DE69913197T2

DE69913197T2 - Natriumhydrogendivalproat-formulierungen mit gesteuerter freigabe

Info

Publication number: DE69913197T2
Application number: DE69913197T
Authority: DE
Inventors: Yihong Qui; P. Richard POSKA; S. Howard CHESKIN; Daniel J. BOLLINGER; R. Kevin ENGH
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1998-12-18
Filing date: 1999-12-09
Publication date: 2004-09-02
Anticipated expiration: 2019-12-10
Also published as: EP1140034B1; HUP0105463A3; DE69913197D1; DK1140034T3; JP2003513882A; SK8252001A3; CO5160287A1; CZ20012201A3; IL143407A0; KR20010101295A; CA2330480A1; ATE254907T1; SI20624A; BR9916361A; PL356899A1; PT1140034E; BG105665A; HUP0105463A2; WO2000037055A1; AU2478900A

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Formulierung, die Valproinsäure, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon oder Divalproex-Natrium in einer Tablettenformulierung mit gesteuerter Freigabe umfasst.
Hintergrund der Erfindung
2-Propylpentansäure, besser bekannt als Valproinsäure (VPA), ihr Amid, Valpromid (VPO) und bestimmte Salze und Ester der Säure sind wirksam bei der Behandlung epileptischer Anfälle oder als Antipsychotika. Das United States-Patent 4,988,731 von Meade offenbart ein Oligomer, das ein 1 : 1-Molverhältnis von Natriumvalproat und Valproinsäure hat und 4 Einheiten enthält, und das United States-Patent 5,212,326 von Meade offenbart eine stabile, nicht hygroskopische feste Form von Valproinsäure, die ein Oligomer umfasst, das ein 1 : 1-Molverhältnis von Natriumvalproat und Valproinsäure hat und vier bis sechs Einheiten enthält. Divalproex-Natrium (Natriumhydrogendivalproat) ist eines der am weitesten akzeptierten Antiepileptika, die zurzeit verfügbar sind.
Trotz ihrer Wirksamkeit bei der Behandlung von Epilepsie hat sich jedoch gezeigt, dass Valproinsäure eine Eliminierungs-Halbwertzeit aufweist, die kürzer ist als bei anderen allgemein gebräuchlichen Antiepileptika. Halbwertzeiten des Arzneimittels von zwischen sechs und siebzehn Stunden bei Erwachsenen und zwischen vier und vierzehn Stunden bei Kindern wurden berichtet. Dies führt zu wesentlichen Fluktuationen in der Plasmakonzentration des Arzneimittels, besonders bei chronischer Verabreichung. Um angemessen stabile Plasmakonzentrationen aufrecht zuerhalten, ist es erforderlich, auf häufige Dosierung zurückzugreifen, und die daraus resultierende Unannehmlichkeit für den Patienten führt oft zu einer geringerer. Einhaltung des vorgeschriebenen Dosierungsregimes. Außerdem können stark schwankende Plasmakonzentrationen des Arzneimittels zur Verabreichung von geringeren als therapeutischen Mengen des Arzneimittels in einem konservativen Dosierungsregime oder von Mengen, die für einen bestimmten Patienten zu hoch sind, in einem aggressiven Dosierungsregime führen.
Um diesen Nachteil zu überwinden, wurde eine konzertierte Anstrengung der Entdeckung von Valproinsäure-Formulierungen gewidmet, die nach der Verabreichung konstantere Plasmaspiegel des Arzneimittels aufrechterhalten. Das Endziel dieser Studien war die Entdeckung einer Formulierung, die in einem Einmal-pro-Tag-Dosierungsregime stabile Plasmaspiegel gewährt. Diese Anstrengungen fallen allgemein in eine von zwei Kategorien: (a) Finden einer Form des Wirkstoffs, die an den Körper metabolisch langsamer freigegeben wird, und (b) Finden einer Formulierung, die das Arzneimittel durch einen Mechanismus mit entweder Zeitgesteuerter oder gesteuerter Freigabe freisetzt.
Das United States-Patent 4,369,172 von Schor et al. beschreibt z. B. eine therapeutische Zusmmmensetzung mit verlängerter Freigabe, die auf Mischungen von Hydroxypropylmethylzellulose, Ethylzellulose und/oder Natriumcarboxymethylzellulose basieren. Die Patentinhaber liefern eine lange Liste von therapeutischen Wirkstoffen, die nach ihren Vorschlägen in die Formulierung eingelagert werden können, einschließlich Natriumvalproat.
Das United States-Patent 4,913,90 von Friedman et al. offenbart eine Dosierform mit gesteuerter Freigabe von Valproinsäure, ihrem Amid oder einem ihrer Salze oder Ester in Verbindung mit einem natürlichen oder synthetischen Polymer, unter Hochdruck in eine Tablette gepresst.
Das United States-Patent 5,009,897 von Brinker et al. offenbart Granulate, die zum Pressen in Tablettenform geeignet sind und einen Kern aus Divalproex-Natrium sowie eine Beschichtung einer Mischung aus einem Polymer und mikrokristalliner Zellulose umfassen.
