"이라는 용어는 상기 화학식(Ia)의 화합물의 약 95중량% 이상을 포함하고, 금속 양이온으로서 나트륨을 사용하여 형성된 상기 착물을 나타낸다.
상기 개시된 착물을 포함하는 조성물은 결정형태인 것이 바람직하다.
특정 실시예에서, 상기 착물을 포함하는 조성물은 상기 개시된 실시예 중 어느 것에 따르는 화학식(Ia)의 화합물 및, 가능하다면 화학식(Ib)의 화합물의 디아스테레오머를 채용할 수 있다. 예를 들어 하나의 비한정적 실시예에서, 디아스테레오머 Sxa-R4z 및 Sxb-R4q의 조합을 갖는 화합물의 농도는 상기 조성물의 약 50중량% 내지 약 100중량%이며, 디아스테레오머 Sxa-R4q 및 Sxb-R4z를 갖는 화합물의 농도는 상기 조성물의 약 0중량% 내지 약 50중량%이고, 상기 모든 화합물의 전체 농도의 합은 약 100중량%이다. 바람직하게는, 상기 디아스테레오머 쌍 Sxa-R4z 및 Sxa -R4q의 조합을 갖는 상기 화합물의 농도는 약 70%를 초과한다.
화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 수화물 및 용매화물은 그의 동질이상체와 함께 본 발명에 의해 제공되며, 약학 분야의 당업자에게 알려진 방법에 따라 형성될 수 있다. 예를 들어, 화학식(Ia)의 화합물을 포함하는 어느 실시예의 용매화물은 공지의 기술에 따라 제조될 수 있다. 용매화물을 제조하는데 사용하기 위한 적절한 용매는 종래기술에 알려져 있으며, 특정 실시예에 따라 달라질 수 있다. 용매의 예로서는 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜을 포함할 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물의 디아스테레오머 Sxa-R4q, Sxa-R4z, Sxb-R4q, 및 Sxa-R4z 각각, 또는 그의 쌍을 분리된 형태로 제공하는 방법에 적합하다. 바람직하게는, 다양한 실시예에서 화합물(Ia) 및/또는 (Ib)의 각 디아스테레오머 쌍은 세가지 다른 디아스테레오머, 또는 그의 조합물을 본질적으로 포함하지 않으며, 예를 들어 95중량% 이상이다.
본 명세서에 개시된 바와 같이, 화합물(Ia) 및 (Ib)은 하기 2개의 명백한 위치에서 키랄성을 나타내는 것으로 발견되었다: (1) 각각의 술폭시드기에 위치한 원자 키랄 센터(디아스테레오머 쌍 표시에서 나타낸 제1 문자) 및 (2) 구조적 키랄 센타(즉 화합물 상의 각 피리딘 모이어티에 위치한 키랄면(디아스테레오머쌍 표시에서 나타낸 제2 문자에 의해 인용된 바와 같이)). 상기 디아스테레오머 쌍 각각을 분해하는데 적절한 방법은 본 명세서에 개시된 것들을 포함해서 화합물(Ia) 및/또는 (Ib)을 제조하는 사용된 다양한 물질의 구조적 키랄 센터를 우선 분해하는 단계를 포함한다. 예를 들어 출발물질인 피리딘 화합물은 본 명세서에서 인용된 R4 위치에서 분해되거나, 다른 방법으로는 중간체를 포함하는 피리딘-모이어티 중 하나를 예를 들어 화학식(II) 또는 (VIII)의 티올 화합물과 같은 R4 위치에서 분해할 수 있다. 이와 같은 예에서, 상기 티올 화합물의 분해는 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물을 극적으로 형성하는 산화 단계 이전에 수행된다. 구조적 키랄 센터를 분해하기 위한 실질적인 방법은 여러 적절한 방법에 의해 수행될 수 있다.
산화 단계를 수행한 후, 화합물 (Ia) 및/또는 (Ib)를 제조하는데 사용된 물질은 화합물 (Ia) 및/또는 (Ib)의 분리된 디아스테레오머 쌍 각각을 극적으로 제공하는 원자 키랄 센터에서 분해된다. 많은 방법이 상기 화합물의 원자 키랄 센터를 분해하는데 사용될 수 있으며, 예를 들어 광학활성용매로부터 재결정, 미생물의 사용, 광학 활성산과 반응하여 디아스테레오머의 다른 용해도 차이를 근거로 분리될 수 있는 염을 형성하는 방법 등을 사용할 수 있다. 적절한 광학활성산은 예를 들어 L- 및 D-형태의 타르타르산, 디-O-톨릴-타르타르산, 말산, 만델산, 캄포술폰산 또는 퀸산이 있다.
한 실시예에서, 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 원자 키랄 센터는 크로마토 그래피 방법을 통해 얻어질 수 있다. 본 방법에서 사용될 수 있는 물질은 실리카 포함 물질(예를 들어 실리카 또는 3-아미노프로필 실리카)을 포함하는 컬럼상에 도포된 셀룰로오스(예를 들어 트리페닐카바모일-셀룰로오스)를 포함한다. 상기 컬럼은 예를 들어 하강 슬러리-패킹 방법과 같은 적절한 방법을 사용하여 유기 용매(예를 들어 메탄올 또는 2-프로판올)에서 현탁하여 제조할 수 있다.
이와 같은 공정에서 사용하기 위한 이동상은 예를 들어 n-헥산 및 디에틸아민을 다른 비율로 사용하는 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 그러나 알콜과 같은 다른 물질을 사용할 수도 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물은 예를 들어 적절한 버퍼(예를 들어 인산염화합물)와 같은 종래 기술에 알려져 있는 다른 성분과 더불어 이동상에 결합될 수 있다. 다음으로 상기 이동상은 오퍼레이터에 의해 설정될 수 있는 공정 조건(예를 들어 온도, 흐름속도 및 압력)하에 컬럼을 통과한다. 상기 컬럼으로부터 우선적으로 용리되는 디아스테레오머는 용매를 증발시켜 분리될 수 있다. 상기 디아스테레오머는 알려져 있는 분석 방법을 통해 분리될 수 있다.
또 다른 실시예에서, 분리된 원자 키랄 센터를 갖는 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물은 하기 화학식(X)에 따르는 프로-키랄 황화물의 유기 용매에서 산화제 및 키랄 티타늄 착물의 존재하, 임의로는 염기의 존재하에 비대칭 산화를 수행 하여 형성될 수 있다:
Figure 112002005539738-pct00033
식중 R, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같으며, R은 6번 또는 5번 위치에 존재한다.
반응에 사용하는데 적합한 상기 티타늄 착물은 다양한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 한 실시예에서, 상기 티타늄 착물은 임의로는 수분의 존재하에 키랄 리간드 및, 예를 들어 바람직하게는 티타늄(IV) 알콕시드와 같은 티타늄(IV) 화합물로부터 제조한다. 특히 바람직한 티타늄(IV) 알콕시드는 티타늄(IV) 이소퍼옥사이드 또는 이소프로폭시드이다. 다양한 함량의 키랄 티타늄 착물이 사용될 수 있다. 통상, 약 0.5당량 미만의 함량이 바람직하며, 특히 바람직한 함량은 약 0.05 내지 약 0.30당량이다.
상기 티타늄 착물은 또한 염기의 존재하에 티타늄 테트라클로라이드를 키랄 리간드와 반응시켜 얻어질 수 있다. 상기 티타늄 착물의 제조에 사용되는 키랄 리간드는 통상 분지형 또는 비분지형 알킬 디올, 또는 방향족 디올이다. 바람직한 키랄 디올은 예를 들어 타르타르산의 에스테르, 특히 (+)-디에틸 L-타르트레이트 또는 (-)-디에틸 D-타르트레이트이다. 상기 티타늄 착물은 화학식(X)의 화합물의 존재하 또는 상기 화학식(X)의 화합물을 반응 용기에 가하기 전에 제조할 수 있음을 주목해야 한다.
상기 산화공정은 염기의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 예를 들어 상기 염기로서는 탄산수소염, 아미드, 또는 아민(예를 들어 구아니딘 또는 아미딘)과 같은 무기 또는 유기 염기를 사용할 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 다른 염기의 예로서는 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민을 들 수 있다.
상기 산화공정은 통상적으로 유기 용매의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 상기 용매는 적절한 조건에 따라 선택할 수 있다. 적절한 유기용매는 톨루엔, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 디에틸 카보네이트, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라 히드로퓨란, 메틸렌 클로라이드 등, 및 이들의 블렌드 또는 혼합물을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
상기 산화공정은 주변온도 또는 주변 온도 바로 위의 온도, 예를 들어 약 20℃ 내지 약 40℃사이의 온도에서 유기 용매 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 상기 반응이 200℃ 이하에서 수행될 경우 상기 반응 시간은 더 길어질 수 있다고 여겨진다. 상기 반응 온도는 당업자의 의도에 따라 변화될 수 있다.
상기 산화 반응 과정에서 형성되는 생성물은 암모니아 수용액 또는 다른 N-함유 염기로 추출하여 불용성 티타늄 염의 침전 및/또는 형성을 방지할 수 있다. 상기 수성상은 생성된 혼합물의 유기상으로부터 분리된 후, 분리된 수성상을 중화제를 부가하여 중화시켜 디아스테레오머의 프로톤화를 유발한다. 상기 디아스테레오머는 유기 용매를 사용하여 추출할 수 있다. 이들은 또한 유기 또는 수성 용매에서 결정화되어 목적하는 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 분리된 디아스테레오머를 발생 시킨다.
개별적인 디아스테레오머 Sxa-R4q, Sxa-R4z, Sxb-R 4q, 및 Sxb-R4z를 제조하기 위한 상기 방법을 사용하는 것 외에도, 상기 방법을 사용하여 다른 디아스테레오머를 본질적으로 포함하지 않으며(이들에 한정되는 것은 아니지만), 본 명세서에 개시된 다양한 디아스테레오머의 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한 디아스테레오머의 염 및 그의 쌍을 제조하는 방법을 제공한다. 개별적인 디아스테레오머의 염 및/또는 그의 쌍을 제조하는 바람직한 방법은 상술한 개시 내용에 따른 상기 디아스테레오머 또는 그의 쌍을 형성하는 단계를 우선적으로 포함하며, 상기 제조단계에서 키랄면이 우선 분리된 후 상기 술폭시드 원자 키랄 센터가 분리된다. 이들 분리된 디아스테레오머의 염 또는 그의 쌍은 이어서 다양한 방법에 따라 형성될 수 있다.
얻어질 수 있는 디아스테레오머의 염 또는 그의 쌍의 예로서는 알칼리 및 알칼리 금속염을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물의 광학적으로 순수한 알칼리염을 얻기 위해서는 본 명세서에 개시된 방법으로 얻어진 상기 디아스테레오머를 다음과 같은 화합물로 처리할 수 있다: (1) 수성 또는 비수성 매질에 용해한 예를 들어 M1 +OH (식중 M1 은 나트륨, 암모늄, 칼륨 또는 리튬이다)과 같은 염기; (2) M1 +OR2 (식중 M 1 +는 상기 정의한 바와 같고, R2는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기이다); 또는 (3) M1 +NH2 (식중 M1 +는 상기 정의한 바와 같다). 알칼리염의 결정형을 얻기 위하여, 2-부타논 및 톨루엔의 혼합물과 같은 비수성 매질에 용해시킨 염기 M1 +OH를 첨가하는 것이 바람직하다.
화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물의 디아스테레오머의 광학적으로 순수한 알칼리 금속염 또는 그의 쌍을 얻기 위하여, 광학적으로 순수한 알칼리염을 예를 들어 M2 2+Cl2 (식중 M2 2+는 칼슘, 마그네슘, 스트론슘, 바륨 등과 같은 알칼리금속이다)와 같은 무기 알칼리 금속염 수용액으로 처리하여 상기 단일 에난시오머의 알칼리 금속염이 침전된다. 상기 광학적으로 순수한 알칼리 금속염은 또한 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물의 단일 에난시오머를 알콜과 같은 비수성 용매(알콕시드에 대하여), 또는 테트라히드로퓨란과 같은 에테르에 용해시킨, 예를 들어 M2 2+(OR3 )2와 같은 염기로 처리하여 제조할 수 있다. 상기 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 다가 수소화물의 Sxa-R4q 또는 Sxa-R4z 디아스테레오머의 마그네슘염 또는 그의 쌍을 제조하기 위한 바람직한 실시예는 하기 단계를 포함한다: a) 적절한 시간동안 적절한 온도에서 상기 개별적인 디아스테레오머의 마그네슘염 또는 그의 쌍을 물로 처리하는 단계. "적절한 온도"라는 용어는 출발물질을 생성물로 분해없이 전환시키는 온도를 의미한다. 상기 적절한 온도의 예로서는 주변온도를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 적절한 시간이란 것은 출발물질을 생성물로 변환시키는 과정에서 어 떤 화합물의 분해 없이 고수율로 변환시킬 수 있는 시간을 의미한다. 이와 같은 적절한 시간은 당업자에게 잘 알려진 방법에서 사용된 온도에 따라 달라지게 된다. 온도를 증가시키면, 목적하는 변환을 수행하는데 시간이 덜 소요된다. 상기 물의 함량은 일반적으로 중요하지 않으며, 사용되는 공정 조건에 따라 달라지게 된다. 상기 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물의 디아스테레오머의 마그네슘염 또는 그의 쌍은 이후에 원심분리 또는 여과 등의 방법으로 수성 슬러리로부터 분리되며, 이어서 일정 중량으로 건조된다.
임의로는 상기 공정은 하기 단계를 포함할 수 있다: b) 본 명세서에서 정의된 화학식(II)의 화합물을, 선택적으로는 염기의 존재하에 산화제 및 키랄 티타늄 착물을 사용하여 산화시키는 단계. 상기 산화공정은 유기 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 디클로로메탄에서 수행된다. 이후에 상기 조생성물은 칼륨 공급원(예를 들어 메탄올성 수산화칼륨 또는 메탄올성 포타슘 메틸레이트)으로 처리하여 대응하는 칼륨염(또는 예를 들어 칼륨염의 각 자리를 치환시킨 나트륨염)으로 변환된 후, 상기 형성된 염을 분리한다.
다음으로는, 생성된 상기 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 Sxa-R4q 또는 Sxa-R 4z 디아스테레오머의 칼륨염을, 예를 들어 메탄올과 같은 저급 알킬 알콜에 용해한 마그네슘 설페이트 등의 마그네슘 공급원으로 처리하여 대응하는 마그네슘염으로 변환시킨다. 상기 용액을 필요시 여과한 후, 아세톤 등의 불용성 용매를 첨가하면 침전이 개시된다. 상기 생성물을 여과하여 제거하고, 필요시 물로 세척한 후, 상기 a)에서 개시한 공정을 더 수행한다. 다른 방법으로는, 상기 칼륨염을 물에 용해시킨 마그네슘 설페이트 등의 마그네슘 공급원으로 처리할 수 있으며, 상기 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 다가 수소화물의 Sxa-R4q 또는 Sxa-R4z 디아스테레오머의 마그네슘염 또는 그의 쌍을 분리하거나, 칼륨염을 대응하는 마그네슘염으로 변환시키는 다른 임의의 방법을 사용할 수 있다.
상기 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 다가 수소화물의 Sxa-R4q 또는 Sxa-R4z 디아스테레오머의 칼륨염 또는 그의 쌍은 상기 디아스테레오머의 마그네슘염 또는 그의 쌍을 제조하는데 적합한 중간체이다. 상기 디아스테레오머의 칼륨염은 또한 본 명세서에 개시된 다양한 질환, 특히 위산관련 질환을 치료하는데 사용될 수 잇는 약학적 제제에서 활성 성분으로 사용될 수 있다.
상기 본 발명의 이성질체("개질된 오메프라졸 화합물")의 신규 비율을 포함해서, 오메프라졸 API의 5- 및 6-메톡시 이성질체의 비율을 설정 및 정량하기 위해서는, FT-라만 스펙트로메타(Nicolet Nexus 670, FT-라만 악세사리로서 1064nm 레이져 및, 단계 및 연속 시료 공급장치를 구비, Nocolet Instrument Corp., Madison, Wisconsin)를 사용하여 라만 스펙트로그래피법을 이용하였다. 본 발명의 방법은 3단계로 수행되었다: 표준시약의 제조, 표준곡선의 설정 및 시료의 분석.
