CN1076124A - 一种用于制备含有酸不稳定化合物的肠溶衣口服药的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备含有酸不稳定化合物的肠
溶衣口服药的方法，特别是以由苯并咪唑衍生物、酸
不稳定化合物与环糊精在碱性溶液中反应形成的内
含复合物那样的酸稳定的单位剂量形式制备的肠溶
衣口服药。
Description
本发明涉及一种用于制备含有酸不稳定化合物的肠溶衣口服药的方法，特别是以由苯并咪唑衍生物、酸不稳定化合物与环糊精在碱性溶液中反应形成的内含复合物那样的酸稳定单位剂量形式制备的肠溶衣口服药。
酸不稳定化合物，特别是苯并咪唑化合物，在酸性和中性条件下容易变色和降解。例如，甲氧磺唑（omeprazole），即一种苯并咪唑衍生物，在PH＜4的介质中半衰期为10分钟，但PH为6.8时为18小时，PH为11时约为300天。已有报导甲氧磺唑在碱性条件下是稳定的[Pilbrant
and Cederberg C.Scand.J.Gastroenterology，Suppl. 108，113-120（1985）]。当暴露在环境中时，酸不稳定化合物也因与水和有机溶剂接触而变色和降解。
治疗使用的能抑制胃酸分泌并用作治疗胃溃疡和/或十二指肠溃疡的酸不稳定化合物，需要适当的技巧来保护这些化合物在口服使用后不会在胃液中降解。
使酸不稳定化合物，尤其是甲氧磺唑稳定的方法，已经知道有下列方法：将甲氧磺唑与碱性盐如Na+、K+、Mg+2、Ca+2等等相结合来保持化合物本身的稳定性。PCT公开号86-00913（PCT/EP85/00371）公开了通过将甲氧磺唑与β-环糊精在96%乙醇中混合并进行反应并且冷却反应物而形成稳定的复合物。
当反应在25～38℃温度下在乙醇中进行15小时时，后者的方法似乎有问题，反应期间，甲氧磺唑本身会变色和降解。更困难的是期望形成内含化合物，因为甲氧磺唑和环糊精都以固体颗粒分散在反应中，是不溶解的。为了环糊精内含物的形成，该反应必须在水分子存在下进行[K.Hara，H.Hashimoto，J.Jpn.Soc.Starch.Sci.，32（2）152-161（1986）]。所以，由于未考虑到上述反应的条件，因此后一方法不能预期得到内含化合物。
另一方面，未审查的朝鲜专利87-9718和朝鲜专利公开91-4579公开了用于制备甲氧磺唑制剂的方法，该方法由以下步骤组成：将甲氧磺唑与碱性物质混合形成核材料、在该核上形成一个水溶性内层并形成一个使甲氧磺唑稳定的肠衣层。
然而，已经发现在朝鲜专利中已知的稳定方法存在以下一些问题：制备核材料和形成肠溶衣的过程是十分复杂的。口服使用后，在胃中停留期间，稳定的甲氧磺唑变色并降解，因为胃液穿过肠溶衣部分地溶解水溶性内层，然后部分地破坏肠溶衣而渗入核中溶解碱性物质。通过该方法稳定甲氧磺唑不是确实可行的。为了制备甲氧磺唑制剂，需密切注意甲氧磺唑本身。例如，必须保持低于-20℃的低温并在除去水后或合成后立即用于制备制剂，以维持起始的稳定性。
最后，使酸不稳定化合物稳定的一个重要因素是不仅保证制剂的稳定性而且也要使化合物本身稳定。因此使酸不稳定化保物稳定的尝试必须考虑稳定化过程中化合物的稳定性，其抗胃液的稳定性和快速完全溶解的要求使有效主药在小肠中吸收。
根据以上讨论，前述的大部分方法或者在稳定化上极少成功或者未产生稳定的内含化合物，而所有将碱性盐加到甲氧磺唑中的结合尝试也是不令人满意的。
本发明的目的是获得酸不稳定化合物的口服药，该药具有极好的贮存稳定性，口服使用后具有极好的溶解吸收特点并具有简单的制造方法，该方法主要包括通过酸不稳定化合物与环糊精反应获得稳定化合物而形成内含复合物。
本发明是一种用于通过用环糊精使酸不稳定化合物稳定来制备肠溶衣口服药的方法，其特征在于将酸不稳定化合物在碱性溶液中与基于1mole酸不稳定化合物的1～10mole环糊精反应而获得不含有碱性物质的内含复合物。
