CN1384831A - 烷氧基取代的苯并咪唑化合物,含有它们的药物制剂及使用它们的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(Ia)化合物,式(Ia)化合物任选与式(Ib)化合物组合,以及它们的组合物和配合物。还公开了制备和使用这些化合物的药物制剂和方法。

Description

烷氧基取代的苯并咪唑化合物， 含有它们的药物制剂及使用它们的方法
                    有关申请的交叉参考
本申请是2000年3月7日提交的美国申请09/519976的部分继续申请，它们要求以1999年8月26日提交的美国临时申请60/150878为优先权，这两篇文献的内容均引入本文以供参考。
                   发明领域
本发明通常涉及新的药物活性化合物，含有它们的组合物，它们的药物制剂以及制造和使用它们的方法。
                   发明背景
用于抑制胃酸分泌的各种物质是本领域已知的，包括苯并咪唑取代的一类化合物，奥美拉唑就是其中之一。目前，奥美拉唑以制剂PRILOSEC在市场上销售。特别是，美国专利4255431公开了在该′431专利中由式(III)描述的这类苯并咪唑取代的化合物，据其描述包括奥美拉唑。该′431专利中还公开了制备这类化合物的各种方法。
欧洲专利0124495 B1公开了奥美拉唑的各种盐，即该′495文献中的式(I)碱盐，它们包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和钙盐；以及制备这类盐的方法。形成这类盐的方法包括使用氢氧化物、醇化物或胺类碱，或者用金属盐进行阳离子交换。
Erlandsson，P.等，J.Chromatography.532(1990)pp.305-319建议用色谱技术分离奥美拉唑的(-)和(+)的对映体。在该出版物中，建议用纤维素基手性相，如包被在3-氨基丙基二氧化硅上的三苯基-氨基甲酰基纤维素以制备规模进行分离。十分清楚，其它方案和方法也可用于这种分离。
PCT出版物WO 94/27988公开了奥美拉唑的单一对映体的盐和它们的制备方法。该出版物中指出，该方法包括分离通过式(IV)描述的酰氧甲基取代的苯并咪唑化合物的非对映体混合物的两种立体异构体，然后在碱性溶液中溶剂分解各分离的非对映体。通过用中和剂中和奥美拉唑单一对映体的盐的水溶液形成和分离单一对映体的盐。
PCT出版物WO 96/02535公开了对映体选择性合成奥美拉唑或其碱盐的单一对映体的方法。该方法使用氧化剂和可包括钛(IV)化合物的手性钛配合物。
PCT出版物WO 98/54171公开了奥美拉唑(-)对映体的镁盐。该′171出版物还公开了合成上述镁盐以及(-)奥美拉唑的钾盐的方法，该钾盐可用作制备镁盐的适宜中间体。据认为，钾盐可用于治疗胃肠道疾病。
Brindstrm的美国专利5386032建议了一种合成奥美拉唑的改进方法，该方法包括在二氯甲烷溶液中，将5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑与间氯过氧苯甲酸反应。
这些文献中提及的制备奥美拉唑的方法、其盐、对映体和对映体的盐，以及包括这些化合物的制剂的教导均依赖于精确测定的奥美拉唑的化学结构，使用文献技术可始终如一地制备这些参考化合物。更具体地说，文献中清楚地描述了被称为esomeprazole或s-奥美拉唑的奥美拉唑、奥美拉唑的外消旋混合物和光学纯异构体中，苯并咪唑环上的甲氧基位于5位。本申请人出人意料地发现了奥美拉唑的复杂性及其以前未发现的和未公开的各种性质的有关生物活性。更具体地说，本申请人已经证实现有技术的方法不能获得先前教导的在苯并咪唑环的5位具有甲氧基的单一化合物，现有技术的所有方法也不能获得一致性结果。事实上，现已发现常被称为bulk drug物质(其固体形式)的奥美拉唑以两种药物活性化合物的形式存在，它们在苯并咪唑环的6位和5位具有甲氧基。另外，本申请人还发现这两种化合物中的吡啶平面存在第二个手性位置，以致每种化合物都具有两个位置上的异构体及四种非对映体。因此，本发明提供这些单一化合物，和其任意盐、水合物、溶剂化物、组合体(combinations)，及其多晶形物、上述物质的组合物以及制备它们的方法(这些内容在现有技术中没有教导或建议)，还提供这些化合物的药物制剂、组合物和本发明的配合物以及使用它们的方法。
本发明通常提供式(Ia)和(Ib)表示的化合物，式(Ia)和(Ib)的化合物的组合物，这些化合物和组合物的一种或多种可药用盐、溶剂化物、水合物或组合体，以及其配合物，所述式(Ia)和(Ib)化合物典型地是部分共晶的或全部共晶的。还提供上述的单一非对映体以及这样的非对映体的组合体。本发明还提供上述物质的组合物和药物制剂。本发明还提供制备上述产品的方法。
更具体地说，本发现涉及新的化合物，尤其是在苯并咪唑环的6位具有甲氧基的本发明化合物，以及包含分别在5位和6位具有甲氧基的化合物的组合物。出人意料地是，这些单一化合物以固态存在，并且还以共晶形式存在。可控制上述异构体的比例，因此本发明还提供包括多种比例的这些化合物的非对映体的新化合物。下文详细描述了这些产品。
本发明还提供给需要治疗，典型地是需治疗与胃酸有关的疾病的哺乳动物施用本发明的这些化合物、组合物以及配合物的方法。
本文采用的术语盐、溶剂化物、水合物等的复数形式是指该术语的单数和复数两种情况，如一种盐、多种盐、一种溶剂化物、多种溶剂化物、一种水合物、多种水合物等，及其组合体。
本文将更详细地阐述本发明的这些和其它方面。
             优选实施方案的详述
下文用其优选实施方案详细描述了本发明。然而，这些实施方案是用于举例说明本发明，而非对本发明构成限制，本发明由 来限定。
一方面，本发明涉及下述式(Ia)化合物。本申请人出人意料地发现现有技术没有教导或建议过固态的该化合物。此外，还出人意料地发现该新发现的化合物在固态下具有两个不同的手性位置：(1)亚砜基团的手性中心和(2)位于该化合物的吡啶部分的手性平面。更具体地说，进一步发现了当R4是烷氧基或其它适宜的取代基时，由于位于R3和R5位的两个取代基(假定R3和R5不是氢)的立体位阻，这样的基团通常与吡啶平面垂直形成固定的构型。固态下，这些取代基，优选甲氧基的锁定取向形成了手性平面，在该平面中部分或所有的这样的取代基，这种优选的甲氧基的甲基取代基，位于不对称的吡啶手性平面之上或之下。然而，在溶液形式下，本文的式(Ia)和(Ib)化合物的R4烷氧基取代基并不一定被定位于该取向。
下式(Ia)化合物或者一种或多种式(Ia)化合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合：
Figure A0081492300131
其中：
Sx表示手性硫原子，它包括至少一种Sxa和Sxb所代表的非对映体，其中Sxa是(-)对映体，Sxb是(+)对映体；
R是烷氧基；
R1选自氢、烷基、卤素、烷氧基甲酰基(carboalkoxy)、烷氧基和链烷酰基；
R2是氢或烷基；且
R3、R4和R5可以相同或不同，各选自氢、烷基、烷氧基和烷氧基烷氧基，
其中当R4是烷氧基并且R3和R5都不是氢时，该烷氧基的烷基取代基选自至少一种R4q和R4z表示的对映体；其中R4q是(-)对映体并位于手性平面之上；而R4z是(+)对映体并位于手性平面之下；
或者一种或多种式(Ia)化合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体。
在一个方案中，R3、R4和R5都不是氢。在另一个方案中，当R3、R4和R5中的两个是氢时，第三个不是甲基。式(Ia)化合物优选以固态存在。
术语“烷氧基”优选指具有至多5个碳原子，更优选至多3个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
术语“烷氧基甲酰基”优选指具有至多5个碳原子的烷氧基甲酰基，例如甲氧甲酰基、乙氧甲酰基、丙氧基甲酰基和丁氧基甲酰基。
术语“烷氧基烷氧基”优选指具有至多5个碳原子的烷氧基烷氧基，例如甲氧基甲氧基、乙氧基乙氧基等。甲氧基乙氧基等也包括在该定义下。
术语“烷基”优选指具有至多7个碳原子，更优选至多4个碳原子的烷基，因此优选选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。
术语“卤素”是指氯、溴、氟或碘。
术语“链烷酰基”优选指具有至多4个碳原子的链烷酰基。实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
在优选的方案中，R是甲氧基；R1是氢；R2是氢；R3是甲基；R4是甲氧基；并且R5是甲基。
本申请人注意到，在要求为优先权的临时申请中，R1取代基是指式(Ia)化合物4位的取代基。为本发明申请的目的，对苯并咪唑环进行编号使得式(Ia)化合物的R1取代基位于6位。该编号改变的目的是为了更好地符合普遍接受的化学命名，对于该临时申请或本发明所述的化合物的取代基位置没有影响。
在本发明的各实施方案中，式(Ia)化合物可以以各种单一非对映体形式存在，包括，例如：
(a)Sxa-R4q；
(b)Sxa-R4z；
(c)Sxb-R4q；和
(d)Sxb-R4z，或其可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体。这些描述允许本文中的各种立体异构体(非对映体)存在差异，并以标准化学命名表示如下：
(a)Sxa-R4q，(S)-(S)，或(-)-(-)；
(b)Sxa-R4z，(S)-(R)，或(-)-(+)；
(c)Sxb-R4q，(R)-(S)，或(+)-(-)；和
(d)Sxb-R4z，(R)-(R)，或(+)-(+)。
对于本发明的目的，术语“对映体”是指彼此是不可重叠的镜像的非对映体对。本文采用的术语“对映体对”是指形成外消旋混合物的一对对映体。对映体对的实例包括：(1)S-S与R-R和(2)S-R与R-S的式(Ia)和/或(Ib)的化合物。术语“(-)对映体”可包括任何的非对映体S-S或S-R及其非对映体对。术语“(+)对映体”可包括任何的非对映体R-R和R-S或其非对映体对。
式(Ia)表示的各种化合物的优选方案可由式(Iai)、(Iaii)、(Iaiii)和(Iaiv)表示：其中Sx是Sxa，或者式(Iai)化合物的一种或多种可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体；其中Sx是Sxa，或者式(Iaii)化合物的一种或多种可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体；其中Sx是Sxb，或者式(Iaiii)化合物的一种或多种可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体；其中Sx是Sxb，或者一种或多种式(Iaiv)化合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体。
上述化合物可通过包括本文详述的那些的各种方法来制备。也可采用其它方法。
另一方面，本发明还涉及含有两种或两种以上的本文所述式(Ia)化合物的组合物。特别是，如本文详细讨论的，本申请人提供了不同比例的任意的四种非对映体的任意组合体。其中：
Sx表示手性硫原子，它包括至少一种由Sxa和Sxb表示的对映体，其中Sxa是(-)对映体，Sxb是(+)对映体；
R是烷氧基；
R1选自氢、烷基、卤素、烷氧基甲酰基、烷氧基和链烷酰基；
R2是氢或烷基；且
R3、R4和R5可以相同或不同，各选自氢、烷基、烷氧基和烷氧基烷氧基，
其中当R4是烷氧基并且R3和R5都不是氢，该烷氧基的烷基取代基选自至少一种R4q和R4z表示的对映体；其中R4q是(-)对映体并位于手性平面之上；而R4z是(+)对映体并位于手性平面之下；
或者一种或多种所述式(Ia)化合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体。
两种或多种化合物的组合物可包含不同量的对映体Sxa、Sxb、R4q和R4z。本文描述了制备不同对映体和非对映体的方法。在一个实施方案中，例如，式(Ia)化合物中Sxa和Sxb表示的各种非对映体以约0％(w/w)-约100％(w/w)的量存在，以使Sxa和Sxb的百分数之和等于约100％(w/w)。在另一个实施方案中，R4q和R4z表示的各对映体以约0％(w/w)-约100％(w/w)的量存在，以使R4q和R4z的百分数之和等于约100％(w/w)。
在上面的组合物中，所述至少两种化合物中的一种可以相同或不同。式(Ia)化合物的任意数量的单一非对映体的组合体或其组合体均可存在于该组合物中。这类非对映体的实例如下：Sxa-R4q；Sxa-R4z；Sxb-R4q和Sxb-R4z或者式(Ia)化合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体。
在不同的实施方案中，上述的非对映体或其组合体可以以其中组合物形成外消旋混合物的形式存在。在其它的实施方案中，非对映体可以以其中组合物不形成外消旋混合物的形式存在。
在一个实施方案中，在组合物中的式(Ia)表示的各种化合物的非对映体是Sxa-R4q和Sxb-R4z或者式(Ia)化合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体。这些非对映体可以以使组合物形成外消旋混合物的量存在，或者这些非对映体可以以使组合物不形成外消旋混合物的量存在。在另一个实施方案中，包含Sxa-R4q或Sxb-R4z或者式(Ia)化合物的一种或多种可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体的组合物可以基本上不包含具有非对映体Sxa-R4z和Sxb-R4q的式(Ia)化合物。本文中，在有关单一非对映体时使用的术语“基本上纯的(essentiallyfree)”是指包含具有这类指定非对映体和非对映体对的本发明化合物的组合物含有不多于约5％浓度的非指定的非对映体和/或非对映体对。在一个实施方案中，例如，含这些非对映体(Sxa-R4q和Sxb-R4z)的化合物通常形成结晶形式的组合物，它们不含，或者更典型地是基本上不含含非对映体Sxa-R4z和Sxb-R4q的化合物。
在另一个实施方案中，组合物中的式(Ia)所代表的各化合物的非对映体是Sxa-R4q和Sxa-R4z或者式(Ia)化合物的一种或多种可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体。在该实施方案的一个实施例中，上述的组合物基本上不含含非对映体Sxb-R4q和/或Sxb-R4z的式(Ia)化合物。通常，该组合物是油状物形式的，使用下文教导的技术，该油状物可形成结晶，通常是微晶组合物。通过多种技术可形成这种结晶组合物，通常具有明显的困难；但优选形成这种组合物的盐，如下文所述，它可独立地，或优选地就地形成。与现有技术的教导相反，本领域专业技术人员一般已知的方法可以或不可以形成本发明的化合物和组合物的盐，但事实上，可形成本文所述的先前未知的和未认知的配合物。除非另有说明，本文采用的术语“盐”(一种或多种)除具有本领域常规的含义外，还指这类配合物。
在另一个方案中，组合物中的式(Ia)所代表的各化合物的非对映体是Sxb-R4z和Sxb-R4q，或者一种或多种式(Ia)化合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体。在该实施方案的一个实施例中，上述的组合物基本上不含含有非对映体Sxa-R4z和/或Sxa-R4q的式(Ia)化合物。另外，如下文所述，可独立地或者优选就地形成这种组合物的盐。
在另一个实施方案中，组合物中的式(Ia)所代表的各化合物的非对映体是Sxa-R4q或者一种或多种式(Ia)化合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体。在该实施方案的一个实施例中，该组合物是光学纯的。术语“光学纯”具有本领域通用的含义，但也包括基本上不含对组合物的旋光度产生明显影响的其它化合物和/或杂质的给定的或选定的非对映体和/或非对映体对。在该实施方案的另一个实施例中，该组合物基本上不含含有非对映体Sxa-R4z、Sxb-R4q和Sxb-R4z的式(Ia)化合物。
在另一个实施方案中，组合物中的式(Ia)代表的各种化合物的非对映体是Sxa-R4z，或者一种或多种式(Ia)化合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体。在该实施方案的一个实施例中，该组合物是本文定义的光学纯的。在该实施方案的另一个实施例中，该组合物基本上不含含有非对映体Sxa-R4q、Sxb-R4q和Sxb-R4z的式(Ia)化合物。
在另一个实施方案中，组合物中的式(Ia)各种化合物的非对映体是Sxb-R4q或者一种或多种式(Ia)化合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体。在该实施方案的一个实施例中，组合物是本文优选定义的光学纯的。在该实施方案的另一个实施例中，该组合物基本上不含含有非对映体Sxa-R4q、Sxa-R4z和Sxb-R4z的式(Ia)化合物。
在另一个实施方案中，组合物中的式(Ia)的各种化合物的非对映体是Sxb-R4z或者一种或多种式(Ia)化合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体。在该实施方案的一个实施例中，该组合物是光学纯的。在该实施方案的另一个实施例中，该组合物基本上不含含有非对映体Sxa-R4q、Sxa-R4z和Sxb-R4q的式(Ia)化合物。
包含Sxa-R4q；Sxa-R4z；Sxb-R4q和Sxb-R4z表示的各单一非对映体的本发明化合物，与含有这样的非对映体的组合体的本发明化合物相比，可独特地提供明显增强的用于预防和/或治疗下文讨论的疾病的生物活性。
因此，本发明的方法改善了现有技术目前已知的药物活性化合物奥美拉唑(omeprazole)和esomeprazole的生物活性/功效(如抑制哺乳动物，包括人的胃酸分泌，由此治疗胃酸失调)，包括给需此治疗的哺乳动物施用无毒的、治疗有效量的本发明的任何组合物，该组合物包括含有下列单一非对映体的本发明的化合物或组合物：Sxa-R4q；Sxa-R4z；Sxb-R4q或Sxb-R4z，或者一种或多种其可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体。还提供这样的方法，其中所述的本发明化合物或配合物含有所述选定的单一非对映体对，但基本上不含具有所述选定单一非对映体以外的非对映体对的本发明化合物。优选的非对映体是Sxa-R4q，特别优选的非对映体是Sxa-R4z。
另外，本发明还提供改善本发明组合物的生物活性/功效的方法，所述组合物包括含有两种或多种包括Sxa-R4q；Sxa-R4z；Sxb-R4q或Sxb-R4z的非对映体的本发明化合物或组合物，该方法包括给需抑制胃酸分泌因而治疗胃酸疾病的哺乳动物，包括人施用本发明的任何组合物，该组合物包含具有选自下列单一非对映体的本发明的化合物、组合物和配合物：Sxa-R4q；Sxa-R4z；Sxb-R4q和Sxb-R4z，或者一种或多种其可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体。还提供这样的方法，其中所述本发明化合物、组合物或配合物含有所述选定的单一非对映体，但基本上不含具有所述选定单一非对映体以外的非对映体的本发明化合物。
在任何一个上述的实施方案中，除另有说明外，两种或多种式(Ia)化合物中的各化合物(可以相同或不同)优选是式(lai)，(laii)，(laiii或(laiv)代表的化合物：其中Sx是Sxa，或者式(Iai)化合物的一种或多种可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体；其中Sx是Sxa，或者式(Iaii)化合物的一种或多种可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体；
Figure A0081492300203
其中Sx是Sxb，或者式(Iaiii)化合物的一种或多种可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体；以及
Figure A0081492300211
其中Sx是Sxb，或者一种或多种式(Iaiv)化合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体。其它种的式(Ia)化合物也可用于本发明的目的。
任何包括一种或多种式(Ia)化合物或其一种或多种可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体的实施方案典型地都是以部分或全部结晶的形式存在，所述式(Ia)化合物是作为本发明的单一化合物或者在本发明的组合物和/或配合物中。
在另一方面，本发明还提供活性药物成分(″API″)的组合物，该组合物含有任意本发明的化合物、组合物或配合物，这些成分各自可以以部分或全部结晶的形式存在。有利地是，各自含有式(Ia)化合物的这些组合物和/或配合物还可以包括任意的一种或多种结晶或非结晶的或者其组合形式的式(lai)、(laii)、(laiii)和(laiv)的具体化合物，或者其可药用盐、溶剂化物、水合物、多晶形物或它们的组合体。每种都可用作任何这类API组合物的基础。
本发明还提供本文所述的组合物，它们含有两种或多种式(Ia)化合物，所述式(Ia)化合物可以相同或不同，基本上不含有式(Ib)化合物：
Figure A0081492300212
其中：
Sx表示手性硫原子，它包括至少一种Sxa和Sxb所代表的对映体，其中Sxa是(-)对映体，Sxb是(+)对映体；
R是烷氧基；
R1选自氢、烷基、卤素、烷氧基甲酰基、烷氧基和链烷酰基；
R2是氢或烷基；且
R3、R4和R5可以相同或不同，各选自氢、烷基、烷氧基和烷氧基烷氧基，
其中当R4是烷氧基并且R3和R5都不是氢时，该烷氧基的烷基取代基选自至少一种R4q和R4z表示的对映体；其中R4q是(-)对映体并位于手性平面之上；而R4z是(+)对映体并位于手性平面之下；
或者一种或多种式(Ib)化合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体。
对于本发明的目的，术语“纯净”是指式(Ia)化合物以这样一种量存在，该量能使其它组分，包括式(Ib)化合物通常以低于常规技术可检测限的量存在，式(Ia)化合物优选以至少约97-98％纯度(w/w)的量存在。本文使用的术语“基本上不含”式(Ib)化合物是指式(Ia)化合物以这样一种量存在，以使这类组合物中式(Ib)化合物优选以低于约5％(w/w)，更优选低于约4％(w/w)或者更低的含量存在。
另一方面，如本文详细讨论的那样，本申请人发现式(Ia)和(Ib)化合物通常以能使得它们以相同晶格存在的这样一种方式形成(即，从溶液中，化合物，部分或完全，共结晶)。因此，在该方面，本发明还涉及含有1∶1的下列分子的组合物：
(a)式(Ia)化合物：
Figure A0081492300221
其中：
Sx表示手性硫原子，它包括至少一种Sxa和Sxb所示的对映体，其中Sxa是(-)对映体，Sxb是(+)对映体；
R是烷氧基；
R1选自氢、烷基、卤素、烷氧基甲酰基、烷氧基和链烷酰基；
R2是氢或烷基；且
R3、R4和R5可以相同或不同，各选自氢、烷基、烷氧基和烷氧基烷氧基，
其中当R4是烷氧基并且R3和R5都不是氢时，该烷氧基的烷基取代基选自至少一种R4q和R4z表示的对映体；其中R4q是(-)对映体并位于手性平面之上；而R4z是(+)对映体并位于手性平面之下；
或者一种或多种其可药用盐、溶剂化物、水合物或它们的组合体；与
(b)式(Ib)化合物组合并优选与之共结晶：
Figure A0081492300231
其中：
Sx表示手性硫原子，它包括至少一种Sxa和Sxb所示的对映体，其中Sxa是(-)对映体，Sxb是(+)对映体；
R是烷氧基；
R1选自氢、烷基、卤素、烷氧基甲酰基、烷氧基和链烷酰基；
R2是氢或烷基；且
R3、R4和R5可以相同或不同，各选自氢、烷基、烷氧基和烷氧基烷氧基，
其中当R4是烷氧基并且R3和R5都不是氢时，该烷氧基的烷基取代基选自至少一种R4q和R4z表示的对映体；其中R4q是(-)对映体并位于手性平面之上；而R4z是(+)对映体并位于手性平面之下；
其中式(Ia)和(Ib)化合物的R优选彼此是相同的烷氧基取代基；且
式(Ia)和(Ib)化合物的取代基Sx、R1、R2、R3、R4和R5优选彼此相同；
或者一种或多种该组合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体。式(Ia)和(Ib)化合物相对于吡啶对映体而言可以是相同或不同的，但相对于亚砜对映体而言应是相同的。
任何上述的组合物可包括不同量的式(Ia)和(Ib)化合物。在不同的实施方案中，例如，组合物可含有由(a)、(b)和(c)所示的下述比例的上述化合物，所述化合物可以是相同或不同的：
(a)式(Ia)化合物以约1％(w/w)-约99％(w/w)的量存在，式(Ib)化合物以约1％(w/w)-约99％(w/w)的量存在，并使式(Ia)和(Ib)化合物的百分含量之和等于约100％(w/w)。优选的组合物含有6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的式(Ia)化合物，它基本上不含式(Ib)化合物；
(b)式(Ia)化合物以约96％(w/w)-约99-100％(w/w)的量存在，式(Ib)化合物以约0-1％(w/w)-约4％(w/w)的量存在，并使式(Ia)和(Ib)化合物的百分含量之和等于约100％(w/w)。该组合物的优选式(Ia)化合物也是6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，优选的(Ib)化合物是5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑；和