통상적으로 최소한 4 내지 5개의 표준시약을 준비하였다. 본 발명의 방법에서, 본 명세서의 실시예 1, 1a, 36, 37, 41 및 44에 개시된 방법을 사용하여 7개의 시료를 제조하였으며, 상업적으로 입수가능한 오메프라졸 시료(United States Pharmacopia(USP)에서 구매)를 추가하였다. 상기 USP 표준시약 외에도, 5-메톡시 이성질체 농도가 매우 낮거나, 바람직하게는 순수한 형태의 표준 시약, 약 40% 범위와 같이 5-메톡시 이성질체의 농도가 높은 표준시약, 및 약 5% 내지 약 25%의 범위에 걸쳐 분산된 적어도 2개의 다른 표준시약을 사용할 필요가 있다. 표준 곡선을 설정하기 위하여, 각 표준시약을 수용가능한 S/N을 발생하도록 설정된 장치 파라미터 조건하에 상기 단계 및 연속 시료 공급장치(각 표준 시약에 대하여 15회 반복하는 연속모드에서 동작, 반복회수당 500 스캔, 2cm-1의 분해능 사용, 및 약 0.7와트의 레이져 파워)를 사용하여 적어도 3회 수행한다.
상기 "순수한" 6-메톡시 이성질체 이외에, 상기 선택된 표준 시약 각각에 대하여, 디컨볼루션(deconvolution) 알고리듬(self-Fourier deconvolution software; 예를 들어 TQ AnalystTM (Nicolet Instruments Corporation))을 사용하여 약 1365cm-1 (5-메톡시 이성질체) 및 1354cm-1 (6-메톡시 이성질체)의 피크의 피크 면적을 계산한다. 순순한 6-메톡시 이성질체(실시예 1a)는 1354cm-1에서 단일 피크만을 나타내며, 상기 6-메톡시 이성질체의 백분율을 100%의 농도로 설정한다. 상기 알고리듬을 사용하여, 5- 및 6-메톡시 이성질체를 모두 갖는 각 표준시약의 6-메톡시 이성질체의 면적 백분율을 계산한다. 각 반복 실험에 대한 표준 편자는 약 0.7% 미만이며, 주어진 표준 시약에 대한 모든 실험 및 반복시험의 평균에 대한 평균 표준 편자는 약 0.7% 미만이며, 그렇지 않으면 얻어진 데이타를 분석해야 한다.
Nicolet's TQ AnalystTM과 같이, 라만 스펙트럼을 부분 최소 제곱 형식으로 분석할 수 있는 소프트웨어 프로그램을 사용하여, 측정 평균 백분율 6-메톡시 이성질체 값 및 주어진 표준 스펙트럼을 이용하여 표준 곡선을 만들었다. 상관 계수는 모든 표준시료 중에서 약 0.98이거나 또는 그 이상이어야 한다.
그리고 나서 각각의 API 샘플을 분석하였는데, 한 시료 제제당 적어도 5번을 적어도 3개의 제제에 대하여 반복하고, 한 시료 당 3 개의 제제에 대하여 1회 반복 당 적어도 100번을 스캔하는 것을 제외하고는, 표준을 확립하는 데 있어서 설명된 것과 유사한 방법을 사용한다. 상기에서 언급된 부분 최소 제곱 분석을 이용하여, 각 스캔에 대하여 백분율 6-메톡시 이성질체 및 그로부터 백분율 5-메톡시 이성질체를 결정하고, 15 스펙트럼의 평균을 계산한다. 각 반복 셋트에 있어서의 표준 편차(SD)는 약 1.0% 미만이며, 주어진 시료의 모든 실행 및 반복에 대한 평균 표준 편차는 약 1.0% 미만이다. 만약 표준 편차가 1.0%를 초과하면, 결과는 심사를 해봐야 한다. 높은 표준 편차 값은 소량의 시료 연소에 의해 초래될 수 있는 다양성을 암시하는 것이다. 만약 이러한 것이 의심된다면, 상기 제제는 다시 실시해야 한다.
상기에서 설명된 방법을 이용하여, 표준 곡선을 확립한 것으로부터의 결과는 다음과 같다:
표준 실시예/시료 % 5-이성질체 % 6-이성질체
실시예 1a 0.000 100.000
실시예 1 표준편차(SD) 5.875 0.338 94.125
USP SD 7.250 0.556 92.750
실시예 37 SD 12.246 0.505 87.754
실시예 36 SD 16.05 0.501 83.995
실시예 41 SD 16.414 0.597 83.587
실시예 44 SD 41.258 0.328 58.742
상기에서 설명된 API 정량법을 이용하여, 3개의 무작위로 선택된 오메프라졸 API 로트(Merck and Company, Raway, New Jersey로부터 시판되는 API 로트)를 분석하였다. 결과는 다음과 같다:
시료/로트 % 5-이성질체 % 6-이성질체
01 SD 7.50 0.75 92.50
02 SD 8.02 0.56 91.98
03 SD 7.61 0.81 92.39
상기 개시된 정량 분석법에서 얻어진 이들 데이타로부터 얻어진 결과를 통해, 오메프라졸로서 알려진 상기 화합물이 이전에 규명된 바와 같은 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸이 아니고, 오메프라졸의 미국내 독점 제조업체로부터 입수한 오메프라졸 API의 3개 로트 외에 오메프라졸에 대한 USP 표준시약을 사용한 결과 실제적으로 (5) 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸이며, 정밀하게 비율을 측정한 바 6-메톡시 이성질체 및 5-메톡시 이성질체의 비율은 각각 약 93:7±약 2%이다. 따라서 본 발명은 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피 닐]-1H-벤즈이미다졸을 본질적으로 포함하지 않는 순수한 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸(6-메톡시 오메프라졸), 및 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸을 본 명세서에서 개시된 비율로 제공하며, 본 명세서에 개시된 방법 및 제제를 또한 제공한다.
더 나아가, 오메프라졸 약 생성물 내의 5- 및 6-메톡시 이성질체의 비율뿐만 아니라, 본 명세서에서 앞서 기술한 FT-Raman 정량법보다는 덜 정확하긴 하지만, 오메프라졸 API의 5- 및 6-메톡시 이성질체의 비율을 확립하기 위한 추가적인 방법을 개발하였다. 이 방법 역시 FT-라만 스펙트로미터(FT-Raman 악세사리로서 1064nm 레이저, 및 단계별 및 반복적 샘플링 장치를 갖는 Nicolet Nexus 670)를 사용한다. 이 방법은 또한 표준시료의 제조, 표준 곡선의 확립, 및 시료의 분석, 이 세가지의 단계로 수행된다.
일반적으로 최소 4 내지 5개의 표준시료를 준비한다. API에 대한 FT-라만 방법 및 약 생성물 분석은 표준 곡선을 제조하고 확립하기 위하여 상기에서 개시된 것과 같은 방법을 사용하며, 바람직한 태양으로서는 주어진 표준 시료의 모든 실행 및 반복의 평균값 및 각 반복 셋트에 대하여, 각 표준 시료의 반복회수당 스캔, 반복, 및 제제의 숫자, 해상도, 샘플링 장치, 표준 피크의 디컨볼루션, 및 표준 편차에 관련된 더욱 정량적인 API에 대해서 개시된 방법을 포함한다.
그러나, 부분 최소 제곱 분석보다는, 예를 들어, Nicolet's TQ AnalystTM과 같이, 수정된 고전적 최소 제곱 형식으로 라만 스펙트럼을 분석할 수 있는 소프트 웨어 프로그램을 사용하여, 측정 평균 백분율 6-메톡시 이성질체 값 및 표준 내의 주어진 피크 쌍의 피크 높이 비를 이용하여 표준 곡선을 만든다. 일반적으로, 적절한 내부 오메프라졸 밴드(약 1587cm-1)에 대한 6-메톡시 이성질체에 관련된 피크(1627cm-1)의 비에 의해 본 방법을 수행한다. 결국 약 생성물 내의 약학적 부형제로부터 얻어지는 매트릭스의 존재 및 크기는 6-메톡시 이성질체 및/또는 바람직한 내부 오메프라졸 밴드와 관계되는 피크의 해상도와 상호간섭하며, 예를 들어 각각 약 1587cm-1 및 1201cm-1, 및 각각 1185cm-1 및 1512cm-1과 같은 다른 셋트의 밴드가 사용된다. 상기 표준 곡선의 상관계수는 모든 표준 시료 중에서 약 0.95 이상이다.
오메프라졸 API에 대하여 각 시료는 시료 제제당 적어도 5회 반복하고, 반복회수당 적어도 100 스캔을 하여 적어도 3가지 제제를 사용하는 것이 바람직한 것을 제외하고는 상기 표준 시료와 같은 장치 조건 하에 각 시료를 제조한다. 상기 인용된 수정된 고전적 최소 제곱 분석을 사용한 결과, 6-메톡시 이성질체의 백분율 및 5-메톡시 이성질체의 백분율은 각 스캔당 측정되며, 상기 15 스펙트라의 평균이 계산된다. 각 반복 세트당 표준 편차는 약 2.0% 미만이고, 주어진 시료에 대한 모든 실행 및 반복의 평균 표준 편차는 약 2.0% 미만인데, 그렇지 않으면 상기 시료 실행을 검토해야만 한다.
오메프라졸 약 생성물에 대하여, 캡슐 및 정제가 유사하게 제조된다. 캡슐에 대해서는, 충분한 수의 캡슐, 바람직하게는 약 5-10캡슐이 개봉되고, 상기 오메프 라졸 비드는 적절한 용기로 옮겨진다. 상기 용기는 여러 캡슐로부터 통상의 균질한 블렌드를 제공하기 위하여 적절한 방법에 따라 굴려져서 상기 비드 또는 분말을 혼합시킨다. 정제에 대해서는, 충분한 숫자의 정제, 바람직하게는 약 5-10개의 정제를 부드럽게 그라인딩하고(격렬한 그라인딩은 오메프라졸 내의 5- 및 6-메톡시 이성질체의 비율에 영향을 줄 수 있다), 블렌딩하여 그라인딩된 물질의 통상 균질한 블렌드를 제공한다.
각각의 적절한 복합 시료를 표준시료와 같은 장치 조건하에 분석하며, 부형제의 존재를 보상하기 위하여 적절한 레이져 출력으로 조절한다. FT-라만 분석에 대하여, 각 시료 제제(캡슐 또는 정제로부터 얻어진 복합물)는 적어도 3가지 제제에 대하여 적어도 3회 반복 및 반복회수당 적어도 500 스캔하여 수행된다. 수정된 고전적 최소 제곱 분석법을 사용한 결과, 6-메톡시 이성질체의 백분율, 및 그에 따라 5-메톡시 이성질체의 백분율이 각 스캔당 측정되고, 상기 9 스펙트라의 평균값이 계산된다. 각 반복 세트당 표준 편차는 약 3.0% 미만이고, 주어진 시료의 모든 실행당 평균 표준 편차는 약 3.0% 미만인데, 그렇지 않으면 시료 수행을 검토해야만 한다.
API에 대하여 상기 기재된 부분 최소 제곱법이 이와 같은 고전적 최소 제곱법보다 더 정확하지만, 5- 및 6-메톡시 이성질체와 관련된 피크의 디컨볼루션(deconvolution)은 양쪽 방법 모두에 대하여 동일하며, 그 결과 각각에 대하여 사용된 표준 곡선은 동일하다. 고전적 최소 제곱법으로 API시료 분석을 한 결과는 부분 최소 제곱법을 사용하여 얻어진 결과보다는 다소 낮게 편중되지만, 오 메프라졸 API의 부분 최소 제곱 분석으로부터 얻어진 데이터는 처방을 통해 시중에서 구입 가능한 오메프라졸 약 생성물(Prilosec
Figure 112002005539738-pct00041
) 내의 5- 및 6-메톡시 이성질체의 비율을 측정하기 위한 일반적인 정량법에 대하여 이 방법의 유효성을 확인시켜 준다. 상기 본 발명의 고전전 최소 제곱방법에서 사용된 약 생성물은 머크 주식회사(Merck and Company, Raway, New Jersey)에 의해 제공된다.
이전의 부분 최소 제곱법에서 사용된 오메프라졸 API의 3가지 무작위 선택 로트의 API 분석에서 얻어진 결과는 고전적 최소 제곱법을 사용하여 계산되었으며, 그 결과는 다음과 같다:
시료/로트 % 5-이성질체 % 6-이성질체
01 SD 6.14 0.97 93.86
02 SD 6.56 1.10 93.44
03 SD 6.40 1.21 93.60
이와 같은 고전적 최소 제곱 분석 방법을 약 생성물에 적용하는 경우, 약학적 활성 성분(들)으로서 오메프라졸의 5- 및 6-메톡시 이성질체의 비율이 약 생성물(투여용 최종 약학적 제제, 바람직하게는 단위 투여량 형태)의 제조 과정에서 다양한 요소에 의해 현저하게 영향을 받을 수 있으며, 그에 따라 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 다른 화합물도 영향을 받는다.
미국식품의약청에 의해 등록되고 미국에서 독점 시판중인 오메프라졸 약 생성물(Prilosec
Figure 112002005539738-pct00042
)에 대해서, API에서 6- 및 5-메톡시 이성질체의 비율은 각각 약 93:7 (+/- 약 2%)의 비율에서 각각 약 86:14(+/- 약 3%)의 약 생성물 내 비율로 통상 시프트한다. 기계적 조작 등의 요소들(예를 들어 그라인딩 또는, 잠재적으로는 격렬한 체질(sieving) 및, 특히 약 생성물 제조시 통상적으로 사용되는 습식 과립화 공정의 사용으로 인해 이와 같은 현저하고 기대되지 않은 시프트를 유발하는 것으로 보인다. 따라서, 더 높은 백분율의 6-메톡시 이성질체(순수한 6-메톡시 이성질체가 바람직하다)를 갖는 열역학적으로 더욱 안정한 본 발명의 화합물로부터, 동일 조성물에서 증가된 농도의 5-메톡시 이성질체를 갖는 덜 안정한 본 발명의 화합물로의 시프트는 약 생성물의 안정성 및 분해 프로필에 영향을 미칠 수 있다. 상기 더 높은 백분율의 6-메톡시 이성질체를 갖는 본 발명의 화합물 및 약학적 제제는 더 우수한 안정성을 제공하는 반면, 증가된 백분율의 5-메톡시 이성질체를 갖는 것들은 더욱 빠른 분해를 나타낸다.
상기와 같은 고전적 최소 제곱 분석법을 사용하여 Prilosec
Figure 112002005539738-pct00043
에 대해 실험한 결과는 다음과 같다:
Prilosec 투여량 % 5-이성질체 % 6-이성질체
20mg SD 14.7 2.3 85.3
20mg SD 14.5 2.0 85.5
20mg SD 14.7 3.0 85.3
40mg SD 13.2 1.6 86.8
40mg SD 12.9 0.9 87.1
10mg SD 13.6 2.8 86.4
10mg SD 13.3 2.4 86.7
또한 상기 인용된 오메프라졸 API(주식회사 머크 제조) 및 만니톨의 균일한 건조 블렌드 약학적 제제를 투여 형태당 20mg의 당량 투여량으로 제조하였으며, 바람직하게는 본 명세서에 개시된 바와 같은 장용 피복 캡슐제가 좋다. 상기 인용된 FT-라만 분석방법을 사용하여 상기 약학적 제제 내에서 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸에 대한 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 조성물의 비율을 결정하였으며, 상기 개시한 바와 같은 API에 대한 고전적 최소 제곱 FT-라만 분석 방법을 사용하여 대응하는 약학성분에서 상기 화합물의 비율을 비교하였다. API에서 상기 두가지 화합물의 비율(5메톡시 이성질체에 대한 6-메톡시 이성질체의 비율이 각각 약 93-94%:6-7%)이 상기 건조 블렌딩된 약학적 제제에서 5-메톡시 이성질체에 대한 6-메톡시 이성질체의 조성비와 본질적으로 같다는 것을 우연히 발견하였다. 상기 개시한 바와 같이, 상기 API(머크 주식회사 제조)의 조성이 Prilosec
Figure 112002005539738-pct00044
약 생성물로서 제조되는 경우 오메프라졸의 6-메톡시 이성질체의 백분율이 현저히 감소하고, 5-메톡시 이성질체의 비율이 현저하게 증가하기 때문에 상기 데이터는 기대되지 않은 것이었다.
따라서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 더 높은 백분율의 오메프라졸의 6- 및 5-메톡시 이성질체를 유리하게 사용하고, 본 명세서에 개시된 단위 투여량 형태를 포함하는 적절한 약 생성물 내에서 본 발명의 조성물 및 착물의 6- 및 5-메톡시 이성질체의 목적하는 비율을 유지하기 위해서는 본 발명은 화학식(Ia)으로 나타내는 적어도 하나의 화합물 및, 필요시 화학식(Ib)으로 나타내는 적어도 하나의 화합물, 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 조합물, 및 적어도 하나의 비수성 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 무독성 함량으로 포함하는 약학적 제제를 더 제공하며, 상기 조성물에서 화학식(Ia)의 화합물 및 화학식(Ib)의 화합물의 비율은 상기 약학적 제제에서 사용되는 약학적 활성 성분에서 화학식(Ia)의 화합물 및 화학식(Ib)의 화합물의 비율과 본질적으로 같다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "본질적으로 같다"는 용어는 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 5-메톡시 이성질체에 대한 6-메톡시 이성질체의 약 생성물 비율에서 약학성분에 대한 API가 +/- 5중량%까지 변하지 않는다. 예를 들어 5-메톡시 이성질체에 대한 6-메톡시 이성질체의 비율이 약 95:5 (w/w)인 API에 대하여, 대응하는 약 생성물에서 활성성분 비율이 각각 약 100:0 내지 약 90:10 (w/w)이다.