本发明通过使用一种新的溶液体系来完成，该体系代替现有技术中使用的有机溶剂如乙醇，在其中酸不稳定化合物与环糊精进行稳定化反应。用于本发明的碱性溶剂履行不同于现有技术中碱性溶剂的功能。其结果是经本发明获得的内含复合物不包含碱性成分。
按本发明，当酸不稳定化合物在碱性溶液中与环糊精反应时，该反应在40～70℃在均匀溶液体系中进行1-30分钟，冷却到室温后，该反应溶液在4℃下放置以沉淀内含复合物。该反应物经过滤除去残余的碱性成分并获得纯的稳定的内含复合物作为理想产品。
在以上反应中，如果温度低于40℃，由于环糊精的溶解性减小并需要过量的碱性溶液，该反应规模变得不必要地大而产物减少了。如果反应温度高于70℃，酸不稳定化合物会变色或降解。
更进一步，在反应时间少于1分钟的条件下，酸不稳定化合物和环糊精不会完全溶解在碱性溶液中，而如果反应时间超过30分钟，酸不稳定化合物也会变色和降解。
在本发明中，具有以下结构式（Ⅰ）的苯并咪唑衍生物及其可药用的盐，特别是甲氧磺唑及其钠盐，优选用作酸不稳定化合物。
其中，
R1选自氢原子，甲氧基，三氟甲基和四氟乙氧基;
R2选自氢原子，甲胺基和二甲胺基;
R3选自氢原子，甲氧基，芳氧基和propaziloxy基;并且
R4是氢原子或甲基。
一种含有药用有效量的所说酸不稳定化合物的药物制剂可按本发明制成口服使用的单位剂量形式如片剂、颗粒剂、胶囊、球形丸、微型颗粒、或微囊。
按照本发明，将酸不稳定化合物与具有一定大小疏水腔结构的环糊精进行反应，此时获得一种内含复合物，因为环糊精的惰性使它们从外部进入疏水腔来保护疏水性化合物。环糊精可通过环糊精糖基转移酶对淀粉的分解来制备并按下表A显示的性质和大小进行分类。按照本发明，选自α-、β-、及γ-环糊精的环糊精（CD），以及环糊精衍生物如甲基β-环糊精、羟乙基β-环糊精、羟丙基α-环糊精、羟丙基β-环糊精、羟丙基γ-环糊精等等可被使用。
表A：天然环糊精性质的比较
性质 α-CD β-CD γ-CD
葡糖单位数 6 7 8
分子量 973 1135 1297
25℃水中的溶解度 14.5 1.85 23.2
(g/100ml)
空腔直径(
) 4.7-5.3 6.0-6.5 7.5-8.3
开环半衰期(小时)* 6.2 5.4 3.0
＊（注）开环半衰期是在60℃、1N HCl条件下测定的。
在本发明中，为了获得稳定的内含复合物粉末，所使用的碱性溶液是选自碱金属氢氧化物、有机或无机酸的碱性盐、胺、缓冲液及其混合物的水溶液。
在本发明中作为碱性水溶液的碱性化合物可如下有代表性地举例说明：碱金属氢氧化物可选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化钡。有机酸的碱性盐可以是醋酸钠或柠檬酸钠。无机酸的碱性盐可选自硼酸钠、碳酸钠、磷酸钠、硼酸钾、碳酸钾和磷酸钾。胺可选自二乙胺、三乙胺、丁胺、1，2-乙二胺、三乙醇胺、丙胺、二丙胺、二乙醇胺、单乙醇胺、异丁胺、二异丙胺、叔丁胺、二丁胺、二异丁胺、三丁胺、戊胺和二戊胺。缓冲液可选自碳酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和三羟甲基氨基甲烷缓冲液。
当碱金属氢氧化物、有机酸或无机酸的碱性盐、或缓冲液的水溶液用作碱性溶液时，较低PH的碱性溶液影响酸不稳定化合物，可以使其在稳定化反应期间变色或降解。同样，较高PH的反应溶液需要较长的水洗时间来获得包含在环糊精中的酸不稳定化合物的中性内含复合物，而且由于在水洗期间部分内含物被洗掉使产量降低。因此，优选使用碱性溶液的PH在8.0和12.0之间。
在碱性溶液中单独使用胺的情况下，0.01-0.5M的胺水溶液可以优选用于形成稳定条件下的内含复合物并可减少后处理的时间。
另一方面，在本发明中基于1mole的酸不稳定化保物，优选使用以上环糊精的比例为1～10mole。如果使用的环糊精的量低于1.0mole，未包含的酸不稳定化合物剩余过多，而如果超过10mole，因未反应的环糊精存在使获得的内含复合物中酸不稳定化合物的量减少。