(c)式(Ia)化合物以约1％(w/w)-约91％(w/w)的量存在，式(Ib)化合物以约9％(w/w)-约99％(w/w)的量存在，并使式(Ia)和(Ib)化合物的百分含量之和等于约100％(w/w)。在一种优选的组合物中，式(Ib)化合物以大于约15％的量存在。在另一种优选的组合物中，式(Ib)化合物以等于或大于约18％的量存在。在各自这类组合物中，优选的式(Ia)化合物是6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑并且优选的式(Ib)化合物是5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
上面(a)、(b)和(c)中讨论的各实施方案可以包括各种非对映体的组合体。这类非对映体如下：(a)Sxa-R4q、(b)Sxa-R4z、(c)Sxb-R4q或(d)Sxb-R4z，或者一种或多种式(Ia)和(Ib)化合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或它们的组合体。
任何上述组合物的实施方案可包括，例如下面(lai)-(Ibi)、(laii)-(Ibii)、(laiii)-(Ibiii)和(laiv)-(Ibiv)的化合物对：
Figure A0081492300251
和其中各Sx是Sxa；或者一种或多种该组合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体；
Figure A0081492300253
和其中各Sx是Sxa；或者一种或多种该组合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体；和
Figure A0081492300263
其中各Sx是Sxb；或者一种或多种该组合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体；和其中各Sx是Sxb；或者一种或多种该组合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体。
下文中，式(lai)、(laii)、(laiii)、(laiv)、(Ibi)、(Ibii)、(Ibiii)和(Ibiv)由上述的结构式定义。
另一个面，本发明提供含有两种或多种上述式(Ia)和(Ib)的各化合物或者一种或多种式(Ia)和(Ib)化合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体。在本发明的组合物和配合物中，式(Ia)和(Ib)化合物各自可以相同或不同。
上述组合物可包括不同量的式(Ia)和(Ib)化合物。在不同的实施方案中，例如该组合物可包含上述化合物，这些化合物可以是按下列的上述(a)、(b)和(c)所示比例的相同或不同化合物。
含有式(Ia)和(Ib)化合物的上述组合物可有益地包括不同百分比的这些化合物。在一个实施方案中，例如，组合物中式(Ib)化合物的百分含量低于约40％(w/w)，式(Ia)化合物具有以使式(Ia)和(Ib)化合物的百分含量之和等于约100％(w/w)的百分量。在另一个实施方案中，在所述组合物中式(Ib)化合物的百分含量是约9％(w/w)-约50％(w/w)，式(Ia)化合物具有以使式(Ia)和(Ib)化合物的百分含量之和等于约100％(w/w)的百分量。优选地，所述式(Ib)化合物的百分含量是约15％(w/w)-约50％(w/w)，更优选是约18％(w/w)-约50％(w/w)。
这类所述两种或多种化合物的组合物可含有不同量的对映体Sxa、Sxb、R4q和R4z。本文描述了制备各种对映体和非对映体的方法。在一个实施方案中，例如式(Ia)化合物中的Sxa和Sxb代表的对映体各自以约0％(w/w)-约100％(w/w)的量存在，以使Sxa和Sxb的百分含量之和等于约100％(w/w)。在另一个实施方案中，R4q和R4z代表的对映体各自以约0％(w/w)-约100％(w/w)的量存在，以使R4q和R4z的百分含量之和等于约100％(w/w)。
在这类组合物中，至少两种的化合物各自可以相同或不同。组合物中可存在任意数量的式(Ia)化合物的单一非对映体或其组合体的组合体。这类非对映体的实例如下：Sxa-R4q；Sxa-R4z；Sxb-R4q；和Sxb-R4z，或者一种或多种式(Ia)和式(Ib)化合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体。
在各实施方案中，上述非对映体或其组合体可以以其中组合物形成外消旋混合物的方式存在。在另一实施方案中，这类非对映体可以以其中组合物不形成外消旋混合物的方式存在。
在另一个实施方案中，存在于上述组合物中的式(Ia)和(Ib)化合物的非对映体可以包括，例如下列：(a)Sxa-R4q和(b)Sxb-R4z或者一种或多种其可药用盐、溶剂化物、水合物或它们的组合体。在该实施方案的一个实施例中，该组合物形成外消旋混合物。在该实施方案的另一个实施例中，该组合物不形成外消旋混合物。在该实施方案的又一个实施例中，该组合物基本上不含含式Sxa-R4z和Sxb-R4q表示的非对映体的化合物。
在另一个实施方案中，组合物中的各式(Ia)和(Ib)化合物的非对映体是Sxa-R4q和SxaR4z，或者一种或多种其可药用盐、溶剂化物、水合物或它们的组合体。在该实施方案的一个实施例中，上述组合物基本上不含含式Sxb-R4q和/或Sxb-R4z表示的非对映体的式(Ia)和(Ib)化合物。该组合物通常是油状的，但使用下文教导的技术可使其形成结晶，优选形成微晶组合物。此外，如下文所述，也可单独或优选就地形成这类组合物的盐。
在另一个实施方案中，存在于上述组合物中的式(Ia)和(Ib)化合物的非对映体可包括下列：(a)Sxb-R4q和(b)Sxa-R4z，或者一种或多种其可药用盐、溶剂化物、水合物或它们的组合体。在该实施方案的一个实施例中，各组合物中各化合物的Sxa对映体以本文定义的光学纯形式存在。在该实施方案的另一个实施例中，组合物基本上不含含Sxa-R4q和Sxb-R4z的非对映体的化合物。含有各种非对映体组分的上述组合物可以以不同的量存在。在上述实施方案的另一个实施例中，式(Ia)和/或(Ib)化合物的R4z对映体的百分含量包含大于约5％(w/w)且小于约49％(w/w)的式(Ia)和(Ib)化合物，以使R4q和R4z这类对映体的百分含量之和等于约100％(w/w)。在上述实施方案的另一个实施例中，式(Ia)和/或(Ib)化合物的R4z对映体的百分含量包含大于约51％(w/w)式(Ia)和(Ib)化合物，以使R4q和R4z这类对映体的百分含量之和等于约100％(w/w)。
在另一个实施方案中，存在于上述组合物中的式(Ia)和(Ib)化合物的非对映体可包括下列：(a)Sxb-R4q和(b)Sxb-R4z，或者一种或多种其可药用盐、溶剂化物、水合物或它们的组合体。在该实施方案的一个实施例中，各组合物中各化合物的Sxb对映体以本文定义的光学纯形式存在。在该实施方案的另一个实施例中，组合物基本上不含含Sxa-R4q和Sxa-R4z的非对映体的化合物。含有各种非对映体组分的上述组合物可以以不同的量存在。在上述实施方案的另一个实施例中，式(Ia)和/或(Ib)化合物的R4z对映体的百分含量包含大于约5％(w/w)且小于约49％(w/w)的式(Ia)和(Ib)化合物，以使R4q和R4z这类对映体的百分含量之和等于约100％(w/w)。在上述实施方案的另一个实施例中，式(Ia)和/或(Ib)化合物的R4z对映体的百分含量包含大于约51％(w/w)的式(Ia)和(Ib)化合物，以使R4q和R4z这类对映体的百分含量之和等于约100％(w/w)。
在上述组合物的另一个实施方案中，各式(Ia)和(Ib)化合物的非对映体各自是Sxa-R4q，或者一种或多种其可药用盐、溶剂化物、水合物或它们的组合体。在本发明组合物的各实施方案中，式(Ia)和(Ib)化合物可以以光学纯形式存在，术语光学纯优选如上文所定义。在该实施方案的另一个实施例中，含有式(Ia)和(Ib)化合物的组合物基本上不含含有：(a)Sxa-R4z；(b)Sxb-R4q；和(c)Sxb-R4z表示的各非对映体的化合物。
在上述组合物的另一个实施方案中，各式(Ia)和(Ib)化合物的非对映体各自是Sxa-R4z，或者一种或多种其可药用盐、溶剂化物、水合物或它们的组合体。在本发明组合物的各实施方案中，式(Ia)和(Ib)化合物可以以光学纯形式存在，术语光学纯优选如上文所定义。在该实施方案的另一个实施例中，含有式(Ia)和(Ib)化合物的组合物基本上不含含有：(a)Sxa-R4q；(b)Sxb-R4q；和(c)Sxb-R4z表示的各非对映体的化合物。
在上述组合物的另一个实施方案中，各式(Ia)和(Ib)化合物的非对映体各自是Sxb-R4q，或者一种或多种其可药用盐、溶剂化物、水合物或它们的组合体。在本发明组合物的各实施方案中，式(Ia)和(Ib)化合物可以以光学纯形式存在，术语光学纯优选如上文所定义。在该实施方案的另一个实施例中，含有式(Ia)和(Ib)化合物的组合物基本上不含含有：(a)Sxa-R4q；(b)Sxa-R4z；和(c)Sxb-R4z表示的各非对映体的化合物。
在上述组合物的另一个实施方案中，各式(Ia)和(Ib)化合物的非对映体各自是Sxb-R4z，或者一种或多种其可药用盐、溶剂化物、水合物或它们的组合体。在本发明组合物的各实施方案中，式(Ia)和(Ib)化合物可以以光学纯形式存在，术语光学纯优选如上文所定义。在该实施方案的另一个实施例中，含有式(Ia)和(Ib)化合物的组合物基本上不含含有：(a)Sxa-R4q；(b)Sxa-R4z；和(c)Sxb-R4q表示的各非对映体的化合物。
任意的组合物实施方案均可包括，例如如本文上述的化合物对(lai)-(Ibi)、(laii)-(Ibii)、(laiii)-(Ibiii)和(laiv)-(Ibiv)，或者一种或多种其可药用盐、溶剂化物、水合物或它们的组合体。
包含下列成分的任意组合物实施方案可以以结晶形式、非晶形式或其组合体形式存在：任何式(Ia)和(Ib)化合物、化合物(lai)-(Ibi)、(laii)-(Ibii)、(laiii)-(Ibiii)和(laiv)-(Ibiv)的单一形式，其非对映体，或者一种或多种其可药用盐、溶剂化物、水合物或它们的组合体。
本发明还提供活性药物成分(“API”)的组合物，该组合物包括任何上述实施方案的组合物。
有益地是，含式(Ia)和(Ib)化合物的任意组合物还可包含任一式(lai)-(Ibi)；(laii)-(Ibii)；(laiii)-(Ibiii)；和(laiv)-(Ibiv)的特定组合物，或者一种或多种其可药用盐、溶剂化物、多晶形物或它们的组合体，无论是其结晶形式、非晶形式或它们的组合体形式均可用于任何这类API组合物。
式(Ia)和(Ib)化合物可以按不同实施方案中所述制备。更具体地说，这些方法描述了在溶液中形成所述化合物。溶液中存在式(Ia)和/或(Ib)化合物之一将形成相应的互变异构体。因此，这些方法主要描述形成各种系列化合物。但是，本发明提供了各自为固态形式的式(Ia)和(Ib)新化合物。
本发明的化合物通过各种合成方法制备。例如，在使6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(式(Ia)的一种化合物)和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(式(Ib)的一种化合物)从溶液中结晶时，式(Ia)化合物的量尤其依结晶速度变动较大。因此，对现有技术教导的相同方法进行微小改变将会得到不同比例的式(Ia)化合物与(Ib)化合物，而现有技术教导的方法不能适当控制或限定调节先前未知的式(Ia)化合物的量。
另外，如本文所述，当使用现有技术所示的这类方法时，形成忽略不计的或痕量的先前未知的化合物。例如，在上段中所述的这类组合物的制备中，用不同的和非恒定比例的式(Ia)和(Ib)化合物形成含有先前未知的非对映体Sxa-R4q和Sxb-R4z的化合物。也可形成痕量的，通常是非晶形式的含有先前未知的非对映体Sxa-R4z和Sxb-R4q的式(Ia)和(Ib)化合物。
此外，当期望用现有技术的方法形成这类组合物的“盐”时，相当多的教导可形成盐，但也可形成本文所述的新的配合物。
因此，现有技术中教导的用于制备“奥美拉唑”以及“esomeprazole”(期望的“奥美拉唑”S-异构体)的方法提供了定量的先前未知的和未认识到具有药物活性的化合物，或者它们被用作制备本发明药物活性化合物的中间体，或者它们被用作体内转化为活性代谢物的前药。此外，当按照现有技术的教导进行时，许多这类方法不是一味地产生相同的结果。
下面是描述制备本发明化合物的方法的实施方案。在各实施方案中，当R4是烷氧基时，R3和R5都不是氢。
在一个实施方案中，所述化合物可通过氧化式(II)化合物制备，以形成式(Ia)和(Ib)化合物：
Figure A0081492300321
其中R是5或6位的烷氧基，R1、R2、R3、R4和R5具有上面定义的含义。硫原子氧化为亚磺酰基(S→O)的反应通常在选自下列的氧化剂存在下进行：硝酸、过氧化氢、过酸、过酸酯、臭氧、四氧化二氮、亚碘酰苯、N-卤代琥珀酰亚胺、1-氯苯并三唑、次氯酸叔丁基酯、二氮杂双环-[2，2，2，]-辛烷溴配合物、偏高碘酸钠、二氧化硒、二氧化锰、铬酸、cericammonium nitrate、溴、氯和磺酰氯。该氧化反应通常在溶剂中进行，其中氧化剂以相对于被氧化产物是有些过量的量存在。
在另一个实施方案中，式(III)化合物：其中R、R1和R2如本文所定义，并且M是选自钾、钠和锂的金属；可与式(IV)化合物反应，以形成式(Ia)和(Ib)化合物：
Figure A0081492300331
其中R3、R4和R5具有上面给出的相同含义，并且Z是反应性的酯化羟基。
在另一个实施方案中，将式(V)化合物：
Figure A0081492300332
其中R和R1如本文所定义且Z1是(＝S)或反应性酯化羟基，其中当Z1是(＝S)时，Z2是H，与式(VI)化合物反应：
Figure A0081492300333
其中R2、R3、R4和R5具有上面给出的相同含义，并且Z2是反应性酯化羟基或SH，以形成上述式(II)中间体，然后氧化该中间体得到式(Ia)和(Ib)化合物。
在另一个实施方案中，将式(VII)化合物：
Figure A0081492300341
其中R和R1定义如上，与式(VIII)化合物反应：
Figure A0081492300342
其中R1、R3、R4和R5定义如上，以形成上式(II)的中间体，然后将该中间体氧化得到式(Ia)和(Ib)化合物。
在上述反应中，Z、Z1和Z2可以是反应性酯化羟基，该反应性酯化羟基是用强无机酸或有机酸酯化的羟基，所述酸优选是氢卤酸，如氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸，以及硫酸或强有机磺酸，例如强芳香酸，如苯磺酸、4-溴苯磺酸或4-甲苯磺酸。原料是已知的或者如果它们是新的，可按照本身已知的方法获得。
在另一个实施方案中，式(Ia)和(Ib)化合物可如下形成：将式(II)化合物：
Figure A0081492300343
其中R、R1、R2、R3、R4和R5具有如上定义的含义，与间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷溶液中反应。该反应应在基本上恒定的pH下进行。然后用碱(如NaOH)萃取反应产物，分离水相和有机相。将甲酸烷基酯加到水相中，得到式(Ia)和(Ib)化合物的结晶。
本发明还提供制备式(Ia)和(Ib)所示化合物的组合物的方法。如本文所述，本申请人出人意料地发现，按照下面教导的技术，可获得各种相对含量的组合的式(Ia)和(Ib)化合物，优选是部分或全部共结晶的组合物。
本申请人还证实，NMR揭示了式(Ia)和(Ib)化合物的互变异构化作用。溶液NMR表明在式(Ia)所示化合物与(Ib)所示化合物为约2∶1的比例下，这种互变异构化达到平衡。经结晶和分离，式(Ia)化合物表现为一种更富能量的异构体并首先结晶出来。这种平衡/结晶过程致使占主导性的分离固体的(如，结晶)式(Ia)化合物的异构体。通过溶液NMR实验，据信互变异构化期间胺质子的交换速率是pH依赖性的。例如，加入少量碱，NMR中质子的交换速率显示变慢，并且观察到各苯并咪唑芳香质子的两个不同的质子NMR峰。
下文用一些实施方案描述形成包含式(Ia)和(Ib)化合物的组合物的方法。然而，不偏离本发明所述的这些分离方法，可以对这些实施方案进行改变。
本申请人已经明确，可以以现有技术中未建议的化合物彼此的相对比例形成式(Ia)和/或(Ib)化合物的组合物。在一个实施方案中，该方法可提供基本上不含其相应异构体(式(Ib)化合物)的式(Ia)所示化合物。式(Ia)所示化合物优选以约96-约99％(w/w)的量存在。该方法通常包括首先提供含式(Ia)和(Ib)的互变异构体及溶剂的溶液。溶剂的实例包括，但不限于，含水溶剂，优选碱化的溶剂，如水和氨；或者有机溶剂。有机溶剂的实例包括，但不限于，酮类(如，丙酮)、腈类溶剂(如，乙腈、乙腈/水)、胺类溶剂(如，二甲基甲酰胺(DMF)或吡啶)、芳香溶剂(如，甲苯)、卤代溶剂(如，二氯甲烷、氯仿)、醇类(如，甲醇、乙醇)、氢氧化铵和含硫溶剂(如，二甲亚砜(DMSO))。也可使用上述溶剂的混合物。
优选该溶液是饱和的。缓慢地蒸发该溶液(优选约3-7天)直至结晶形成，式(Ia)和/或式(Ib)所示的化合物通常以相同的晶格共结晶。
有利的是，可以共结晶形式获得的式(Ia)和(Ib)化合物的相对量可根据多种可变因素判断选择，有关的因素包括，但不限于，溶剂的选择、湿度、温度和蒸发扩散控制速率。基于各种考虑来选择用于该方法的溶剂。例如，虽期望不受理论的束缚，但据信使用较慢蒸发的溶剂(如，DMF)和低温控制蒸发的溶剂可产生晶格中含较高百分比的式(Ia)所示化合物的结晶，优选纯净的式(Ia)化合物或基本上不含如本文定义的式(Ib)所示化合物的结晶。在其它实施方案中，有机溶剂，例如二氯甲烷、乙醇和氯仿可产生晶格中含较高百分比式(Ib)所示化合物的结晶，典型地是至最高达约20％(w/w)-约50％(w/w)的式(Ib)所示化合物。
在所有其它因素一致的情况下，据信结晶室中的水份百分含量与式(Ib)所示化合物的百分含量成正比。结晶室中较高的湿度增加在晶格中结晶的式(Ib)所示化合物的百分含量。
在所有其它因素一致的情况下，温度对将形成的本发明化合物(如，式(Ia)和(Ib)所示化合物)似乎没有显著影响，但可能会影响该结晶的大小和透明度。通常，低于环境温度的温度提供较大尺寸和较透明的结晶。
结晶(如，重结晶)速率还受到溶剂蒸发速率的影响，并受到本领域使用的公知方法的影响。在一个实施方案中，通过将式(Ia)和(Ib)所示化合物的样品与周围环境接触，将提高蒸发速率，晶格中形成的式(Ib)所示化合物也将增多。相反，在另一个实施方案中，通过控制(即，减慢)蒸发的速率，将减慢重结晶过程，由此增加式(Ia)所示化合物的量。
因此，可利用本文所述的各种加工变化因素来获得所期望百分含量的式(Ia)和/或(Ib)所示的化合物。例如，在一个优选的实施方案中，使用DMF、减少蒸发、降低湿度和降低温度来获得较高百分含量，优选约96-约100％(w/w)的式(Ia)所示化合物。使用包括氯仿或二氯甲烷的溶剂，增加蒸发和环境温度条件可生产含有较高百分含量的式(Ib)所示化合物的结晶。
式(Ia)的一种化合物的结构，尤其是6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑已通过对按照上述方法形成的分离结晶的X-射线单晶分析证实。
通过应用上述获得固态的式(Ia)所示化合物的方法，可获得外消旋混合物形式的(-)和(+)对映体，这些对映体包含不同含量的如本文所述的非对映体。在一个实施方案中，本申请人发现(-)和(+)对映体可以分别以Sxa-R4q和Sxb-R4z非对映体的形式以主导含量存在。虽希望不受理论的束缚，在该实施方案中，两种分子(即，式(Ia)和(Ib)化合物)以中心空间群(in a centric space group)共结晶，其中的分子通过转化中心(a center of inyersion)相关联并且胺的氢与亚砜的氧原子通过氢键相连。R4甲氧基甲基指向桥接配合物的中心。测定在推测存在另一个甲氧基甲基的区域中的接触距离证实了其它共存的非对映体(Sxa-R4z和Sxb-R4q)晶格内没有足够的空间。在该实施方案中，式(Ia)所示化合物可包含约99％(w/w)的Sxb-R4z和Sxa-R4q非对映体，其余为其它组分，它们可以包括，例如通常是非晶形式的非对映体Sxa-R4z和Sxb-R4q。
在上述实施方案中，据信式(Ia)和(Ib)所示化合物的结晶热力学上受到亚砜手性中心处的bipyrimidal转化平衡的控制，促使Sxb-R4q非对映体转化为Sxa-R4q并促使Sxa-R4z非对映体转化为Sxb-R4z非对映体。这样的行为可通过测定X-射线晶体结构，更具体地说，通过晶体堆积(crystal packing)来证实。期望不受理论的束缚，据信分子堆积不向存在于当前晶格内的其它非对映体提供足够的区域。
在获得如上所述的包含式(Ia)化合物的组合物的过程中，可应用适宜的技术拆分单一的(-)和(+)对映体。然后可应用适宜的技术(包括，例如随后描述的那些技术)将非对映体组分拆分为(-)和(+)对映体。关于这类式(Ia)所示化合物的(-)非对映体，在许多实施方案中，上述技术可获得约95％(w/w)的Sxa-R4q非对映体和约5％(w/w)的Sxa-R4z非对映体形式的式(Ia)化合物，尤其是在其中化合物(Ia)被描述为式(Iai)和(Iaii)的化合物的具体实施方案中。虽期望不受理论的束缚，据信亚砜手性中心处的双锥体转化平衡(bipyramidal inversionequilibrium)促使这类式(Ia)所示化合物的Sxb-R4q非对映体转化为Sxa-R4q非对映体。而且，通过本文所述的拆分技术拆分的(+)对映体的组合物可导致形成占主要含量的Sxb-R4z非对映体(如，约95％(w/w))。与Sxa-R4q非对映体的形成类似，据信双锥体转化平衡促使Sxa-R4z非对映体转化为Sxb-R4z非对映体。或者，在另一个实施方案中，生物合成拆分方法能将(-)对映体与(+)对映体拆分，其中(-)对映体组合物包括约50％(w/w)的Sxa-R4q非对映体和约50％(w/w)的Sxa-R4z非对映体。同样，通过该生物合成方法拆分的(+)非对映体包括约50％(w/w)的Sxb-R4q非对映体和约50％(w/w)的Sxb-R4z非对映体。
上述技术也可用于共结晶上述量的式(Ia)和(Ib)所示化合物的金属离子类似物。据认为，将这样的化合物再溶解可引发双锥体转化，这样的转化能产生非对映体组分Sxa-R4q、Sxa-R4z、Sxb-R4q和Sxb-R4z，据信，这些组分的量取决于，但不限于，双锥体转化平衡速率、产生金属类似物所用的时间以及结晶出金属类似物所需的时间。应当理解，这些可变因素可由本领域技术人员调节。四种非对映体各自的含量范围可优选为：对映体Sxa-R4z和Sxb-R4z类似物与Sxa-R4q和Sxb-R4z类似物的比例为约60∶40-约100∶0。
本发明还提供了形成固态式(Ib)化合物的方法。在优选的具体实施方案中，该方法包括提高包含所选式(Ia)和(Ib)所示化合物的组合物中的所选式(Ib)化合物的水平。该方法包括将式(Ia)和/或式(Ia)和(Ib)化合物研磨至下述程度：足以使这样的化合物发生固态相转化以生成式(Ib)化合物；或者至少与原料相比，式(Ib)化合物在组合物中的百分含量增高了。优选地，式(Ia)化合物存在于组合物中并且上述方法提高了式(Ib)化合物在组合物中的百分含量。在该实施方案中，在研磨步骤之前，组合物可含有式(Ia)所示化合物，并且基本上不含有式(Ib)化含物，尽管应理解的是，可以设想其中组合物包含本文所述量的式(Ia)和(Ib)化合物的其它实施例。
在研磨步骤期间，可调节各种条件以控制式(Ib)化合物的量，例如控制每分钟的转速(RPM)和研磨步骤持续的时间。该研磨步骤优选在约350rpm-约500rpm，更优选在350rpm-约450rpm，最优选在约450rpm下进行。进行研磨步骤的优选时间为约5-约30分钟，更优选为约10分钟-约30分钟，最优选约15分钟。有益地是，化合物在研磨期间不发生降解。该研磨步骤可用对固体材料施加适当研磨能量的各种装置进行。该装置优选是机械研磨器。Whittle等人的美国专利5,773,173描述了合适的研磨器的一个实例，该文献全文引入本申请。应该认识到，可采用上述方案以外的方案，并且这些方案也在形成固态式(Ib)化合物的方法的范围内。
虽期望不受理论的束缚，但据信这类式(Ia)化合物是非晶含量很低的晶体。然而，当研磨包含式(Ia)化合物以及在优选的实施方案中，包含式(Ia)和(Ib)化合物的固体样品时，据信随着式(Ib)化合物含量的增加，样品的非晶特征也增强。同样，虽期望不受理论的束缚，但据信样品会经历固态转化和“重结晶”，或者在研磨后经过较短的时间，有更多的非晶态转化为更多的晶体态。然而，据信，与研磨程度较低的样品相比，通过依次进行多个研磨步骤(即研磨，松弛，再研磨)，可获得非晶特征更强，并因此含有更大量式(Ib)化合物的固体样品。
上述方法可提供不同量的式(Ib)化合物。
式(Ib)化合物的结构可通过固态技术，例如研碎物质和未研碎的物质的X-射线粉末衍射图案、Raman、FTIR、固态NMR和热分析来确定。例如，两种粉末图案的比较在强度、峰宽以及研碎物质的非晶性增强方面显示出不同。研碎物质显示出与建议的更为非晶性的式(Ib)化合物，如5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑较为一致的粉末图案。