통상적 비수성 담체, 희석제 및 부형제는 예를 들어 만니톨, 락토스 등을 포함한다. 또한 본 명세서에 개시된 상기 건조 블렌드 제제 중 어느 것이든 필요시 종래기술에 잘 알려져 있는 하나 이상의 안정화제를 포함할 수 있다. 바람직한 안정화제는 최종 투여 형태를 제조하기전에 본 발명의 균일한 건조 블렌딩된 제제와 함께 균일하게 블렌딩된 펠렛화된 수산화나트륨이다. 이와 같은 건조 블렌딩된 약학적 제제의 바람직한 최종 투여 형태(약 생성물)은 본 명세서에 개시된 바와 같은 것들이며, 바람직한 단위 투여형태 및 투여 강도를 포함한다.
화학식(Ia)의 바람직한 화합물은 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸을 본질적으로 포함하지 않는 순수한 형태의 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸이며, 본 명세서에 개시된 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸과의 조성물로서 존재한다. 바람직한 화학식(Ib)의 화합물은 5-메 톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸이다.
본 발명은 상기 바람직한 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸이 대응하는 5-메톡시 이성질체에 대하여 각각 약 83중량% 미만의 농도로, 다른 바람직한 실시예에서는 약 89중량%를 초과하는 농도로 상기 조성물 내에 존재하는 약학적 제제를 더 제공하며, 그 결과 상기 6-메톡시 이성질체와 5-메톡시 이성질체의 합은 100% 가 된다.
적어도 하나의 비수성 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 활성 약학 성분의 건조 블렌딩 조합물을 포함하는 상기 약학 제제에서 사용되는 약학적 활성성분 내의 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 비율과 비교하여, 화학식(Ia)의 화합물, 바람직하게는 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸, 필요시 화학식(Ib)의 화합물, 바람직하게는 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸, 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 포함하는 조합물의 약학 제제 내의 목적하는 약학 성분 비율을 본질적으로 유지하는 방법을 또한 제공한다. 상기 화합물의 바람직한 조성물 및 비율은 약 생성물에 대하여 상기에서 개시한 바와 같으며, 본 명세서에 개시되어 있다.
상기 본 발명의 건조 블렌드 약학 제제, 특히 단위 투여 형태의 약학 제제는 본 명세서에 개시된 질환을 치료하는 사용된다. 이와 같이 본 발명은 위산의 억제를 통해 위산 관련 질환/질환 상태의 치료가 필요한(예방을 포함) 환자에게, 본 명세서에서 더욱 논의된 바와 같이 상기 약학제제를 치료적으로 유효하고, 무독성인 함량으로 투여하는 단계를 포함하는 환자(예를 들어, 포유류, 특히 인간)의 치료방법을 또한 제공한다. 활성성분으로서 바람직한 화합물 및 조성물, 단위투여형태 및 투여 강도는 본 명세서에 개시된 바와 같다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 본 발명의 약학적 활성성분 및 이들의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 조합물을 포함하는 다른 약학 제제를 포함하며, 이들의 선택은 당업자들에게 알려져 있다. 본 발명의 목적상, "활성 성분"이라는 용어는 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물, 이들의 디아스테레오머, 이들 디아스테레어머의 조합물, 약학적으로 허용가능한 그의 염, 착물, 용매화물, 수화물, 및 상기 물질의 동질 이상체 외에도 이들의 조성물 및 임의 조합물을 인용하는 본 명세서에 개시된 실시예 중 어느 것을 나타낸다. 다른 실시예에서 이들을 사용할 수 있지만, 이들 약학적 활성 성분 중 어느 것의 프로드러그가 또한 본 발명의 목적상 사용될 수 있으며, 가장 바람직하게는 약학제제의 일부로서 사용될 수 있고, 상기 프로드러그는 인 비보 대사과정을 거쳐 약학적으로 활성인 모이어티를 생성한다. "약학 성분"이라는 용어는 또한 한 실시예에서 본 발명의 약학적 고형 조성물을 포함하며, 상기 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 블렌딩되고, 부형제에 의해 희석되거나 상기 담체 내에 포함되며, 상기 담체는 캡슐, 향주머니(sachet), 정제, 부칼(buccal), 약용 박하 드롭스(lozenge), 페이퍼, 또는 다른 용기의 형태일 수 있다. 부형제가 희석제로서 사용되는 경우, 상기 활성 성분의 비이클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고형, 반고형, 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 상기 제제는 정제, 환제, 분말, 엘릭서 제, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 캡슐(예를 들어 연질 및 경질 젤라틴 캡슐), 좌약, 살균 주사액 및 살균 분말팩의 형태일 수 있다.
적절한 부형제의 예로서는 스타치, 아라비아검, 칼슘 실리케이트, 미세결정 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 상기 제제는 부가적으로, 예를 들어 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광유; 습윤제; 에멀젼화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필 히드록시벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 또는 방향제를 포함할 수 있다. 폴리올의 예로서는 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 슈크로스, 말토스, 글루코스, 락토스, 덱스트로스 등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 적절한 버퍼는 인산염, 구연산염, 타르타르산염, 숙신산염 등을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 사용될 수 있는 다른 불활성 충진제는 종래 기술에 잘 알려져 있는 것들을 포함하며, 다양한 투여 형태의 제조에 유용하다. 필요시, 상기 고형 약학 조성물은 벌크화제 및/또는 과립화제 등과 같은 다른 성분을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 종래기술에 잘 알려져 있는 방법을 사용하여 환자에게 투여 후, 활성성분을 빠르고 일정하거나 서서히 방출시키도록 제제화될 수 있다.
상기 제제가 비경구 투여용으로 사용되는 경우, 상기 제제는 활성 성분을 포함하는 통상의 살균 수성 및 비수성 주사용액을 포함하며, 이와 같은 제제는 피투여자의 혈액과 등장액인 것이 바람직하다. 이와 같은 제제는 피투여자의 혈액과 상기 제제를 등장액이 되도록 하는 용질, 항산화제, 버퍼, 제균제를 포함할 수 있다. 수성 및 비수성 살균 현탁액은 현탁제 및 농후제(thickening agent)를 포함할 수 있다. 상기 제제는 단위-투여 또는 다중-투여 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이엘의 형태로 존재할 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 상기에서 기술한 정제, 과립 및 살균 분말로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 특정 실시예에서, 상기 활성 성분은 경구 투여용 투여 단위 형태로 만들어질 수 있다. 상기 활성 성분은 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스와 같은 윤활제 외에도, 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 스타치, 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴과 같은 고형, 분말상 담체와 함께 혼합될 수 있다. 이어서 상기 혼합물은 정제로 압착된다. 도포된 정제를 제조하고자 하는 경우, 상기 제조된 코어는 농축된 슈가 용액 또는 휘발성 유기 용매 또는 용매의 혼합물 내에 용해된 래커로 도포될 수 있으며, 상기 슈가 용액은 아라비아검, 젤라틴, 탈크, 티타늄 디옥사이드를 포함할 수 있다. 이러한 코팅에는, 다양함 염료가 첨가되어 정제와 다른 활성 화합물 또는 다른 함량의 활성 화합물을 구별할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은 활성 성분 및 식물유 또는 비수성, 수용성 물질, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 등의 혼합물을 포함하도록 제조할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 포테이토 스타치, 콘 스타치, 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴과 같은 고형, 분말상 담체와 조합하여 상기 활성 성분의 과립을 포함할 수 있다.
직장 투여용 투여량 단위는 중성 지방 염기와 함께 혼합물 내에 활성 성분을 포함할 수 있는 좌약의 형태로 제조되거나, 식물유 또는 파라핀유와 함께 혼합물 내에 활성 물질을 포함하는 젤라틴-직장 캡슐의 형태로 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 제제는 시럽 또는 현탁액, 예를 들어 활성 성분, 슈가, 및 에탄올, 물, 글리세롤, 및 프로필렌 글리콜의 혼합물을 포함하는 용액의 형태로 제조될 수 있다. 필요시, 상기 액체 제제는 착색제, 방향제 및 사카린을 포함할 수 있다. 카르복시메틸셀룰로스와 같은 농후제가 또한 사용될 수 있다.
비경구 투여용 주사액은 상기 활성 성분의 수용성, 약학적으로 허용가능한 염의 수용액으로서 제조될 수 있다. 이들 용액은 또한 안정화제 및/또는 버퍼링제를 포함할 수 있으며, 다른 투여량 단위의 앰플로 제조될 수 있다.
경구용 정제는 통상 다음 방법으로 제조될 수 있지만, 다른 방법도 사용할 수 있다. 상기 고형 물질은 목적하는 입자 크기를 얻기 위해 부드럽게 갈거나 체로 칠 수 있으며, 상기 결합제는 적절한 용매 내에서 균질화되거나 현탁된다. 상기 활성 성분 및 보조제는 결합제 용액과 혼합된다. 얻어진 혼합물은 습윤화되어 균일한 현탁액을 형성한다. 상기 습윤과정은 통상적으로 입자를 다소 응집시키며, 그 결과 얻어지는 덩어리는 원하는 크기를 갖는 스테인레스강 체를 통해 부드럽게 압착된다. 이어서 상기 혼합물 층은 일정한 시간 동안 제어 건조 유닛에서 건조되어 목적하는 입자 크기 및 굳기를 갖는다. 상기 건조된 혼합물의 과립은 다른 분말을 제거하기 위하여 부드럽게 체로 걸른다. 궁극적으로, 상기 혼합물은 펀치 및 다이를 갖는 장치를 사용하여 정제로 압축되어 목적하는 정제 크기를 갖는다. 상기 장치의 동작 파라메타는 당업자에 의해 선택될 수 있다.
통상, 약용 박하 드롭스 및 부칼 투여 형태는 당업자에게 알려진 방법을 통 해 제조할 수 있다.
특정 실시예에서, 상기 활성 성분은 장용 피복층을 포함하는 하나 이상의 층으로 둘러싸인 코어에 존재할 수 있다. 상기 코어의 형성과 관련하여, 상기 활성 성분은 불활성, 바람직하게는 수용성, 통상의 약학적으로 허용가능한 성분과 혼합되어, 활성 화합물의 각 입자의 주변을 7 이상의 pH, 바람직하게는 8 이상의 pH인 "마이크로-pH"를 형성하는 알칼리 반응성, 그 외에는 불활성인 약학적으로 허용가능한 물질(들)과 함께 최종 혼합물 내에서 활성 성분의 바람직한 농도를 얻으며, 물이 상기 혼합물의 입자로 흡수되거나 상기 혼합물에 소량의 물이 첨가된다. 상기 물질은 인산, 탄산, 구연산 또는 다른 적절한 무기약산 또는 유기약산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄염; 알루미늄, 칼슘, 및 마그네슘 수산화물과 같은 제산제 제조에서 통상 사용되는 물질; 마그네슘 산화물 또는 예를 들어 Al2O3·6MgO CO2·12H2O(Mg6Al2·(OH)16CO3 4H2O), MgO:Al2O3, 2SiO2·nH2O (식중 n은 반드시 정수일 필요는 없으며 2 미만일 수 있다), 또는 유사 화합물; 트리히드록시메틸아미노- 메탄과 같은 유기 pH-버퍼링 물질 또는 다른 유사, 약학적으로 허용가능한 pH-버퍼링 물질과 같은 복합물질 중에서 선택되지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 분말 혼합물에서 높은 pH 값을 안정화시키는 것은 또한 활성 물질의 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘염과 같은 활성 화합물의 알칼리 반응성 염을 단독으로 또는 이전에 개시한 통상의 버퍼링 물질과 조합하여 사용하여 얻어질 수 있지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
이어서, 상기 분말 혼합물은 통상의 약제학적 과정에 따라 작은 비드, 즉 펠렛 또는 정제로 제형화될 수 있다. 상기 펠렛, 정제 또는 젤라틴 캡슐은 이어서 다음 공정을 위한 코어로서 사용될 수 있다.
활성 성분을 포함하는 반응성 코어는 유리 카르복실기를 포함하는 장용 코팅 폴리머(들)로부터 분리될 수 있으며, 그외의 경우에는 상기 코팅 공정 또는 보관 중에 상기 활성 화합물의 분해/탈색을 유발할 수 있다. 상기 하부코팅층(즉, 분리/배리어층)은 또한 충분한 버퍼 용량을 함유하는 pH-버퍼링 영역으로 사용되므로, 코어의 외부에서 내부로 분산하는 수소이온은 상기 코어로부터 코팅된 물품의 표면으로 분산하는 히드록실 이온과 반응할 수 있다. 상기 분리층의 pH-버퍼링 성질은 상기 기재한 바와 같은 제산제 제제에서 일반적으로 사용되는 화합물군으로부터 선택된 층 물질에 도입되어 더 강화될 수 있다. 상기 분리층은 임의로 pH-버퍼링 물질을 포함하는 하나 이상의 수용성 불활성층으로 통상 이루어진다.
분리층(들)은 코팅 용액용 물 및/또는 통상의 유기용매를 사용하는 유동성 베드 장치 또는 적절한 코팅 팬에서 통상의 코팅 공정을 거쳐 펠렛 또는 정제의 형태로 코어에 적용될 수 있다. 상기 분리층용 물질은 예를 들어 슈가, 폴리에틸렌글리콜, 폴리빌피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 등과 같은 필름 코팅 분야에서 사용되는 약학적으로 허용가능한 수용성, 불활성 화합물 또는 폴리머 중에서 선택될 수 있다. 상기 분리층의 두께는 당업자에 따라서 결정될 수 있다.
정제의 경우, 코팅하기 위한 또 다른 방법이 건조 코팅법에 의해 수행될 수 있다. 우선, 상기 활성 성분을 포함하는 정제는 본 명세서에서 기재한 바와 같이 압축된다. 이러한 정제 주변에서, 또 다른 층이 적절한 정제화 방법을 사용하여 압착된다. 외부 분리층은 약학적으로 허용가능하며, 물에 수용성이거나 물에서 급속하게 분해되는 정제용 부형제를 포함한다. 통상의 가소제, 염료, 티타늄 디옥사이드 탈크 및 다른 첨가물이 상기 분리층에 포함될 수 있다. 젤라틴 캡슐을 포함하는 실시예에서, 상기 젤라틴 캡슐 자체는 분리층으로서 사용된다.
장용 피복층은 예를 들어 물 및/또는 적절한 유기 용매에서 폴리머 용액을 사용하는 유동성 베드 코팅 또는 팬 코팅과 같은 통상의 코팅방법 또는 상기 폴리머의 라텍스 현탁액을 사용하여 하부 코팅된 코어에 적용된다. 사용가능한 장용 코팅 폴리머는 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 공중합된 메타크릴산/메타크릴산 메틸에스테르(예를 들어 Eudragit
Figure 112002005539738-pct00045
L 12, 5 또는 Eudragit
Figure 112002005539738-pct00046
L 100(Rohm Pharma of Darmstadt, Germany), 또는 다른 유사 화합물을 포함한다. 장용 코팅은 또한 수계 폴리머 분산액, 예를 들어 Aquateric
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(FMC Corporation of Chicago, Illinois), Eudragit
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L100-55(Rohm Pharma of Darmstadt, Germany), Coating CE 5142(BASF of Mount Olive, New Jersey)을 사용하여 적용될 수 있다. 상기 장용코팅층은 선택적으로 예를 들어 세탄올, 트라이세틴, 구연산 에스테르(예를 들어 Cirtoflex
Figure 112002005539738-pct00049
(Pfizer of New York, New York)으로 알려진 물질들)), 프탈산 에스테르, 디부틸 숙시네이트 또는 유사 가소제와 같은 약학적으로 허용가능한 가소제를 포함할 수 있다. 상기 가소제의 양은 일반적으로 각 장용 피복 폴리머(들)에 대해 일반적으로 최적화된다. 탈크, 착색제 및 염료와 같은 분산제가 상기 장용 코팅층에 포함될 수 있다.