按照本发明，将经以上反应获得的澄清溶液冷却到低温（4℃）并在此温度下保持3-15小时以获得理想的微晶粉末形式的内含复合物。必须十分仔细地观察反应混合物冷却以得到内含复合物的过程，以观察形成结晶沉淀的情况。如果处理时间少于3小时，内含复合物不会充分沉淀，而如果超过15小时，理想产品的产率会减少而且内含复合物可能会在反应溶液中变色。
将获得的内含复合物用一些冷却水洗涤几次以完全去除内含复合物上剩余的碱性成分，并获得纯净的中性复合物。另外，反应溶液可经喷雾干燥、冷冻干燥、真空蒸发或重结晶的方法进行纯化而获得稳定化合物的纯内含复合物粉末，而且此时可根据溶液体系的特性，即溶液的种类，按现有技术进行纯化过程。
经本发明获得的以上内含复合物明显提高了化合物本身的贮存稳定性，同时在制备制剂的过程中完全保持稳定，而且在胃液中具有极好的溶解吸收特点。在稳定的内含复合物中，没有碱性成分，因为本发明的碱性溶液仅被用作稳定过程中的反应溶液。因为获得的核材料没有现有技术中通常含有的碱性成分，所以该方法的应用领域和目的不同。
在含有本发明内含复合物、单位口服剂量形式的药用制剂的配制中，上述内含复合物可与赋形剂（如微晶纤维素、淀粉、甘露糖醇等），崩解剂（如羟基乙酸淀粉钠（sodium starch glycollate等）和润滑剂如硬脂酸镁进行混合。然后将混合物压成包含活性成分的片剂，如每片20mg甲氧磺唑。制得的片剂可以用选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯酮（polyvinylidone）和聚乙烯醇的水溶性物质包衣，此后用选自邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物的肠溶衣材料包衣，该材料与在有机溶剂中的增塑剂混合。
按本发明配制的肠溶衣口服药可以作为含有酸不稳定化合物作活性成分的稳定制剂而被治疗性地用于治疗胃肠疾病。这里所描述的方法在提高酸不稳定化合物对酸的稳定性、增强溶解性及提高可贮存性方面是成功的。尤其就甲氧磺唑而言，该方法完全解决了与稳定性有关的问题。
以下阐明本发明优选的具体方案但不限定本发明。
制备实施例1：缓冲液（磷酸盐）
为制备用于使酸不稳定化合物稳定的碱性溶液，按下表1将0.1M NaOH加到500ml的0.1M KH2PO4中。
将那些溶液用水稀释获得各1000ml的磷酸盐缓冲液。测定各个所得缓冲液的PH来选择地用作碱性溶液。
表1
制备实施例1 0.1M NaOH(ml) PH
1-1 224 6.8
1-2 291 7.0
1-3 347 7.2
1-4 391 7.4
1-5 428 7.6
1-6 453 7.8
1-7 467 8.0
制备实施例2：缓冲液（硼酸盐）
根据以上制备实施例1，按下表2将0.1M NaOH加到500ml的0.1M H3BO3-KCl中获得硼酸盐缓冲液。测定各个所得缓冲液的PH来选择地用作碱性溶液。
表2
制备实施例2 0.1M NaOH(ml) PH
2-1 39 8.0
2-2 60 8.2
2-3 86 8.4
2-4 118 8.6
2-5 158 8.8
2-6 208 9.0
2-7 264 9.2
2-8 321 9.4
2-9 369 9.6
2-10 406 9.8
2-11 437 10.0
2-12 462 10.2
制备实施例3：三羟甲基氨基甲烷（tris）缓冲液
根据以上制备实施例1，按下表3将0.1M HCl加到500ml的0.1M三羟甲基氨基甲烷中获得胺盐缓冲液。测定各个所得缓冲液的PH来选择地用作碱性溶液。
表3
制备实施例3 0.1MHCl(ml) PH
3-1 466 7.0
3-2 447 7.2
3-3 420 7.4
3-4 385 7.6
3-5 345 7.8
3-6 292 8.0
3-7 229 8.2
3-8 172 8.4
3-9 124 8.6
3-10 85 8.8