本发明还提供如下文所述的可药用盐形式的式(Ia)和(Ib)化合物。与上述式(Ia)和/或(Ib)化合物的制备类似，制备各式(Ia)和/或(Ib)化合物的盐溶液，由于在溶液中发生互变异构化而制得这两种化合物的盐。这些方法描述了制备这两类化合物的盐。
根据方法的条件和原料，制备式(Ia)和/或(Ib)化合物的合成方法的终产物典型地是以游离碱形式获得。可获得碱性的、中性的或混合盐以及溶剂化物和半-、一-、倍半-、四-或多水合物。用于形成盐的适宜碱的实例包括，但不限于，包含碱金属或碱土金属的化合物，但是，本领域专业技术人员清楚地知道，也可使用包含其它类金属的碱。无机碱的实例包括，但不限于，氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁等。也可使用，例如含氮成分形式的有机碱。含氮化合物的实例包括，但不限于，铵盐、有机胺等。获得的游离碱可与有机酸或无机酸形成盐。
如本文中所详细讨论的，金属氢化物，尤其是氢化钠优选用于制备本发明化合物的盐。本申请人已发现通常被认为可用于制备这些化合物的盐的其它方法不是始终如一地形成这类盐，而是形成配合物。现有技术没有建议使用这些化合物的金属氢化物制备这类盐的方法。
由于本发明化合物的酸不稳定性，因此难以形成酸加成盐，但在pH高于6.0时，可形成酸加成盐，因为在该pH下所述化合物的稳定性增高。适于制备这类盐的酸可以包括，但不限于，氢卤酸、磺酸、磷酸、硝酸和高氯酸；脂族、脂环族、芳族、杂环羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、对氨基苯甲酸、氨茴酸(antranilic acid)、对羟基苯甲酸、水杨酸或对氨基水杨酸、扑酸(embonic acid)、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、亚乙基二磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸或磺胺酸；甲硫氨酸、色氨酸、赖氨酸或精氨酸。
新化合物的这些或其它盐，如苦味酸盐可用作所得游离碱的纯化试剂。可形成所述碱的盐，然后从溶液中分离，再从新的盐溶液中回收较纯净的游离碱。由于游离碱形式的新化合物及其盐的关系，本领域技术人员应该理解相应的盐也包括在本发明的范围之内。
盐可采用各种技术制备。例如当化合物具有“酸性”质子时，这类盐可由有机化合物制备。例如，可用碱消除质子，所述碱可通过阳离子抗衡形成化合物的阴离子。在包含极性、质子环境的实施方案中，例如在醇和混合有机溶剂，如2-丁酮/甲苯混合物中存在碱或碱金属氢氧化物或碱金属醇化物时，据信向盐的转化受pKa差异的支配。在各实施方案中，这类技术可获得含有约60-约70％(w/w)Sxa-R4z和Sxb-R4q的非对映体的本发明化合物的盐。
另一个制备(Ia)和/或(Ib)化合物的盐的方法的实施例，包括将这类化合物与极性的、非质子环境接触形成这类盐。极性的、非质子环境的实例包括，例如在有机溶剂(如，四氢呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF))中存在碱或碱金属氢化物。虽然期望不受理论的束缚，在极性的、非质子环境中，盐的转化受到下列因素的支配，例如使用的有机化合物和碱的溶解度以及相互作用的位阻。虽然这两类反应(如极性的、质子环境和极性的、非质子环境)都可用于形成盐，但优选反应在极性的、非质子环境中进行。
例如，使用极性非质子环境可优选以约90-约95％(w/w)的产率获得本发明化合物和/或组合物的盐。虽然使用上述方法可制得各种碱和碱金属盐，但是优选形成本发明化合物的钠盐或镁盐。
一般情况下，将浓度优选为约50％-约70％的过滤的碱或碱金属氢化物、优选氢化钠或氢化镁在矿物油中的溶液加到、优选在原位加到一种或多种所选的本发明化合物和/或组合物在适当溶剂内的溶液中，并搅拌约5-约30分钟。如果需要的话将所得溶液过滤，并将所得固体真空干燥，一般在环境温度真空干燥。可按照本文所述的方法或者化学领域技术人员已知的方法将所得粉末重结晶。
或者，将前面分离的所需本发明化合物和/或组合物加到浓度优选为约50％-约70％的过滤的碱或碱金属氢化物、优选氢化钠或氢化镁在矿物油内的溶液中，搅拌通常约5-约15分钟，并在环境温度静置。生成了本发明的结晶盐。
与本领域技术人员常用和/或已知的方法相比，使用氢化物来制备本发明化合物和组合物的盐的各种方法可显著地提高/改善产率。
此外，可通过各种反应来形成其它盐。例如在一个实施方案中，可通过使用合适的技术例如离子对萃取法将式(Ia)和/或(Ib)化合物与阳离子Az+反应来形成配合物。在上述实施方案中，A是锂离子、钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、钛离子(4+)、N+(R1)4、或其中R1是含有1-4个碳原子的烷基，且z是1、2、或4。
例如，本发明的四丁基铵盐可这样制得：将Az+盐溶解在含有一种或多种四丁基铵化合物例如氯化物或氢氧化物的水中，然后将四丁基铵盐萃取到二氯甲烷相中，之后分离四丁基铵盐。通过该方法可制备其它四烷基铵盐。
在一个实施方案中，式(I′)化合物的盐可这样制得：将式(Ia)和/或(Ib)化合物与能释放出阳离子Az+的碱反应，其中z是1、2或4；且A是锂离子、钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、钛离子(4+)、N+(R1)4、或其中R1是含有1-4个碳原子的烷基，以获得式(I′)盐：其中R是在5-或6-位的烷氧基；R1选自氢、烷基、卤素、烷氧羰基、烷氧基、和链烷酰基；R2是氢或烷基；且R3、R4、和R5可相同或不同，并且各选自氢、烷基、烷氧基、和烷氧基烷氧基，其中z和Az+如上所定义。
在一个实施例中，式(I′)的锂盐、钾盐、或钠盐可这样制得：在水或非水介质中用LiOH、NaOH、或KOH处理式(Ia)和/或(Ib)化合物，或者在水或非水介质中用LiOR1、LiNH2、LiNR1 2、NaOR1、NaNH2、NaNR1 2、KOR1、KNH2、KNR1 2处理式(Ia)和/或(Ib)化合物，其中R1如上所定义。镁盐、钙盐、或钛盐可这样制得：在非水溶剂例如醇(对于醇化物)或醚例如四氢呋喃中，用Mg(OR1)2、Ca(OR1)2、CaH2、Ti(OR1)4或TiH4处理式(Ia)或(Ib)化合物，其中R1如上所定义。
在另一实例中，其中A是的式(I′)化合物的盐可通过用溶解在溶剂例如醇中的下式所示强碱处理本发明化合物而制得：
通过交换阳离子可将式(I′)所代表的一种盐转化成同式的另一种盐。当原料和作为终产物获得的盐具有足够的溶解性时，这样的交换可通过使用用产物中所需的阳离子饱和的阳离子交换树脂来进行。该交换还可以通过利用所需盐的低溶解性来进行。
式(Ia)和/或(Ib)化合物与Az+之间的反应还可以通过离子对萃取来进行。例如，本发明的四丁基铵盐可这样制得：将Na+盐溶解在含有一种或多种四丁基铵化合物的水中，然后将四丁基铵盐萃取到二氯甲烷相中，之后分离四丁基铵盐。通过该方法可制备其它四烷基铵盐。
基团R1的说明性实例有甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、和叔丁基。
形成本发明化合物镁盐的优选方法的特征在于下列连续步骤：a)在溶液中用镁醇化物处理至少一种式(Ia)和/或(Ib)化合物或其盐；b)将无机盐从该反应混合物中分离出来；c)结晶式(Ia)和/或(Ib)的镁盐；d)分离出所获得的镁盐结晶，和任选地e)使用常规方法纯化和干燥镁盐结晶。
制备镁盐的方法如下所述：在约0℃-回流温度，在极性溶剂的溶液中，用一定量的镁处理低级醇例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，优选甲醇。温度应当优选为约10℃-约40℃。在第二个步骤中，将镁加到溶液中后，可将温度进一步增加至约0℃-回流温度，优选约20℃-约50℃。该反应终止后，将温度降低至约0℃-约40℃，优选约10℃-约25℃。然后将式(Ia)和/或(Ib)化合物或其盐加到该溶液中，该反应终止后，将该混合物冷却至约-10℃-约+20℃，优选约-5℃-约+5℃。然后将溶剂蒸发至最初体积的约40-约60％，析出了无机盐沉淀。将沉淀从该反应溶液中分离出来，例如通过离心或过滤分离出来，并将该溶液从约5℃加热至约30℃，然后加入式(Ia)和/或(Ib)化合物的镁盐晶种。加入大约等于该溶液体积的水以开始结晶。将该溶液冷却至约-10℃-约+20℃、优选约0℃-约10℃以完成结晶。然后通过例如离心或过滤将晶体从母液中分离出来，用极性溶剂、优选含水的低级醇例如含水甲醇洗涤。最后，将所生成的晶体干燥，优选在减压和加热条件下干燥。
镁盐可包含不同量的式(Ia)和/或(Ib)化合物。例如，在一个实施方案中，镁盐组合物可优选包含最高达约30％(w/w)的式(Ib)化合物，更优选最高达约27％(w/w)的式(Ib)化合物。
在另一个方面，本发明还提供了式(Ia)和/或(Ib)化合物的配合物。本发明特别提供了包含下列配合物的组合物：(a)包括在含有式(Ia)和/或(Ib)化合物的本发明组合物内的两种或更多种化合物与至少一个金属阳离子、优选碱金属或碱土金属阳离子的原子的配合物。金属阳离子的实例选自元素周期表第IA、IIA、和IIIa族，但是也可以使用其它阳离子。组合物优选以结晶形式存在。钠离子和镁离子分别是优选的阳离子的实例。
本发明组合物可使用常用于形成配合物的溶剂。在优选的实施方案中，这样的组合物还包含两种溶剂。溶剂是能够授予电子对的那些，包括例如醇、THF、DMF、DMSO、和它们的混合物。本发明配合物可通过使用已知用于形成配合物的物质来形成，例如金属阳离子的醇化物和氢氧化物，例如但不限于如上所述的那些。式(Ia)和/或(Ib)化合物所代表的两种或更多种化合物可相同或不同，并且可以作为具有四种非对映体构型当中任一种化合物存在(例如Sxa-R4q、Sxa-R4x、Sxb-R4q和Sxb-R4z)。
一般说来，式(Ia)和/或(Ib)化合物的配合物通常包括两种其中包含至少一个金属阳离子的化合物。金属阳离子与所述两种化合物的各种适宜孤对电子或电子供应位点结合，在这类化合物即氧原子和氮原子。在各种优选的实施方案中，这类配合物通常也包括至少一种“溶剂残留物”，该溶剂残留物得自一种或多种本文所述的溶剂。在这类配合物中，溶剂残留物与金属阳离子和存在于所述化合物的苯并咪唑部分的氮结合。适宜的溶剂残留物的实例包括，但不限于，醇化物(如，低级(C1-C4)醇化物)，优选乙醇化物。
本发明配合物中金属阳离子与化合物的比例通常取决于所述化合物的特定结构和金属阳离子的价数。在使用溶剂残留物的实施方案中，这类残留物的用量通常取决于上述因素以及使用的残留物类型。在优选的实施方案中，对于镁或钠，(1)任何分别被定义为(Iai)、(Iaii)、(Iaiii)、(Iaiv)、(Ibi)、(Ibii)、(Ibiii)和(Ibiv)的式(Ia)和/或(Ib)化合物或其组合体；与(2)一种或多种金属阳离子；与(3)溶剂残留物的比率通常分别为2∶1∶4或2∶2∶2，另外还可随使用的金属阳离子和化合物以及分别与之的结晶堆积力(crystallinepacking forces)的不同而变化。对其它比率的要求取决于阳离子电荷和配合物实施方案的类型。
在各种实施方案中，包含所述配合物的本发明组合物可以基本上不含本文定义的式(Ib)化合物。
在这些实施方案中，术语“基本上纯的”优选是指与作为金属阳离子的钠形成的这类配合物包含至少约95％(w/w)的式(Ia)化合物。
包含所述配合物的本发明组合物优选是结晶形式的。
在某些实施方案中，包含所述配合物的本发明组合物可使用式(Ia)化合物的非对映体，如果合适的话，按照上文所述的任何实施方案，还可使用式(Ib)化合物。在一个非限制性实施方案中，例如同时包含Sxa-R4z和Sxb-R4q非对映体的化合物的浓度为本发明组合物的约50％(w/w)-约100％(w/w)，包含非对映体Sxa-R4q和Sxb-R4z的化合物的浓度为本发明组合物的约0％(w/w)-约50％(w/w)，以使所有这类化合物的浓度总和为约100％(w/w)。包含Sxa-R4z和Sxa-R4q非对映体对的组合体的化合物的浓度优选大于约70％。
本发明还提供式(Ia)和(Ib)化合物的水合物和溶剂化物以及它们的多晶形物，这些物质可按照制药领域专业人员已知的技术形成。例如，可按照已知技术制备任何包括式(Ia)化合物的实施方案的溶剂化物。用于提供本发明溶剂化物的适宜溶剂是本领域已知的，并且可根据特定实施方案有所不同。溶剂的实例包括醇类，例如，但不限于，甲醇、乙醇等。
本发明还涉及提供已经拆分的各种式(I a)和/或(I b)化合物的Sxa-R4q、Sxa-R4z、Sxb-R4q和Sxa-R4z非对映体，或者其非对映体对。在各实施方案中，化合物(Ia)和/或(Ib)的各种非对映体对优选基本上不含三种其它的非对映体或其组合体，该非对映体对的含量例如至少为95％(w/w)。
如本文所述，已经发现式(Ia)和(Ib)化合物在两个不同位置表现出手性：(1)位于本发明化合物的各亚砜基的芳香手性中心(如非对映体对命名中所示的第一个字母)和(2)位于各吡啶部分的结构手性中心(即，一个手性平面)(如非对映体对命名中所示的第二个字母)。
拆分各种上述非对映体对的优选方法包括：首先，拆分用于制备包括本文所述的那些化合物在内的式(Ia)和/或(Ib)化合物的各种物质的结构手性中心。例如，可在本发明所指的R4位拆分起始的吡啶化合物；或者可在R4位拆分含吡啶部分之一的中间体，例如式(II)或(VIII)的硫醇化合物。在这种情况下，在氧化之前拆分硫醇化合物，最终形成式(Ia)和/或(Ib)化合物。用于拆分结构手性中心的实际技术可通过各种适宜的方法实施。
氧化之后，然后在原子手性中心拆分用于制备化合物(Ia)和/或(Ib)的物质，最终提供各个拆分的化合物(Ia)和/或(Ib)的非对映体对。可使用多种技术来拆分这些化合物的原子手性中心，如在旋光活性溶剂中重结晶、使用微生物、与旋光活性酸反应形成盐，该盐可根据非对映体的不同溶解度进行分离。适宜的旋光活性酸是，例如L-和D-构型的酒石酸、二邻甲苯基酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸或奎尼酸。
在一个实施方案中，可通过色谱技术拆分式(Ia)和(Ib)化合物的原子手性中心。可用于该方法的物质包括涂布于柱上的纤维素(如，三苯基氨基甲酰基-纤维素)，所述柱包括含二氧化硅的物质(如，二氧化硅或3-氨基丙基二氧化硅)。使用适宜的技术，如沉降浆液装填(descending slurry-packing)技术悬浮在有机溶剂(如，甲醇或2-丙醇)中来制备柱子。
用于该方法的流动相可通过各种方法制备，例如使用不同比例的正己烷和二乙胺。但也可使用其它物质，例如，不限于，醇类(如，甲醇、乙醇)。可在流动相中将式(Ia)和/或(Ib)的化合物与本领域已知的其它组分，例如适宜的缓冲剂(如，磷酸盐化合物)一起混合。然后在操作条件下(如温度、流速和压力)使流动相通过柱子，该操作条件可由操作者设置。通过蒸发溶剂可分离从柱上首先洗脱的非对映体。通过已知的分析技术分离认为需要的非对映体。
在另一个实施方案中，可通过任选在碱的存在下，在有机溶剂中，使用氧化剂和手性钛配合物不对称氧化式(X)的前手性硫化物：其中R、R1、R2、R3、R4和R5定义如上，R存在于6位或5位，形成具有拆分了的原子手性中心的式(Ia)和/或(Ib)化合物。
可使用多种氧化剂，例如氢过氧化物，更优选叔丁基氢过氧化物或异丙基苯氢过氧化物。
适用于所述反应的钛配合物可用各种方法制备。在一个实施方案中，钛的配合物任选在水的存在下，由手性配体与钛(IV)化合物，例如优选钛(IV)的醇化物制备。尤其优选的钛(IV)的醇化物是Titanium(IV)isoperoxide或isopropoxide。可使用各种量的手性钛配合物。通常，小于约0.5当量的量是优选的，尤其优选的用量是约0.05-约0.30当量。
也可在碱的存在下，通过将四氯化钛与手性配体反应来制备肽配合物。用于制备肽配合物的手性配体通常是支链或直链的链烷二醇或者芳族二醇。优选的手性二醇是，例如酒石酸的酯，尤其是(+)-L-酒石酸二乙酯或(-)-D-酒石酸二乙酯。应注意，钛配合物可在式(X)化合物的存在下或者在式(X)化合物加到反应容器之前进行制备。
该氧化反应优选在碱的存在下进行。例如所述碱可以是无机碱或有机碱，例如，但不限于，碳酸氢盐；氨化物；或者胺，如胍或脒。其它碱的实例包括三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。
该氧化反应通常在有机溶剂的存在下进行。所述溶剂可根据适宜条件进行选择。适宜的有机溶剂包括，但不限于，甲苯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、碳酸二乙酯、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二氯甲烷等以及它们的共混物和混合物。
该氧化反应优选在有机溶剂中在环境温度下或者在略高于环境温度下进行，如在约20℃-约40℃之间进行。据信，如果反应在低于20℃下进行，该反应时间可能较长。反应温度可根据本领域专业人员的意图进行调整。
为避免沉淀和/或形成不溶性无机钛盐，该氧化反应期间形成的产物可用氨的水溶液或另一种含N碱萃取。分离所得混合物的水相和有机相，分离的水相通过加入中和试剂中和，结果得到质子化的非对映体。该非对映体可用有机溶剂进行萃取。它们还可以在有机溶剂或含水溶剂中结晶，得到所需被拆分的化合物(Ia)和/或(Ib)的非对映异构体。
除应用上述技术提供Sxa-R4q、Sxa-R4z、Sxb-R4q和Sxb-R4z单一非对映异构体外，还可以应用这些技术提供本文所述的非对映体的各种组合体，包括但不限于基本上不含有其它非对映体的那些。
本发明还提供制备这些非对映体及其对的盐的方法。制备这些单一非对映体和/或其对的盐的优选方法首先包括：按照前述部分记载的技术形成这些非对映体或其对，其中手性平面被首先拆分，然后拆分亚砜原子手性中心。这些被拆分的非对映体或其成对物质的盐可以按照各种技术制备。
可以获得的非映体或其成对物质的盐的例子包括但不限于碱和碱金属盐。例如，为了获得式(Ia)和/或(Ib)化合物光学纯的碱盐，可以把本文所述方式获得的非对映体用下列物质处理：(1)碱，例如M1 +OH，其中M1为钠、铵、钾或锂，在水性或非水性介质中处理；(2)M1 +OR2，其中M1 +定义同上，R2为含有1-4个碳原子的烷基；或(3)M1 +NH2，其中M1 +定义同上。为了获得碱盐的晶体形式，优选加入在非水介质中的碱M1 +OH，其中所述非水介质例如为2-丁酮和甲苯的混合物。
为了获得光学纯的式(Ia)和/或(Ib)化合物非对映体或其成对物质的碱金属盐，将光学纯的碱盐用无机碱金属盐水溶液处理，所述无机碱金属盐例如为M2 2+Cl2，其中M2 2+为碱金属如钙、镁、锶和钡等，因此，单个对映体的碱金属盐被沉淀。光学纯的碱金属盐还可以这样制备：在非水溶剂例如醇(对于醇化物)或在醚例如四氢呋喃中，用碱例如M2 2+(OR3)2处理式(Ia)和/或式(Ib)化合物的单个对映体，其中上述R3为含有1-4个碳原子的烷基。
式(Ia)和/或(Ib)化合物多水合物的Sxa-R4q或Sxa-R4z非对映体或其成对物质的镁盐的优选制备方案包括：a)在合适的温度下，使上述单个非对映体或其成对物质的镁盐用水处理一段合适的时间。术语″合适温度″指诱导起始物质转换成产物但不分解任何这些化合物的温度。合适温度的例子包括但不限于：环境温度(ambient temperture)。一段合适的时间是指这样一段时间：其使起始物质高度转换成产品但不引起任一化合物的分解，即得到良好产率。该合适的时间的变化将取决于本领域技术人员以熟知方式所用的温度。通过增加温度，得到所需转换需要较短的时间。水的用量通常并不重要，其依赖于所采用的方法条件。然后，把式(Ia)和/或(Ib)化合物多水合物的上述非对映体或其成对物质的镁盐从水性浆液中分离出来，所采用的方式例如：过滤或离心。然后干燥至恒重。
任选地，所述方法可以包括：b)任选地在碱存在下，用氧化剂和手性钛配合物氧化本文定义的式(II)化合物。氧化反应在有机溶剂例如甲苯或二氯甲烷中进行。然后通过用钾源例如氢氧化钾甲醇液(methanolic potassium hydroxide)或甲醇钾甲醇液(methanolicpotassium methylate)处理，将粗产物转化为相应的钾盐(或者，例如用钠盐替代各钾盐)，然后分离生成的盐。
然后将得到的式(Ia)和/或(Ib)化合物的Sxa-S4q或Sxa-R4z非对映体或其组合体的钾盐通过用镁源，例如硫酸镁，在低级烷基醇例如甲醇中处理，转化为相应的镁盐。任选地过滤该溶液，然后加入不溶性溶剂例如丙酮使产品沉淀。过滤产品，任选地用水洗涤，然后按照上述a)方法进一步处理。或者，可以用镁源处理钾盐，例如用硫酸镁在水中处理，然后分离式(Ia)和/或(Ib)化合物多水合物的Sxa-R4q或Sxa-R4z非对映体或其成对物质的镁盐，或者可以用任意的其它常规技术把钾盐转变成相应的镁盐。
式(Ia)和/或(Ib)化合物Sxa-R4q或Sxa-R4非对映体或其成对物质的钾盐为制备这些非对映体或其成对物质的镁盐的合适中间体。还可以应用这些非对映体的钾盐作为药物制剂中的活性成分用于治疗本文所述的各种疾病，特别是胃酸相关性疾病。
为了对奥美拉唑ApI的5-和6-甲氧基异构体的比例(包括本发明的这样的异构体(“改性的奥美拉唑化合物”)的新比例进行测定和定量，应用FT-拉曼光谱开发出拉曼光谱分析方法(Nicolet Nexus 670，含有FT-拉曼附件，1064nm激光器，和逐步并重复加样器(step andrepeat sampling device)；Nicolet Instruments Corp.，Madison，威斯康星)。本方法含有三个步骤：标准品的制备，建立标准曲线，分析样品。
通常来说，制备最少4-5个标准品。在本发明方法中，应用实施例1、1a、36、37、41和44所述方法，并加上市售奥美拉唑样品(购自美国药典USP)共制备7种标准品。
除了USP标准品外，还必须有下列标准品：含有非常低浓度5-甲氧基异构体，优选纯的标准品、含有高浓度的5-甲氧基异构体例如约40％含量的标准品，和一系列含量约5％-约25％的至少两种其它标准品。为了建立标准曲线，各个标准品至少一式三份进行处理，对于各个标准制剂，使用逐步并重复加样器以连续方式重复操作15次，每次重复进行500次扫描，应用2cm-1的图形分辨率和约0.7瓦特的激光功率，设定仪器参数从而产生可接受的S/N。
对于各个选择的标准品，除了“纯净”的6-甲氧基异构体外，应用去卷积算法(deconvolution algorithm，(self-Fourier去卷积软件；例如Nicolet仪器公司的TQ AnalystTM)对约1365cm-1处(5-甲氧基异构体)和1354cm-1处(6-甲氧基异构体)峰的峰面积进行去卷积。纯的6-甲氧基异构体(实施例1a)仅仅在1354cm-1处显示单峰，这样把6-甲氧基异构体的百分比设定为100％浓度。对于既含有5-甲氧基异构体又含有6-甲氧基异构体的各个标准品，应用这种算法测定6-甲氧基异构体的面积百分比。所得结果中，每组重复的标准偏差小于约0.7％，给定标准品的所有实验和重复的平均值标准偏差小于约0.7％，否则必须分析得到的数据。
应用能够以偏最小二乘方格式分析拉曼光谱的软件程序例如Nicolet′s TQ AnalystTM，通过平均测定的6-甲氧基异构体百分比值和给定的标准光谱得到标准曲线。在所有标准中，相关系数应该为或大于约0.98。
然后应用类似于建立所述标准的方法分析各个API样品，改变之处在于：对于一式三份的制剂，而是每个样品制剂至少重复5次，每次重复至少100次扫描，每个样品一式三份重复。应用上述偏最小二乘方分析，每次扫描测定6-甲氧基异构体的百分比，从而可以得到5-甲氧基异构体的百分比，计算出15次光谱的平均值。每组重复的标准偏差(SD)小于约0.1％，所有实验和样品重复的平均标准偏差小于约1.0％。如果标准偏差高于1.0％，应该调查该结果。标准偏差高表明可能因为由少量样品燃烧引起的变化。如果令人怀疑，应该再次进行制备。
应用上述方法，建立标准曲线的结果如下：标准品：实施例/样品               ％5-异构体           ％6-异构体实施例1a                    0.000               100.000实施例1                     5.875               94.125标准偏差(SD)                0.338USP                         7.250               92.750SD                          0.556实施例37                    12.246              87.754SD                          0.505实施例36                    16.005              83.995SD                          0.501实施例41                    16.414              83.587SD                          0.597实施例44                    41.258              58.742SD                          0.328
使用上面教导的API定量方法，分析三批随机选择的奥美拉唑API(各批API购自Merck and Company，Raway，New Jersey)。结果如下：样品/批           ％5-异构体             ％6-异构体01                  7.50                   92.50SD                  0.7502                  8.02                   91.98SD                  0.5603                  7.61                   92.39SD                  0.81