따라서 상기 실시예에 의해 개시되는 제제는 본 명세서에 개시되고, 임의로는 알칼리 반응성 화합물과 혼합되는 적어도 하나의 활성 성분을 함유하는 코어, 또는 본 명세서에 개시되고, 임의로는 알칼리 반응성 화합물과 혼합되는 적어도 하나의 활성 성분의 염 또는 그의 하나 이상의 에난시오머를 포함하는 코어, 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 동질 이상체, 또는 그의 조합물을 포함한다. 상기 알칼리 반응성 코어물질 및/또는 상기 활성 성분의 알칼리염은 잠재적으로 상기 활성성분의 안정성을 강화시킬 것으로 여겨진다. 물에 현탁되어 있는 상기 코어는 용액 또는 현탁액을 형성하며, 상기 현탁액은 장용 코팅용으로 사용되는 폴리머가 단지 가용성인 용액보다 더 높은 pH를 갖는다. 상기 코어는 불활성 반응성 수용성 또는 물에 빠르게 분해되는 코팅액으로 코팅될 수 있으며, 임의로는 장용 코팅으로부터 상기 코어를 분리시키는 pH-버퍼링 물질을 포함한다. 이와 같은 분리층이 없는 경우, 위산에 대한 저항성이 너무 짧고, 그리고/또는 상기 투여 형태의 보관 안정성이 허용불가능하게 짧아진다. 상기 하부코팅 투여 형태는 산매질에서 상기 투여형태를 불용성으로 만들지만, 예를 들어 소장에 가까운 부분에 존재하는 액체와 같은 알칼리매질 및 중성에서 빠르게 분해/용해되는 장용 코팅으로 최종적으로 도포된다.
상기 실시예를 포함하는 최종 투여 형태는 장용 코팅된 정제 또는 캡슐제일 수 있으며, 장용 코팅된 펠렛의 경우는 경질 젤라틴 캡슐 또는 향낭(sachet)에 분 산된 펠렛 또는 정제로 제형화된 펠렛일 수 있다. 장기 보관 안정성을 위해서는 상기 활성성분을 포함하는 최종 투여 형태(장용 코팅된 정제, 캡슐, 또는 펠렛)의 수분 함량은 낮게 유지하는 것이 바람직하다. 결과적으로, 장용 코팅된 펠렛으로 충진된 경질 젤라틴 캡슐을 포함하는 최종 패키지는 건조제를 포함하며, 젤라틴 쉘의 수분 함량을 상기 캡슐 내에 충진된 장용 코팅된 펠렛의 수분 함량이 특정 레벨을 초과하지 않는 레벨까지 감소시킨다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 단위 투여형태로 제형화되는 것이 바람직하며, 각 투여량은 약 5mg에서 약 60mg까지, 더욱 바람직하게는 본 명세서에 개시된 양을 포함한다. "단위 투여 형태"라는 용어는 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 인간 환자 및 다른 포유류에게 단위투여량으로서 적절한 캡슐제 또는 정제 등을 나타내고, 각 단위는 목적하는 치료 효과를 얻기 위하여 계산된 하나 이상의 활성 성분(들)을 소정량 포함하며, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 그의 조합물과 관련되어 계산된다. 일반적으로 상기 단위 투여량에서 바람직한 활성 성분의 투여량은 투여량 단위당 약 8mg에서 약 10mg까지, 약 16mg에서 약 20mg까지, 및 약 32mg에서 약40mg까지, 특히 10mg, 20mg 및 40mg이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 활성성분 중 어느 것이든 포함하는 착물 및 적어도 하나의 시클로덱스트린을 제공한다. 가장 바람직하게는, 상기 착물은 인클루젼(inclusion) 착물의 형태이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "활성 성분"이라는 용어는 화학식(Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물(들), 그의 디아스테레오머, 그의 디아스테레오머의 임의 조합, 착물과 함께 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물, 수화물 및 상기 물질 중 어느 것의 동질이상체, 그의 조성물 외에도 상기 물질 중 어느 것의 조합물을 나타내는 본 명세서에 개시된 실시예 중 어느 것을 의미한다. 본 발명의 목적상, "시클로덱스트린"이란 용어는 광범위하게 해석될 수 있으며, 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 및 감마-시클로덱스트린을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 시클로덱스트린을 기재한 예는 문헌(The Merck Index, 12th Ed., (p.458) 1996)에서 제공된다. 종래기술에 알려진 바와 같이, 시클로덱스트린은 통상 6, 7, 또는 8 글루코스 유닛으로 이루어지는 시클릭 올리고사카라이드이다. 상기 글루코스 유닛은 알파-1,4-글루코스결합으로 연결된다. 슈가유닛의 체어폼의 결과로서, 모든 2급 히드록실기(예를 들어 C2 및 C3에서)는 고리의 한 측면 상에 위치하는 반면, C6에서 모든 1급 히드록실기는 다른 측면에 위치한다. 그 결과, 외부 표면은 친수성이 되며, 시클로덱스트린을 수용성으로 만든다. 대조적으로, 시클로덱스트린의 캐비티는 C3, C5원자의 수소 및 에테르형 산소에 의해 연결되므로 소수성이다. 또한 시클로덱스트린의 정의에는 시클로덱스트린의 유도체가 포함된다. 다양한 실시예에서, 각각의 시클로덱스트린 분자의 18 내지 24개의 히드록실기는 상기 유도체 합성의 출발점이다. 종래 알려진 방법을 사용해서, 메틸-, 에틸-, 히드록시에틸-, 히드록시메틸, 및 히드록시프로필 치환된 시클로덱스트린이 사용될 수 있다.
사용가능한 덱스트린의 예로서는 히드로프로필-베타-시클로덱스트린, 히드록시에틸-베타-시클로덱스트린, G2-알파-시클로덱스트린, G2-베타-시클로덱스트린, 감마-시클로덱스트린, 및 메틸-베타-시클로덱스트린을 포함한다. 특히 바람직한 시클로덱스트린은 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HPβCD)이다. 시클로덱스트린의 조합물이 또한 본 발명의 목적상 사용될 수 있다. 어느 한 이론에 얽매이고 싶지 않지만, 수소 및/또는 반데어발스 결합력은, 상기 시클로덱스트린 고리의 외부에 노출된 분자 중 일부에 존재하는 수소결합을 갖는 착물 내 결합의 원인이 된다. 결합 형태 및 강도에 대한 원리는 문헌에 알려져 있으며, 당업자에게 알려져 있다.
용해제로서의 시클로덱스트린의 용도는 약학분야에서 이미 알려져 있지만, 상기 하나 이상의 시클로덱스트린과 함께 사용된 시클로덱스트린의 생체적합성 또는 다른 생물학적 특징에 시클로덱스트린이 미치는 영향은 거의 알려져 있지 않다. 오메프라졸 API에 시클로덱스트린을 첨가하면 Cmax 및 더욱 중요하게는 AUC를, 시클로덱스트린을 포함하지 않는 오메프라졸 제제와 비교하여 현저하게 증가시킨다는 사실을 우연히 발견하였다. 본 발명의 화합물 사이의 용해도 특성은 변화하지만, 본 명세서에 개시된 시클로덱스트린과 함께 제형화되는 경우 상기 화합물은 향상된 생물학적 특성을 가지는 것으로 여겨진다.
따라서 본 발명은 상기 정의된 활성 성분 중 어느 것을 포함하는 물질 및 적어도 하나의 시클로덱스트린의 조성물을 더 포함한다. 한 실시예에서, 상기 시클로덱스트린 및 활성성분은 착물의 형태로 존재할 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 시클로덱스트린은 유리 형태일 수 있다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 상기 정의된 적어도 하나의 활성 성분, 적어도 하나의 시클로덱스트린, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 본 명세서에서 정의된 부형제를 포함하며, 바람직하게는 단위 투여량 형태의 약학적 제제를 제공하며, 상기 물질의 선택은 당업자에게 알려져 있다. 이들 약학적 제제는 본 명세서에 개시된 특정 형태 중 어느 것으로든 적절하게 존재할 수 있거나, 약학분야에서 알려진 바와 같이 존재할 수 있다. 적어도 하나의 활성 성분 및 적어도 하나의 시클로덱스트린, 바람직하게는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함하는 장용 코팅된 경구용 투여 형태가 특히 바람직하다. 상기 제제는 동결건조, 스프레이 건조, 및 스프레이 과립화단계를 포함하는 종래 기술에 알려져 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 상기 제제에서, 상기 활성물질 및 시클로덱스트린은 인클루젼 착물의 형태로 존재하는 것이 바람직하다.
한 실시예에서, 적어도 하나의 상기 시클로덱스트린 및 활성성분(들)을 포함하는 경질 및 연질 캡슐이 본 발명의 목적상 제공되는 것이 바람직하다. 이들 제제는 상기 기재된 바와 같은 허용되는 성분(예를 들어, 부형제, 담체, 및/또는 희석제)을 사용하는 종래기술에 알려진 방법을 사용하여 형성될 수 있지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 예로서, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능하고, 무독성인 용해제가 사용될 수 있다. 상기 즉시 사용 가능한 용해제는 종래기술에 알려져 있으며, 통상 약 200 내지 8,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 화합물군으로 나타낸다. 최종 제제로서 액제가 바람직하거나, 연질 캡슐, 바람직하게는 연질 젤라틴 캡슐을 충진하기 위하여 액제가 사용되는 경우, PEG의 바람직한 분자량 범위는 약 200내지 600이며, 400이 특히 바람직하다. 반고형분이 바람직한 경 우, 특히 경질 캡슐, 바람직하게는 경질 젤라틴 캡슐을 충진하기 위해서 바람직한 PEG 분자량은 약 3350이지만, 특히 바람직한 조합은 3350 분자량의 PEG에 400 분자량의 PEG를 충분히 혼합하여 캡슐 충진 특성을 향상시킨 것이다. 장용 코팅된 경질 젤라틴 캡슐은 특히 높은 분자량(예를 들어 3350) PEG가 특히 바람직하다.
상기 제제는 다양한 함량의 시클로덱스트린 및 활성성분을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 착물은 시클로덱스트린에 대하여 활성 성분의 몰비가 약 1:4 내지 약 1:28, 더욱 바람직하게는 약 1:4 내지 약 1:10의 범위로 이들 성분을 포함한다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같이 적어도 하나의 활성 성분, 그의 제제, 또는 그의 단위 투여량 형태의 치료적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자(예를 들어 포유류, 특히 인간)의 치료방법을 제공한다. 상기 활성 성분(들)은 많은 질환을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 일반적으로, 상기 활성 성분은 포유류, 특히 인간의 위산 분비 억제, 및 위산 관련 질환의 치료 및 예방에 유용하다. 이들 질환은 십이지장궤양, H.pylori 감염증, 위궤양, 위식도 역류 질환 및 그와 관련된 질환(예를 들어 흉통), 미란성 식도염, 병적 분비과다 질환(예를 들어 Zollinger-Ellison 신드롬, 내분비선종, 및 전신성 비만세포증), 위염, 십이지장염을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 활성 성분(들)은 또한 위산 억제효과가 필요한(예를 들어 NSAID 치료를 받는 환자, 비궤양성 소화불량(Non Ulcer Dyspepsia)인 환자) 다른 위장관의 치료를 위해서도 사용될 수 있다. 상기 활성성분(들)은 또한 중환자, 급성 상부 소화관 출혈, 수술 전후의 위산 흡입 억제 및 스트레스성 궤양의 치료 및 예방에서도 사용될 수 있다. 더욱이 상기 활성 성분(들)은 헬리코박터 감염증 및 그와 관련된 질환의 치료 외에도 건선의 치료에 사용될 수 있다. 상기 활성성분(들)은 포유류 및 특히 인간의 염증성 질환, 특히 리소자임 효소를 포함하는 것들의 치료에도 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "치료"라는 용어, 또는 그의 유사용어는 본 발명의 활성 성분이 예방적으로 투여되거나 상기 질환의 발병 이후에 본 발명의 상기 활성 성분을 투여하여 예를 들어 십이지장궤양과 같은 상기 질환을 완전 또는 부분적으로 억제하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적상, "예방"이라는 용어는 다른 것을 포함하여 본 명세서에 기재된 질환 중 어느 것으로부터 포유류를 보호하기 위하여 포유류에게 상기 활성 성분(들)을 투여하는 것을 의미한다. 치료 가능한 상기 질환의 예로서는 류마티스성 관절염 또는 통풍을 포함한다.
본 발명과 관련하여 치료 또는 예방가능한 다른 질환은 정신분열증, 파킨슨 질환에서 언어완서(bradyphremia) 증후군, 환자의 안압 증가, 및 그램-음성박테리아(특히 미호기성 박테리아), C.pylori로 나타내는 Campylbaceter속 박테리아와 관련된 미생물감염을 포함한다. 포유류 동물에서 상기 박테리아에 기인한 감염성 질환의 치료는 인간, 가축, 말, 개, 쥐, 랫트를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니며, 환경오염의 제어 및 억제, 및 소독제 사용이 본 발명을 통해 얻어질 수 있다.
본 명세서에 개시된 활성 성분(들)은 하기 테스트에 나타낸 바와 같이 위산 분비 억제제로서 가치 있는 치료적 성질을 갖는다. 위산 분비 억제 성질을 측정하 기 위하여, 통상적인 종류의 위루(gastric fistulas) 및 십이지장루(duodenal fistulas)와 함께 제공된 의식있는 개를 사용하여 실험하였으며, 십이지장루에 대해서는 활성성분을 직접 십이지장 내에 투여하기 위하여 사용하였다. 18시간 동안 음식 및 물을 주지 않은 후, 6 내지 7시간 지속하는 펜타가스트린(1-4nmol/kg/h)을 개에게 피하 주입한다. 이어서 30분 내에 시료로서 위즙을 모은다. 각 시료의 앨리컷을 자동 적정기 및 pH-미터를 사용하는 산적정을 위해 0.1N NaOH를 사용하여 pH 7로 적정한다. 산 출력은 mmol H+/60분으로 계산한다. 0.5퍼센트 메틸셀룰로스 내에 현탁된 활성 성분(들)은 펜타가스트린에 대한 분비 응답이 고정 레벨에 도달할 때 4 내지 20nmol/kg의 투여량으로 십이지장내에 투여된다. 이와 같은 실시예는 EH한 펜타가스트린 이전에 상기 활성성분을 투여하여 예방용으로도 사용할 수 있다.
상기 활성 성분(들)의 통상적인 활성 일일 투여량은 다양한 요소, 예를 들어 각 환자의 개별적 필요량, 투여 경로 및 질환에 따라 달라진다. 담당 의사는 그 또는 그녀에게 필요시 상기 기준을 근거로 투여 속도를 조절할 수 있다. 예로서, 적절한 경구 투여 형태로서는 약 5 내지 약 360mg의 전체 일일 투여량을 포함하며, 통상적으로는 하나의 단일 투여량 또는 동등하게 나뉘어진 투여량으로 투여된다. 더욱 바람직한 범위는 약 8mg 내지 60mg 전체 일일 투여량이고, 가장 바람직한 투여량은 약 10mg 내지 40mg 전체 일일 투여량이다. 또한 상기 활성 성분(들)은 용액으로 투여될 수 있으며, 예로서는 상기 개시된 일일 투여량이 사용될 수 있다. 한 실시예에서, 상기 활성 성분(들)은 용액에 대하여 적절한 양으로 첨가될 수 있으며, 상기 용액은 예를 들어 약 0.1mg/ml 내지 약 10mg/ml의 활성성분을 포함할 수 있다. 상기 개시된 것 이외의 다른 투여량이 담당의사에게 인정되면 환자에게 투여될 수 있다고 여겨져야만 한다. 바람직한 활성 성분은 본 명세서에 개시된 바와 같으며, 특히 바람직한 성분은 예를 들어 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸, 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸을 본질적으로 포함하지 않는 순수한 형태의 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸, 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸을 포함하는 조성물 (식중 상기 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸은 상기조성물의 약 96중량% 내지 약 100중량%를 포함한다)을 포함하고, 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸을 포함하는 조성물이 상기 조성물의 약 9중량%, 바람직하게는 15중량%, 가장 바람직하게는 18중량%를 초과하는 양으로 존재한다. 하기 개시된 하나 이상의 활성 성분의 생체이용률을 개선하는 방법으로서는, 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸을 포함하는 조성물도 바람직하다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 단위 투여량, 특히 투여량 단위당 약 8mg 내지 약 10mg, 약 16mg 내지 약 20mg, 및 약 32mg 내지 약 40mg의 전체 활성 성분함량이 바람직하다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 적어도 하나의 활성 성분, 그의 조성물, 또는 상기 개시한 바와 같은 그의 제제, 및 적어도 하나의 시클로덱스트린의 치료적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 본 발명의 하나 이상의 활성성분의 환자내 생체이용률을 개선하는 방법을 제공한다. 본 방법은 상기 기재된 투여량의 형태 중 어느 것이든, 특히 본 명세서에 개시된 단위 투여량으로 사용하는 단계를 포함하여 본 명세서에 개시된 어느 방법에든 따라서 수행될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 목적상, "생체이용률"이란 용어는 시간에 따라 전신성으로 유용한 활성성분의 전체 함량으로서 정의된다. 생체이용률은 본 발명의 상기 활성 성분을 단독으로, 또는 통상의 오메프라졸 제제(예를 들어 Prilosec
Figure 112002005539738-pct00050
)을 투여한 후의 생체이용률과 비교하여 본 발명의 활성 성분의 투여 후 시간에 따른 전체 전신성 활성성분의 농도를 측정하여 결정될 수 있다. 예로서, 향상된 생체 이용률은 곡선하 면적(Area Under Curve, AUC)으로서 정의될 수 있다. AUC는 질량-시간/부피의 단위로 시간에 따른 전신성 활성성분 농도를 통합적으로 측정한다. 활성성분의 투여 후, 투여시간으로부터 상기 활성 성분이 신체 내에 남아 있지 않는 시간까지의 AUC는 피검체를 상기 활성 성분, 또는 일부 경우엔 활성 성분의 신진대사물인 활성 분자에 노출시킨 측정값이다. 바람직한 실시예에서, 이와 같은 방법은 통상적인 오메프라졸 제제와 비교하여 약 20퍼센트 이상의 AUC 증가를 유발한다. 또 다른 실시예에서, 상기 방법은 통상적인 오메프라졸 제제와 비교하여 25퍼센트 이상의 피검체의 Cmax 증가를 유발한다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아니다. 이들 실시예의 목적상, "(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸 -2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸"은 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸 -2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸과 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (각 화합물은 본 명세서에서 정의 및 인용된 바와 같다)의 혼합물, 바람직하게는 공결정 혼합물 (비정질 화합물이 존재 또는 부재)을 의미한다.