3-11 57 9.0
制备实施例4：缓冲液（硼酸盐）
根据以上制备实施例1，按下表4将0.1M HCl加到500ml的0.025M Na2B4O7中获得硼酸盐缓冲液。测定各个所得缓冲液的PH来选择地用作碱性溶液。
表4
制备实施例4 0.1MHCl(ml) PH
4-1 205 8.0
4-2 188 8.2
4-3 166 8.4
4-4 135 8.6
4-5 94 8.8
4-6 46 9.0
制备实施例5：缓冲液（硼酸盐）
根据以上制备实施例1，按下表5将0.1M NaOH加到500ml的0.025M Na2B4O7中获得硼酸缓冲液。测定各个所得缓冲液的PH来选择地用作碱性溶液。
表5
制备实施例5 0.1M NaOH(ml) PH
5-1 9 9.2
5-2 62 9.4
5-3 111 9.6
5-4 150 9.8
5-5 183 10.0
5-6 205 10.2
5-7 221 10.4
5-8 233 10.6
5-9 242.5 10.8
制备实施例6：缓冲液（碳酸盐）
根据以上制备实施例1，按下表6将0.1M NaOH加到500ml的0.05M NaHCO3中获得碳酸盐缓冲液。测定各个所得缓冲液的PH来选择地用作碱性溶液。
表6
制备实施例6 0.1M NaOH(ml) PH
6-1 50 9.6
6-2 76 9.8
6-3 107 10.0
6-4 138 10.2
6-5 165 10.4
6-6 191 10.6
6-7 212 10.8
6-8 227 11.0
制备实施例7：缓冲液（磷酸盐）
根据以上制备实施例1，按下表7将0.1M NaOH加到500ml的0.05M Na2HPO4中来获得磷酸盐缓冲液。测定各个所得缓冲液的PH来选择地用作碱性溶液。
表7
制备实施例7 0.1M NaOH(ml) PH
7-1 41 11.0
7-2 63 11.2
7-3 91 11.4
7-4 135 11.6
7-5 194 11.8
7-6 269 12.0
制备实施例8：缓冲液（氯酸盐）
根据以上制备实施例1，按下表8将0.2M NaOH加到250ml的0.2M KCl中获得氯酸盐缓冲液。测定各个所得缓冲液的PH来选择地用作碱性溶液。
表8
制备实施例8 0.2M NaOH(ml) PH
8-1 60 12.0
8-2 102 12.2
8-3 162 12.4
8-4 256 12.6
8-5 412 12.8
8-6 660 13.0
所获得的PH8.0～12.0范围的缓冲液可被优选地用作碱性溶液，而且碱金属的氢氧化物或有机酸的碱性盐或无机酸盐经过将PH调到8.0～12.0范围后也可使用。
但是，对于胺需要通过摩尔浓度确定合适的碱性溶液的范围。按照本发明，显示在下表9中的水溶或与水可溶合的胺，优选0.01～0.5M胺，可被优选使用，但甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、异丙胺等因沸点低而被排除在研究之外。
表9
胺 沸点(℃) PKa
二乙胺 55.5 10.98
三乙胺 89-90 11.01
丁胺 77 10.77
1,2-乙二胺 116-117 10.71
三乙醇胺 335.4 9.50
丙胺 48-49 10.57
二丙胺 110 11.0
二乙醇胺 268.8 8.88
单乙醇胺 170.8 9.50
异丁胺 68-69 10.42
二异丙氨 83.5 11.05
叔丁胺 43.6 10.87
二丁胺 159.6 11.31
二异丁胺 136-140 10.5
三丁胺 91-92(9mmHg) 10.87
戊胺 104 10.63
二戊胺 91-93(14mmHg) 11.18
实施例1
按下表10在40℃下，将24gβ-环糊精溶于各900ml的缓冲液中，并在搅拌下将3.4g甲氧磺唑加到该溶液中反应15分钟。
在真空蒸发器中将反应物浓缩到100ml，并在冷却到室温后，将它在冰箱中放置6小时以沉淀内含复合物。过滤的内含复合物用水洗涤几次并减压干燥获得氧磺唑-环糊精内含复合物。