通过上述定量方法获得的这些数据再次证实了已知的奥美拉唑化合物不是先前指明的5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，但事实上，使用奥美拉唑USP标准以及三批奥美拉唑API(均购自该唯一的美国的奥美拉唑制造商)，已知的奥美拉唑化合物是严格限定比例的(5)6-(甲氧基)-2[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，其中6-甲氧基异构体和5-甲氧基异构体的比例分别为约93∶7±约2％。因此，本发明提供纯净的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(6-甲氧基奥美拉唑)，它基本上不含5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，和比例如本文所述的(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，还提供本文所述的制剂和方法。
此外，确立了测定奥美拉唑API的5-和6-甲氧基异构体比例的另一种方法，虽然该方法不如本文前述的定量FT-Raman方法精确，还开发了一定比例的5-和6-甲氧基异构体的奥美拉唑药物产品。该方法也使用FT-Raman分光计(带有FT-Raman附件、1064nm激光器以及逐步并重复加样器的Nicolet Nexus 670)。该方法也分三步进行：制备标准品、建立标准曲线和分析样品。
通常，最少制备4-5种标准品。本发明的用于API和药物产品分析的FT-Raman方法使用与上述相同的方法来制备和建立标准曲线，包括优选的方面，作为相对于制剂、重复和各标准的每次重复的扫描的数量或次数、分辨率、加样装置、去卷积标准峰、测定峰面积，并计算每组重复的标准偏差以及给定标准品的各次分析和重复的平均值，为更好地定量API所述的方法。
与其使用偏最小二乘方分析法，不如使用能分析Raman光谱的修正的经典最小二乘方格式的软件程序，例如Nicolet′s TQ Analyst，用测得的标准品的6-甲氧基异构体百分数平均值和给定的一对峰的峰高比生成标准曲线。通过6-甲氧基异构体相关峰(约1627cm-1)与内标奥美拉唑谱带(约1587cm-1)的比值运用该方法。在药物产品中药物赋形剂基质的存在及数量干扰6-甲氧基异构体相关峰和/或优选的内标奥美拉唑谱带的分辨率的情况下，使用设定的其它谱带，例如分别在约1587cm-1和1201cm-1，和分别在约1185cm-1和1512cm-1的谱带。在所有的标准品中，标准曲线的相关系数不小于约0.95。
在与制备标准品相同的仪器条件下，制备奥美拉唑API样品，不同的是优选使用至少三份制剂，并且每份制剂样品至少重复五次，每次重复至少扫描100次。使用上面引用的修正的经典最小二乘方分析法，测定每次扫描的6-甲氧基异构体百分数和5-甲氧基异构体百分数，并计算15次光谱的平均值。每组重复的标准偏差小于约2.0％，给定样品的各次分析和重复的平均标准偏差小于约2.0％或者应研究样品分析。
对于奥美拉唑药物产品，类似地制备、胶囊和片剂。对于胶囊，打开足够数量的胶囊，优选5-10枚胶囊并将奥美拉唑颗粒全部倒入适宜的容器中。如果合适，轻轻压研以混合颗粒或粉末，从而由多个胶囊得到一种基本均匀的混合物。对于片剂，轻轻研磨(剧烈的研磨可能会影响奥美拉唑中5-和6-甲氧基异构体的比例)足够数量的片子，优选5-10片，并混合得到基本均匀的研碎的混合物。
在与标准品相同的仪器条件下，将激光器调至适宜的瓦特数以纠正赋形剂存在带来的影响，分析各适宜的复合样品。在FT-Raman分析方法中，用至少三份制剂样品分析各种制剂样品(胶囊或片的复合物)，每份样品重复至少三次，每次重复扫描至少500次。使用修正的经典最小二乘方分析法，测定每次扫描的6-甲氧基异构体百分数和5-甲氧基异构体百分数，并计算9次光谱的平均值。每组重复的标准偏差小于约3.0％，给定样品的所有分析的平均标准偏差小于约3.0％或者应研究样品分析。
对于API的分析，虽然上述的偏最小二乘方方法较该经典最小二乘方方法精确，但这两种方法中5-和6-甲氧基异构体相关峰的去卷积仍是相同的，因此用于其推导的标准曲线是相同的。用经典最小二乘方方法得到的API样品分析结果比用偏最小二乘方方法得到的结果显示出稍微小的偏差，但由偏最小二乘方分析奥美拉唑API样品得到的数据证明了该一般定量方法测定奥美拉唑药品(Prilosec)中5-和6-甲氧基异构体的比例的有效性，该药品可通过处方购得。用于本发明经典最小二乘方方法的药品由Merck and Company，Raway，NewJersey提供。
用经典最小二乘方方法计算用于前述的偏最小二乘方的三批随机选择的奥美拉唑API的API分析得到的结果，如下：样品/批                  ％5-异构体                ％6-异构体01                         6.14                     93.86SD                         0.9702                         6.56                     93.44SD                         1.1003                         6.40                     93.60SD                         1.21
当把此经典最小二乘方分析方法应用于药物产品时，令人意外地发现：在药物产品(给药的最终药物制剂，优选单位剂量形式)的制备过程中，许多因素可以明显地影响作为活性药物成分的奥美拉唑5-和6-甲氧基异构体的比例，因此，被认为式(Ia)和/或(Ib)代表的其它化合物。
对于由美国食品和药物监督管理局注册和在美国出售(Prilosec)的唯一奥美拉唑药物产品来说，6-和5-甲氧基异构体从在API中的比例分别约93∶7(+/-约2％)，而在药物产品中，其比例变化至分别约86∶14(+/-约3％)。在药物产品制备过程中某些因素例如机械操作(如研磨或可能地机械破坏性过筛)和特别是通常湿法制粒的应用可能促成了这种显著的令人意外的变化。因此，在相同的组合物中，从含较高百分比6-甲氧基异构体(优选纯的6-甲氧基异构体)的热力学更稳定的本发明化合物变化至含有增加浓度的5-甲氧基异构体的较不稳定的本发明化合物的过程可能影响药物产品的稳定性和溶解特性。含有如此较高百分比6-甲氧基异构体的本发明化合物和药物制剂具有较高的稳定性，而含有增加的百分比的5-甲氧基异构体的那些本发明化合物和药物制剂具有较快的溶解速度。
应用上述经典最小二乘分析方法，得到的Prilosec药物产品结果如下：Prilosec剂量               ％5-异构体            ％6-异构体20mg                         14.7                   85.3SD                           2.320mg                         14.5                   85.5SD                           2.020mg                         14.7                   85.3SD                           3.040mg                         13.2                   86.8SD                           1.640mg                         12.9                   87.1SD                           0.910mg                         13.6                   86.4SD                           2.810mg                         13.3                   86.7SD                           2.4
另外，制备来自Merck公司的上述参照的奥美拉唑API和甘露糖醇的均匀干混药物制剂，每剂型相当20mg的剂量，优选本文所述的肠溶包衣胶囊。应用上述FT-Raman分析法测定在这样的药物制剂中6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑之间的组成比例，应用上述用于API的经典最小二乘方FT-Raman分析法将上述这种药物制剂中的比例与相应活性药物成分中所述化合物的比例进行比较。令人意外的发现：API中两种化合物的比例(6-甲氧基异构体与5-甲氧基异构体的比例分别约93-94％∶6-7％)与该干混药物制剂中6-甲氧基异构体与5-甲氧基异构体的组成比例基本上相同。这些数据结果是出人意料的，因为如上所证明的那样，当把这样的Merck and Company API的组合物被配制作为Prilosec药物产品时，奥美拉唑的6-甲氧基异构体含量显著降低，而5-甲氧基异构体的含量显著增高。
因此，为了应用本文所述的6-和5-甲氧基异构体奥美拉唑的较高百分比含量的优点，并且为了维持本发明组合物和配合物的6-和5-甲氧基异构体在合适药物产品(包括本文所述的单位剂型)中具有所需比例，本发明还提供了药物制剂，所述药物制剂含有无毒性量的组合物，该组合物含有至少一种式(Ia)化合物和任选地至少一种式(Ib)化合物或者式(Ia)和(Ib)所代表化合物的一种或多种可药用盐、溶剂化物、水合物或者组合体，和至少一种非水性的可药用载体、稀释剂或赋形剂，其中在所述组合物中，所述式(Ia)化合物和所述式(Ib)化合物的比例与所述药物制剂中所用的活性药物成分中式(Ia)化合物和式(Ib)化合物的比例基本上相同。
在本申请上下文中，术语“基本上相同”指：从API至药物产品的活性成分，式(Ia)和式(Ib)所示化合物的6-与5-甲氧基异构体的比例变化不高于+/-5％(w/w)。例如，对于6-与5-甲氧基异构体比例为约95∶5(w/w)的API，在相应的药物产品中，活性成分的比例分别约100∶0至约90∶10(w/w)。
通常的非水性载体、稀释剂和赋形剂包括例如甘露糖醇和乳糖等。另外，本文教导的任一干混制剂可以任选地含有一种或多种本领域公知的稳定剂。优选的稳定剂为粒状氢氧化钠，在制备最终剂型之前，将该稳定剂均匀地与本发明均匀干混制剂相混合。这些干混药物制剂的优选最终剂型(药物产品)是本文所述的那些，包括优选的单位剂型和剂量强度。
优选的式(Ia)化合物为纯净的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，基本上不含有5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，作为如本文教导的含有5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的组合物。优选的式(Ib)化合物为5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
本发明还提供药物制剂，其中所述优选的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑化合物在所述组合物中的含量低于约83％(w/w)，在另一个优选的实施方案中，其含量高于约89％(w/w)，各自相对于相应的5-甲氧基异构体而言的，这样6-甲氧基异构体和5-甲氧基异构体的比例之和等于100％。
本发明还提供基本上维持药物制剂中组合物的活性成分所需比例的方法，其中所述组合物含有式(Ia)化合物和任选的式(Ib)化合物、或者一种或多种这样的式(Ia)和(Ib)化合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或组合体，其中式(Ia)化合物优选6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，式(Ib)化合物优选5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，该比例相当于所述药物制剂所用的活性药物成分中式(Ia)和式(Ib)化合物的比例，该方法包括：把活性药物成分的所述组合物与至少一种非水性可药用载体、稀释剂或赋形剂进行干混。优选的所述化合物比例和组合物如上述药物产品和本文所述。
本发明这样的干混药物制剂(特别是单位剂型)用于治疗本文所述的疾病。因此，本发明还提供治疗对象(例如哺乳动物特别是人)的方法，包括：对需要治疗(包括预防)胃酸相关性疾病/通过抑制胃酸的疾病(后面将详细描述)的对象使用治疗有效且无毒性量的上述药物制剂。作为活性成分的优选的化合物和组合物、单位剂型和剂量强度如本文所述。
本发明还涉及其它药物制剂，所述制剂含有至少一种本发明的活性药物成分和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂或其组合体，其选择对本领域技术人员是已知的。为了本发明的目的，术语“活性成分”指本文所述的涉及到下列物质的任何实施方案：式(Ia)和/或(Ib)化合物、其非对映体、其任意非对映体的组合体、其可药用盐以及上述任意物质的配合物、水合物、溶剂化物和多晶型物，以及上述物质的任意组合体和组合物。本发明还可以应用所有这些活性药物成分的前药，更优选地，所述前药作为药物制剂的一部分，其中所述前药在体内代谢成药物活性形式，尽管还可以在其它方案可以应用。在一个实施方案中，术语“活性成分”还包括本发明的固体药物组合物，它与至少一种可药用赋形剂混合、被赋形剂稀释或被包装入可以为胶囊、小药囊、片剂、口含制剂(buccal)、锭剂、纸或其它容器形式的载体中。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，用作赋形剂、载体或活性成分介质。因此，所述制剂可以是片剂、丸剂、粉剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、胶囊剂(例如软或硬明胶胶囊)、栓剂、无菌注射用溶液和无菌包装的粉剂。
合适赋形剂的例子包括但不限于：淀粉、阿拉伯胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。该制剂还可以另外包括润滑剂例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和混悬剂；防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯和丙酯；甜味剂或调味剂。还可以使用多元醇、缓冲剂和惰性填料。多元醇的例子包括但不限于二甘露糖醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、麦芽糖、葡萄糖、乳糖和右旋糖等。合适的缓冲剂包括但不限于：磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐等。可以应用的其它惰性填料包括那些本领域已知和可用于制备各种剂型的惰性填料。如果需要，所述固体药物组合物可以包括其它成分例如填充剂和/或制粒剂等。可以配制本发明组合物使其中的活性成分在应用本领域公知方法给药至患者后快速、持续或延迟释放。
如果上述制剂为胃肠外给药制剂，则制剂中通常包括无菌水或非水注射溶液，溶液中含有活性成分，优选该制剂与受药者的血液等渗。这些制剂可以含有抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂和使制剂与受药者血液等渗的溶解物。水性和非水无菌混悬液可以含有混悬剂和增稠剂。这些制剂可以存于单位剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶中。可以从前述类型的无菌粉剂、粒剂和片剂制备临时应用的无菌注射液。
在本发明的某些方案中，活性成分可以制备成口服剂量单位形式。可以把活性成分与固体、粉状载体混合，所述载体例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶，以及与润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙和聚乙二醇蜡混合。然后将该混合物压成片剂。如果需要包衣片，可以将上述制得的片芯用浓的糖溶液包衣，其中浓的糖溶液可以含有阿拉伯胶、明胶、滑石、二氧化钛，或用溶解于挥发性有机溶剂或溶剂混合物中的天然漆(lacquer)包衣。可以把各种染料加入到该包衣液中以便区分不同活性化合物的片剂或不同量活性化合物的片剂。
可以制备成软明胶胶囊，胶囊中含有活性成分和植物油或非水的水混溶性材料例如聚乙二醇等的混合物。硬明胶胶囊可以含有活性成分颗粒和固体粉末载体例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶。
可以把直肠给药的剂量单位制备成栓剂，栓剂中可以含有活性成分和中性脂基质的混合物，也可以把它们制备成明胶-直肠胶囊，其中含有活性物质和植物油或石蜡油的混合物。
可以把口服液体制剂制备成糖浆剂或混悬剂形式，例如含有活性成分、糖和由乙醇、水、甘油、和丙二醇组成的混合物的溶液剂。如果需要，这样的液体制剂可以含有着色剂、调味剂和糖精。也可以应用增稠剂例如羧甲基纤维素。
胃肠外给药的注射用溶液可以制备成活性成分水溶性可药用盐的水溶液形式。这些溶液也可以含有稳定剂和/或缓冲剂，可以制备成不同剂量单位的安瓿。
口服片剂通常制备如下(尽管也可以应用其它方法)：把固体物质轻轻研碎或过筛成所需粒子大小，把粘合剂均匀地悬浮于合适溶剂中，将活性成分和辅料与该粘合剂溶液混合，将得到的混合物湿润形成均匀的悬浮液。该湿润过程通常使粒子略微聚集，将得到的物质轻轻地压过所需大小的不锈钢筛网。然后把混合物层在控制的干燥装置中干燥预定量的时间以获得所需粒子大小和坚松度(consistency)。将干燥混合物颗粒轻轻过筛以除去粉末。往该混合物中加入崩解剂、润滑剂和抗粘剂。最后，用装有合适冲和模(以便得到所需大小的片剂)的机器将混合物压成片剂。本领域技术人员可以选择机器的操作参数。
一般来说，通过本领域普通技术人员已知的方法制备锭剂和口含制剂。
在一个具体的实施方案中，活性成分可以处于核心，周围被包括肠溶衣层的一层或多层所包围。关于核心的制备，通常将活性成分与惰性(优选水溶性)的常规可药用成分相混合，以得到在最终混合物活性成分的优选浓度，并含有碱性反应，且在其它方面为惰性的可药用物质，当该混合物颗粒吸收水或者把少量水加入到该混合物中时，所述物质能创造一个“微pH”环境围绕活性化合物的每个颗粒，该环境的pH不低于7，优选不低于8，这样的物质可以选自但不限于磷酸、碳酸、柠檬酸或其它合适无机或有机弱酸的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐。抗酸制剂中通常所用的物质例如为铝、钙和镁的氢氧化物，氧化镁或它们的复合物质等例如Al2O4·6MgO CO2·12H2O(Mg6Al2.(OH)16CO34H2O)，MgOAl2O3，2SiO2nH2O，其中n未必是整数，可以小于2，或类似的化合物。有机pH缓冲物质例如三羟甲氨基甲烷或其它类似的可药用pH缓冲物质。还可以应用活性化合物的碱性反应盐使粉末混合物中具有稳定的高pH值，其中所述活性化合物的盐包括但不限于活性成分的钠盐、钾盐、镁盐和钙盐，将其单独应用或与前述的常规缓冲物质联合应用。
然后可以通过常规制药方法把粉末混合物配制成小珠粒状，即丸剂或片剂。然后可以把丸剂、片剂或明胶胶囊作为芯用于进一步加工。
含有活性成分的反应芯(reacting cores)可以与含游离羧基的肠溶包衣聚合物隔离开，否则在包衣或储存期间，活性化合物将发生降解/脱色。内包衣层(subcoating layers)(即隔离/屏障层)还充当含有足够缓冲能力的pH缓冲区，这样从外部扩散至芯的氢离子可以与从芯扩散至包衣物表面的氢氧根离子进行反应。可以把上述抗酸制剂中常用的化合物加入到隔离层物质中从而进一步加强隔离层的pH-缓冲能力。隔离层通常由一层或多层水溶性惰性层组成，其任选地含有pH缓冲物质。
可以在合适的包衣盘或流化床设备中使用水和/或包衣溶液用常规有机溶剂通过常规的包衣方法将隔离层施至芯上，该芯通常为丸或片剂形式。隔离层用材料可以选自用于膜包衣应用中的可药用水溶性惰性化合物或聚合物例如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素等。可以通过本领域技术人员确定隔离层的厚度。
如果是片剂，可以通过干燥包衣技术实施另一种包衣方法。首先，如上所述压制含有活性成分的片剂。在此片剂周围，应用合适压片机压另一层。外面的隔离层含有可药用的在水中溶解或在水中快速崩解的片剂赋形剂。隔离层中可以包括常规增塑剂、颜料、二氧化钛滑石和其它添加剂。在包含明胶胶囊的实施方案中，明胶胶囊本身充当隔离层。
通常经常规包衣技术或采用聚合物的胶乳悬浮液把肠溶包衣层施至内包衣(sub-coated)芯的表面，所述常规包衣技术如盘包衣或流化床包衣，使用聚合物的水和/或合适有机溶剂的溶液。可以应用的肠包衣聚合物包括例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸聚乙烯酯、羧甲基乙基纤维素、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯，例如商品EudragitL12.5或EudragitL100(RhmPharma of Darmstadt，德国)，或其它类似化合物。进行肠溶包衣也可以应用水基聚合物分散体，例如Aquateric(FMC Corporation ofChicago，Illinois)，EudragitL100-55(Rhm Pharma ofDarmstadt，德国)，Coating CE 5142(BASF of Mount Olive，新泽西)。肠溶包衣层可以任选地含有可药用增塑剂例如鲸蜡醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸酯例如商品Citroflex；(Pfizer of New York，纽约)，邻苯二甲酸酯类或琥珀酸二丁酯或类似的增塑剂等。通常对于各个肠溶包衣聚合物增塑剂量被最佳化。分散剂例如滑石、着色剂和颜料也可以包括在肠溶包衣层中。
因此，上述实施方案记载的制剂含有芯，该芯中含有至少一种本文记载的活性成分，其任选地与碱性反应化合物混合，或者芯含有至少一种本文教导的活性成分或其一种或多种对映异构体、或它们的一种或多种可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或这些物质的组合体，其任选地与碱性反应化合物混合。据信碱性反应芯材和/或活性成分的碱性盐可能能够增强活性成分的稳定性。悬浮于水中的芯形成的溶液或悬浮液的pH值比仅仅溶解肠溶包衣层聚合物的溶液pH值要高。可以用惰性水溶性或在水中快速崩解的包衣对芯进行包衣，该包衣任选地含有pH缓冲物质，其把肠溶包衣层与芯隔离开。若没有此隔离层，则抵抗胃液的时间可能太短和/或剂型的储存稳定性可能太短不能接受。内包衣剂型最终用肠溶包衣层包衣，使该剂型在酸性介质中不溶解，但在中性至碱性介质例如在小肠近中心部位的液体中迅速崩解/溶解。
包括上述方案的最终剂型可以是肠溶包衣片剂或胶囊或肠溶包衣小丸、分配于硬明胶胶囊中的小丸或配制成片剂的小药囊或小丸。为了长期储存稳定性，含有活性成分的最终剂型(肠溶包衣片、胶囊或小丸)的水含量保持在低水平是理想的。结果，含有填充有肠溶包衣小丸的硬明胶胶囊的最终包装优选还含有干燥剂，其降低明胶壳中的水含量，使填充至胶囊中的肠溶包衣小丸的水含量不超过一定水平。
因此，优选地把本发明化合物和组合物制备成单位剂型，各个剂量含有约5mg-约60mg、优选本文指出的含量。
术语“单位剂型”指物理上分立的单位(physically discreteurits)，例如适合作为人患者和其它哺乳动物单位剂量的胶囊或片剂，各个单位含有由产生所需要的治疗效果计算的预定量的一种或多种活性成分，和至少一种可药用载体、稀释剂、赋形剂或其组合体。通常来说，在这样的单位剂型中，活性成分的优选剂量为约8mg至约10mg、约16mg至约20mg、和约32mg至约40mg，特别是10mg、20mg和40mg/剂量单位。
在另一方面，本发明提供一种配合物，其含有上述定义的任何一种活性成分和至少一种环糊精。最优选地，所述配合物为包合配合物形式。此处所用的术语″活性成分″指本文所述的涉及下列物质的任何实施方案：式(Ia)和/或(Ib)化合物、其非对映体、其非对映体的任意组合、其可药用盐、和上述任何一种物质的配合物、水合物、溶剂化物和多晶形物以及它们的任意组合体和上述任意物质的组合体。为了本发明的目的，术语“环糊精”指广义的概念，其包括但不限于α-环糊精、β-环糊精和γ环糊精。描述环糊精的例子可参见The Merck Index，第12版(第458页)1996。本领域技术人员知道：环糊精为环状低聚糖，通常由6、7或8个葡萄糖单位组成。葡萄糖单位被α-1，4-糖苷键连接。由于糖单位具有椅式结构，所有仲羟基(例如在C2和C3位)均位于环的一侧，而所有C6伯羟基均位于另一侧。结果，环糊精的外表面使环糊精具有水溶性。相反，环糊精的空隙具有疏水性，因为它们通过C3、C5的氢或醚类氧键合。环糊精的定义还包括环糊精衍生物。在各种实施方案中，各个环糊精分子的18-24羟基为合成所述衍生物的起始位点。应用已知的技术，可以应用甲基-、乙基-、羟乙基-、羟甲基和羟丙基取代的环糊精。