Das United States-Patent 5,019,398 von Daste offenbart eine Tablette mit kontinuierlicher Freigabe von Divalproex-Natrium in einer Matrix aus Hydroxypropylmethylzellulose und hydratisiertem Silika.
Das United States-Patent 5,055,06 von Barry et al. offenbart eine schäumende oder in Wasser dispergierbare granulöse Formulierung mit kontinuierlicher Freigabe, die für die Verwendung mit einer Vielzahl therapeutischer Agens geeignet ist. Die Granulate umfassen einen Kern, der den Wirkstoff und mindestens ein Bindemittel umfasst, und eine wasserunlösliche, in Wasser quellbare Beschichtung, die ein Copolymer aus Ethylacrylat und Methylmethacrylat sowie ein wasserlösliches hydroxiliertes Zellulosederivat umfasst. Die Patentinhaber schlagen eine Reihe von therapeutischen Agens vor, die in der Formulierung der Erfindung verwendet werden können, einschließlich Natriumvalproat.
Das United States-Patent 5,169,642 von Brinkler et al. offenbart eine Dosierform mit kontinuierlicher Freigabe, die Granulate von Divalproex-Natrium oder Amide oder Ester von Valproinsäure umfasst, beschichtet mit einer Zusammensetzung mit kontinuierlicher Freigabe, die Ethylzellulose oder einen Methacryl-Methylester, ein Plastifizierungsmittel, einen Klebrigkeitsverringerer und ein polymerisches Viskositätsmittel mit langsamer Freigabe umfasst.
Das United States-Patent 5,185,19 von Aubert et al. offenbart eine Formulierung aus Valproinsäure und Natriumvalproat, die ohne die Verwendung eines Bindemittels oder eines granulierenden Lösungsmittels hergestellt wird. Die Formulierung enthält optional gefälltes Siliziumdioxid als ein Trennmittel oder einen Klebrigkeitsverringerer.
Das United States-Patent 5,589,191 von Exigua et al. offenbart eine Natriumvalproat-Tablette:zformulierung langsamer Freigabe, in der die Tabletten mit Ethylzellulose beschichtet sind, die Siliziumdioxid enthält.
Die veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 94/27587 von Ayer et al. offenbart ein Verfahren zur Kontrolle von Epilepsie durch Bereitstellung einer therapeutischen Zusammensetzung aus Valproinsäure oder einem Derivat in Verbindung mit einem Poly (alkylenoxid).
Bialer et al., "Metabolism of Antiepileptic Drugs", S. 143– 151, R. H. Levy, Hrsg., Raven Press, New York, 1984; Int. J. Pharmaceutics, 20: 53–63 (1984); und Biopharmaceutics and Drug Disposition, 6: 401–411 (1985); und Israel J. Med. Sci., 20: 46– 49 (1995) berichten über die pharmakokinetische Auswertung mehrerer Formulierungen von Valproinsäure mit kontinuierlicher Freigabe.
Die Notwendigkeit einer Formulierung von Valproinsäure mit kontinuierlicher Freigabe, die Plasmakonzentrationen des Arzneimittels wirksam auf konstantere Pegel einstellt, bleibt jedoch bestehen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bietet: in ihrer Haupt-Ausführungsform eine Tablettendosierform mit gesteuerter Freigabe, die von ungefähr 50 Gewichtsprozent bis ungefähr 55 Gewichtsprozent eines Wirkstoffs umfasst, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Valproinsäure, einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Ester von Valproinsäure, Divalproex-Natrium und Valpromid besteht; von ungefähr 20 Gewichtsprozent bis ungefähr 40 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylzellulose; von ungefähr 5 Gewichtsprozent bis ungefähr 15 Gewichtsprozent Laktose; von ungefähr 4 Gewichtsprozent bis ungefähr 6 Gewichtsprozent mikrokristalliner Zellulose; und von ungefähr 1 Gewichtsprozent bis ungefähr 5 Gewichtsprozent Siliziumdioxid mit einer durchschnittlichen Partikelgröße im Bereich zwischen ungefähr 1 Mikron und ungefähr 10 Mikrons; alle Gewichtsprozentangaben beruhen auf dem Gesamtgewicht der Tablettendosierform.
Die Tablette liefert das aktive Arzneimittel in einer hydrophilen Matrix, die den Wirkstoff langsam über einen verlängerten Zeitraum hinweg auf solche Art freigibt, dass nach einer Einmal-pro-Tag-Dosierung im Wesentlichen gleichmäßige Plasmakonzentrationen des Arzneimittels bereitgestellt werden.