反应结果和获得内含复合物的量列于下表10中。
表10
| 实施例1 缓冲液 PH | 内含复合物 |
| 色泽 产量 | |
| 1－A 制备实施例1－2 7.01-B 制备实施例2-1 8.01-C 制备实施例2-6 9.01-D 制备实施例2-11 10.01-E 制备实施例6-8 11.01-F 制备实施例7-6 12.01-G 制备实施例8-6 13.0 | ± 24.2± 24.9- 25.9- 26.2- 26.0- 25.3- 24.5 |
（注）-：不变色
±：浅紫色
按表10所显示的结果，可发现PH低时内含复合物会变为浅紫色，而当PH高时所获得内含复合物的量由于用过多的水洗涤而减少。所以用作碱性溶液优选缓冲液在PH8.0到PH12.0之间。
实施例2
按下表11在40℃下，将24g的β-环糊精溶于各900ml的缓冲液（PH9.0，PH10.0，PH11.0）中，并在搅拌下将3.4g的甲氧磺唑加到该溶液中反应15分钟。
在真空蒸发器中将反应物浓缩至100ml，并在冷却到室温后，将它在冰箱中放置6小时以沉淀内含复合物。过滤的内含复合物用水洗涤几次并减压干燥获得甲氧磺唑-环糊精内含复合物。
反应结果显示在下表11中。
表11
内含复合
实施例 缓冲液 PH 包含率(%)
物的色泽
2-A 制备实施例2-6 90 - 89.0
2-B 制备实施例3-11 9.0 - 91.2
2-C 制备实施例4-6 9.0 - 90.1
2-D 制备实施例2-11 10.0 - 98.6
2-E 制备实施例5-5 10.0 - 99.1
2-F 制备实施例6-3 10.0 - 98.9
2-G 制备实施例6-8 11.0 - 99.2
2-H 制备实施例7-1 11.0 - 98.8
（注）-：不变色
由表11所显示的结果，可发现当缓冲液的PH相同时，包含的效果不受缓冲液种类的影响，而且当PH高于10时包含率高于98.6%。
实施例3
按下表12将β-环糊精分别溶于900ml的由以上制备实施例2-11制备的缓冲液（PH10.0）中，并加入甲氧磺唑，然后当反应进行15分钟时，将反应温度变为40℃，50℃，60℃和70℃。
在真空蒸发器中将反应物浓缩至100ml，并在冷却至室温后，将它在冰箱中放置6小时以沉淀内含复合物。过滤的内含复合物用水洗涤几次并减压干燥获得甲氧磺唑-环糊精内含复合物。反应结果列于下表12中。
表12
反应温度 β-CD的 甲氧磺唑 内含复合 包含率
实施例3
(℃) 量(g) 的量(g) 物的色泽 (%)
3-A 40 24.0 3.4 - 98.6
3-B 50 54.0 8.2 - 98.8
3-C 60 85.0 12.9 - 99.0
3-D 70 135.0 20.5 - 98.0
（注）-：不变色
β-CD：β-环糊精
实施例4
在50℃温度下，按下表13将β-环糊精分别溶于900ml由以上制备实施例2-11制备的缓冲液（PH10.0）中，并在搅拌下将甲氧磺唑加到溶液中反应15分钟。
在真空蒸发器中将反应物浓缩至100ml，并在冷却至室温后，将它在冰箱中放置6小时以沉淀内含复合物。过滤的内含复合物用水洗涤几次并减压干燥获得甲氧磺唑-环糊精内含复合物。反应结果列于下表13中。
表13
CD的量 甲氧磺唑 包含率
实施例4 CD的种类
(g) 的量(g) (%)
4-A α-CD 4.2 5.9 97.2
4-B HP-α-CD 1.8 0.25 98.0
4-C β-CD 54.0 8.2 98.8
4-D HP-β-CD 1.5 0.17 99.2
4-E HE-β-CD 1.95 0.23 99.0
4-F M-β-CD 2.4 0.3 98.5
4-G γ-CD 7.0 0.74 99.1
4-H HP-γ-CD 2.4 0.25 99.0
（注）CD：环糊精
HP：羟丙基
HE：羟乙基
M：甲基
实施例5.