环糊精的例子可以包括但不限于羟丙基-β-环糊精，羟乙基-β-环糊精，G2-α-环糊精、G2-β-环糊精、γ-环糊精和甲基-β-环糊精。特别优选的环糊精为羟丙基-β-环糊精(HPβCD)。本发明还可以使用含多种环糊精的组合体。尽管不被任何一理论所束缚，据信氢键和/或范德华键的力量对于配合物内环糊精环外部分子部分的氢键的键合作用起作用。本领域技术人员知道并且文献也记载了关于键合类型和强度的理论。
尽管制药领域通常知道环糊精能够用作增溶剂，然而很少知道(即便有人知道，那也知道很少)环糊精对于与一种或多种这样的环糊精一起使用的活性成分的生物利用度或其它生物学特性具有什么样的作用。令人惊奇地发现：与不含环糊精的奥美拉唑制剂相比，把环糊精加入到奥美拉唑API中能显著增加Cmax和更重要的AUC。本发明化合物中的溶解特性将会变化，但正如本文教导，当与环糊精一起配制时，这些化合物被认为具有改进的生物学特性。
因此，本发明还包括组合物，所述组合物含有上文定义的任何一种活性成分和至少一种环糊精。在一种实施方案中，环糊精和活性成分可能以配合物形式存在。在另一种实施方案中，环糊精可能是游离形式。
另一方面，本发明提供药物制剂，优选单位剂型，其含有至少一种上述定义的活性成分、至少一种环糊精和至少一种本文定义的可药用载体、稀释剂或赋形剂，本领域技术人员知道如何选择这些物质。所述药物制剂可以是本文列出或制药领域已知的任何一种合适的具体形式。
特别优选的是肠溶包衣口服剂型，其含有至少一种活性成分和至少一种环糊精，优选羟丙基-β-环糊精。可以应用本领域已知的技术制备上述制剂，这些技术包括但不限于：冷冻干燥、喷雾干燥和喷雾制粒。在这些制剂中，优选活性成分和环糊精以包合配合物形式存在。
在一个实施方案中，含有至少一种这样的环糊精和这样的活性成分的硬和软明胶胶囊对于本发明目的是特别优选的。这些制剂可以按照本领域技术人员已知的方法使用可接受成分(例如赋形剂、载体、和/或稀释剂)例如上文记载(但不限于这些)的那些配制。作为一个例子，可以应用至少一种可药用的非毒性增溶剂。这样容易获得的增溶剂是本领域公知的，通常为分子量约200至约8,000的聚乙二醇(PEG)类化合物。当最终制剂需要液体或者需要用液体填充软胶囊优选软明胶胶囊时，PEG的优选分子量为约200-约600，尤其优选PEG400。当优选半固体时，尤其需要用于填充硬胶囊优选硬明胶胶囊时，优选的PEG分子量为约3350，特别优选含有3350分子量PEG和足够的400分子量PEG的组合体以改善胶囊填充特性。肠溶包衣硬明胶胶囊是特别优选含有较高分子量的(例如3350)PEG。
该制剂可以含有各种含量的环糊精和活性成分。优选地，所述配合物含有这些成分的比例为：活性成分与环糊精的摩尔比为约1∶4至约1∶28、更优选约1∶4至约1∶10。
本发明还提供治疗受治疗者(例如哺乳动物特别是人)的方法，包括：对需要这种治疗的受治疗者施用治疗有效量的本文所记载的至少一种活性成分、其制剂或其单位剂型。所述活性成分可以用于治疗许多疾病。一般来说，这样的活性成分可用于抑制胃酸分泌和用于预防和治疗哺乳动物特别是人的胃酸相关性疾病。这些疾病包括但不限于：十二指肠溃疡、幽门螺旋杆菌(H.pylori)感染、胃溃疡、胃-食管反流疾病及其相关症状(例如胃灼热)、侵蚀性食管炎、病理学分泌过多症(例如Zollinger-Ellison综合症、内分泌的腺瘤和全身性肥大细胞增生(systematic mastocytosis))、胃炎、十二指肠炎。还可以用活性成分治疗其它需要抑制胃酸的胃肠道疾病(例如NSAID治疗的患者、非溃疡性消化不良患者)。还可以把活性成分用于重病特别护理状况(intensive care situations)的患者、急性上胃肠道出血的患者、以预防胃酸酸吸入为目的进行手术的手术前后的患者以及用于治疗和预防应激性溃疡。而且，活性成分可以用于治疗牛皮癣和治疗Heliocobacter感染及其相关疾病。还可以把这些活性成分用于治疗哺乳动物特别是人的炎症，特别是涉及溶菌酶的炎症。
此处所用的术语“治疗”或由其衍生的词包括部分或全部抑制所述疾病状态，例如十二指肠溃疡，那时预防性施用本发明的活性成分或在疾病发生后施用这样的本发明活性成分。为了本发明的目的，“预防”指将活性成分给药至哺乳动物以保护哺乳动物不受任何上述疾病及其它疾病所侵扰。可以治疗的这样的疾病其它例子包括类风湿性关节炎和痛风。
本发明可以预防或治疗的其它疾病包括精神分裂症和帕金森氏病中的痴呆(bradyphremia)综合症、患者眼中的高眼内压和与格兰氏阴性菌(特别是微需氧菌)相关的微生物感染、以幽门炎弯曲杆菌(C.pyhori)为代表的弯曲杆菌属感染。利用本发明可以治疗由于这样的细菌存在于哺乳动物中所致感染性疾病，所述哺乳动物包括但不限于人、牛、马、狗、小鼠、大鼠，可以用于控制和抑制环境污染和消毒杀菌。
下列试验表明：本文公开的活性成分具有胃酸分泌抑制剂的有用治疗特性。为了确定胃酸分泌抑制特性，在清醒的狗中进行了实验，在狗身体上配有常规胃瘘管和十二指肠瘘管，后者用于把活性成分直接给药于十二指肠内。经十八小时绝食和绝水后，对狗皮下输注五肽胃泌素(1-4nmol/kg/h)，持续6至7小时。在连续30分钟样品中收集胃液。用0.1N NaOH把等份量的各个样品滴定至pH7，应用自动滴定器和pH-计测定可滴定酸度。酸输出的计算单位为mmol H+/60分钟。将悬浮于0.5％甲基纤维素中的活性成分以4-20nmol/kg的剂量经十二指肠内给药，此时对五肽胃泌素的分泌反应达到稳定水平。该方案还可以通过在五肽胃泌素之前施用活性成分用于预防。
活性成分的典型活性日剂量将根据各种因素变化，例如各个患者的个体需要、给药途径和疾病状态。主治医师可以根据这些因素和其它因素(如果他或她希望)调节剂量。例如，合适的口服剂型可以含有约5-约360mg总日剂量，通常以单次给药或等分剂量多次给药。更优选的总每日剂量范围是约8mg至约60mg，最优选的总每日剂量范围是约10mg至约40mg。另外，活性成分还能够以溶液形式给药，例如可以使用上述的日剂量。在一个实施方案中，可以把合适量的活性成分加入到溶液中，使得该溶液含有例如约0.1mg/mL至约10mg/mL的活性成分。应该理解：可以把上述剂量以外的每日剂量给药至受治疗者，这一点，主治医师是知道的。优选的活性成分是本文所述的那些，特别优选的成分包括例如：纯净形式的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑；基本上不含有5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑；含有6甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的组合物，其中所述6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑在组合物中的含量约96％至约100％(w/w)；和含有6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的组合物，其在组合物中的含量高于约9％、优选15％和最优选18％(w/w)。对于下述改善一种或多种活性成分生物利用度的方法，含有6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和5甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的组合物也是优选的。还优选本文教导的单位剂型，特别是总活性成分含量约8mg至约10mg、约16mg至约20mg和约32mg至约40mg/剂量单位。
另一方面，本发明提供一种方法，该方法用于提高受治疗者(例如哺乳动物，特别是人)中本发明一种或多种活性成分的生物利用度，所述方法包括：对需要治疗的受治疗者施用治疗有效量的至少一种上面所述的活性成分、其组合物或其制剂和至少一种环糊精。该方法可以按照本文所述的任何一种技术实施，包括使用，但不限于，所述的任何剂型，特别是本文所述的单位剂型。为了本发明的目的，术语“生物利用度”被定义为整个时间全身获得的活性成分总量。可以在施用本发明活性成分后通过测定单位时间全身活性成分浓度来测定生物利用度，或者将其与在施用常规奥美拉唑制剂(例如Prilosec)后的生物利用度进行比较。例如，可以用曲线下面积(AUC)定义增加的生物利用度。AUC为一段时间内全身活性成分浓度的积分测量，单位是质量-时间/体积。
施用活性成分后，从给药时至体内不残留活性成分时的AUC为受治疗者接触活性成分的度量(measure)，或者在某些情况下，为受治疗者接触属于活性成分代谢物的活性成分。在优选的实施方案中，该方法通常使AUC相对于常规奥美拉唑制剂增加约20％或更多。在另一个实施方案中，该方法使受治疗者的Cmax相对于常规奥美拉唑制剂增加约25％或更高。
下列实施例旨在举例说明本发明，而不能认为是限制本发明的范围。对实施例来说，短语“(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑”指5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的组合体，优选共结晶混合物(含有或不含有无定形化合物)，各自如本文测定和所述。
                   实施例1
基本上纯的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-
 吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备
把约850mL甲醇加入到1升装有螺帽的玻璃瓶中。将约10.5(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑溶解于其中使溶液饱和，将得到的溶液搅拌。一旦溶液饱和后，再将17g 5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到该饱和溶液中形成悬浮液。将螺帽密封，搅拌该饱和悬浮液，将其平衡约4天。
经4天后，将悬浮液经滤纸过滤，然后用少量甲醇洗涤。将上清液返回到该1升玻璃瓶中，再往该饱和溶液中加入10g 5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。重复该步骤制备另外的样品。所有样品经拉曼光谱分析显示为基本上纯的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。使用乙醇进行该方法同样获得了成功。
                  实施例1a
   纯6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-
     吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备
把1.93g氢氧化钠小丸加入到含约300mL甲醇装有螺帽的1000mL的玻璃瓶中。搅拌该溶液直至所述小丸被溶解。加入奥美拉唑API直至得到稠悬浮液。将溶液密封，使其在环境温度下静置4天，然后使用真空过滤和滤纸过滤。将得到的固体用50mL甲醇洗涤三次，然后置于真空烘箱中在环境温度下干燥。干燥24小时后取出标题化合物，用FT-拉曼光谱证实纯度。
                  实施例2
  基本上纯的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二
甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备
把约1g(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到含有30m二甲基甲酰胺(DMF)的50ml烧杯中。再往所得溶液中加入另外的(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑直至形成悬浮液。搅拌该溶液约10分钟，然后经0.45μm聚(四氟乙烯)(PTFE)或尼龙过滤器过滤。将得到的饱和溶液置于浅陪替氏培养皿(petridish)中，盖上盖后，在冷藏条件(约5℃)和约0-50％湿度条件下储存直至形成结晶(4-6天)。用单晶X-射线衍射和拉曼光谱鉴定标题化合物，显示含有约96-98％(w/w)的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和约2-4％(w/w)的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
                    实施例3
(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-
   甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备
重复实施例2中的方法，但以乙醇代替DMF作为溶剂。用各种X-光晶体衍射和/或拉曼光谱显示得到的结构含有约82-85％(w/w)的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和约15-18％(w/w)的5-甲氧基2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
                   实施例4
5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)
      甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑异构体的制备
把约1g 5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到含有30mL DMF的50mL烧杯中。往所得溶液中加入另外的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑直至形成悬浮液。将该溶液搅拌约10分钟，然后经0.45μmPTEF或尼龙过滤器过滤。将得到的饱和溶液放入到浅陪替氏培养皿中，盖上盖，环境温度和约0-50％湿度下储存直至形成晶体(约1-2天)。用单晶X-射线衍射和/或拉曼光谱鉴定标题化合物。得到的结构被鉴定含有约93％(w/w)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和约7％(w/w)5-甲氧基2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
                    实施例5
 5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)
           甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑异构体的制备
把约1g 5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到含有30mL二氯甲烷的50mL烧瓶中。往所得溶液中加入另外的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑直至形成悬浮液。将该溶液搅拌约10分钟，然后经0.45μmPTEF或尼龙过滤器过滤。将得到的饱和溶液放入到烧杯中，盖上盖，冷藏条件(约5℃)下储存直至形成晶体(约1-2天)。用单晶X-射线衍射和/或拉曼光谱鉴定标题化合物。得到的物质被鉴定为含有约84-88％(w/w)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和约12-16％(w/w)5-甲氧基2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
                  实施例6
5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)
   甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑异构体的制备
把约1g 5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到含有25mL丙酮的50mL烧杯中。往所得溶液中加入另外的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑直至形成悬浮液。将溶液搅拌约5分钟，然后经0.45pm PTFE或尼龙过滤器过滤。将得到的饱和溶液放入到50mL烧杯中，盖上盖，环境温度和约0-50％湿度下储存直至形成晶体(约1-2天)。用单晶X-射线衍射和/或拉曼光谱鉴定标题化合物。得到的物质被鉴定含有约86％(w/w)的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和约14％(w/w)的5-甲氧基2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
                    实施例7
  5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)
       甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑异构体的制备
重复实施例6的方法，但以ACN/水混合物代替丙酮作为溶剂。得到6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的类似组合物。
               实施例8
  5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)
     甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑异构体的制备
重复实施例6的方法，但以ACN代替丙酮作为溶剂。得到6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-IH-苯并咪唑和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑的类似组合物。
                     实施例9
  (5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)
    甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑异构体的制备
把约5g(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到含有200mL乙醇的400mL烧杯中。往该溶液中加入1.0mL氨水，再往所得溶液中加入5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑直至形成悬浮液。搅拌该溶液10分钟。然后经滤纸过滤。将得到的饱和溶液置于两个独立的干燥容器中，在环境温度下通风橱中储存直至形成晶体(1-12小时)。用单晶X-射线衍射鉴定标题化合物。所得结构被鉴定含有约82％(w/w)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑和约18％(w/w)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
                   实施例10
(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-
       甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备
以二氯甲烷作为溶剂，把(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑(16.2g；0.0492mol))与间氯苯甲酸(13.6g；0.0537mol)在pH 8.6下反应。以KHCO3(5.6g；0.056mol)作为缓冲剂以维持pH。在加料期间维持约0℃。加入稀NaOH至pH大于12，分离出二氯甲烷相。将二甲基甲酰胺(4.7g)加入到水相中，pH维持在9以上，此时形成(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的晶体混合物。过滤得到的晶体，用水和甲醇在约0℃温度下洗涤。真空干燥洗涤后的晶体，发现主要含有6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
                     实施例11
  6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5二甲基-2-吡啶基)
   甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的制备
在环境温度和搅拌下，把6mL 5M氢氧化钠水溶液加入到含有10g(29mmol)(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑在200mL甲基乙基酮(MEK)的悬浮液的1L烧瓶中。往该混合物中加入200mL甲苯。经约7分钟后，混合物变成澄清溶液。经约2分钟后，混合物又变混浊。环境温度下搅拌该混合物过夜。次日早晨，加入若干6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐晶体作为种晶。几分钟后，产物开始沉淀。约1小时后，在陶瓷布氏漏斗上经滤纸真空过滤分离产物，用25mL乙醚洗涤。得到的固体在空气下干燥24小时。
                  实施例12
  6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-
  吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的制备
在搅拌下，把580mg(14.48mmol)60％分散于矿物油中的氢化钠缓缓加入到含有20mL甲醇的烧瓶中。经玻璃纤维滤纸真空过滤得到的混浊混合物得到澄清溶液。在搅拌下，往该澄清溶液中加入5g(14.48mmol)6-甲氧基-2-[((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。搅拌约5分钟后，溶液变澄清。停止搅拌，盖上烧瓶，放置一旁。经约5分钟后，开始形成晶体。将混合物置于5℃冰箱中过夜。次日，真空过滤分离固体得到约5g所需产物，其为白色结晶性粉末。
               实施例13
   6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-
  吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的制备
在环境温度和搅拌下，把580mg(14.48mmol)60％分散于矿物油中的氢化钠缓缓加入到含有5g(14.48mmol)(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑在50mL二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液的100mL烧杯中。当所有氢化钠全部加完后，再搅拌该混合物10分钟。在陶瓷布氏漏斗上用滤纸真空过滤该溶液。将20mL所得溶液置于250mL圆底烧瓶中，用50mL甲苯稀释，在20℃下减压浓缩(2次)，然后加入50mL四氢呋喃(1次)，将得到的固体在环境温度下真空干燥18小时，得到浅灰色结晶性粉末状所需产物。将该粉末用甲醇重结晶，方式为将其过滤后的饱和溶液置于5℃冰箱中放置数天，直至出现晶体。
                    实施例14
  6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)
   甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的制备
在环境温度和搅拌下，把580mg(14.48mmol)60％的分散于矿物油中的氢化钠缓缓加入到含有5g(14.48mmol)(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑在50mL四氢呋喃(THF)中的悬浮液的100mL烧杯中。当所有氢化钠加完后，再搅拌该混合物20分钟。在陶瓷布氏漏斗上用滤纸真空过滤分离固体，用少量THF洗涤，将固体在环境温度下真空干燥18小时得到4.8g(90％)浅灰色结晶性粉末的所需产品，将该粉末用1∶1的甲醇∶乙酸乙酯重结晶，方式为将过滤后的饱和溶液在5℃下的冰箱中放置数天，直至出现晶体。
                    实施例15
 (-)(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-
  2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的制备
在环境温度和搅拌下，把173mg 60％分散于矿物油中的氢化钠缓缓加入到含有1.5g(4.33mmol)(-)-(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑溶解于15mL四氢呋喃(THF)的溶液的50mL烧杯中。当完全加入所有氢化钠后，在环境温度下再搅拌该混合物45分钟，然后把15mL THF加入到该混合物中，继续搅拌20分钟。在陶瓷布氏漏斗上经滤纸真空过滤分离沉淀的固体，用40mL THF洗涤，在环境温度下真空干燥18小时得到1.3g(81％)浅灰色粉末的所需产品。
                   实施例16