In einer alternativen Ausführungsform liefert die vor liegende Erfindung eine trockene Granulat-Zusammensetzung, die geeignet ist zum Pressen in eine Tablettendosierform mit gesteuerter Freigabe, wobei die Granulat-Zusammensetzung Partikel mit einer Größe von weniger als ungefähr 1 mm umfasst, bevorzugt zwischen ungefähr 0,100 mm und 0,84 mm, und wobei die Granulat-Zusammensetzung von ungefähr 50 Gewichtsprozent bis ungefähr 55 Gewichtsprozent eines Wirkstoffs umfasst, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Valproinsäure, einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Ester von Valproinsäure, Divalproex-Natrium und Valpromid; von ungefähr 20 Gewichtsprozent bis ungefähr 40 Gewichtsprozent, zwischen ungefähr 25 Gewichtsprozent und 40 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylzellulose; von ungefähr 5 Gewichtsprozent bis ungefähr 15 Gewichtsprozent Laktose; von ungefähr 4 Gewichtsprozent bis ungefähr 6 Gewichtsprozent mikrokristalliner Zellulose; und von ungefähr 1 Gewichtsprozent bis ungefähr 5 Gewichtsprozent Siliziumdioxid, das eine durchschnittliche Partikelgröße im Bereich von zwischen ungefähr 1 Mikron und ungefähr 10 Mikrons hat; wobei alle Gewichtsprozente auf dem Gesamtgewicht der Granulat-Zusammensetzung basieren.
In einer weiteren Ausführungsform bietet die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Granulat-Zusammensetzung, die geeignet ist zum Pressen in eine Tablettendosierform mit gesteuerter Freigabe, einschließlich folgender Schritte: a) trockenes Mischen einer Mischung aus von ungefähr 50 Gewichtsprozent bis ungefähr 55 Gewichtsprozent Divalproex-Natrium, von ungefähr 20 Gewichtsprozent bis ungefähr 40 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylzellulose und von ungefähr 5 Gewichtsprozent bis ungefähr 15 Gewichtsprozent Laktose, zur Bildung einer gleichmäßigen Mischung der trockenen Inhaltsstoffe; b) Nassgranulieren der trockenen gleichmäßigen Mischung aus Schritt a); c) Trocknen und Sieben der nassen Granulate aus Schritt b), um Granulate auszuwählen, die eine durchschnittliche Größe unterhalb von 1 mm, bevorzugt unterhalb von 0,84 mm haben; und d) trockenes Mischen der Granulate mit von ungefähr 4 Gewichtsprozent bis ungefähr 6 Gewichtsprozent mikrokristalliner Zellulose und von ungefähr 1 bis ungefähr 5 Gewichtsprozent Siliziumdioxid, das eine durchschnittliche Partikelgröße im Be reich von zwischen ungefähr 1 Mikron und ungefähr 10 Mikrons hat, oder die mikrokristalline Zellulose kann im Schritt (a) mit dem Divalproex-Natrium, der Hydroxypropylmethylzellulose und der Laktose trocken gemischt werden.
In einer weiteren Ausführungsform bietet die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Tablettendosierform mit gesteuerter Freigabe aus Divalproex-Natrium, das folgende Schritte umfasst: a) Mahlen von rohem Divalproex-Natrium und Sieben, um eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als ungefähr 0,5 mm zu haben; b) trockenes Mischen einer Mischung aus von ungefähr 50 Gewichtsprocent bis ungefähr 55 Gewichtsprozent Divalproex-Natrium, von ungefähr 20 Gewichtsprozent bis ungefähr 35 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylzellulose, von ungefähr 5 Gewichtsprozent bis ungefähr 15 Gewichtsprozent Laktose, um eine gleichmäßige Mischung der trockenen Inhaltsstoffe zu bilden; c) Nassgranulieren der trockenen gleichmäßigen Mischung aus Schritt b); d) Trocknen und Sieben der nassen Granulate aus Schritt c), um Granulate auszuwählen, die eine durchschnittliche Größe unterhalb von 1 mm haben; e) trockenes Mischen der Granulate mit von ungefähr 4 Gewichtsprozent bis ungefähr 6 Gewichtsprozent mikrokristalliner Zellulose und von ungefähr 1 bis ungefähr 5 Gewichtsprozent Siliziumdioxid, das eine durchschnittliche Partikelgröße im Bereich von zwischen ungefähr 1 Mikron und ungefähr 10 Mikrons hat; und f) Komprimieren der gemischten Granulate von Schritt e) mit einer Kraft im Bereich von zwischen ungefähr 2000 lbf (ungefähr 8,9 × 10³ Newton) und 10.000 lbf (ungefähr 4,45 × 10⁴ Newton). In ähnlicher Weise kann die mikrokristalline Zellulose in Schritt (a) mit dem Divalproex-Natrium, der Hydroxypropylmethylzellulose und der Laktose trocken gemischt werden.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Für die Zeichnungen, die Teil dieser Beschreibung bilden, gilt folgendes:
1 ist eine graphische Darstellung der Arzneimittelfreisetzung von mehreren Test-Tablettenformulierungen mit gesteuerter Freigabe unter in in vitro-Bedingungen.
2 ist eine graphische Darstellung der in vitro-Arzneimittelfreigabe von zwei bevorzugten Tablettenformulierungen der Erfindung mit gesteuerter Freigabe.
3 ist eine graphische Darstellung der Plasmakonzentration in menschlichen Patienten nach der Verabreichung zweier der bevorzugten Tablettenformulierungen der Erfindung mit gesteuerter Freigabe.
4 ist eine Grafik, die Plasmakonzentrationen von Valproinsäure in einem menschlichen Patienten nach mehreren Verabreichungen einer bevorzugten Formulierung der Erfindung mit gesteuerter Freigabe zeigt.