按下表9在50℃温度下，将54g的β-环糊精溶于各900ml的0.1M胺水溶液，并在搅拌下将8.2g的甲氧磺唑加到该溶液中反应15分钟。
将反应物冷却至室温和/或在真空蒸发器中浓缩至100ml，并在冰箱中放置6小时以沉淀内含复合物。
过滤的内含复合物用水洗涤几次并减压干燥获得甲氧磺唑-环糊精内含复合物。反应结果列于下表14中。
表14
实施例5 胺的种类 沉淀方法 包含率(%)
5-A 二乙胺 冷却 89.2
5-B 三乙胺 冷却/浓缩 95.7
5-C 丙胺 冷却 90.3
5-D 二丙胺 浓缩 98.0
5-E 异丁胺 冷却 89.7
5-F 二异丙胺 冷却/浓缩 92.3
5-G 丁胺 冷却 96.7
5-H 1,2-乙二胺 浓缩 97.1
5-I 单乙醇胺 浓缩 98.9
5-J 二乙醇胺 浓缩 99.1
5-K 三乙醇胺 浓缩 99.1
5-L 叔丁胺 冷却 89.0
5-M 二丁胺 浓缩 97.3
5-N 二异丁胺 浓缩 96.8
5-O 三丁胺 浓缩 98.3
5-P 戊胺 浓缩 98.7
5-Q 二戊胺 浓缩 99.3
（注）冷却：冷却至室温，浓缩：在真空蒸发器中浓缩
实施例6
按下表15，将β-环糊精溶于900ml水中，另一方面将甲氧磺唑溶于40%（V/V）三乙胺水溶液中获得27%的溶液。将所得甲氧磺唑溶液滴加到环糊精的水溶液中。
将该反应物冷却至室温，并在冰箱中放置6小时以沉淀内含复合物。
过滤的内含复合物用水洗涤几次并减压干燥获得甲氧磺唑-环糊精内含复合物。反应结果列于下表15中。
表15
反应温度 β-CD的量 甲氧磺唑 包含率
实施例6
(℃) (g) 的量(g) (%)
6-A 40 24.0 3.4 99.5
6-B 50 54.0 8.2 99.1
6-C 60 85.0 12.9 98.1
6-D 70 135.0 20.5 98.5
实施例7
按下表16，将24gβ-环糊精溶于900ml的PH12碱金属氢氧化物的水溶液中，并在搅拌下将3.4g甲氧磺唑加入该溶液中反应15分钟。
在真空蒸发器中将反应物浓缩至100ml，并在冷却至室温后，在冰箱中放置6小时以沉淀内含复合物。
过滤的内含复合物用水洗涤几次并减压干燥获得甲氧磺唑-环糊精内含复合物。反应结果列于下表16中。
表16
氢氧化物 反应温度 β-CD 甲氧磺唑 包含率
实施例7
的种类 (℃) 的量(g) 的量(g) (%)
7-A NaOH 40 24.0 3.4 99.3
7-B KOH 40 24.0 3.4 99.1
7-C Ca(OH)240 24.0 3.4 98.8
7-D Ba(OH)240 24.0 3.4 98.7
实施例8
除根据下表17使用其它碱性盐溶液来获得甲氧磺唑-环糊精内含复合物之外，按与前面实施例7相同的方式进行本实验。
过滤的内含复合物用水洗涤几次并减压干燥获得甲氧磺唑-环糊精内含复合物。反应结果列于下表17中。
表17
碱性盐 反应温度 β-CD 甲氧磺唑 包含率
实施例8 PH
的种类 (℃) 的量(g) 的量(g) (℃)
8-A Na2B4O710.0 40 24.0 3.4 99.2
8-B K2B4O710.0 40 24.0 3.4 99.3
8-C Na2CO310.0 40 24.0 3.4 99.8
8-D K2CO310.0 40 24.0 3.4 99.5
8-E Na2HPO410.0 40 24.0 3.4 99.1
8-F K2HPO410.0 40 24.0 3.4 99.3
8-G CH3COONa 8.5 40 24.0 3.4 98.7
8-H 柠檬酸钠 9.0 40 24.0 3.4 98.5
[测定包含率的方法]
(在获得的内含复合物中甲氧磺唑的量（g）)/(所使用的甲氧磺唑的量（g）) ×100＝包含率（%）
在下列条件下，用HPLC来测定在获得的内含复合物中甲氧磺唑的量：
溶剂：PH9.8碳酸盐缓冲液∶乙醇＝80∶20
柱：μ-Bondapak C183.9mm（内径）×300mm（长）
流动相：PH 7.6磷酸盐缓冲液∶乙腈＝66∶34
检测波长：302nm
注射体积：20μl
流速：1.0ml/min
对比实施例1.
将5.67gβ-环糊精和1.73g甲氧磺唑加到20ml 96%乙醇中并在30～32℃下搅拌15小时。
在10℃下保持3小时后，过滤反应液，并用10℃的乙醇洗涤，减压干燥获得红棕色的所需产品。此时反应物溶液为紫红色。
对比实施例2.
将2.0g甲氧磺唑与2.0g Na2HPO4充分混合并减压干燥该混合物获得作为对比样品的稳定的甲氧磺唑制剂的核。
对比实施例3.