 (+)-(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-
  吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的制备
在环境温度和搅拌下，把0.39mL 5M氢氧化钠水溶液加入到含有650mg(1.89mmol)(+)-(5)6-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑在6.5mL甲基乙基酮(MEK)中的悬浮液的50mL烧瓶中。把13mL甲苯加入到该混合物中。得到的混合物为混浊液，因此再加入6.5mL MEK，混合物变成澄清的黄色溶液。将混合物环境温度下搅拌过夜。次日清晨，加入若干6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐作为种晶，但没有形成晶体产品。将干燥氮气流吹入到该混合物中以除去溶剂。经约10分钟后，产品沉淀。真空过滤分离固体，用少量乙醚洗涤。然后将固体在真空干燥器中干燥以除去残余的微量乙醚，得到约500mg所需产物，为浅灰色结晶性粉末。
                    实施例17
  (5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)
     甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑镁盐四水合物的制备
将1.65g 6-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐溶解于30mL水中。在搅拌下将0.47g氯化镁溶解于20mL水中的溶液加入到上述溶液中。加完氯化镁溶液后立即出现白色粉末沉淀。将该悬浮液搅拌5分钟，然后真空过滤分离产品。然后将固体置于真空干燥器中过夜得到白色粉末状所需产品。将少量粉末以约75mg/mL的浓度溶解于甲醇中，过滤后用等量水稀释。将该溶液部分覆盖，放置一旁让其缓缓蒸发。经约5天后，分离出晶体，经单晶X-射线衍射分析显示为所需产品。
                    实施例18
      (5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-
      二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-
      苯并咪唑(-)对映体的混合物的制备
将(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代(thio)]-1H-苯并咪唑(4.0g，12.1mmol)悬浮于甲苯(12mL)中，在50℃和搅拌下加入(-)D-酒石酸二乙酯(0.17mL，1.0mmol)和异丙氧基钛(IV)(0.15mL，0.50mmol)。将该混合物在50℃下搅拌50分钟，然后在大约30℃下加入N，N-二异丙基乙胺(0.085mL，0.50mmol)然后加入氢过氧化枯烯(83％，2.1mL，11.9mmol)，将该混合物在30℃下搅拌15分钟。得到的混合物含有(5)6甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(-)对映体。
                 实施例19
  (5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-
        吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-
       苯并咪唑(+)对映体混合物的制备
将(+)L-酒石酸二乙酯(1.71mL，10mmol)和异丙氧化钛(IV)(1.5ml，5mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中。在搅拌下加入水(90μl.5mmol)，将得到的混合物加热回流1小时。冷却该混合物至室温，然后，在室温下，加入(5)6-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代-1H-苯并咪唑(1.65g，5mmol)和氢过氧化枯烯(80％，1.5g，5.5mmol)。室温下搅拌该溶液90分钟。最终产物得到(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
                      实施例20
   (-)-(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-
   吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑镁盐的制备
在搅拌下，把0.11g(4.5mmol)金属镁加入到含有50mL甲醇的氮气净化的烧瓶中，然后加入催化量(～0.5mL)的二氯甲烷。将该混合物加热至40℃5小时。然后移开热源，冷却至。在搅拌下，往该混浊的溶液中加入约2g(-)-5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑。用氮气充分净化烧瓶，密封，下搅拌过夜。然后加入约0.1mL水，搅拌30分钟以沉淀无机镁盐。真空过滤混合物，然后将滤液减压蒸发减少至约20％的原始体积。在搅拌下将100mL丙酮加入到所得溶液中。搅拌约5分钟后，开始形成沉淀。继续搅拌该混合物30分钟。真空过滤分离固体，用一些新鲜丙酮洗涤。将固体空气干燥得到640mg所需产物。
              实施例21-29
     从5-和6-甲氧基苯并咪唑的混合物制备6-
     甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)
        甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将实施例3-10生成的组合物按照实施例1所述方法处理，由该方法可得到纯的6-甲氧基化合物。
                    实施例30-33从5-和6-甲氧基苯并咪唑的混合物制备6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-
       3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将实施例15-17和20中生成的组合物按照实施例1中所述方法处理，从该方法得到纯的6-甲氧基化合物的盐
                   实施例34
  5-和6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-
  甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑异构体共晶物百分比的测定
通常应用单晶X-射线衍射测定5-和6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑异构体在API中的百分比。不受理论所束缚，据信由于晶格中分子的原子建设性和破坏性干扰X-光散射从而使晶体物质衍射X-射线。晶体产生的衍射点的强度和位置能够获得关于晶体分子中原子位置的结构信息。
在此例中，需要检测的单晶物质置于玻璃纤维末端。将晶体置于衍射计的特定位置。测定衍射点，然后旋转晶体至下一位置。然后重复上述程序直至测定和记录成千上万的各个衍射点。然后分析衍射点，所得数据生成电子密度图，从该密度图可以独一无二地测定分子结构。应用Nonius CAD4衍射计或Nonius Kappa CCD衍射计(可以从荷兰Delft Nonius公司购买)得到X-射线衍射数据。
由各批受试奥美拉唑API得到的衍射数据显示该药物的分子结构。从这些数据可以确定：晶格中含有各种混乱度的在API中的6和5-甲氧基异构体。这两种异构体被发现在单个晶格中共同结晶。这种在单一晶格中共结晶被认为能够引起相关于各个异构体含量的六种独立晶胞参数的变形。通过对数据的最小二乘最小化测定5-甲氧基异构体存在的确切量。对5-甲氧基异构体百分比的晶胞常数的线性回归分析证明了良好的相关系数。
在该例子中，所述化合物被发现主要含有两种非对映异构体，即Sxa-R4q和Sxb-R4z衍生物。这种现象是出人意外的，因为化合物的合成方式被认为对于选择R4q或R4z手性平面和相应的Sxa或R4z手性中心是非区别对待的。虽然不愿被理论所束缚，结构分析显示5-和6-甲氧基异构体通过转化中心结晶，胺氢与亚砜氧以氢键连接。甲氧基甲基被认为直接朝向桥接配合物中心。同样不愿被理论所束缚，对于另一个甲氧基甲基的可能位置接触距离的检测显示其它非对映异构体(Sxa-R4z和Sxb-R4q)共同存在的晶格内可能没有足够的空间。据观测：甲氧基的氧原子与其它4个非氢原子的距离仅约3.6埃，与奥美拉唑邻接分子的2个氢原子的距离为3.2埃。正常的范德华接触距离对于非氢原子通常约3.7埃。
                     实施例35
(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)
       甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备
把约1g(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到含有30mL二甲基甲酰胺(DMF)的50mL烧杯中。将另外的(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到上述溶液中直至形成悬浮液。将该混合物搅拌约10分钟，然后经0.45μm聚(四氟乙烯)(PTFE)或尼龙过滤器过滤。将得到的饱和溶液置于浅陪替氏培养皿中，盖上盖后在冷藏条件(约5℃)和约50-90％湿度条件下储存，直至形成晶体(4-7天)。用单晶X-射线衍射和/或拉曼光谱鉴定标题化合物。所得物质显示含有约85-89％(w/w)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和约11-15％(w/w)的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
                    实施例36
   (5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-
        甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备
把约1g(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到含有30mL丙酮的50mL烧杯中。往所得溶液中再加入(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑直至形成悬浮液。将其搅拌约10分钟，然后将其经0.45μm聚(四氟乙烯)(PTFE)或尼龙过滤器过滤。得到的饱和溶液置于浅陪替氏培养皿中，盖好盖后在冷藏条件(约5℃)和约50-90％湿度下储存直至形成晶体(约1-2天)。用单晶X-射线衍射和/或拉曼光谱鉴定标题化合物。得到的物质显示含有约79-82％(w/w)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和约18-21％(w/w)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
                   实施例37
  (5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)
           甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备
把约1g(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到含有30mL二氯甲烷的50mL烧杯中。往该溶液中再加入(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑直至形成悬浮液。将其搅拌约10分钟，然后将其经0.45μm聚(四氟乙烯)(PTFE)或尼龙过滤器过滤。得到的饱和溶液置于浅陪替氏培养皿中，盖好盖后在冷藏条件(约5℃)和约50-90％湿度下储存直至形成晶体(约1-2天)。用单晶X-光衍射和/或拉曼光谱鉴定标题化合物。得到的物质显示含有约81-86％(w/w)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和约14-19％(w/w)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
                     实施例38
  (5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)
         甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备
把约1g(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到含有30mL乙腈的50mL烧杯中。往该溶液中再加入(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑直至形成悬浮液。将其搅拌约10分钟，然后将其经0.45μm聚(四氟乙烯)(PTFE)或尼龙过滤器过滤。得到的饱和溶液置于浅陪替氏培养皿中，盖好盖后在冷藏条件(约5℃)和约50-90％湿度下储存直至形成晶体(1-2天)。用单晶X-光衍射和/或拉曼光谱鉴定标题化合物。得到的物质显示含有约88-92％(w/w)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和约8-12％(w/w)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
                  实施例39
 (5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-
        甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备
把约1g(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到含有30mL甲醇的50mL烧杯中。往该溶液中再加入(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑直至形成悬浮液。将其搅拌约10分钟，然后将其经0.45μm聚(四氟乙烯)(PTFE)或尼龙过滤器过滤。得到的饱和溶液置于浅陪替氏培养皿中，盖好盖后在冷藏条件(约5℃)和约50-90％湿度下储存直至形成晶体(1-3天)。用单晶X-光衍射和/或拉曼光谱鉴定标题化合物。得到的物质显示含有约84-86％(w/w)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和约14-16％(w/w)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
                   实施例40
  (5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)
         甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备
把约1g(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到含有30mL二甲基甲酰胺的50mL烧杯中。往该溶液中再加入(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑直至形成悬浮液。将其搅拌约10分钟，然后将其经0.45μm聚(四氟乙烯)(PTFE)或尼龙过滤器过滤。得到的饱和溶液置于浅陪替氏培养皿中，盖好盖后在冷藏条件(约5℃)和约50-90％湿度下储存直至形成晶体(2-4天)。用单晶X-光衍射和/或拉曼光谱鉴定标题化合物。得到的物质显示含有约88-92％(w/w)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和约8-12％(w/w)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
                 实施例41
  (5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-
           甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备
把约1g(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到含有30mL乙醇的50mL烧杯中。往该溶液中再加入(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑直至形成悬浮液。将其搅拌约10分钟，然后将其经0.45μm聚(四氟乙烯)(PTFE)或尼龙过滤器过滤。得到的饱和溶液置于浅陪替氏培养皿中，盖好盖后在冷藏条件(约5℃)下储存直至形成晶体(2-6天)。用单晶X-光衍射和/或拉曼光谱鉴定标题化合物。得到的物质显示含有约85-88％(w/w)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和约12-15％(w/w)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
                    实施例42
  基本上纯的6-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2吡啶基)-
            甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备
把约1g(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到盛有含1mL氨水的30mL二甲基甲酰胺(DMF)的50mL烧杯中。往该溶液中再加入(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑直至形成悬浮液。将其搅拌约10分钟，然后将其经0.45μm聚(四氟乙烯)(PTFE)或尼龙过滤器过滤。得到的饱和溶液置于浅陪替氏培养皿中，盖好盖后在环境条件(约25℃)和0-50％湿度下储存直至形成晶体(1-4天)。用单晶X-光衍射和/或拉曼光谱鉴定标题化合物。得到的物质显示含有约96-98％(w/w)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和约2-4％(w/w)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
                  实施例43
  (5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2吡啶基)-
          甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备
把约1g(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到含有30mL比例为72∶25的乙醇∶甲苯混合物的50mL烧杯中。往该溶液中再加入(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑直至形成悬浮液。将其搅拌约10分钟，然后将其经0.45μm聚(四氟乙烯)(PTFE)或尼龙过滤器过滤。得到的饱和溶液置于浅陪替氏培养皿中，盖好盖后在冷藏条件(约5℃)和约50-90％湿度下储存直至形成晶体(4-12天)。用单晶X-光衍射和/或拉曼光谱鉴定标题化合物。得到的物质显示含有约82-90％(w/w)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和约10-18％(w/w)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
                    实施例44
          (5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-
         吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备
把约1g(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到含有30mL氯仿的50mL烧杯中。往该溶液中再加入(5)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑直至形成悬浮液。将其搅拌约10分钟，然后将其经0.45μm聚(四氟乙烯)(PTFE)或尼龙过滤器过滤。得到的饱和溶液置于浅陪替氏培养皿中，盖好盖后在冷藏条件(约5℃)和约50-90％湿度下储存直至形成晶体(1-2天)。用单晶X-光衍射和/或拉更光谱鉴定标题化含物。得到的物质显示含有约50-60％(w/w)6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和约40-50％(w/w)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
                    实施例45-112
实施例45-112一般涉及含有至少一种活性成分和至少一种环糊精的本发明制剂。在这些实施例中，5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的bulk drug样品来源于Uquifa，S.A.，Esteve Quimica，S.A.，Cipla，Dr.Reddy′sLaboratories，Ltd。使用所有上述物质进行溶解性研究。使用来源于Dr.Reddy′s Laboratories Ltd.的5 (6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑进行冷冻干燥。应用包括所有临床原型制备的Uquifa材料进行所有其它工作。早期开发工作包括溶解性研究、冷冻干燥、喷雾干燥、应用EncapsinTM商标的羟丙基-β-环糊精(HPβCD)(购自位于印地安那州Hammond的Amaizo)。购自密歇根州Wacker Biochem Corp of Adrian的羟丙基-β-环糊精(HPβCD)用于所有临床原型的制备。
通过把已知量的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑和/或HPβCD加入到给定量的溶剂系统中进行溶解性研究。经观测测定溶解度，其为5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑完全溶解的最大浓度。另外，把固定摩尔比的5(6)甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑和HPβCD溶解于高pH(用1N氢氧化钠调节高至12.2)的系统中，逐步下调pH(用2N HCI)直至产生沉淀。
另外，通常来说，制造商和制造商地点提供如下。Acesulfame-k；    acetosulfam(甜味剂)       Hoechst Celanese；
                                          Chatam，NJAquaceat CPD 30   乙基纤维素水溶液          FMC公司；
                分配剂                    费城，PAAvicel PH 102     微晶纤维素                FMC公司；
                                              费城，PACab-o-Sil                胶体二氧化硅           Cabot公司
                                              Rancho Santo
                                              Margarita，CAEudragit L-30 D-55       B型甲基丙烯酸          Rohm America；(USPNF)                    聚合物水胶乳           Piscataway，NJ
                       分散液Eudragit L 30D           F100水胶乳分散液       Rohm America
                                              Piscataway，NJEudragit L-30 D-55；     C型甲基丙烯酸          Rohm America
                       共聚物水胶乳分散液     Piscataway，NJFastflo                  乳糖316                Foremost公司；