실시예 1
본질적으로 순수한 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조방법
약 850㎖의 메탄올을 나사 마개가 구비된 1ℓ 들이 유리병에 넣었다. 여기에 약 10.5g의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 포화 용해시키고, 얻어진 용액을 교반하였다. 용액이 포화되면 17g의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 포화 용액에 가하여 현탁액을 얻었다. 마개를 닫고 포화된 현탁액을 약 4일간 교반하여 평형 상태가 되도록 하였다.
4일후, 종이 필터를 이용해 현탁액을 여과시킨 다음, 소량의 메탄올로 세척하였다. 상등액을 1ℓ들이 유리병에 회수하고 10g의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 상기 포화 용액에 가했다. 상기 과정을 반복하여 다른 샘플을 만들었다. 라만 스펙트로스코피 (Raman spectroscopy) 분석결과, 모든 샘플들이 본질적으로 순수한 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸인 것으로 나타났다. 이 과정은 에탄올 중에서도 성공적으로 실시된다.
실시예 1a
순수한 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조방법
나사 마개가 구비되어 있고 약 300㎖의 메탄올이 들어있는 1000㎖ 들이 유리병에 1.93g의 수산화나트륨 펠렛을 가했다. 상기 펠렛들이 용해될 때까지 용액을 교반하고 진한 현탁액이 형성될 때까지 오메프라졸 API를 가했다. 마개를 닫고 주변온도에서 4시간 동안 용액을 방치한 다음, 진공 여과 및 종이 필터를 이용하여 여과하였다. 생성되는 고형물을 500㎖의 메탄올로 3회 세척한 다음, 진공 오븐에 넣어 주변 온도에서 건조시켰다. 24시간 동안 건조한 후 표제 화합물을 회수하고 FT-라만 스펙트로스코피로 순도를 확인하였다.
실시예 2
본질적으로 순수한 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조방법
30㎖의 디메틸포름아미드(DMF)가 들어있는 50㎖ 들이 비이커에 약 1g의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을가했다. 현탁액이 형성될 때까지 상기 생성되는 용액에 추가량의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 가했다. 이 용액을 약 10분간 교반한 다음, 0.45㎛의 폴리(테트라플루오로에틸렌)(PTFE) 필터 또는 나일론 필터를 통해 여과하였다. 생성되는 포화 용액을 얕은 페트리 디쉬에 넣고 덮은 다음 결정이 형성될 때까지 (약 4-6일간) 약 0 내지 50%의 습도 하에서 냉장 상태 (약 5℃)로 보관하였다. 단결정 x선 회절 분석 및 라만 스펙트로스코피에 의해 상기 표제 화합물을 동정하였으며, 약 96 내지 98%(w/w)의 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸과 약 2 내지 4%(w/w)의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸이 포함된 것으로 나타났다.
실시예 3
(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조방법
용매로서 DMF 대신에 에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 개시된 과정을 반복하였으며, 생성되는 구조를 여러 가지 x선 결정 회절 분석 및/또는 라만 스펙트로스코피로 분석한 결과 약 82 내지 85%(w/w)의 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 약 15 내지 18%(w/w)의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸이 포함된 것으로 나타났다.
실시예 4
(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 이성체의 제조방법
30㎖의 DMF가 들어있는 50㎖ 들이 비이커에 약 1g의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 가했다. 현탁액이 형성될 때까지 추가량의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 상기에서 생성된 용액에 가했다. 이 용액을 약 10분간 교반한 다음, 0.45㎛의 PTFE 필터 또는 나일론 필터를 통해 여과하였다. 생성되는 포화 용액을 얕은 페트리 디쉬에 넣고 덮은 다음 결정이 형성될 때까지 (약 1-2일간) 주변 온도 및 약 0 내지 50%의 습도 하에서 보관하였다. 단결정 x선 회절 분석 및 라만 스펙트로스코피에 의해 상기 표제 화합물을 동정하였으며, 약 93%(w/w)의 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸과 약 7%(w/w)의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸이 포함된 것으로 나타났다.
실시예 5
(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 이성체의 제조방법
30㎖의 메틸렌 클로라이드가 들어있는 50㎖ 들이 비이커에 약 1g의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 가했다. 현탁액이 형성될 때까지 추가량의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 생성되는 용액에 가했다. 이 용액을 약 10분간 교반한 다음, 0.45㎛의 PTFE 필터 또는 나일론 필터를 통해 여과하였다. 생성되는 포화 용액을 비이커에 넣고 덮은 다음 결정이 형성될 때까지 (약 1-2일간) 냉 장 조건 (5℃) 하에서 보관하였다. 단결정 x선 회절 분석 및 라만 스펙트로스코피에 의해 상기 표제 화합물을 동정하였다. 생성되는 물질은 약 84 내지 88%(w/w)의 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸과 약 12 내지 16%(w/w)의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 포함하는 것으로 나타났다.
실시예 6
(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 이성체의 제조방법
25㎖의 아세톤이 들어있는 50㎖ 들이 비이커에 약 1g의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 가했다. 현탁액이 형성될 때까지 추가량의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 상기에서 생성된 용액에 가했다. 이 용액을 약 5분간 교반한 다음, 0.45㎛의 PTFE 필터 또는 나일론 필터를 통해 여과하였다. 생성되는 포화 용액을 50㎖ 들이 비이커에 넣고 덮은 다음 결정이 형성될 때까지 (약 1-2일간) 주변 온도 및 약 0 내지 50%의 습도 하에서 보관하였다. 단결정 x선 회절 분석 및 라만 스펙트로스코피에 의해 상기 표제 화합물을 동정하였다. 약 86%(w/w)의 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸과 약 14%(w/w)의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸이 포함된 것으로 나타났다.
실시예 7
(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 이성체의 제조방법
ACN/물 혼합물을 아세톤 대신에 용매로서 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 개시된 과정을 반복하였다. 비슷한 조성의 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸과 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸이 얻어졌다.
실시예 8
(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 이성체의 제조방법
ACN을 아세톤 대신에 용매로서 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 개시된 과정을 반복하였다. 비슷한 조성의 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸과 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸이 얻어졌다.
실시예 9
(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 이성체의 제조방법
200㎖의 에탄올이 들어있는 400㎖ 들이 비이커에 약 5g의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 가했다. 상기 용액에 1.0㎖의 수산화암모늄을 가하고 현탁액이 형성될 때까지 생성된 용액에 추가량의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이 미다졸을 상기에서 생성된 용액에 가했다. 이 용액을 약 10분간 교반한 다음, 종이 필터를 통해 여과하였다. 생성된 포화 용액을 별개의 건조 용기 두개에 넣고 결정이 형성될 때까지 (약 1-12시간 동안) 주변 온도에서 연기 후드 (fume hood)에 보관하였다. 단결정 x선 회절 분석에 의해 상기 표제 화합물을 동정하였다. 약 82%(w/w)의 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸과 약 18%(w/w)의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸이 포함된 것으로 나타났다.
실시예 10
(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조방법
pH 8.6에서, 용매로서 작용하는 CH2Cl2를 이용하여 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (16.2g; 0.0492mol)을 m-클로로벤조산 (13.6g; 0.0537mol)과 반응시킨다. 상기 pH는 버퍼로서 작용하는 KHCO3 (5.6g; 0.056mol)에 의해 유지된다. 첨가하는 동안 온도는 약 0℃로 유지된다. 묽은 NaOH를 가하여 pH가 12 이상이 되도록 하고 CH2Cl2상을 분리하여 제거한다. 디메틸포름아미드 (4.7g)를 수상에 넣고 pH를 9 이상으로 유지하면, (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 혼합물의 결정이 형성된다. 이 결정들을 여과하여 제거하고 약 0℃의 온도에서 물과 메탄올로 세척하였다. 이어서, 세척된 결정들을 진공 건조한 결과 6-메톡시-2-[[(4-메톡 시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸이 주로 포함된 것으로 나타났다.
실시예 11
6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 소듐염 제조방법
주변 온도에서, 1ℓ들이 플라스크에 들어있는 200㎖의 메틸에틸케톤(MEK)에 10g (29mmol)의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 넣어 제조한 교반 현탁액에 5M 수산화나트륨 수용액 6㎖을 가했다. 이 혼합물에 200㎖의 톨루엔을 가했다. 약 7분후, 이 혼합물은 맑은 용액이 되었다. 그로부터 약 2분후, 이 혼합물은 다시 불투명해졌다. 이 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 소듐염의 결정 여러개를 가하여 핵 결정으로서 작용하도록 하였다. 수분 안에 생성물이 침전되기 시작했다. 약 1시간 후, 세라믹 부쉬너 펀넬 (ceramic Buchner funnel) 상에서 종이 필터를 통해 상기 생성물을 진공 여과시켜 분리하고 25㎖의 디에틸에테르로 세척하였다. 생성되는 고형물을 24시간 동안 공기 건조시켰다.
실시예 12
6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 소듐염 제조방법
교반하에, 20㎖의 메탄올이 들어있는 플라스크에 미네랄 오일 중에 분산된 60% 수소화나트륨 580㎎ (14.48mmol)을 가했다. 생성되는 불투명한 혼합물을 유리섬유 필터지를 통해 진공 여과시켜서 투명한 용액을 수득하였다. 교반하에, 이 투명한 용액에 5g (14.48mmol)의 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 가했다. 약 5분간 교반한후, 맑은 용액이 되었다. 교반을 중지하고, 플라스크를 덮은 다음, 방치하였다. 약 5분후, 결정이 형성되기 시작했다. 이 혼합물을 5℃의 냉장고에 밤새 넣어두었다. 다음날, 고형물을 진공 여과시켜 분리하여 소망하는 생성물 약 5g을 백색 결정성 분말로서 수득하였다.
실시예 13
6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 소듐염의 제조방법
주변 온도에서, 100㎖ 들이 비이커에 들어있는 50㎖의 디메틸포름아미드 (DMF) 중의 5g (14.48mmol)의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 교반 용액에 미네랄 오일 중에 분산된 60% 수소화나트륨 580㎎ (14.48mmol)을 가했다. 수소화나트륨을 모두 첨가한후, 혼합물을 10분간 더 교반하였다. 세라믹 부쉬너 펀넬 상에서 필터 종이를 통해 상기 용액을 진공 여과하였다. 생성되는 용액중 20㎖을 250㎖ 들이 둥근 바닥 플라스크에 넣고 50㎖의 톨루엔으로 희석하고 20℃에서 감압 농축 (2회)한 다음, 50㎖의 테트라히드로푸란으로 희석 및 감압 농축 (1회)하였다. 생성되는 고형물을 주변 온도에서 18시간 동안 진공 건조시켜서 소망하는 생성물을 회백색 (off-white) 결정성 분말로서 수득하였다. 결정이 나타날 때까지 여과된 포화 용액을 5℃의 냉장고에 수일간 넣 어 상기 분말을 메탄올로부터 재결정하였다.
실시예 14
6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 소듐염 제조방법
주변 온도에서, 100㎖ 들이 비이커에 들어있는 50㎖의 테트라히드로푸란 (THF) 중의 5g (14.48mmol)의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 교반 용액에 미네랄 오일 중에 분산된 60% 수소화나트륨 580㎎ (14.48mmol)을 가했다. 수소화나트륨을 모두 첨가한후, 혼합물을 20분간 더 교반하였다. 세라믹 부쉬너 펀넬 상에서 필터 종이를 통해 진공 여과하여 고형물을 분리하고 소량의 THF로 세척하였다. 상기 고형물을 주변 온도에서 18시간 동안 진공 건조하여 소망하는 생성물 4.8g을 회백색의 결정성 분말로서 수득 (수율: 90%)하였다. 결정들이 나타날 때까지 여과된 포화 용액을 5℃의 냉장고에 수일간 넣어 상기 분말을 1:1 메탄올:에틸아세테이트로부터 재결정하였다.
실시예 15
(-)-(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 소듐염 제조방법
주변 온도에서, 50㎖ 들이 비이커에 들어있는 15㎖의 테트라히드로푸란 (THF) 중의 5g (4.33mmol)의 (-)-(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 교반 용액에 미네랄 오일 중에 분산된 60% 수소화나트륨 173㎎을 가했다. 수소화나트륨을 모두 첨가한후, 혼합물을 주변온도에 서 45분간 더 교반하였다. 추가로 15㎖의 THF를 혼합물에 가하고 20분간 더 교반하였다. 세라믹 부쉬너 펀넬 상에서 종이 필터를 통해 진공 여과하여 침전된 고형물을 분리하고 40㎖의 THF로 세척한 다음 주변 온도에서 18시간 동안 진공 건조시켜서 소망하는 생성물 1.3g을 회백색 분말로서 수득 (수율: 81%)하였다.
실시예 16
(+)-(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 소듐염 제조방법
주변 온도에서, 50㎖ 들이 플라스크에 들어있는 6.5㎖의 메틸에틸케톤 (MEK) 중의 650㎎ (1.89mmol)의 (+)-(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 교반 용액에 5M 수산화나트륨 수용액 0.39㎖을 가했다. 이 혼합물에 13㎖의 톨루엔을 가했다. 생성되는 혼합물은 불투명했으며 6.5㎖의 MEK를 추가로 가하여 혼합물이 투명한 황색 용액이 되도록 하였다. 이 혼합물을 주변온도에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 소듐염의 결정 여러개를 가하여 핵 결정으로서 작용하도록 하였으나, 결정들은 형성되지 않았다. 건조 질소 기류를 혼합물 상으로 불어넣어 용매를 제거하기 시작했다. 약 10분후, 생성물이 침전되었다. 진공 건조시켜서 고형물을 분리하고 소량의 디에틸에테르로 세척하였다. 이어서, 이 고형물을 진공 데시케이터에 넣어 마지막으로 남아있는 미량의 에테르를 제거하여 소망하는 생성물 약 500㎎을 회백색 분말로서 수득하였다.
실시예 17
(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 마그네슘염 테트라히드레이트 제조방법
1.65g의 6-메톡시-2-[([4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 소듐염을 30㎖의 물에 용해시켰다. 교반된 용액에 20㎖의 물에 용해된 0.47g의 염화마그네슘을 가했다. 염화마그네슘 용액 첨가 직후, 백색 분말이 침전되었다. 이 현탁액을 5분간 교반한 다음, 생성물을 진공 여과하여 분리하였다. 이어서, 고형물을 밤새 진공 데시케이트에 넣어 소망하는 생성물을 백색 분말로서 수득하였다. 분말중 소량을 약 75㎎/㎖으로 메탄올에 용해시키고 여과한 다음 동량의 물로 희석하였다. 이 용액의 일부를 덮고 그대로 방치해서 서서히 증발시켰다. 약 5일후, 결정들을 분리하고 단결정 x선 회절 분석한 결과 소망하는 생성물인 것으로 나타났다.
실시예 18
(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 (-) 에난티오머의 혼합물의 제조방법
(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (4.0g, 12.1mmol)을 톨루엔 (12㎖)에 현탁시킨다. 50℃에서 (-)디에틸 D-타르트레이트(0.17㎖, 1.0mmol)와 티타늄(IV) 이소프로폭사이드 (0.15㎖, 0.50mmol)을 교반하에 가한다. 이 혼합물을 50℃에서 50분간 교반한 다음, 약 30℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.085㎖, 0.50mmol)을 가한다. 이어서, 쿠멘 히드로퍼옥사이드 (83%, 2.1㎖, 11.9mmol)을 가하고 이 혼합물을 30℃에서 15분간 교반한다. 생 성되는 혼합물은 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 (-) 에난티오머를 포함한다.