Detaillierte Beschreibung
Im Kontext dieser Beschreibung und der beigefügten Ansprüche haben die Begriffe "kontinuierliche Freigabe" (sustained release), "verlängerte Freigabe" (prolonged release) und "gesteuerte Freigabe" (controlled release), wenn sie auf Arzneimittelformulierungen angewendet werden, die Bedeutungen, die ihnen in "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18. Ausgabe, S. 1677, Mack Pub. Co., Easton, PA (1990; zugeschrieben werden. Arzneimittelsysteme mit kontinuierlicher Freigabe schließen jedes Arzneimittel-Freigabesystem ein, das die langsame Freigabe des Arzneimittels über einen verlängerten Zeitraum hinweg erzielt, und sie schließen sowohl Freigabesysteme mit verlängerter Freigabe als auch mit gesteuerter Freigabe ein. Wenn ein solches System mit kontinuierlicher Freigabe wirksam ist in der Beibehaltung im Wesentlichen konstanter Arzneimittelspiegeln im Blut oder Zielgewebe, wird es als Arzneimittel-Freigabesystem mit gesteuerter Freigabe bezeichnet. Wenn jedoch ein Arzneimittel-Freigabesystem nicht erfolgreich ist beim Erzielen im Wesentlichen konstanter Arzneimittelspiegel im Blut oder Gewebe, aber dennoch die Dauer der Wirkung eines Arzneimittels über diejenige hinaus verlängert, die durch konventionelle Freigabe erreicht wird, wird es als System mit verlängerter Freigabe bezeichnet.
Die Formulierungen der vorliegender. Erfindung liefern eine Formulierung mit gesteuerter Freigabe für Valproinsäure. Der Begriff "Valproinsäure" soll folgendes umfassen: die Verbindung 2-Propylpentansäure per se und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, und Verbindungen, die in vivo leicht metabolisiert werden, um Valproinsäure zu liefern, wie z. B. Valproinsäureamid (Valpromid), sowie andere pharmazeutisch verträgliche Amide und Ester der Säure. Eine besonders bevorzugte Form von Valproinsäure für die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist der Komplex, der aus einem Mol 2-Propylpentansäure und ihrem Natriumsalz gebildet wird, im Allgemeinen als "Divalproex-Natrium" bezeichnet. Divalproex-Natrium ist in den United States-Patenten 4,988,731 und 5,212,326 von Meade offenbart und kann durch folgende Formel dargestellt werden, wobei m im Bereich von zwei bis ungefähr sechs liegt:
Versuch
Ein Gramm Tabletten, das 538 mg Divalproex-Natrium, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, mikrokristalline Zellulose (Avicel^®, FMC Corporation, Philadelphia, PA, USA) und/oder Laktose und verschiedene hydrophile Polymere enthielt, wurde hergestellt. Zu den getesteten hydrophilen Polymeren gehörten Hydroxypropylmethylzellulose, Methylzellulose (Methocel^® Grade K100LVP CR, K4MP CR, K15MP CR und K100MP CR, Dow Chemical, Midland, MI, USA); Hydroxypropylzellulose (Klucel^® LF, Hercules, Inc., Wilmington, DE, USA); und Alginat (Keltone^® Grade LVCR und HVCR, Kelco Co., San Diego, CA, USA).
Roharzneimittel wurde vor dem Gebrauch gemahlen und dimensioniert, um durch ein 40-Maschen-Sieb zu passen (nominale Maschenweite 0,42 mm). Das gemahlene und gesiebte Roharzneimittel wurde 5 min lang mit Polymer und Bindemitteln in einem Collette Gral 10 High Shear Mixer (Rühr- und Zerkleinerungsgerät) bei einer hohen Hackgeschwindigkeit von 3000 U/min und einer Flügelgeschwindigkeit von 200 U/min trocken gemischt. Granulate wurden hergestellt durch Hinzufügen von 70 ml/kg Granulationsflüssigkeit (Wasser oder Mischungen aus Wasser und Ethanol) zur Pulvermischung aus Polymer/Arzneimittel/Bindemittel über einen Zeitraum von 1–2 Minuten bei hoher Hackgeschwindigkeit von 3000 U/min und einer Flügelgeschwindigkeit von 500 U/min. 10–165 ml zusätzliche Flüssigkeit wurden in einem Schritt hinzugefügt, je nach Notwendigkeit, um den Granulations-Endpunkt zu erreichen. Die gesamte Granulationszeit lag im Bereich von 2– 18 min.