除使用2.0g甲氧磺唑和2.0g Mg（OH）2之外，按以上对比实施例2的过程进行本试验。获得的核用作对比样品。
实验实施例1（内含复合物的贮存稳定性）
在40℃，75%RH的加速条件下，测定外观随时间的变化，来检验以上实施例1-8和对比实施例1-3的稳定化结果，该结果列于下表18中。
在以上条件下，在6个月期间贮存稳定是指保证在正常情况下稳定3年。表18的结果进一步证实，本发明实施例1-8的稳定性明显地表明高于对比实施例1-3。
表18
| 样品 | 外观变化 |
| 开始 1个月后 2个月后 4个月后 6个月后 | |
| 实施例1-D实施例2-B实施例2-B实施例2-E实施例2-G实施例3-A实施例3-D实施例4-A实施例4-B实施例4-D实施例4-E实施例4-F实施例4-G | － － － － －－ － － － －－ － － － －－ － － － －－ － － － －－ － － － －－ － － － －－ － － － －－ － － － －－ － － － －－ － － － －－ － － － －－ － － － － |
| 实施例4-H实施例5-B实施例5-I实施例6-A实施例6-D实施例7-A实施例8-C对比实施例1对比实施例2对比实施例3 | － － － － －－ － － － －－ － － － －－ － － － －－ － － － －－ － － － －－ － － － －＋ ＋＋ ＋＋ ＋＋ ＋＋－ ± ＋ ＋＋ ＋＋－ － ± ＋ ＋ |
（注）-：不变色 ±：有些变色
+：变色 ++：深度变色
内含复合物的制剂
如下使用由实施例1-8获得的甲氧磺唑-环糊精内含复合物，来配制肠溶衣口服药。
[未包衣片的制备]
按下表19，将20mg的甲氧磺唑与赋形剂、崩解剂和润滑剂均匀混合，并用旋转式制片机将混合物压制成每单位230mg的片剂。
表19 （单位：mg）
实施例号
混合成分
1-D 2-E 3-B 4-A 5-I 6-B 7-A 8-C
内含复合物 165 165 165 165 165 165 165 165
微晶纤维素 42 40 30 30 23 20 20 20
无水二碱式磷酸钙 20 15 10 5 - 5 - -
玉米淀粉 - 7 22 27 24.7 20 12.7 -
甘露糖醇 - - - - - 7.7 15 27.7
淀粉甘醇酸钠 - - - - 15 10 15 15
硬脂酸镁 3.0 3.0 3,0 3.0 2.3 2.3 2.3 2.3
在上述过程中，当使用过量的微晶纤维素和无水二碱式磷酸钙时，片剂的硬度极好但崩解速度减慢。所以，优选使用少量的微晶纤维素，同时增大玉米淀粉和/或甘露糖醇的用量并使用最少量的无水二碱式磷酸钙。
[水溶性物质的包衣]
按下表20，将水溶性物质包在未包衣片上。
表20 （单位：mg）
水溶性物质的成分 （T1) (T2) (T3) (T4) (T5) (T6) (T7) (T8) (T9)
羟丙基甲基纤维素 10 9 9 9 9 9 - - -
羟丙基纤维素 － － － － - - 9 － -
聚乙烯吡咯烷酮 － － － － - － - 9 -
聚乙烯醇 － － － － － － － - 9
丙二醇 － 1 － － 1 － － － -
聚乙二醇600 - - 1 - - 1 1 1 1
水 190 190 190 38 38 38 38 38 38
乙醇 - - - 152 152 152 152 152 152 152
在以上试验中，当仅用水作溶剂或使用过量的水时，在包衣锅中延长了干燥时间。
鉴于发现片剂之间相互粘结和包衣表面非均匀的裂纹，在本过程中使用乙醇，优选的是80%乙醇的水溶液，用作主要溶剂。
[肠溶性物质的包衣]
按下表21将肠溶性物质包在用水溶性物质包衣的片剂上，获得所要求的肠溶衣口服药。
表21
肠溶性物质的成分 a b c d e
邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素 18.6 - - 18.6 -
乙酸-邻苯二甲酸纤维素 - 18.6 - - 18.6
Eudragit L100 - - 18.6 - -
鲸蜡醇 1.4 1.4 - - -
Myvacet 9-40T - - - 1.4 1.4
邻苯二甲酸二丁酯 - - 2.0 - -
丙酮 152 190 152 152 190
乙醇 228 190 - 228 190
异丙醇 - - 228 - -
实验实施例2：口服药的性质试验