실시예 19
(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 (+) 에난티오머의 혼합물의 제조방법
(+)디에틸 L-타르트레이트 (1.71㎖, 10mmol)과 티타늄(IV) 이소프로폭사이드 (1.5㎖, 5mmol)을 염화메틸렌 (50㎖)에 용해시켰다. 물 (90㎕, 5mmol)을 교반하에 가하고, 생성되는 혼합물을 1시간 동안 가열하여 리플럭스시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 이어서, 실온에서 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (1.65g, 5mmol)과 과산화쿠멘 (80%, 1.5g, 5.5mmol)을 첨가했다. 이 용액을 실온에서 90분간 교반하였다. 최종 생성물은 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 제공한다.
실시예 20
(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 마그네슘염의 제조방법
50㎖의 메탄올이 들어있는 질소-퍼지 플라스크에 0.11g (4.5mmol)의 마그네슘 금속을 교반하에 가한 다음, 촉매량 (~0.5㎖)의 염화메틸렌을 첨가했다. 이 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 가열을 중지하고 주변 온도로 냉각시켰다. 불투명한 교반 용액에 2g의 (-)-(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리 디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 가했다. 플라스크를 질소로 잘 퍼지하고 밀봉한 다음, 주변온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 약 0.1㎖의 물을 가한 다음, 30분간 교반하여 무기 마그네슘염을 침전시켰다. 이어서, 이 혼합물을 진공 여과한 다음, 여과물의 부피가 최초의 약 20%로 감소되도록 감압하였다. 생성되는 용액에 100㎖의 아세톤을 교반하에 가했다. 교반한지 약 5분후, 침전물이 형성되기 시작했다. 이 혼합물을 추가로 30분간 교반하였다. 진공 여과하여 고형물을 분리하고 소량의 아세톤으로 세척하였다. 이 고형물을 공기 건조시켜서 소망하는 생성물 약 640㎎을 수득하였다.
실시예 21-29
5- 및 6-메톡시 벤즈이미다졸의 혼합물로부터 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 제조하는 방법
실시예 3-10에서 형성된 조성물에 대하여 실시예 1에서 개시된 과정을 실시하였다. 이 과정으로부터 순수한 6-메톡시 화합물이 얻어졌다.
실시예 30-33
5- 및 6-메톡시 벤즈이미다졸의 혼합물로부터 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 제조하는 방법
실시예 15-17 및 20에서 형성된 조성물에 대하여 실시예 1에서 개시된 과정을 실시하였다. 이 과정으로부터 순수한 6-메톡시 화합물의 염이 얻어졌다.
실시예 34
공결정화된 5- 및 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피 닐]-1H 벤즈이미다졸 이성체의 퍼센트를 결정하는 방법
통상적으로는 단결정 X선 회절 분석을 이용하여 API 중의 5- 및 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 이성체의 퍼센트를 결정하였다. 이론적인 근거는 없지만, 결정성 물질의 결정성 격자 내에 있는 분자의 원자들로부터의 X선 산란의 보강간섭 및 상쇄간섭으로 인해 결정성 물질은 X선을 회절시키는 것으로 판단된다. 결정에 의해 발생하는 회절 지점 (diffraction spot)의 강도와 위치로부터 결정의 분자내 원자들의 위치에 대한 구조적인 정보를 알아낼 수 있다.
그 예로서, 조사될 물질의 단결정을 유리 섬유 말단에 장착한다. 이 결정을 회절분석계에서 어느 특정 배향으로 배열한다. 회절 지점을 측정한 다음, 결정을 다음 위치로 회전시킨다. 상기와 같은 과정을 반복해서 수천개의 회절 지점들을 측정하여 기록한다. 이어서, 회절 지점들을 분석하고 데이터를 정리해서 분자의 구조를 유일하게 결정하는 전자 밀도 지도를 만든다. 노니우스 CAD4 회절분석기 또는 노니우스 카파 CCD 회절분석기 (Nonius Corporation (Delft, Netherlands) 제품)를 이용하여 X선 회절 분석 데이터 얻는다. 테스트된 오메프라졸 API의 여러 가지 배치에 대해 만들어진 회절분석 데이터는 존재하는 약물의 분자 구조를 나타낸다. 이 데이터로부터 결정성 격자가 API 내에 6- 및 5-메톡시 이성체의 여러 가지 무질서도를 포함하고 있다는 것을 확인하였다. 2개의 이성체는 단결정 격자 내에서 공결정되는 것으로 밝혀졌다. 이처럼 단결정 격자 내에서의 공결정은 존재하는 각 이성체의 양에 대하여 6개의 독립 유니트 셀 파라메터의 왜곡을 일으킬 것이다. 존재하 는 5-메톡시 이성체의 정확한 양은 데이타의 최소제곱 최소화에 의해 결정되었다. 존재하는 5-메톡시 이성체의 퍼센트에 대한 세포 상수의 선형 회귀 분석 결과는 양호한 상간관계 상수를 설명하였다.
본 실시예에 있어서, 화합물은 2개의 부분입체이성체, 즉 Sxa-R4q 및 Sxb-R 4z 유도체를 주로 포함하는 것으로 밝혀졌다. 화합물 합성 방법이 상응하는 Sxa 또는 R4z 키랄 센터를 갖는 S4q 또는 R4z 키랄면의 선택에 대하여 비특징적으로 여겨졌기 때문에 이와 같이 제안된 거동은 예상치 못한 것이었다. 이론적인 근거가 있는 것은 아니지만, 구조 분석 결과, 5- 및 6-메톡시 이성체가 역위 중심 (center of inversion)을 통해 결정화되고 아민 수소에서 설폭사이드 산소로의 수소 결합에 의해 결합되는 것으로 나타났다. 메톡시 메틸은 브릿지된 착물의 중심을 향하고 있는 것으로 여겨진다. 이론적인 근거가 있는 것은 아니지만, 다른 메톡시기가 있는 영역에서 접촉 간격을 조사한 결과 다른 부분입체 이성체 (Sxa-R4z 및 Sxb-R 4q)의 격자 내에 함께 존재할 수 있는 적당한 공간이 없는 것으로 나타났다. 메톡시의 산소 원자를 관찰한 결과 인접한 오메프라졸 분자의 4개의 다른 비수소 원자로부터는 약 3.6Å이고 2개의 수소 원자로부터는 3.2Å 위치에 있었다. 통상의 반데르바알스 접촉 간격은 통상 비수소 원자에 대해 약 3.7Å이다.
실시예 35
(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조방법
30㎖의 디메틸포름아미드(DMF)가 들어있는 50㎖ 들이 비이커에 1g의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 가했다. 현탁액이 형성될 때까지 추가량의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 상기에서 생성된 용액에 가했다. 이 용액을 약 10분간 교반한 다음, 0.45㎛의 폴리(테트라플루오로에틸렌)(PTFE) 필터 또는 나일론 필터를 통해 여과하였다. 생성되는 포화 용액을 얕은 페트리 디쉬에 놓고 덮은 다음, 결정이 형성될 때까지 (4-7일간) 냉장 조건 (약 5℃) 및 약 50 내지 90%의 습도 범위에서 보관하였다. 표제 화합물을 단결정 X선 회절 분석 및/또는 라만 스펙트로스코피로 동정하여 확인하였다. 생성된 물질은 약 85 내지 89%(w/w)의 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸과 약 11 내지 15%(w/w)의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 포함하는 것으로 나타났다.
실시예 36
(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조방법
30㎖의 아세톤이 들어있는 50㎖ 들이 비이커에 1g의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 가했다. 현탁액이 형성될 때까지 추가량의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 상기에서 생성된 용액에 가했다. 이 용액을 약 10분간 교반한 다음, 0.45㎛의 폴리(테트라플루오로에틸렌)(PTFE) 필터 또는 나일론 필터를 통해 여과하였다. 생성되는 포화 용액을 얕은 페트리 디쉬에 놓고 덮은 다음, 결정이 형성될 때까지 (1-2일간) 냉장 조건 (약 5℃) 및 약 50 내지 90%의 습도 범위에서 보관하였다. 표제 화합물을 단결정 X선 회절 분석 및/또는 라만 스펙트로스코피로 동정하여 확인하였다. 생성된 물질은 약 79 내지 82%(w/w)의 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸과 약 18 내지 21%(w/w)의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 포함하는 것으로 나타났다.
실시예 37
(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조방법
30㎖의 염화메틸렌이 들어있는 50㎖ 들이 비이커에 1g의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 가했다. 현탁액이 형성될 때까지 추가량의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 상기에서 생성된 용액에 가했다. 이 용액을 약 10분간 교반한 다음, 0.45㎛의 폴리(테트라플루오로에틸렌)(PTFE) 필터 또는 나일론 필터를 통해 여과하였다. 생성되는 포화 용액을 얕은 페트리 디쉬에 놓고 덮은 다음, 결정이 형성될 때까지 (1-2일간) 냉장 조건 (약 5℃) 및 약 50 내지 90%의 습도 범위에서 보관하였다. 표제 화합물을 단결정 X선 회절 분석 및/또는 라만 스펙트로스코피로 동정하여 확인하였다. 생성된 물질은 약 81 내지 86%(w/w)의 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸과 약 14 내지 19%(w/w)의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 포함하는 것으로 나타났다.
실시예 38
(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조방법
30㎖의 아세토니트릴이 들어있는 50㎖ 들이 비이커에 1g의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 가했다. 현탁액이 형성될 때까지 추가량의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 상기에서 생성된 용액에 가했다. 이 용액을 약 10분간 교반한 다음, 0.45㎛의 폴리(테트라플루오로에틸렌)(PTFE) 필터 또는 나일론 필터를 통해 여과하였다. 생성되는 포화 용액을 얕은 페트리 디쉬에 놓고 덮은 다음, 결정이 형성될 때까지 (1-2일간) 냉장 조건 (약 5℃) 및 약 50 내지 90%의 습도 범위에서 보관하였다. 표제 화합물을 단결정 X선 회절 분석 및/또는 라만 스펙트로스코피로 동정하였다. 생성된 물질은 약 88 내지 92%(w/w)의 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸과 약 8 내지 12%(w/w)의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 포함하는 것으로 나타났다.
실시예 39
(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조방법
30㎖의 메탄올이 들어있는 50㎖ 들이 비이커에 1g의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 가했다. 현탁액이 형성될 때까지 추가량의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 상기에서 생성된 용액에 가했다. 이 용액을 약 10분간 교반한 다음, 0.45㎛의 폴리(테트라플루오로에틸렌)(PTFE) 필터 또는 나일론 필터를 통해 여과하였다. 생성되는 포화 용액을 얕은 페트리 디쉬에 놓고 덮은 다음, 결정이 형성될 때까지 (1-3일간) 냉장 조건 (약 5℃) 및 약 50 내지 90%의 습도 범위에서 보관하였다. 표제 화합물을 단결정 X선 회절 분석 및/또는 라만 스펙트로스코피로 동정하였다. 생성된 물질은 약 84 내지 86%(w/w)의 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸과 약 14 내지 16%(w/w)의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 포함하는 것으로 나타났다.
실시예 40
(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조방법
1㎖의 수산화암모늄이 포함된 30㎖의 디메틸포름아미드(DMF)가 들어있는 50㎖ 들이 비이커에 1g의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 가했다. 현탁액이 형성될 때까지 추가량의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 상기에서 생성된 용액에 가했다. 이 용액을 약 10분간 교반한 다음, 0.45㎛의 폴리(테트라플 루오로에틸렌)(PTFE) 필터 또는 나일론 필터를 통해 여과하였다. 생성되는 포화 용액을 얕은 페트리 디쉬에 놓고 덮은 다음, 결정이 형성될 때까지 (2-4일간) 냉장 조건 (약 5℃) 및 약 50 내지 90%의 습도 범위에서 보관하였다. 표제 화합물을 단결정 X선 회절 분석 및/또는 라만 스펙트로스코피로 동정하였다. 생성된 물질은 약 88 내지 92%(w/w)의 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸과 약 8 내지 12%(w/w)의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 포함하는 것으로 나타났다.
실시예 41
(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조방법
1㎖의 수산화암모늄이 포함된 30㎖의 에탄올이 들어있는 50㎖ 들이 비이커에 1g의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 가했다. 현탁액이 형성될 때까지 추가량의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 상기에서 생성된 용액에 가했다. 이 용액을 약 10분간 교반한 다음, 0.45㎛의 폴리(테트라플루오로에틸렌) (PTFE) 필터 또는 나일론 필터를 통해 여과하였다. 생성되는 포화 용액을 얕은 페트리 디쉬에 놓고 덮은 다음, 결정이 형성될 때까지 (2-6일간) 냉장 조건 (약 5℃) 및 약 50 내지 90%의 습도 범위에서 보관하였다. 표제 화합물을 단결정 X선 회절 분석 및/또는 라만 스펙트로스코피로 동정하였다. 생성된 물질은 약 85 내지 88%(w/w)의 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈 이미다졸과 약 12 내지 15%(w/w)의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 포함하는 것으로 나타났다.
실시예 42
본질적으로 순수한 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조방법
1㎖의 수산화암모늄이 포함된 30㎖의 디메틸포름아미드 (DMF)가 들어있는 50㎖ 들이 비이커에 1g의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 가했다. 현탁액이 형성될 때까지 추가량의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 상기에서 생성된 용액에 가했다. 이 용액을 약 10분간 교반한 다음, 0.45㎛의 폴리(테트라플루오로에틸렌)(PTFE) 필터 또는 나일론 필터를 통해 여과하였다. 생성되는 포화 용액을 얕은 페트리 디쉬에 놓고 덮은 다음, 결정이 형성될 때까지 (1-4일간) 냉장 조건 (약 5℃) 및 약 50 내지 90%의 습도 범위에서 보관하였다. 표제 화합물을 단결정 X선 회절 분석 및/또는 라만 스펙트로스코피로 동정하였다. 생성된 물질은 약 96 내지 98%(w/w)의 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸과 약 2 내지 4%(w/w)의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 포함하는 것으로 나타났다.
실시예 43
(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조방법
에탄올:톨루엔의 75:25 혼합물 30㎖이 들어있는 50㎖ 들이 비이커에 1g의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 가했다. 현탁액이 형성될 때까지 추가량의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 상기에서 생성된 용액에 가했다. 이 용액을 약 10분간 교반한 다음, 0.45㎛의 폴리(테트라플루오로에틸렌)(PTFE) 필터 또는 나일론 필터를 통해 여과하였다. 생성되는 포화 용액을 얕은 페트리 디쉬에 놓고 덮은 다음, 결정이 형성될 때까지 (4-12일간) 냉장 조건 (약 5℃) 및 약 50 내지 90%의 습도 범위에서 보관하였다. 표제 화합물을 단결정 X선 회절 분석 및/또는 라만 스펙트로스코피로 동정하였다. 생성된 물질은 약 82 내지 90%(w/w)의 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸과 약 10 내지 18%(w/w)의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 포함하는 것으로 나타났다.
실시예 44
(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조방법
30㎖의 클로로포름이 들어있는 50㎖ 들이 비이커에 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 가했다. 현탁액이 형성될 때까지 추가량의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 상기에서 생성된 용액에 가했다. 이 용액을 약 10분간 교반한 다음, 0.45㎛의 폴리(테트라플루오로에틸렌)(PTFE) 필터 또는 나일론 필터를 통 해 여과하였다. 생성되는 포화 용액을 얕은 페트리 디쉬에 놓고 덮은 다음, 결정이 형성될 때까지 (1-2일간) 냉장 조건 (약 5℃) 및 약 50 내지 90%의 습도 범위에서 보관하였다. 표제 화합물을 단결정 X선 회절 분석 및/또는 라만 스펙트로스코피로 동정하였다. 생성된 물질은 약 50 내지 60%(w/w)의 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸과 약 40 내지 50%(w/w)의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 포함하는 것으로 나타났다.
실시예 45-112
실시예 45-112는 하나 이상의 활성성분과 하나 이상의 싸이클로덱스트린을 포함하는 본 발명의 제제에 관한 것이다. 이들 실시예에서, (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 벌크 약물 (bulk drug) 샘플들을 유퀴파, 에스.아(Uquipa, S.A.), 에스떼베 퀴미카, 에스.아. (Esteve Quimica, S.A.), 닥터 레디스 래버러토리즈, 리미티드 (Dr. Reddy's Laboratories, Ltd.)로부터 입수하였다. 상기 물질들 모두에 대하여 용해도를 테스트하였다. 닥터 레디스 래버러토리즈, 리미티드로부터 입수한 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸은 동결건조시켰다. 유니파로부터 입수한 물질에 대해서는 모든 임상용 기본형의 제조를 포함하는 모든 다른 작업을 실시하였다. 용해도 시험, 동결건조, 분무 건조를 포함하는 초기의 개발 과정을 엔캅신TM 브랜드인 히드록시프로필-베타-싸이클로덱스트린 (HPβCD) (Amaizo (Hammond, Indiana)에서 판매)를 이용하여 실시되었다. 히드록시프로필-베 타-싸이클로덱스트린 (HPβCD) (Wacker Biochem Corp. (Adrian, Michigan)에서 판매)을 모든 임상용 기본형의 제조에 사용하였다.