Tablettenmatrix-Inhaltsstoffe schlossen mikrokristalline Zellulose, Laktose, Magnesiumstearat und Siliziumdioxid ein. Die entstehenden Granulate wurden über Nacht bei 50°C–55°C und reduziertem Druck in einer Horde getrocknet. Die getrockneten Granulate wurden in einem Beutel mit Schmiermittel (Magnesiumstearat) gemischt und dann durch ein 20-Maschen-Sieb (Nominalweite 0,84 mm) gegeben. Tablette: mit einem Gewicht von 1 g wurden in einer Modell C-Carver-Tablettenpresse mit Hilfe einer ovaloiden Pressform mit einer Größe von 0,747 Zoll (1,9 cm) × 0, 360 Zoll (0,91 cm) bei einer Konpressionskraft zwischen ungefähr 2000 lbf (ungefähr 8,9 × 10³ Newton) und ungefähr 10.000 lbf (ungefähr 4,45 × 10⁴ Newton) gepresst, bevorzugt zwischen ungefähr 2300 lbf (1,02 × 10⁴ Newton) bis ungefähr 5000 lbf (2,25 × 10⁴ Newton). Die Tablettenzusammensetzungen sind in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1
Erstes Screening der Formulierungen
Das erste Screening der Matrixtablettenformulierungen wurde mit einer Reihe von Tests durchgeführt. Die Tablettenhärte für jede Formulierung wurde mit einem Modell VK2000-VanKel-Tablettenhärte-Analysator durchgeführt und in Einheiten von Kilopascal (kP) als Durchschnitt von zehn Versuchen erfasst.
Die Bröckligkeit der Tabletten wurde getestet, indem die Tablettenproben 100 mal mit einem Erweka TA-Friabilator gedreht wurden. Die Bröckligkeit der Tabletten wurde bei jeder Formulierung basierend auf dem Gewichtsverlust der Tabletten in diesem Test berechnet.
Die Rohdichte der Formulierungsgranulate wurde gemessen durch vorsichtiges Füllen eines Messzylinders aus Glas bis zur 100 ml-Markierung. Die Klopfdichte wurde nach 100 maligem Klopfen des gefüllten Zylinders ermittelt.
Die Ermittlung der Verteilung der Granulatgröße wurde durchgeführt durch das Sammeln von Granulaten mit einer Größe von mehr als 140 Maschen (nominale Maschenweite ungefähr 0,105 mm) und 40 Maschen (nominale Maschenweite ungefähr 0,42 mm) zur Auswertung des Prozentsatzes an Feinanteilen und großen Granulaten.

In vitro-Auflösungstests wurden durchgeführt mit Gerät II, die in der United States Pharmacopeia XXX/National Formulary XVI beschrieben ist. Probenaliquoten von 1,5 ml wurden entnommen und durch einen 0,45 μm-Filter gefiltert und durch Immunassay mit fluoreszenter TDX^®-Polarisierung untersucht. Nach Entnahme jeder Probe wurde der Testmischung ein gleiches Volumen an Medium hinzugefügt, um das Volumen konstant zu halten. Die Testbedingungen waren wie folgt:

Gerät	USP II, Paddel
Medium	1 M HCl für eine Stunde; Restzeit pH 6,8 Puffer
Volumen des Mediums	900 ml
Temperatur	37°C ± 0,5°C
Paddelgeschwindigkeit	100 U/min
Entnahmevolumen	1,5 ml
Entnahmezeiten	0, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 13, 24 Stunden

Die Ergebnisse dieser Tests sind in Tabelle 2 dargestellt.
Auf der Grundlage dieser Erstuntersuchungen und der Daten, die in Tabelle 2 oben dargestellt sind, wurden folgende Schlussfolgerungen gezogen:

(1) Auswirkungen auf die Tablettenhärte: Die Verwendung von Ethanol als Granulationsflüssigkeit tendiert dazu, die Tablettenhärte zu erhöhen. Es besteht eine starke Wechselwirkung zwischen Ethanol und der Partikelgröße des Roharzneimittels. Die Härtezunahme wurde nur bei Formulierungen beobachtet, die Arzneimittel mit größeren Partikeln enthielten. Der gegenteilige Effekt wurde bei Arzneimitteln mit kleinerer Partikelgröße beobachtet.
(2) Auswirkungen auf Bröckligkeit: Die Verwendung eines Arzneimittels mit kleiner Partikelgröße verringerte die Bröckligkeit. Dieser Effekt war jedoch nur bei Formulierungen, die Wasser als Granulationsflüssigkeit verwendeten, signifikant.
(3) Auswirkungen auf die Dichte: Es wurde gezeigt, dass die Verwendung von Ethanol als Granulationsflüssigkeit die Dichte der Granulate verringerte. Es wurden jedoch signifikante Interaktionen von Ethanol mit Verwendung von Klucel^® und von Ethanol mit Arzneimittelpartikelgröße beobachtet. Ethanol verringerte nur die Dichte von Formulierungen, die Arzneimittel mit größeren Partikeln und/oder Formulierungen ohne Anwesenheit von Klucel^® enthielten. Die gegenteiligen Effekte wurden bei Formulierungen beobachtet, die kleinere Arzneimittelpartikel und/oder Klucel^® enthielten. Dieselben Schlussfolgerungen wurden mit entweder Klopfdichte oder Rohdichte als Reaktion erhalten.