将实施例所获得的内含复合物用于配制肠溶性口服药。为了检查口服药的性质，将如表20（T5）方法的水溶性物质分别包在由实施例4-A、5-I、6-B、7-A和8-C制备的片剂上，然后在上述片剂上包上如表21“d”方法的肠溶性物质。
按下述方法将制成的口服药与对照产品Astra′s LOSEC进行比较，以检查抗酸性、溶解性，和贮存稳定性。
[抗酸性试验]
将制成的口服药放入无酶的人工胃液中[美国药典1号溶液]并在37℃下用搅捧以100rpm的转速搅拌。
将试验溶液放置2小时来检查外观变化，并用HPLC测量制剂中存在的甲氧磺唑。结果列于下表22中。
表22
试验样品 甲氧磺唑存在的量(%) 外观变化
实施例4-A 99.0 不变色
实施例5-I 99.1 不变色
实施例6-B 99.5 不变色
实施例7-A 100.0 不变色
实施例8-C 99.2
对照(Losec) 96.7 片中有棕色点
以上实验表明40～75%的对照（Losec）片上有棕色点，并且也发现甲氧磺唑含量减少。
但是，按实施例制备的口服药在外观上不受影响而且甲氧磺唑的含量几乎没有减少，因此具有优良的特点。
[溶解性试验]
为检查在小肠中的溶解速度，将制成的口服药加到模拟胃液中[美国药典，37℃，100rpm]。
2小时后，将以上药物移到模拟肠液中[美国药典，第2号溶解装置，搅拌法]，然后用HPLC方法测定溶解的甲氧磺唑的量。结果列于表23中。
表23 （单位：％）
| 试验样品 | 随时间的溶解率 |
| 10分钟 20分钟 30分钟 | |
| 实施例4-A实施例5-I实施例6-B实施例7-A实施例8-C实施例(Losec) | 85.9 97.6 99.298.2 100.0 100.090.3 98.0 99.598.5 99.7 100.098.0 99.2 99.891.5 92.0 93.5 |
由以上实验结果表明，所有样品的溶解率都是好的，不过用水二碱式磷酸钙为赋形剂生产的实施例4-A和5-I在前10分钟内显示出稍慢的溶解速度。
20分钟和30分钟后的溶解率，实施例的试验样品明显高于对照。
[贮存稳定性试验]
按实验实施例1的过程，在40℃、75%RH的加速条件下和50℃，75%RH的苛刻条件下，将药物在玻璃瓶中保持6个月。
检查所得样品的外观变化。结果显示在表24中。
表24
| 试验样品 | 试验条件 |
| 40℃，75％RH 50℃，75%RH | |
| 实施例4－A实施例5-I实施例6-B实施例7-A实施例8-C实施例(Losec) | － －－ －－ －－ －－ －± ＋＋ |
（注）-：不变色 ±：稍变色 +：变色 ++：深度变色
根据以上结果，进一步证实实施例的贮存稳定性明显高于对照。
根据实验实施例2的结果，会发现由甲氧磺-环糊精内含复合物配制成的本发明的肠溶衣口服药与已知制剂相比较具有极好的稳定性和溶解性。
Claims (9)
1、一种通过使用环糊精使酸不稳定化合物稳定来制备含有酸不稳定化合物的肠溶衣口服药的方法，其特征在于将酸不稳定化合物在碱性溶液中与基于每1mole酸不稳定化合物的1-10mole环糊精反应获得没有碱性物质存在的内含复合物。
2、根据权利要求1的方法，其中所说酸不稳定化合物是具有下列结构式（Ⅰ）的苯并咪唑衍生物及其可药用的盐。
其中
R1选自氢原子，甲氧基，三氟甲基和四氟乙氧基;
R2选自氢原子，甲胺基和二甲胺基;
R3选自氢原子，甲氧基，芳氧基和propaziloxy基;以及
R4是氢原子或甲基。
3、根据权利要求1或2的方法，其中所说酸不稳定化合物是甲氧磺唑（omeprazole）。
4、根据权利要求1的方法，其中碱性溶液是选自碱金属氢氧化物、有机酸或无机酸的碱性盐、缓冲液及其混合物的水溶物液。
5、根据权利要求4的方法，其中所说碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化钡。
6、根据权利要求4的方法，其中所说无机酸的碱性盐选自硼酸钠、碳酸钠、磷酸钠、硼酸钾、碳酸钾和磷酸钾，所说有机酸的碱性盐是醋酸钠或柠檬酸钠。
7、根据权利要求4的方法，其中所说胺选自二乙胺、三乙胺、丁胺，1，2-乙二胺，三乙醇胺、丙胺、二丙胺、二乙醇胺、单乙醇胺、异丁胺、二异丙胺、叔丁胺、二丁胺、二异丁胺、三丁胺、戊胺和二戊胺。
8、根据权利要求4的方法，其中所说缓冲液选自碳酸盐缓冲液，磷酸盐缓冲液，硼酸盐缓冲液和胺盐缓冲液。
9、根据权利要求1的方法，其中反应在40～70℃温度下进行。
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