                                              旧金山，CAOpadry Clean；           羟丙甲基纤维素和       Colorcon
                       聚乙二醇(增塑剂)       West Point，PAOpadry White             羟丙甲基纤维素         Colorcon；
                       聚乙二醇(增塑剂)，     West Point，PA
                       和二氧化钛
                     实施例45
  含有羟丙基-β-环糊精和5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-
  3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
                  的溶液的制备
含有羟丙基-β-环糊精(HPβCD)和5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑的溶液制备如下：称重30g HPβCD，将其加入到50mL水中使其溶解。将5g 5(6)-甲氧基-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑加入到该环糊精溶液中。加入1M氢氧化钠溶液直至所有5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑变成溶液(pH约11.7)。用1M盐酸溶液将pH调节至10.0，然后加入水使最终体积达到100mL。所得溶液为5％(w/v)的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑和30％(w/v)的HPβCD，发现该溶液在至少6天期间稳定，几乎没有变色，结果如下表所示。
             活性成分百分比
天数                       5℃                       环境温度
1                        99.9％                        101.0％
2                        98.9％                        97.7％*
3                        98.8％                        98.7％**
*溶液为浅棕色/红色
**溶液为深棕色
                      实施例46
       冷冻干燥含有羟丙基-β-环糊精和5(6)-
     甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)
        甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的溶液
应用200ml 17.5％(w/v)的由HPβCD/5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(w/v)组成且5(6)-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与HPβCD的质量比为1∶6的溶液进行冷冻干燥。
                 实施例47
    冷冻干燥含有羟丙基-β-环糊精和5(6)-
  甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)
      甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的溶液
冷冻干燥所用的溶液为：1345mL 3％(w/v)的由HPβCD/5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑组成且5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与HPβCD的质量比为1∶6.8的溶液。该溶液制备如下：将5.1g of 5(6)甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑溶解于19mL 40％四乙醇胺(TEA)的溶液中，然后加入1361ml 2.3％(w/v)的HPβCD溶液。
                     实施例48
       喷雾干燥含有羟丙基-β-环糊精和5(6)-甲氧基-2-
      [[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-
                  1H-苯并咪唑的溶液
按照实施例45的方法，应用17.5％(w/v)的由HPβCD/5(6)-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑组成且5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与HPβCD的质量比为1∶6的溶液，制备2000mL 5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和HPβCD的配合溶液。应用喷雾干燥器对该溶液进行喷雾干燥，所述喷雾干燥器为GB-21型，购自日本东京的Yamato公司。
                    实施例49
     喷雾制粒含有羟丙基-β-环糊精和5(6)-甲氧基
         -2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)
        甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的溶液
按照实施例41的方法，应用17.5-35.0％(w/v)的由HPβCD/5(6)-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑组成且5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与HPβCD的质量比为1∶6的溶液，制备2000-6000mL 5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和HPβCD的配合溶液。将该配合溶液顶部喷雾至乳糖316，仪器为MP-1 Multi Processor，购自哥伦比亚的Niro Aeromatic，马里兰州，产品稳度为40℃，起始喷雾速率为11克/分钟，总喷雾时间为8小时。
                          实施例50含有羟丙基-β-环糊精和5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-
         二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-
           苯并咪唑的固体物质的压缩物制备
把按照实施例46的冷冻干燥方法制备得到的固体配合物用于制备各种压缩物。在约10mg强度(strengths)下制备压缩物。进行赋形剂相容性的研究，将该研究作为独立变量的部分析因设计，所述变量包括：配合类型、填充剂类型(乳糖对甘露糖醇)、片剂大小(120mg、140mg和160mg)、胶体二氧化硅的含量(0％、0.5％和1.0％)。将70mg配合材料压缩成含有20％Avice PH 102、2.0％Acesulfame-K和以乳糖316或粒状甘露糖醇为填充剂的120mg、140mg和160mg的压缩物。应用或不应用Cab-O-Sil L90制备该压缩物。将这些物质过筛、混合，应用9/32″平坦、光滑、concave tolling在Korsch PH100压片机上压缩成压缩物，所述压片机购自德国柏林的Korsh PressenGmbH，手工转动。
                      实施例51
      含有羟丙基-β-环糊精和5(6)-甲氧基-2-[[(4-
        甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-
            1H-苯并咪唑的固体物质的压缩物制备
应用按照实施例47冷冻干燥方法制备的固体配合物质，重复实施例50的方法。
                   实施例52-75
     含有羟丙基-β-环糊精和5(6)-甲氧基-2-[[(4-
     甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-
         1H-苯并咪唑的固体物质的片剂制备
应用质量比1∶6的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑/HPβCD的固体配合物质实施这些实施例。以来自喷雾至乳糖上和冷冻干燥配合物物质(不含TEA的配合物)的约10mg强度的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑制备三种原型芯。将该物质用Quadro Comil(0.024英寸圆形筛)研碎，加入乳糖316或Avicel PH102，Acesulfame-K(所有物质均经#20筛进行预筛)，在4-夸脱v-混合器中混合9分钟(3分钟无增强器、3分钟用增强器和3分钟无增强器)。将硬脂酸镁用#20筛子过筛，然后加入到混合物中，混合2分钟。将该混合物转移至Korsh PH100或Key DB-16压片机中，应用9/32英寸圆盘/平凹工具(tooling)压成目标重量为160mg、目标硬度为约8-10kP的片剂。将各个芯片置于MP-1 Multi处理器(购自马里兰州哥伦比亚Niro-Aeromatic，并装有Wurster column insert)中包衣。将片剂用Opadry Clear(Colorcon YS-1-7472)进行内包衣。干燥后，将各个芯原型用含有Eudragit L-30 D-55或Aquacoat CPD-30的溶液包衣。按照上述片剂的方法制备原型制剂和包衣溶液。应用乳糖316作为填充剂在乳糖配合物上喷雾制备20mg强度的原型物。如上所述制备片剂，用Opadry White(Colorcon YS-1-7003)进行内包衣。干燥后，用含有Eudragit L-30 D-55的溶液对芯原型包衣。
起始原型的稳定样品包装由10mg和20mg片剂组成，其被置于60cc白色HDPE瓶中，该瓶有带感应封条(induction seal)和聚酯圈的聚丙烯盖。将该瓶在40℃下和75％相对湿度下储存、25℃和60％相对湿度下储存和5℃下储存。
                      原型制剂
          10mg片芯   20mg片芯 
Figure A0081492300873
制剂               A         B        C        K                     L       M冷冻干燥         43.75％配合物在乳糖上喷雾               87.50％  87.50％  50.90％              95.80％   95.80％(spray on Lactose)乳糖316          32.75％   9.75％            46.35％              1.45％    1.45％Avicel PH 102    20.00％            9.75％Acesulfame K      2.00％    2.00％    2.00％    2.00％    2.00％    2.00％硬脂酸镁          0.50％    0.50％    0.50％    0.50％    0.50％    0.50％Cabosil           1.00％    0.25％    0.25％    0.25％    0.25％    0.25％总量              100％     100％     100％     100％     100％    100％
                              原型制剂制剂                D         E         F         G           H芯成分
              mg/片     mg/片      mg/片      mg/片      mg/片活性成分          10.0      10.0       10.0       10.0       10.0HPβCD            60.0      60.0       60.0       60.0       60.0乳糖316           52.4      85.6       85.6       52.4       85.6Avicel PH 102     32.0                            32.0Acesulfame K      3.2       3.2        3.2        3.2        3.2硬脂酸镁          0.8       0.8        0.8        0.8        0.8胶体              1.6       0.4        0.4        1.6        0.4二氧化硅芯总重            160       160        160        160        160包衣成分制剂               D         E          F          G           H
             mg/片    mg/片       mg/片       mg/片       mg/片Opadry Clear      4.8      4.8         4.8         4.8         9.6Eudragit          16.8     24.0        24.0L30D55Aquacoat CPD                                       9.1         17.6滑石              16.8     24.0        24.0柠檬酸            3.4      4.8         1.3         1.9         3.5三乙酯总量(mg)          201.8    217.6       214.1       175.8       190.7制剂                I             J          N            O芯成分
                mg/片       mg/片        mg/片      mg/片活性成分            10.0        10.0          20.0       20.0HPβCD              60.0        60.0                     142.9乳糖316             70.0        52.4          143.6      2.5Avicel PH 102       15.6        32.0Acesulfame K        3.2         3.2           3.4        3.4硬脂酸镁            0.8         0.8           0.9        0.9胶体                0.4         1.6           0.4        0.4二氧化硅交联羧甲基                                    1.7纤维素钠芯总重              160         160           170        170包衣成分制剂                 I           J             N          O
               mg/片       mg/片        mg/片       mg/片Opadry Clear       10.4         8.0Opadry White                                              7.7L 30 D 55                                                 7.8Aquacoat           19.0         15.6CPD滑石                                                      7.8柠檬酸             3.7          3.0                       1.5三乙酯总重(mg)           193.1        186.6                     194.8
                                 包衣溶液配方Opadry Clear包衣                                           ％Opadry Clear                                              5.0净化水                                                    95.0总量                                                      100.0Opadry White包衣                                  ％Opadry Clear                                      12.0净化水                                            88.0总量                                              100.0Eudragit L30 D55                                   ％Eudragit L 30 D                                   30.3滑石                                              9.1柠檬酸三乙酯                                      1.8净化水                                            58.8总量                                              100.0Aquacoat CPD-30                                   ％Aquacoat CPD-30                                   55.7柠檬酸三乙酯                                      3.3净化水                                            41.0总量                                              100.0
               实施例76-80
  含有羟丙基-β-环糊精和5(6)-甲氧基-2-[[(4-
  甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-
  1H-苯并咪唑的固体物质的临床原型制剂的制备
通过将5(6)-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(″活性成分″)与HPβCD在溶液中配合并将溶液喷雾至乳糖上来制备临床原型(Clinical prototypes)制剂。然后把乳糖上的喷雾物质与下表所列赋形剂混合，并压成芯片。芯片重量为170mg-550mg，5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与HPβCD的质量比为1∶4至1∶20，如下表中所示。
                    芯片的定量配方
            1∶4      1∶6    1∶10    1∶15    1∶20成分            mg/片     mg/片   mg/片    mg/片    mg/片活性成分       20.0       20.0    20.0     20.0     20.0HPβCD         80.0       12 0.0  200.0    300.0    400.0乳糖316        68.7       28.7    53.7     228.7    128.7硬脂酸镁       0.9        0.9     0.9      0.9      0.9胶体二氧化硅   0.4        0.4     0.4      0.4      0.4总量(mg)       170.0      170.0   275.0    550.0    550.0
所有片剂用Opadry White包衣溶液作为内包衣层包衣后，总固体重量增加4.5％。干燥后，以Eudragit L30或D-55包衣溶液作为肠溶包衣层包衣，固体总增重10％。
稳定临床原型样品包装由被装入60cc白色HDPE瓶中的20mg片剂，和带有感应封条和聚酯圈的聚丙烯CRC瓶帽组成。将该瓶在40℃和75％相对湿度、30℃和60％相对湿度、25℃和60％相对湿度和5℃下储存。
                  实施例81-85
        含有羟丙基-β-环糊精和5(6)-甲氧基-2-
        [[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-
        甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的固体
           物质的临床原型制剂的制备
重复实施例76-80的方法，但以Eudragit FS3D(前面被称为Eudragit Praparation 4110D)包衣溶液作为肠溶包衣使固体总增重15％。
                  实施例86
                 溶解度测定
将5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑作为HPβCD在水中浓度的函数测定。发现5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑在水中的溶解度约0.3mg/mL(0.9mM)。通常来说，溶液的pH值影响该活性成分的溶解度。经发现：溶解度作为HPβCD浓度的函数呈线性增加。
                        实施例87
                       溶解度测定
重复实施例86的方法，但应用含有硼酸盐缓冲剂的水(pH8)。发现溶解度作为HPβCD浓度的函数呈线性增加。
                        实施例88
                       溶解度测定
重复实施例86的方法，但应用含有磷酸盐缓冲剂的水(pH11)。经发现：溶解度作为HPβCD浓度的函数呈线性增加。
                       实施例89-98
5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)
甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和HPβCD的原型制剂
应用乳糖或Avicel作为填充剂，制备5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(″活性成分″)的10mg芯的原型制剂。制剂为实施例中所述表中52-75“原型制剂”项下列出的那些。下表中列出其物理特性。任何制剂未观测到加工方面的显著性差异。所有制剂压制成约7kP硬度，含有约4.6％湿度，在11分钟之内崩解。
                  起始10mg原型制剂的物理特性
                     10mg活性成分制剂
  制剂 重量(g)   厚度(In)   硬度(kP) 崩解性*(分钟) 湿度(％)
    A   0.15760.005)     0.152(0.004)     7.0(0.47)     10：35(：16)     4.63
    B   0.163(0.004)     0.153(0.003)     6.6(0.71)     8：01(：15)     4.73
    C   0.1649(0.003)     0.156(0.002)     6.8(0.50)     8：56(：20)     4.65
    D   0.1985(0.005)     NT     NT     26：29，1SIF(：49)     3.3