(4) Auswirkungen auf Größe der Granulate: Mehr größere Granulate wurden erhalten bei der Verwendung von Arzneimittel mit größerer Partikelgröße verwendet wurde. Weiterhin wurde festgestellt, dass die Wechselwirkung zwischen Ethanol und Klucel^® signifikant ist, d. h. die Verwendung von Ethanol tendiert dazu, größere Granulate zu erzeugen, wenn kein Klucel^® in der Formu lierung vorhanden ist. Kein Effekt wurde beobachtet bei Formulierungen, die 4% Klucel^® enthielten. Faktoren, die signifikanten Einfluss auf den Prozentsatz von Feinanteilen in den Granulaten ausübten, schlossen Ethanol, Arzneimittelpartikelgröße und deren Interaktion ein. Die Verwendung kleinerer Arzneimittelpartikel tendierte dazu, mehr Feinanteile in den Granulaten zu ergeben. Mehr Feinanteile wurden erzeugt, wenn Ethanol als Granulationsflüssigkeit verwendet wurde. Der Effekt von Ethanol war am signifikantesten bei Formulierungen, die Arzneimittel mit kleiner Partikelgröße enthielten.
(5) Auswirkungen auf das Granulationsflüssigkeits-volumen: Um den Granulationsendpunkt zu erhalten, war mehr Flüssigkeitsvolumen erforderlich bei Formulierungen, die entweder Arzneimittel mit kleinerer Partikelgröße enthielten oder Ethanol als Granulationsflüssigkeit verwendeten.
(6) In vitro-Arzneimittelfreisetzung: Die prozentuale in vitro-Freigabe von Valproinsäure aus Tabletten mit gesteuerter Freigabe ist in der 1 dargestellt. Der Unterschied in Freigabeprofilen war zwischen den Formulierungen gering. In der Studie wurde die prozentuale Freigabe in 8 Stunden (Q_8hr) verwendet, um die Freigaberate für die Datenanalyse darzustellen.

Es wurde festgestellt, dass die Verwendung von Klucel® oder Arzneimittel mit größeren Partikeln in der Formulierung zu einer Erhöhung der Freigaberate führte. Ähnliche Ergebnisse wurden erzielt, wenn Q_10hr oder Q_24hr verwendet wurden, um die Freigaberate zu bestimmen.
Formulierungen, die hohe Füllungsgrade und hohe Viskositätsgrade von Polymeren enthielten, zeigten oft eine schwache Komprimierbarkeit. Dies wird auf die Zunahme der Polymerordnung und Elastizität mit steigendem Molekulargewicht zurückgeführt. Die Härte der Tabletten blieb nahezu unverändert bei Kompressionskräften im Bereich von ungefähr 3000 lb (1,3 × 10⁴ Newton) bis ungefähr 10.000 lb (4,45 × 10⁴ Newton).
Tabelle 2
Um die Tablettenhärte zu erhöhen, wurden mikrokristalline Zellulose und kolloidales Siliziumdioxid getestet durch externes Hinzufügen geringer Mengen zu den Granulaten bei Werten von 1– 5%. Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse des Tests. Es wurde festgestellt, dass externes Hinzufügen geringer Mengen an mikrokristalliner Zellulose oder kolloidalem Siliziumdioxid die Tablettenhärte signifikant erhöhten.
Tabelle 3
Wie durch die Daten in der Tabelle 3 verdeutlicht, führte das Hinzufügen von entweder 1% Siliziumdioxid oder 5% mikrokristalliner Zellulose zu den hydrophilen Matrixformulierungen der Erfindung nahezu zu einer Verdopplung der Tablettenhärte, während das Hinzufügen beider Zusatzstoffe zu mehr als einer Verdopplung der Tablettenhärte führte. Obwohl jedoch die oben gezeigten Ergebnisse eine Verbesserung der Tablettenhärte durch die kombinierte Verwendung des externen Hinzufügens von mikrokristalliner Avicel^®-Zellulose und Cab-o-sil^®-Siliziumdioxid demonstrierten, blieben die Probleme der Klebrigkeit und relativ geringen Dichte bestehen. Die geringe Rohdichte (d. h. 40 g/l) des geräucherten Cab-O-Sil^®-Siliziumdioxids mit kleiner Partikelgröße führte zu dem Problem, dass es nicht möglich war, ausreichend Material in die Tablettenform zu laden.
Als Reaktion auf dieses Problem wurde ein anderes Siliziumdioxid mit einer höheren durchschnittlichen Partikelgröße im Bereich von ungefähr 1 Mikron bis ungefähr 10 Mikrons, bevorzugt im Bereich zwischen ungefähr 2 Mikrons und ungefähr 5 Mikrons und am meisten bevorzugt ungefähr 2–3 Mikrons verwendet. Ein solches Material ist verfügbar als Syloid^® 244, erhältlich von W. R. Grace, Lexington, MA, USA. Wenn dieses Material, ursprünglich vorgesehen als Klebrigkeitsverringerer und Härtemittel für die Tablettierung, verwendet wurde, erhielt die Formulierung einen überraschenden und unerwarteten Vorzug, wie unten gezeigt. Das Material wurde der Formulierung "extern" hinzugefügt; d. h. der Wirkstoff, Polymer(e) und Bindemittel wurden trocken gemischt, nass granuliert und dann getrocknet und gesiebt. Das Siliziumdioxid wurde dann der granulösen Formulierung hinzugefügt, und die entstehende Mischung wurde vermengt, bevor sie in Tabletten gepresst wurde.