공지된 분량의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및/또는 HPβCD를 소정량의 용매계에 가하여 용해도를 시험하였다. (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸이 완전히 용해되는 최대 농도를 관찰하여 용해도를 측정하였다. 또한, 설정된 몰비에서의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸와 HPβCD의 농도를 높은 pH (1N NaOH를 이용하여 12.2 정도로 조절함)의 시스템에서 용해되었는데, 침전이 발생할 때까지 pH를 단계적으로 낮추는 방식으로 조절하였다 (2N HCl을 이용함).
또한, 하기의 용어에 대한 일반적 정의, 제조사 및 제조사의 위치는 다음과 같다.
Acesulfame-k(상품명) 아세토설팜 (감미제) Hoechst Celanese; Chatam, NJ
Aquaceat CPD 30 (상품명) 수성 에틸셀룰로스 분산제 FMC Corporation; Philadelphia, PA
Avicel PH 102 (상품명) 미세결정성 셀룰로스 FMC Corporation; Philadelphia, PA
Cab-O-Sil (상품명) 콜로이드성 이산화실리콘 Cabot Corp.; Rancho Santo Margarita, CA
Eudragit L-30 D-55 (상품명) (USPNF) 메틸아크릴산 폴리머의 수성 라텍스 분산액의 B형 Rohm America; Piscataway, NJ
Eudragit L 30D (상품명) F100의 수성 라텍스 분산액 Rohm America; Piscataway, NJ
Eudragit L-30 D-55 (상품명) 메틸아크릴산 공중합체 C형의 수성 라텍스 분산액 Rohm America; Piscataway, NJ
Fastflo (상품명) 락토스 316 Foremost Company; San Francisco, CA
Opadry Clean (상품명) 히드록시프로필메틸셀룰로스와 폴리에틸렌 글리콜 (가소제) Colorcon; West Point, PA
Opadry White (상품명) 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 (가소제) 및 이산화티탄 Colorcon; West Point, PA
실시예 45
히드록시프로필-베타-싸이클로덱스트린과 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 포함하는 용액의 제조방법
히드록시프로필-베타-싸이클로덱스트린 (HPβCD)과 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 포함하는 용액을 하기와 같이 제조하였다. 30g의 HPβCD의 무게를 달고 50㎖의 물에 가하여 용해시켰다. 이어서 5g의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 싸이클로텍스트린 용액에 가했다. (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸이 모두 용해될 때까지 1M 수산화나트륨 용액을 가했다 (pH는 약 11.7이었다). 이어서, 1M 염산 용액을 가하여 pH를 10,0으로 조절하고 물을 가하여 최종 부피가 100㎖이 되도록 하였다. 하기 표에 개시된 바와 같이, 생성되는 용액은 5%(w/v)의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸과 30%(w/v)의 (HPβCD)로 제조되었으며 적어도 6일간은 약간의 퇴색 현상을 수반하며 안정한 것으로 나타났다.
일 활성성분의 %
5℃ 주변 온도
1 99.9% 101.0%
2 98.9% 97.7%*
3 98.8% 98.7%**
* 용액이 담갈색/적색이었다.
** 용액이 암갈색이었다.
실시예 46
히드록시프로필-베타-싸이클로덱스트린과 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디 메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 포함하는 용액의 동결건조
(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸와 HPβCD의 중량비가 1:6인 HPβCD/(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 혼합물 17.5%(w/v)를 포함하는 용액 200㎖을 이용하여 동결건조 공정을 실시하였다.
실시예 47
히드록시프로필-베타-싸이클로덱스트린과 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 포함하는 용액의 동결건조
(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸와 HPβCD의 중량비가 1:6.8인 HPβCD/(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 혼합물 3%(w/v)를 포함하는 용액 1345㎖을 이용하여 동결건조 공정을 실시하였다. 5.1g의 (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 19㎖의 40% 테트라에탄올아민 (TEA) 용액에 용해시키고 2.3%(w/v) HPβCD 용액 1361㎖을 가하여 용액을 제조하였다.
실시예 48
히드록시프로필-베타-싸이클로덱스트린 및 (5)6-메톡시-2-[[(4메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 포함하는 용액의 분무건조
실시예 45에 따라서, (5)6-메톡시-2-[[(4메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸과 HPβCD의 중량비가 1:6인 HPβCD/(5)6-메톡시-2- [[(4메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 혼합물 17.5% (w/v)를 포함하는, (5)6-메톡시-2-[[(4메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐] -1H-벤즈이미다졸과 HPβCD의 복합 용액 2000㎖을 제조하였다. 이 용액을 스프레이 드라이어, 모델 GB-21 (Spray Dryer, Model GB-21; Yamato (Tokyo, Japan) 제품)으로 분무 건조하였다.
실시예 49
히드록시프로필-베타-싸이클로덱스트린 및 (5)6-메톡시-2-[[(4메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 포함하는 용액의 분무 과립화
실시예 41에 따라서, 상기 (5)6-메톡시-2-[[(4메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸과 HPβCD의 중량비가 1:6인 HPβCD/(5)6-메톡시-2-[[(4메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 혼합물 17.5 내지 35.0%(w/v)를 포함하는 (5)6-메톡시-2-[[(4메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸과 HPβCD의 복합 용액 2000 내지 6000㎖을 제조하였다. MP-1 멀티 프로세서 (Niro-Aeromatic (Columbia, Maryland) 제품)에서 상기 복합 용액을 락토스 316 상으로 분사하였다 (생성물 온도: 40℃, 초기 분사 속도: 11g/분, 총 분사시간: 8시간).
실시예 50
히드록시프로필-베타-싸이클로덱스트린 및 (5)6-메톡시-2-[[(4메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 포함하는 고형물의 콤팩트 제조방법
실시예 46의 동결건조에 따라서 제조한 고형 복합 물질을 이용하여 여러 가지 콤팩트를 제조하였다. 이들 콤팩트를 약 10㎎ 강도로 제조하였다. 콤팩트 타잎, 벌크제의 타잎 (락토스 대 만니톨), 타블렛 크기 (120㎎, 140㎎ 및 160㎎) 및 콜로이드성 이산화실리콘 농도 (0%, 0.5% 및 1.0%)를 포함하는 독립 변수를 이용하는 부분요인설계로 설정된 연구법을 이용하여 부형제의 콤팩트가능성을 연구하였다. 20%의 아비셀 PH 102(상품명), 2.0%의 아세설팜-K 및 벌크제로서 락토스 316이나 과립형 만니톨을 포함하는 120㎎, 140㎎ 및 160㎎의 콤팩트에 70㎎의 복합 물질을 압축하였다. Cab-O-Sil L9(상품명)과 함께 또는 없이 콤팩트를 제조하였다. 이들 물질을 체질하고(sieve) 배합한 다음, 코쉬 (Korsch) PH 100 타블렛 프레스 (Korsch Pressen GmbH (Berlin, Germany) 제품) 상에서 9/32"의 편평하고 매끈하며 오목한 톨링(tolling)을 이용하여 콤팩트로 압축하였다.
실시예 51
히드록시프로필-베타-싸이클로덱스트린 및 (5)6-메톡시-2-[[(4메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 포함하는 고형물의 콤팩트 제조방법
실시예 47의 동결건조 공정에 따라서 제조된 고형 복합물질을 이용하여 실시예 50에 따른 공정을 반복하였다.
실시예 52-75
히드록시프로필-베타-싸이클로덱스트린 및 (5)6-메톡시-2-[[(4메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 포함하는 고형물을 타블렛으로 제조하는 방법
이들 실시예에서는 (5)6-메톡시-2-[[(4메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸과 HPβCD의 중량비가 1:6인 고형 복합물질을 이용하였다. (5)6-메톡시-2-[[(4메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 락토스와 동결건조 복합물질 (TEA를 포함하지 않는 복합물)에 분사하여 약 10㎎ 강도의 기본형 코어 세개를 제조하였다. 이 물질을 콰드로 코밀 (0.024인치의 라운드 스크린)로 밀링한 다음, 락토스 316 또는 아비셀 PH 102중 어느 하나, 아세설팜-K (모두 #20 스크린을 통해 미리 스크리닝함)와 합하여 4쿼트 들이 v-ㅁ블렌더에서 9분간 (3분 동안은 강화기 없이, 3분간은 강화기와 함께, 그리고 3분간은 강화기 없이) 배합하였다. #20 스크린을 통해 마그네슘 스테아레이트를 스크리닝한 다음, 상기 배합물에 가해서 2분간 배합하였다. 얻어진 배합물을 코쉬 PH 100 또는 키 (Key) DB-16 타블렛 프레스로 옮기고 9/32 인치의 둥글고 편평한/편평하고 오목한 툴링을 이용하여 최종 경도가 약 8 내지 10kP이고 최종 중량이 160㎎인 타블렛으로 압착하였다. 코어 타블렛 각각을 워스터 컬럼 인서트 (Wurster column insert)가 구비된 MP-1 멀티 프로세서 (Niro-Aromatic (Columbia, Maryland) 제품)을 이용해서 각각 코팅하였다. 오파드라이 클리어 (Opadry Clear; Colorcon YS-1-7472)로 상기 타블렛을 하지피복하였다. 건조후, 각 코어 기본형 일부를 유드라지트 (Eudragit) L-30 E-55 또는 아쿠아코트 (Aquacoat) CPD-30이 포함된 용액으로 코팅하였다. 기본형 제제와 코팅 용액을 하기 표에 나타내었다. 락토스 316을 벌크제로서 이용하는 락토스 복합체 상에 분무체로부터 20㎎ 강도인 기본형을 제조하였다. 타블렛을 전술한 대로 제조하고 오파드라이 화이트(상품명)(Colorcon YS-1-7003)으로 하지 코팅하였다. 건조후, 코어 기본형을 유드라지트 L-30 D-55가 들어있는 용액으로 코팅하였다.
초기 기본형의 가용성 샘플 패키지는, 유도 실 (induction seal)과 폴리에스테르 코일이 구비된 폴리프로필렌 마개를 가지고 있는 60㏄의 백색 HDPE 병에 들어있는 10㎎ 및 20㎎의 타블렛으로 이루어져 있다. 상기 병을 상대 습도가 75%인 40℃, 상대 습도가 60%인 25℃, 및 5℃에서 보관하였다.
기본형 제제
10㎎ 코어 타블렛 20㎎ 코어 타블렛
제제명 A B C K L M
동결건조 복합체 43.75%
락토스상 분사체 87.50% 87.50% 50.90% 95.80% 95.80%
락토스 316 32.75% 9.75% 46.35% 1.45% 1.45%
아비셀 PH102 20.00% 9.75%
아세설팜 K 2.00% 2.00% 2.00% 2.00% 2.00% 2.00%
마그네슘 스테아레이트 0.50% 0.50% 0.50% 0.50% 0.50% 0.50%
카보실 1.00% 0.25% 0.25% 0.25% 0.25% 0.25%
총량 100% 100% 100% 100% 100% 100%

기본형 제제
제제명 D E F G H
코어 성분
㎎/1정 ㎎/1정 ㎎/1정 ㎎/1정 ㎎/1정
활성성분 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
HPβCD 60.0 60.0 60.0 60.0 60.0
락토스 316 52.4 85.6 85.6 52.4 85.6
아비셀 PH102 32.0 32.0
아세설팜 K 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2
마그네슘 스테아레이트 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8
콜로이드성 이산화실리콘 1.6 0.4 0.4 1.6 0.4
코어 총량 160 160 160 160 160
코팅 성분
㎎/1정 ㎎/1정 ㎎/1정 ㎎/1정 ㎎/1정
Opadry Clear 4.8 4.8 4.8 4.8 4.8
Eudragit L 30 D 55 16.8 24.0 24.0
Aquacoat CPD 9.1 17.6
탈크 16.8 24.0 24.0
트리에틸 시트레이트 3.4 4.8 1.3 1.9 3.5
총량(㎎) 201.8 217.6 214.1 175.8 190.7

제제명 I J N O
코어 성분
㎎/1정 ㎎/1정 ㎎/1정 ㎎/1정
활성성분 10.0 10.0 20.0 20.0
HPβCD 60.0 60.0 142.9
락토스 316 70.0 52.4 143.6 2.5
아비셀 PH102 15.6 32.0
아세설팜 K 3.2 3.2 3.4 3.4
마그네슘 스테아레이트 0.8 0.8 0.9 0.9
콜로이드성 이산화실리콘 0.4 1.6 0.4 0.4
크로스카르멜로스 소듐 1.7
코어 총량 160 160 170 170
코팅 성분
㎎/1정 ㎎/1정 ㎎/1정 ㎎/1정
Opadry Clear 10.4 8.0
Opadry White 7.7
Eudragit L 30 D 55 7.8
Aquacoat CPD 19.0 15.6
탈크 7.8
트리에틸 시트레이트 3.7 3.0 1.5
총량(㎎) 193.1 186.6 194.8

코팅용액 제제
Opadry Clear Coat %
오파드라이 클리어 5.0
정제수 95.0
총량 100.0
Opadry White Coating %
오파드라이 클리어 12.0
정제수 88.0
총량 100.0
Eudragit L30 D55 %
유드라지트 L30D 30.3
탈크 9.1
트리에틸 시트레이트 1.8
정제수 58.8
총량 100.0
Aquacoat CPD-30 %
아쿠아코트 CPD-30 55.7
트리에틸 시트레이트 3.3
정제수 41.0
총량 100.0
실시예 76-80
히드록시프로필-베타-싸이클로덱스트린 및 (5)6-메톡시-2-[[(4메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 포함하는 고형물을 임상용 기본형으로 제조하는 방법
(5)6-메톡시-2-[[(4메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (활성성분)과 HPβCD의 복합 용액을 락토스 상에 분사하여 임상용 기본형을 제조하였다. 락토스 물질 상에 분사한 것을 하기 표에 개시된 부형제와 합하고 코어 타블렛으로 압축하였다. 하기 표에 열거된 것처럼, (5)6-메톡시-2-[[(4메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (활성성분)과 HPβCD의 중량비와 타블렛의 중량은 각각 1:4 내지 1:20 및 170㎎ 내지 550㎎이었다.
코어 타블렛의 정량적 제제
1:4 1:6 1:10 1:15 1:20
성분 ㎎/1정 ㎎/1정 ㎎/1정 ㎎/1정 ㎎/1정
활성성분 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0
HPβCD 80.0 120.0 200.0 300. 400.0
락토스 316 68.7 28.7 53.7 228.7 128.7
마그네슘 스테아레이트 0.9 0.9 0.9 0.9 0.9
콜로이드성 이산화실리콘 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4
총량 (㎎) 170.0 170.0 275.0 550.0 650.0

하지 코팅액으로서 오파드라이 화이트 코팅 용액으로 4.5%의 총 고형분 중량 이득이 되도록 모든 타블렛을 코팅하였다. 건조후, 장용 코팅액인 유드라지트 L30 또는 D-55 용액을 10%의 전체 고형분 중량 이득이 되도록 코팅하였다.
20㎎의 타블렛으로 이루어진 임상용 기본형의 가용성 샘플 패키지를 유도 실 (induction seal)과 폴리에스테르 코일이 구비된 폴리프로필렌 CRC 마개를 가지고 있는 60㏄의 백색 HDPE 병에 넣었다. 이 병들을 상대 습도가 75%인 40℃, 상대 습도가 60%인 30℃, 상대 습도가 60%인 25℃, 및 5℃에서 보관하였다.
실시예 81-85
히드록시프로필-베타-싸이클로덱스트린 및 (5)6-메톡시-2-[[(4메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 포함하는 고형물을 임상용 기본형으로 제조하는 방법
장용 코팅액으로서 유드라지트 FS 30 D (유드라지트 제제 4110D로서 알려져 있음)를 대신 사용하여 15%의 총 고형물 중량 이득을 얻는 것을 제외하고는 실시예 76-80의 공정을 반복하였다.
실시예 86
용해도 측정
(5)6-메톡시-2-[[(4메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 용해도를 물 중의 HPβCD 농도의 함수로서 측정하였다. (5)6-메톡시-2-[[(4메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸은 물 속에서 용해도가 약 0.3㎎/㎖ (0.9mM)인 것으로 나타났다. 통상, 활성 성분 용해도는 용액의 pH에 의해 영향을 받는다. 용해도는 HPβCD 농도의 함수로서 정비례하는 것으로 나타났다.
실시예 87
용해도 측정
붕산염 버퍼를 갖는 물 (pH 8)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 86에 다른 공정을 반복하였다. 용해도는 HPβCD 농도의 함수로서 정비례하는 것으로 나타났다.