    E   0.2042(0.006)     NT     NT     30：21，SIF(：37)     3.74
    F   0.1984(0.004)     NT     NT     25：05，SIF(：40)     3.8
    G   0.1755(0.004)     NT     NT     NT     NT
    H   0.182(0.005)     NT     NT     12：28，SIF(：50)     4.03
    I   0.1922(0.005)     NT     NT     15：50，SIF(：55)     4.24
    J   0.1826(0.003)     NT     NT     15：22，SIF(：31)     4.2
    K   0.1582(0.001)     0.139(0.0005)     11.5(2.7)     10：20(：29)     4.88
NT＝未测试*除非另有说明，崩解介质是水1开始在人工胃液(SGF)中放置1小时，在人工肠液(SIF)中崩解。圆括号中数字为标准偏差
                     实施例95-101
5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)
甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和HPβCD的原型制剂
仅仅用乳糖作为填充剂，制备起初的20mg芯原型。将其压制成平均硬度为8.7和16.5kP(16.5kP硬度需要约3000Ibs压力)的片剂。这两种原型的平均崩解时间均小于8分钟。下表中湿度含量发现为5.14％和5.64％。
把Eudragit L 30 D-55作为肠溶包衣的Opadry White内包衣用于20mg片剂强度。该系统显示几乎没有或没有变色，用于临床原型制剂。
                  起始20mg原型制剂的物理特性
                       20mg活性成分制剂
  制剂 重量(g)   厚度(In)   硬度(kP) 崩解性*(分钟) 湿度(％)
    L   0.1683(0.005)     0.151(0.0004)     8.7(1.1)     8：00(：22)     5.14(0.01)
    M   0.1674(0.0007)     0.155(0.0005)     16.5(1.6)     7：21(：10)     5.64
    N   0.1713(0.002)     NT     7.2(2.3)     5：16(：40)     NT+
    O   0.1691     NT     NT     10：56，SIF(：15)     NT
NT＝未测试*除非另有说明，崩解介质是水1开始在人工胃液(SGF)中放置1小时，在人工肠液(SIF)中崩解。圆括号中数字为标准偏差。
                   实施例102-106
5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-
甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和HPβCD原型制剂的溶解
测定实施例81-85中列出的各种原型制剂的溶解作用，将其与含有肠溶包衣颗粒的胶囊形式的Prilosec制剂进行比较。该Prilosec制剂不含有环糊精。将溶解过程在酸中进行60分钟，然后在pH7.4的缓冲液中进行60分钟。本发明中含有质量比为1∶4和1∶6的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]1H-苯并咪唑/HPβCD的本发明原型制剂显示的溶解行为与Prilosec制剂相当。
                      实施例107-109
             生物利用度的测定(Cmax，AUC和Tmax)
在正常健康受试者(六受试者/研究)中进行禁食状态生物利用度研究，将本发明的三种制剂以2-way交叉设计与Prilosec比较。在整夜禁食后，立即以单个20mg剂量施用所有制剂。在研究的第0.0、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0、7.0和8.0小时收集血样，在第10小时和第12小时再收集。进行该研究，将三种20mg片剂与Prilosec进行比较。该比较包括6个不同受试者，其中三种制剂含有质量比为1∶6、1∶6、1∶10的活性成分/HPβCD，和其包衣分别为Eudragit FS30D，L30D和L30D(分别为制剂A、B和C)。与革新制剂(即Prilosec)相比，本发明制剂通常显示增高的生物利用度，结果如下表所示。
                        生物利用度研究结果
  制剂   Cmax*   AUC*     Tmax
    A     +28％     +6％ 5.8小时(而革新制剂为2.0小时)
    B     +14％     +13％ 2.2小时(而革新制剂为1.4小时)
    C     +60％     +11％ 2.8小时(而革新制剂为2.4小时)
                          实施例110-112
                     生物利用度测定(Cmax，AUC和Tmax)
重复实施例107-109的方法，但以47个受试者进行这些研究。把三种含有质量比为1∶4、1∶1 5和1∶20的活性成分/HPβCD的20mg片剂(分别称为D、E和F制剂)中的一种片剂给药于每研究组中的15或16个受试者。所有片剂用Eudragit L30D包衣。所有47个受试者接受Prilosec。在第10和12小时不进行收集血样。
与革新制剂(即Prilosec)相比，本发明的制剂通常显示生物利用度提高，结果如下表所示。
                    生物利用度研究结果
  制剂   Cmax*   AUC*     Tmax
    D     +116％     +30％ 2.0小时(革新制剂为2.2小时)
    E     +54％     +19％ 2.4小时(革新制剂为2.0小时)
    F     +73％     +23％ 1.9小时(革新制剂为1.9小时)
本说明书中所详细记载的实施例和实施方案仅仅用于举例说明本发明，其不能用于限制本发明的范围，本发明的范围由权利要求书确定。
                      实施例113
                   肠溶包衣片剂按照下列配方制备使用活性成分的制剂：芯物质                                  g活性成分                                225甘露糖醇                                1425羟丙基纤维素                            60微晶纤维素                              40无水乳糖                                80十二烷基硫酸钠                          5磷酸氢二钠二水合物                      8净化水                                  350隔离层                                  g芯物质                                  300羟丙基纤维素                            30滑石                                    51硬脂酸镁                                4水                                      600肠溶包衣层                              g用隔离层覆盖的小丸                      279甲基丙烯酸共聚物                        140柠檬酸三乙酯                            42甘油单酯和二酯                          7多乙氧基醚                              800.7水                                      300片剂                                    g
肠溶包衣层小丸                        352
微晶纤维素                            1,052
十八烷基富马酸钠                      3
将十八烷基硫酸钠溶解于净化水中形成制粒液体。将用于制备芯的活性成分和其它干燥成分进行干混。把制粒液体加入到上述粉末混合物中，捏和得到的物料，将其制粒成合适坚松度(consistency)。
将该湿物料压入装有筛的挤出机。将该挤出物置于成球(spheronizing)设备中制成球状物(spheronized)。将该芯料置于流化床干燥器中干燥，分级成合适颗粒范围。用含有滑石和硬脂酸镁的羟丙甲基纤维素溶液在流化床中使制备的芯料包上隔离层。
在流化床设备中，把肠溶包衣层从甲基丙烯酸共聚物、甘油单酯和二酯、柠檬酸三乙酯和多乙氧基醚的水分散体喷雾至被包覆隔离层的小丸上。
把该肠溶包衣层包衣的小丸、微晶纤维素和十八烷基富马酸钠相混合，用旋转压片机将其压制成片剂。
                    实施例114
                      片剂
从下列成分制成片剂：成分                                   g活性成分                               400-430无水乳糖                               1,400-1,420聚乙烯吡咯烷酮                         100无水碳酸钠                             15甲基纤维素                             12蒸馏水                                 200硬脂酸镁                               30
把活性成分、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和碳酸钠混匀，加入甲基纤维素和蒸馏水制粒。在流化床干燥器中干燥该湿物料：入口空气温度为+50℃，干燥30分钟。经干燥的混合物通过0.5mm孔径的筛。与硬脂酸镁混合后，用6mm冲压机在压片机上将该颗粒压片。片重为100mg。该片剂可任选地按照实施例113所述被包上隔离层和/或肠溶包衣层。
                     实施例115
                      胶囊
由下列成分制备含有30mg活性成分的胶囊：成分                                  g活性成分                              300乳糖                                  700微晶纤维素                            40低取代的羟丙基纤维素                  62磷酸氢二钠                            2净化水                                适量
将活性化合物与干燥成分混合，用磷酸氢二钠溶液制粒。将该湿物料施入到挤出机中，制成球状物，在流化床干燥器中干燥。将得到的小丸填充至胶囊中。在填充至胶囊之前，可将小丸按实施例114所述任选地用隔离层和/或肠溶包衣层包衣。
上面详细描述的实施例和实施方案仅仅用于举例说明本发明，其不能限制本发明的范围。

Claims (26)

1.一种组合物，包含下式(Ia)化合物或者一种或多种其可药用盐、溶剂化物、水合物或它们的组合体：
Figure A0081492300021
其中：
Sx表示手性硫原子，它包括至少一种Sxa和Sxb所示的非对映体，其中Sxa是(-)非对映体，Sxb是(+)非对映体；
R是烷氧基；
R1选自氢、烷基、卤素、烷氧基羰基、烷氧基和链烷酰基；
R2是氢或烷基；且
R3、R4和R5可以相同或不同，各选自氢、烷基、烷氧基和烷氧基烷氧基，
其中当R4是烷氧基并且R3和R5不是氢时，该烷氧基的烷基取代基选自至少一种R4q和R4z表示的非对映体；其中R4q是(-)非对映体并位于手性平面之上；而R4z是(+)非对映体并位于手性平面之下。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物基本上不含式(Ib)化合物或者一种或多种式(Ib)化合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体：
Figure A0081492300022
其中：
Sx表示手性硫原子，它包括至少一种Sxa和Sxb所示的非对映体，其中Sxa是(-)非对映体，Sxb是(+)非对映体；
R是烷氧基；
R1选自氢、烷基、卤素、烷氧基羰基、烷氧基和链烷酰基；
R2是氢或烷基；且
R3、R4和R5可以相同或不同，各选自氢、烷基、烷氧基和烷氧基烷氧基，
其中当R4是烷氧基并且R3和R5不是氢时，该烷氧基的烷基取代基选自至少一种R4q和R4z表示的非对映体；其中R4q是(-)非对映体并位于手性平面之上；而R4z是(+)非对映体并位于手性平面之下。
3.一种组合物，包含：
(a)一种或多种式(Ia)化合物或者一种或多种其可药用盐、溶剂化物、水合物或它们的组合体：
Figure A0081492300031
其中：
Sx表示手性硫原子，它包括至少一种Sxa和Sxb所示的非对映体，其中Sxa是(-)非对映体，Sxb是(+)非对映体；
R是烷氧基；
R1选自氢、烷基、卤素、烷氧基羰基、烷氧基和链烷酰基；
R2是氢或烷基；且
R3、R4和R5可以相同或不同，各选自氢、烷基、烷氧基和烷氧基烷氧基，其中当R4是烷氧基并且R3和R5不是氢时，该烷氧基的烷基取代基选自至少一种R4q和R4z表示的非对映体；其中R4q是(-)非对映体并位于手性平面之上；而R4z是(+)非对映体并位于手性平面之下，和
(b)一种或多种式(Ib)化合物或者一种或多种其可药用盐、溶剂化物、水合物或它们的组合体：
Figure A0081492300041
其中：
Sx表示手性硫原子，它包括至少一种Sxa和Sxb所示的非对映体，其中Sxa是(-)非对映体，Sxb是(+)非对映体；
R是烷氧基；
R1选自氢、烷基、卤素、烷氧基羰基、烷氧基和链烷酰基；
R2是氢或烷基；且
R3、R4和R5可以相同或不同，各选自氢、烷基、烷氧基和烷氧基烷氧基，其中当R4是烷氧基并且R3和R5不是氢时，该烷氧基的烷基取代基选自至少一种R4q和R4z表示的非对映体；其中R4q是(-)非对映体并位于手性平面之上；而R4z是(+)非对映体并位于手性平面之下。
4.根据权利要求3的组合物，其中所述组合物包含选自下述比例的式(Ia)和(Ib)化合物或者一种或多种其可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体：
(a)所述式(Ia)化合物以约1％(w/w)-约99％(w/w)的量存在，所述式(Ib)化合物以约1％(w/w)-约99％(w/w)的量存在，并使式(Ia)和(Ib)化合物的百分含量之和等于约100％(w/w)；
(b)所述式(Ia)化合物以约96％(w/w)-约99％(w/w)的量存在，所述式(Ib)化合物以约1％(w/w)-约4％(w/w)的量存在，并使式(Ia)和(Ib)化合物的百分含量之和等于约100％(w/w)；和
(c)所述式(Ia)化合物以约1％(w/w)-约85％(w/w)的量存在，式(Ib)化合物以约15％(w/w)-约99％(w/w)的量存在，并使式(Ia)和(Ib)化合物的百分含量之和等于约100％(w/w)。
5.根据权利要求4的组合物，其中所述式(Ia)和(Ib)化合物是部分或全部共结晶的。
6.一种组合物，包含多个配合物，其中每个配合物包含至少两分子权利要求1所述的式(Ia)化合物或者一种或多种其可药用盐、溶剂化物、水合物或它们的组合体，所述化合物可以相同或不同；和，对于所述化合物的所述两个分子的任何一个而言，至少一个原子的金属阳离子以及任选的，对于所述化合物的所述两上分子的每一个而言，至少一种溶剂残留物。
7.根据权利要求6的组合物，其中所述组合物基本上不含式(Ib)化合物或者一种或多种式(Ib)化合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体：其中：
Sx表示手性硫原子，它包括至少一种Sxa和Sxb所示的非对映体，其中Sxa是(-)非对映体，Sxb是(+)非对映体；
R是烷氧基；
R1选自氢、烷基、卤素、烷氧基羰基、烷氧基和链烷酰基；
R2是氢或烷基；且
R3、R4和R5可以相同或不同，各选自氢、烷基、烷氧基和烷氧基烷氧基，
其中当R4是烷氧基并且R3和R5不是氢时，该烷氧基的烷基取代基选自至少一种R4q和R4z表示的非对映体；其中R4q是(-)非对映体并位于手性平面之上；而R4z是(+)非对映体并位于手性平面之下。
8.一种组合物，包含多个配合物，其中每个配合物包含至少两个相同或不同的分子，比例为1∶1的一个分子的式(Ia)化合物或一种或多种其可药用盐、溶剂化物、水合物或它们的组合体与一个分子的式(Ib)化合物或一种或多种其可药用盐、溶剂化物、水合物或它们的组合体，以及，对于所述式(Ia)和(Ib)化合物的所述两个分子的任何一个而言，至少一个原子的金属阳离子；所述式(Ia)化合物如下：其中：
Sx表示手性硫原子，它包括至少一种Sxa和Sxb所示的非对映体，其中Sxa是(-)非对映体，Sxb是(+)非对映体；
R是烷氧基；
R1选自氢、烷基、卤素、烷氧基羰基、烷氧基和链烷酰基；
R2是氢或烷基；且
R3、R4和R5可以相同或不同，各选自氢、烷基、烷氧基和烷氧基烷氧基，其中当R4是烷氧基并且R3和R5不是氢时，该烷氧基的烷基取代基选自至少一种R4q和R4z表示的非对映体；其中R4q是(-)非对映体并位于手性平面之上；而R4z是(+)非对映体并位于手性平面之下；所述式(Ib)化合物如下：其中：
Sx表示手性硫原子，它包括至少一种Sxa和Sxb所示的非对映体，其中Sxa是(-)非对映体，Sxb是(+)非对映体；
R是烷氧基；
R1选自氢、烷基、卤素、烷氧基羰基、烷氧基和链烷酰基；
R2是氢或烷基；且
R3、R4和R5可以相同或不同，各选自氢、烷基、烷氧基和烷氧基烷氧基，
其中当R4是烷氧基并且R3和R5不是氢时，该烷氧基的烷基取代基选自至少一种R4q和R4z表示的非对映体；其中R4q是(-)非对映体并位于手性平面之上；而R4z是(+)非对映体并位于手性平面之下。
9.根据权利要求8的组合物，其中所述式(Ia)和(Ib)化合物是部分或全部共结晶的。
10.一种药物制剂，包含权利要求1-9任一项的组合物和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
11.根据权利要求10的药物制剂，其中所述式(Ia)化合物是6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，并且当存在式(Ib)化合物时，所述式(Ib)化合物是5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，或者一种或多种所述式(Ia)和(Ib)化合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体。
12.根据权利要求11的药物制剂，它是单位剂型形式的，其每剂量单位进一步包含约5mg-约60mg所述式(Ia)化合物和如果存在的式(Ib)化合物，或者所述式(Ia)和(Ib)化合物的可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体，其中所述制剂的单位剂型适于以胶囊或片剂形式口服给药。
13.一种提高权利要求1-9任一项的组合物的生物利用度的方法，包括给需治疗与胃酸有关的疾病的哺乳动物施用无毒的、治疗有效量的所述组合物与至少一种环糊精。
14.一种药物制剂，包含权利要求1-9任一项的组合物与至少一种环糊精，以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
15.根据权利要求14的药物制剂，其是单位剂型形式的，其每剂量单位进一步包含约5mg-约60mg所述组合物量的活性成分，以及至少一种环糊精，其中所述单位剂型适于以胶囊或片剂形式口服给药。
16.一种抑制哺乳动物胃酸分泌的方法，包括给需此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求10的药物制剂。
17.一种抑制哺乳动物胃酸分泌的方法，包括给需此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求11的药物制剂。
18.一种抑制哺乳动物胃酸分泌的方法，包括给需此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求12的药物制剂。
19.一种抑制哺乳动物胃酸分泌的方法，包括给需此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求14的药物制剂。
20.一种抑制哺乳动物胃酸分泌的方法，包括给需此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求15的药物制剂。
21.一种药物制剂，包含无毒量的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和任选的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，或者一种或多种它们的可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体的组合物作为活性成分，以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂，其中所述组合物中所述6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的比例与所述药物制剂中使用的活性药物成分中的所述6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的比例基本上相同。
22.一种治疗哺乳动物的与胃酸有关的疾病的方法，包括给需此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求21的药物制剂。
23.一种基本上保持药物制剂中的组合物中所需活性成分比例的方法，所述组合物包含6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和任选的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或者一种或多种它们的可药用盐、溶剂化物、水合物或它们的组合体，所述基本上保持不变是指相对于所述药物制剂中使用的活性药物成分中所述6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的比例而言，该方法包括干混所述活性药物成分与所述至少一种可药用载体、稀释剂、赋形剂的组合物。
24.一种单位剂量形式的干混药物制剂，其每剂量单位包括约5mg-约60mg的纯净的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，或者一种或多种其可药用盐、溶剂化物、水合物或它们的组合体的活性药物成分，和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂，其中所述药物制剂中的所述6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑是纯净的或者基本上不含5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，所述单位剂量形式的药物制剂适于以胶囊或片剂口服给药。
25.根据权利要求24的药物制剂，它为适于给药治疗哺乳动物的与胃酸有关的疾病的形式。
26.一种单位剂量形式的干混药物制剂，其每剂量单位包括活性药物成分的量为约5mg-约60mg的包含6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和任选的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，或者它们的一种或多种可药用盐、溶剂化物、水合物或其组合体的组合物，和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂，其中所述药物制剂中的所述组合物的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的比例基本上与所述药物制剂所用的活性药物成分中所述的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑与5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的比例相同，所述单位剂量形式的药物制剂适于以胶囊或片剂口服形式给药。
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