Auf der Grundlage der obigen Erkenntnisse wurden bevorzugte Tablettenformulierungen für eine In vivo-Absorptionsstudie in gesunden menschlichen Patienten ausgewählt. Die Inhaltsstoffe der Formulierungen und in vitro-Freigaberaten sind jeweils in Tabelle 4 und 2 dargestellt. Die Formulierungen wurden so zusammengesetzt, dass sie verschiedene Freigaberaten hatten, je nachdem, ob sie hochviskoses HPMC alleine oder gemischt mit niedrigviskosem HPMC verwendeten. Die in vitro-Zielfreigaberaten wurden so gewählt, dass das Arzneimittel in vivo 16–20 Stunden lang freigesetzt wurde.
Unter Verwendung der beiden in Tabelle 4 beschriebenen bevorzugten Formulierungen wurden zwei In vivo-Untersuchungen bei menschlichen Patienten durchgeführt. 3 zeigt die durchschnittlichen Plasmakonzentration-Zeit-Profile von Valproinsäure in Menschen nach einer einzelnen oralen Dosis der beiden Formulierungen. Es wurde festgestellt, dass bevorzugte Formulierungen A und B eine verlängerte Absorption von Valproinsäure für ungefähr 10 Stunden bzw. 24 Stunden boten. Es war ersichtlich, dass die Formulierung mit langsamerer Freigabe, Tablette B, zu wünschenswerteren kontinuierlichen Plasmaspiegeln führte. Daher wurde diese Formulierung weiter getestet in einer Mehrfachdosis-Studie bei gesunden menschlichen Patienten mit einer Oraldosis von 1 Gramm, einmal täglich verabreicht. Die in der 4 gezeigten Ergebnisse zeigten an, dass durchschnittliche stetige Plasmaspiegel zwischen 62,3 und 78,2 μg/ml mit minimaler Fluktuation gut gesteuert waren; dies fällt in den therapeutischen Bereich von Valproinsäure (30–100 μg/ml).
Tabelle 4
Die Tablettenformulierungen der vorliegenden Erfindung mit gesteuerter Freigabe bieten daher ein wirksames Freigabesystem für die Einmal-pro-Tag-Verabreichung von Valproinsäure (Divalproex-Natrium) an Patienten zur Behandlung von Epilepsie. Die Formulierungen der Erfindung liefern über einen Zeitraum, der die Einmal-pro-Tag Verabreichung ermöglicht, im Wesentlichen gleichmäßige Plasmakonzentrationen von Valproinsäure, die im therapeutischen Bereich des Arzneimittels liegen.

Claims

Eine Tablettendosierform mit gesteuerter Freigabe, die folgendes umfasst: a) von 50 Gewichtsprozent bis 55 Gewichtsprozent eines aktiven Inhaltsstoffes, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Valproinsäure, einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Ester von Valproinsäure, Divalproex-Natrium und Valpromid; b) von 20 Gewichtsprozent bis 40 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylzellulose; c) von 5 Gewichtsprozent bis 15 Gewichtsprozent Laktose, von 4 Gewichtsprozent bis 6 Gewichtsprozent mikrokristalline Zellulose und von 1 bis 5 Gewichtsprozent Siliziumdioxid, das eine durchschnittliche Partikelgröße im Bereich von zwischen 1 Mikron und 10 Mikrons hat; wobei alle Gewichtsprozente auf dem Gesamtgewicht der Tablettendosierform basieren.
Eine Tablettendosierform mit gesteuerter Freigabe gemäß Anspruch 1, worin der aktive Inhaltsstoff Divalproex-Natrium ist.
Eine Tablettendosierform mit gesteuerter Freigabe gemäß Anspruch 1, worin das Siliziumdioxid eine durchschnittliche Partikelgröße im Bereich von 2 Mikrons und 5 Mikrons hat.
Eine Tablettenformulierung mit gesteuerter Freigabe, die 54 Gewichtsprozent Divalproex-Natrium, 3C Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylzellulose, 8 Gewichtsprozert Laktose, 5 Gewichtsprozent mikrokristalline Zellulose und 3 Gewichtsprozent Siliziumdioxid umfasst, das eine durchschnittliche Partikelgröße im Bereich von 2 Mikrons bis 5 Mikrons hat.
Eine trockene Granulat-Zusammensetzung zum Pressen in eine Tablettendosierform mit gesteuerter Freigabe, die eine Partikelgröße kleiner als 1 mm hat, die folgendes umfasst: a) von 50 Gewichtsprozent bis 55 Gewichtsprozent eines aktiven Inhaltsstoffes, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Valproinsäure, einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Ester von Valproinsäure, Divalproex-Natrium und Valpromid; b) von 20 Gewichtsprozent bis 40 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylzellulose; c) von 5 Gewichtsprozent bis 15 Gewichtsprozent Laktose; d) von 4 Gewichtsprozent bis 6 Gewichtsprozent mikrokristalline Zellulose; und e) von ungefähr 1 bis ungefähr 5 Gewichtsprozent Siliziumdioxid, das eine durchschnittliche Partikelgröße im Bereich von zwischen 1 Mikron und 10 Mikrons hat; wobei alle Gewichtsprozente auf dem Gesamtgewicht der Granulat-Zusammensetzung basieren.