실시예 88
용해도 측정
인산염 버퍼를 갖는 물 (pH 11)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 86에 따른 공정을 반복하였다. 용해도는 HPβCD 농도의 함수로서 정비례하는 것으로 나타났다.
실시예 89-98
(5)6-메톡시-2-[[(4메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸과 HPβCD의 기본형
락토오스 또는 아비셀을 벌크제로서 이용하여 10g의 코어 (5)6-메톡시-2-[[(4메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 ("활성성분")의 기본형 제제를 제조하였다. 제제들을 실시예 52-75에서 개시된 표에 "기본형 제제"라는 표제하에 나타내었다. 물리적 특성은 하기 표에 나타낸다. 제제중 어느 것에 대해서도 가공상의 현저한 차이는 없었다. 모든 제제는 약 4.6%의 습도를 포함하는, 약 7kP의 경도로 압축되었으며, 11분 이내에 분해되었다.
초기 10㎎ 기본형의 물리적 특성
활성성분 10㎎ 제제
제제 중량(g) 두께 (인치) 경도 (kP) 분해도*(분) 습도 (%)
A 0.1576(0.005) 0.152 (0.004) 7.0 (0.47) 10:35 (:16) 4.63
B 0.163 (0.004) 0.153 (0.003) 6.6 (0.71) 8:01 (:15) 4.73
C 0.1649 (0.003) 0.156 (0.002) 6.8 (0.50) 8:56 (:20) 4.65
D 0.1985 (0.005) NT NT 26:29,1SIF (:49) 3.3
E 0.2042 (0.006) NT NT 30:21, SIF (:37) 3.74
F 0.1984 (0.004) NT NT 25:05, SIF (:40) 3.8
G 0.1755 (0.004) NT NT NT NT
H 0.182 (0.005) NT NT 12:28, SIF (:50) 4.03
I 0.1922 (0.005) NT NT 15:50, SIF (:55) 4.24
J 0.1826 (0.003) NT NT 15:22, SIF (:31) 4.2
K 0.1582 (0.001) 0.139 (0.0005) 11.5 (2.7) 10:20 (:29) 4.88
NT : 테스트하지 않음
* 별도의 없급이 없으면 분해 매질은 물이다.
1 모의 위산 (SGF)에서 1시간까지 실시한 모의 장액 (SIF)에서의 분해시간
괄호안 숫자는 표준편차이다.
실시예 95-101
(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸과 HPβCD의 기본형
벌크제로서 락토오스만을 이용하여 초기 20㎎의 코어 기본형들을 제조하였다. 이들을 8.7 및 16.5kP의 평균 경도로 압축하였다 (16.5kP의 경도는 약 3000lbs.의 압축력을 필요로 하였다). 기본형 모두 평균 분해시간이 8분 이내였다. 수분 함유율을 하기 표에 개시된 바와 같이 5.14 및 5.64인 것으로 나타났다.
장용 코팅액인 유드라지트 L 30 D-55이 포함된 오파드라이 화이트 하지 코팅 액을 사용하여 20㎎ 타블렛 강도를 얻었다. 이 시스템은 거의 또는 전혀 퇴색되지 않았으며 임상용 기본형으로 사용되었다.
초기 20㎎ 기본형의 물리적 특성
활성성분 20㎎ 제제
제제 중량(g) 두께 (인치) 경도 (kP) 분해도*(분 습도 (%)
L 0.1683(0.005) 0.151 (0.0004) 8.7 (1.1) 8:00 (:22) 5.14 (0.01)
M 0.1674(0.0007) 0.155 (0.0005) 16.5 (1.6) 7:21 (:15) 5.64
N 0.1713(0.002) NT 7.2 (2.3) 5:16 (:40) NT+
O 0.1691 NT NT 10:56, SIF (:15) NT
NT : 테스트하지 않음
* 별도의 없급이 없으면 분해 매질은 물이다.
1 모의 위산 (SGF)에서 1시간까지 실시한 모의 장액 (SIF)에서의 분해시간
괄호안 숫자는 표준편차이다.
실시예 102-106
(5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸과 HPβCD의 기본형의 용해
실시예 81-85에 개시된 여러 가지 기본형의 용해율을 측정하여 장용 코팅 과립을 포함하는 캡슐 형태의 프릴로섹(Prilosec)(상품명) 제제와 비교하였다. 프릴로섹 제제는 사이클로덱스트린을 함유하지 않았다. 산에서 60분간 용해시킨 다음, pH 7.4의 버퍼에서 60분간 용해시켰다. (5)6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸과 HPβCD의 중량비가 1:4 내지 1:6인 본 발명의 기본형은 프릴로섹(상품명) 제제에 견줄만한 용해 거동을 나타냈다.
실시예 107-109
생물학적 유용성의 평가 (Cmax, AUC 및 Tmax)
본 발명의 제제 3종과 프릴로섹(상품명) 제제에 대한 단식 상태의 생물학적 유용성을 정상적인 건강한 6명의 대상자 (실험시마다 6명)에 대하여 2원 교차 방식 (2-way crossover design)으로 실시하였다. 밤새 단식한 직후 모든 제제를 20㎎의 단일 복용량으로 투여하였다. 0.0, 0.5, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0 시간마다 채혈하고 추가의 채혈은 10 및 12시간에 실시하였다. 20㎎ 타블렛 3정을 프릴로섹과 비교 연구하였다. 6명의 대상자로 이루어진 대조군에 활성성분과 HPβCD의 중량비가 1:6, 1:6, 1:10이고 각각이 유드라지트 FS3OD, L3OD 및 L3OD로 코팅된 세 개의 제제 (각각 제제 A, B 및 C로 표시함)를 투여하여 비교 시험하였다. 하기 표에 개시된 바와 같이 본 발명의 제제는 대체로 도입 제제 (즉, 프릴로섹)에 비하여 개선된 생물학적 유용성을 나타냈다.
생물학적 유용성 연구 결과
제제 Cmax * AUC* Tmax
A +28% +6% 5.8시간 (도입 제제는 2.0시간)
B +15% +13% 2.2시간 (도입 제제는 1.4시간)
C +60% +11% 2.8시간 (도입 제제는 2.4시간)

실시예 110-112
생물학적 유용성의 평가 (Cmax, AUC 및 Tmax)
전술한 시험을 47명의 대상자에게 실시한 것을 제외하고는 실시예 107-109에 따른 과정을 반복하였다. 매 시험마다 15 또는 16명의 대상자에게 활성성분과 HPβCD의 중량비가 각각 1:4, 1:15, 1:20인 20㎎의 타블렛 3정 (각각 제제 D, E 및 F로 나타냄)중 하나를 투여하였다. 타블렛들은 모두 유드라지트 L3OD로 코팅되었다. 47명의 대상자 모두에게 프릴로섹을 투여하였다. 10 및 12시간 시점에서의 채혈은 하지 않았다.
하기 표에 나타낸 바와 같이 본 발명의 제제는 대체로 도입 제제 (즉, 프릴로섹)에 비하여 개선된 생물학적 유용성을 나타냈다.
생물학적 유용성 연구 결과
제제 Cmax * AUC* Tmax
D +116% +30% 2.0시간 (도입 제제는 2.2시간)
E +54% +19% 2.4시간 (도입 제제는 2.0시간)
F +73% +23% 1.9시간 (도입 제제는 1.9시간)

상세한 설명에 개시한 실시예 및 실험예들은 설명하기 위한 것일 뿐이며 청구범위에 의해 규정된 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
실시예 113
장용 코팅 타블렛
활성성분을 채용한 제제를 하기 처방전에 따라 조제하였다.
코어 물질 g
활성성분 225
만니톨 1425
히드록시프로필 셀룰로스 60
미세결정성 셀룰로스 40
무수 락토스 80
소듐 라우릴 설페이트 5
2가 염기성 소듐 포스페이트 디히드레이트 8
정제수 350
별도층 g
코어 물질 300
히드록시프로필 셀룰로스 30
탈크 51
마그네슘 스테아레이트 4
물 600
장용 피복층 g
별도층으로 덮힌 펠릿 279
메타크릴산 공중합체 140
트리에틸 시트레이트 42
모노- 및 디글리세라이드 7
폴리소르베이트 80 0.7
물 300
타블렛 g
장용 코팅층을 갖는 펠릿 352
미세결정성 셀룰로스 1,052
소듐 스테아릴 푸마레이트 3
소듐 라우릴 설페이트를 정제수에 용해시켜서 과립 액제 (granulation liquid)를 제조하였다. 코어를 제조하는데 사용된 다른 건조 성분들과 함께 활성 성분을 건식 혼합하였다. 과립 액제를 분말 혼합물에 가하고 생성되는 혼합물을 적당한 농도로 혼련하고 과립화하였다.
습식 혼합물을 스크린이 장착된 압출기에 통과시켰다. 압출물을 기본형화 장치(spheronizing apparatus)에서 기본형화시켰다. 코어 물질을 유체층 건조기에서 건조시키고 적당한 입자 크기 범위로 분류하였다. 제조된 코어 물질을 유체층 장치에서, 탈크와 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 용액을 이용하여 별도층으로 코팅하였다.
유체층 장치에서 메타크릴산 공중합체, 모노- 및 디글리세라이드, 트리에틸 시트레이트 및 폴리소르베이트의 수용성 분산액으로 만들어진 별도층으로 덮힌 펠릿 상에 장용 코팅층을 분무하였다.
장용 코팅층을 갖는 펠릿, 미세결정성 셀룰로스 및 소듐 스테아릴 푸마레이 트를 혼합하고 회전형 타블렛 제조기를 이용하여 타블렛으로 압축하였다.
실시예 114
하기 성분으로부터 타블렛을 제조하였다:
성분 g
활성성분 400-430
락토스, 무수물 1,400-1,420
폴리비닐피롤리돈 100
탄산나트륨, 무수물 15
메틸셀룰로스 12
정제수 200
마그네슘 스테아레이트 30
활성성분, 락토스, 폴리비닐피롤리돈 및 탄산나트륨을 균일화시키고 메틸셀룰로스와 정제수를 가하여 과립화하였다. +50℃의 온도의 유입 공기를 이용하는 유체층 건조기에서 30분간 상기 습식 혼합물을 건조하였다. 이어서, 건조된 혼합물을 0.5㎜의 어퍼쳐를 갖는 시이브에 통과시켰다. 마그네슘 스테아레이트와 혼합한후, 6㎜ 펀치를 이용하는 타블렛 제조기로 과립들을 타블렛으로 만들었다. 일반적으로는 정제에 실시예 113에 개시한 바와 같은 별도층 및/또는 장용 코팅층을 도포한다.
실시예 115
하기의 성분으로부터 30㎎의 활성성분을 포함하는 캡슐을 제조한다:
성분 g
활성성분 300
락토스 700
미세결정성 셀룰로오스 40
히드록시프로필 셀룰로스, 저치환 62
디소듐 히드로겐 포스페이트 2
정제수 적당량
활성 화합물을 건식 성분들과 혼합하고 디소듐 히드로겐 포스페이트 용액으로 과립화하였다. 습식 혼합물을 압출기에 통과시키고 유체층 건조기에서 기본형화하고 건조시킨다. 생성되는 펠릿을 캡슐에 충진하였다. 캡슐에 충진하기 전에, 임의로는 펠릿에 실시예 114에 개시된 바와 같이 별도층 및/또는 장용층을 피복한다.
상세한 설명에 개시된 실시예 및 구현예들은 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐이며 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식(Ia)의 화합물, 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 그 염, 수화물 또는 이들의 조합물을 포함하는 조성물로서,
    Figure 112005076743545-pct00034
    상기 조성물은 하기 화학식(Ib)의 화합물, 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 이들의 조합물이 없는 것을 특징으로 하는 조성물;
    Figure 112005076743545-pct00057
    식중, 각각의 화학식(Ia) 및 화학식(Ib)에서:
    Sx는 Sxa 및 Sxb로 나타내어진 디아스테레오머 중 적어도 하나를 포함하는 키랄 황 원자를 나타내며, 상기 Sxa는 (-)디아스테레오머이고, Sxb는 (+)디아스테레오머이고;
    R은 C1-5 알콕시이며;
    R1 및 R2는 각각 수소이며;
    R3, R4 및 R5는 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소, C1-7 알킬, C1-5 알콕시, 및 C2-5 알콕시알콕시로 이루어지는 군으로부터 각각 선택되고;
    식중, R4가 C1-5 알콕시이고 R3 및 R5가 수소가 아닌 경우, 상기 알콕시기의 알킬 치환기는 R4q 및 R4z로 나타내는 디아스테레오머 중 적어도 하나로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 식중 R4q는 (-)디아스테레오머이고 상기 키랄면 상측에 위치하며; 및 R4z는 (+)디아스테레오머이고 상기 키랄면 하측에 위치한다.
  2. 삭제
  3. (a) 제1항에 정의된 화학식(Ia)로 표시된 하나 이상의 화합물 및
    (b) 제1항에 정의된 화학식(Ib)로 표시된 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물로서,
    상기 조성물이 화학식(Ia)로 표시된 화합물은 96%(w/w) 내지 99%(w/w) 범위로 존재하고, 화학식(Ib)로 표시된 화합물은 1%(w/w) 내지 4%(w/w) 범위로 존재하여, 상기 화학식(Ia) 및 (Ib)로 표시된 화합물의 총 백분율의 합이 100%(w/w)인 상기 화학식(Ia) 및 (Ib)로 표시된 화합물의 비율; 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 이들의 조합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 삭제
  5. 제3항에 있어서, 상기 화학식(Ia) 및 (Ib)로 표시된 화합물의 적어도 일부가 공결정화되어 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    (a) 적어도 1개의 금속 양이온 원자의 착물을 포함하며, 각 착물이 화학식(Ia)로 표시된 화합물들 중 동일하거나 상이한 2개 이상의 분자, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 이들의 조합물을 포함하고,
    (b) 상기 착물 각각에 대하여 금속 양이온 원자를 포함하며, 임의로는 상기 착물 각각에 대하여 C1-4 알콕시드를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 조성물이 제1항에 정의된 화학식(Ib)로 표시된 화합물이 없는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제3항에 있어서, 적어도 1개의 금속 양이온 원자의 착물을 포함하며, 각 착물은 화학식(Ia)로 표시된 화합물 1분자, 및 화학식(Ib)로 표시된 화합물 1분자의 1:1 비율로 동일하거나 상이한 두 개 이상의 분자들을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 적어도 일부가 공결정화되어 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제1항, 제3항, 제5항, 제8항, 제9항 중 어느 한 항에 따른 조성물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 화학식(Ia)의 화합물이 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸이고, 상기 화학식(Ib)의 화합물이 존재하는 경우 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸이거나, 또는 상기 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 이들의 조합물인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  12. 제11항에 있어서, 단위 투여량 형태가 투여량 단위당 상기 화학식(Ia) 및, 존재하는 경우, 화학식(Ib)의 화합물, 또는 상기 화학식(Ia) 및 (Ib)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 이들의 조합물의 활성성분을 5mg 내지 60mg 범위내의 함량으로 더 포함하며, 상기 단위 투여량 형태의 제제가 캡슐제 또는 정제 형태의 경구투여용인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  13. 삭제
  14. 하나 이상의 시클로덱스트린, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제와 결합된 제1항, 제3항, 제5항, 제8항, 제9항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  15. 제14항에 있어서, 단위 투여량 형태가 투여량 단위당 시클로덱스트린과 결합된 상기 조성물의 활성성분을 5mg 내지 60mg 범위 내의 함량으로 더 포함하며, 상기 단위 투여량 형태의 제제가 캡슐제 또는 정제 형태의 경구투여용인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 활성 성분으로서 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 임의로는 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 그의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 이들의 조합물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제의 조성물을 투여량 단위당 5mg 내지 60mg 범위 내의 함량으로 포함하며, 상기 조성물 내의 상기 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 비율이 약학제제에서 사용된 약학 활성 성분 내의 6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 비율과 같은 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  22. 삭제
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  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2376231A (en) * 2001-06-06 2002-12-11 Cipla Ltd Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex
CA2570795C (en) * 2004-06-24 2013-05-28 Astrazeneca Ab Process for the preparation of crystal modifications for use in the preparation of esomeprazole sodium salt
ES2246149B1 (es) * 2004-07-02 2007-06-01 Esteve Quimica, S.A. Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion.
CN103524491A (zh) * 2013-10-16 2014-01-22 江南大学 埃索美拉唑镁盐四水合物的三种晶型及其制备方法
CN114558004B (zh) * 2022-03-29 2023-08-11 奎马特里克斯有限公司 Qtx125药物制剂

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4255431A (en) * 1978-04-14 1981-03-10 Aktiebolaget Hassle Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2-benzimidazolyl)-pyridines, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastric acid secretion

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4255431A (en) * 1978-04-14 1981-03-10 Aktiebolaget Hassle Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2-benzimidazolyl)-pyridines, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastric acid secretion

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Publication number Publication date
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