Die Granulat-Zusammensetzung von Anspruch 5, worin der aktive Inhaltsstoff Divalproex-Natrium ist.
Die Granulat-Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, worin die Hydroxypropylmethylzellulose in einer Menge von zwischen 25 Gewichtsprozent und ungefähr 40 Gewichtsprozent anwesend ist, basierend auf dem Gesamtgewicht der Tablettendosierform.
Die Granulat-Zusammensetzung gemiäß Anspruch 6, worin das Siliziumdioxid eine durchschnittliche Partikelgröße im Bereich von zwischen 2 Mikrons und 5 Mikrons hat.
Eine Granulat-Zusammensetzung zum Pressen in eine Tablettendosierform mit gesteuerter Freigabe, die ungefähr 54 Gewichtsprozent Divalproex-Natrium, 30 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylzellulose, 8 Gewichtsprozent Laktose, 5 Gewichtsprozent mikrokristalline Zellulose und 3 Gewichtsprozent Siliziumdioxid umfasst, das eine durchschnittliche Partikelgröße im Bereich von 2 Mikrons bis 5 Mikrons hat.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Granulat-Zusammensetzung, die geeignet ist zum Pressen in eine Tablettendosierform mit gesteuerter Freigabe, das folgende Schritte umfasst: a) trockenes Mischen einer Mischung aus von 50 Gewichtsprozent bis 55 Gewichtsprozent Divalproex-Natrium, von ungefähr 20 Gewichtsprozent bis 40 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylzellulose und von 5 Gewichtsprozent bis 15 Gewichtsprozent Laktose, zu einer gleichmäßigen Mischung der trockenen Inhaltsstoffe; b) Nassgranulieren der trockenen gleichmäßigen Mischung aus Schritt a); c) Trocknen und Sieben der nassen Granulate aus Schritt b), um Granulate auszuwählen, die eine durchschnittliche Größe unterhalb von ungefähr 1 mm haben; und d) trockenes Mischen der Granulate mit von 4 Gewichtsprozent bis 6 Gewichtsprozent mikrokristalliner Zellulose und von 1 bis 5 Gewichtsprozent Siliziumdioxid, das eine durchschnittliche Partikelgröße im Bereich von zwischen 1 Mikron und 10 Mikrons hat.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Tablettendosierform mit gesteuerter Freigabe aus Divalproex-Natrium, das folgende Schritte umfasst: a) Mahlen von rohem Divalproex-Natrium und Sieben, um eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als 0,5 mm zu haben; b) trockenes Mischen einer Mischung aus von 50 Gewichtsprozent bis 55 Gewichtsprozent Divalproex-Natrium, von 20 Gewichtsprozent bis 35 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylzellulose und von 5 Gewichtsprozent bis 15 Gewichtsprozent Laktose, um eine gleichmäßige Mischung der trockenen Inhaltsstoffe zu bilden; c) Nassgranulieren der trockenen gleichmäßigen Mischung aus Schritt b); d) Trocknen und Sieben der nassen Granulate aus Schritt c), um Granulate auszuwählen, die eine durchschnittliche Größe unterhalb von 1 mm haben; und e) trockenes Mischen der Granulate mit von 4 Gewichts prozent bis 6 Gewichtsprozent mikrokristalliner Zellulose und von 1 bis 5 Gewichtsprozent Siliziumdioxid, das eine durchschnittliche Partikelgröße im Bereich von zwischen 1 Mikron und 10 Mikrons hat; und f) Pressen der gemischten Granulate von Schritt e) mit einer Kraft im Bereich von zwischen 2000 lbf (ungefähr 8,9 × 10³ Newton) und 10.000 lbf (ungefähr 4,45 × 10⁴ Newton).
Das Verfahren von Anspruch 11, worin das Siliziumdioxid eine durchschnittliche Partikelgröße im Bereich von zwischen 2 Mikrons und 5 Mikrons hat.
Die Verwendung von Divalproex-vatrium in der Herstellung einer Tablettendosierform mit gesteuerter Freigabe, welche eine tägliche therapeutische Dosis von Divalproex-Natrium in einer Matrix umfasst, die folgendes umfasst: a) von 20 Gewichtsprozent bis 40 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylzellulose; b) von 5 Gewichtsprozent bis 15 Gewichtsprozent Laktose; c) von 4 Gewichtsprozent bis 6 Gewichtsprozent mikrokristalline Zellulose; und d) von ungefähr 1 bis ungefähr 5 Gewichtsprozent Siliziumdioxid, das eine durchschnittliche Partikelgröße im Bereich von zwischen 1 Mikron und 10 Mikrons hat; wobei alle Gewichtsprozente auf dem Gesamtgewicht der Tablettendosierform basieren, für die Behandlung von Epilepsie.
Die Verwendung von Anspruch 13, worin das Siliziumdioxid eine durchschnittliche Partikelgröße im Bereich von zwischen 2 Mikrons und 5 Mikrons hat.