AT398165B

AT398165B - Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen kapsel zur oralen verabreichung mit verzögerter wirkstofffreisetzung bzw. kombinierter verzögerter/rascher wirkstofffreisetzung

Info

Publication number: AT398165B
Application number: AT0151587A
Authority: AT
Original assignee: Procter & Gamble Pharma
Priority date: 1986-06-16
Filing date: 1987-06-15
Publication date: 1994-10-25
Also published as: EP0250038B1; ATA151587A; IL82806A; CA1295247C; DK306587A; DK306587D0; IE60586B1; IE871584L; DE3772269D1; IL82806A0; EP0250038A2; US4798725A; PH25179A; AU589866B2; AU7421287A; ZA874315B; JPS63258407A; NZ220696A; JPH0830007B2; EP0250038A3

Description

AT 398 165 B

Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer pharmazeutischer Dosierungseinheitsformen, mit welchen eine verzögerte Wirkstofffreisetzung erzielt wird. Im spezielleren bezieht sie sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Kapseln mit verzögerter Wirkstofffreisetzung und mit kombinierter verzögerter Wirkstofffreisetzung/rascher Wirkstofffreisetzung, enthaltend einen Arzneimittelwirkstoff, Polyvi-nylpyrrolidon und Carboxyvinylpolymer. Im folgenden wird an Stelle von "Wirkstofffreisetzung" der Begriff "Freisetzung” verwendet werden.

Pharmazeutische Dosierungseinheitsformen mit verzögerter Freisetzung sind wohlbekannt, und Carboxyvinylpolymer und Polyvinylpyrrolidon sind Substanzen, die bekanntermaßen in einer Vielfalt von pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen mit verzögerter Freisetzung verwendet werden.

In der US-PS 3 458 622 sind Tabletten mit geregelter Freisetzung beschrieben, die durch Vermischen eines Heilmittels mit Polyvinylpyrrolidon und Carboxyvinylpolymer, Granulieren, Trocknen und Verpressen zu Tabletten erzeugt werden. Das Verhältnis von PolyvinylpyrrolidomCarboxyvinylpolymer beträgt in diesen Tabletten mit geregelter Freisetzung 1:10 bis 10:1. Es wird dort beschrieben, daß "wenn die entstandene Tablette in Wasser oder Magensaft gebracht wird, die zwei polymeren Substanzen unter Bildung eines Komplexes niedriger Löslichkeit reagieren, der gummiartige Konsistenz aufweist und ... die Diffusion des Wirkmaterials aus der Tablette verzögert." Es wird dort auch angegeben, daß bei einem Teil des Heilmittelseine rasche Freisetzung auftritt, weil "... das Wirkmaterial nahe der Oberfläche aus der Tablette recht rasch herausdiffundieren kann. In dem Maße, wie die Feuchtigkeitspenetration tiefer wird, wird die zurückhaltende Matrix dicker und verringert die Diffusionsgeschwindigkeit der Wirksubstanz. Wird die Tablette in Intestinalflüssigkeit überführt, ... so wird dann die gesamte Matrix ausgewaschen," wodurch sich die verzögerte Freisetzung der darin eingeschlossenen Wirksubstanz ergibt. (Siehe Spalte 1, Zeilen 38-52.)

In der US-PS 3 634 584 ist eine Tablette mit geregelter Freisetzung beschrieben, bei der die geregelte Freisetzung durch Kombination von Carboxyvinylpolymer und Polyethylengiykol erzielt wird. Eine Kombination von rascher Freisetzung und verzögerter Freisetzung wird dort durch Erzeugung einer Zweischichttablette erreicht, wobei eine Schicht die Formulierung für geregelte Freisetzung enthält, und die andere Schicht eine Formulierung des Wirkmaterials enthält, welche rasch zerfällt und das darin enthaltene Wirkmaterial rasch verfügbar macht. M.A. El Egakey beschreibt in "In vitro and in vivo Release Studies of Nitrofurantoin from Coated Crystals", Acta Pharmaceutica Technologica, Bd. 28, Nr. 4 (1982), S. 267-271, pharmazeutische Dosierungsformen, bei welchen Kristalle von Nitrofurantoin mit einem Gemisch von Polyvinylpyrrolidon und Carboxyvinylpolymer überzogen wurden. Die verzögerte Freisetzung dieser Dosierungsform wird dadurch erzielt, daß verschieden überzogene Kristallteilchen vorliegen, die das in diesen eingeschlossene Nitrofurantoin zu verschiedenen Zeiten freisetzen. Die überzogenen Kristallteilchen können zu einer Kapseldosierungsform verarbeitet werden, indem sie in eine Hartgelatinekapselhülle eingefüllt werden, oder sie können in eine Tablette eingearbeitet werden, indem sie nach einem Standardtablettierungsverfahren zusammengepreßt werden.

In der US-PS 4 343 789 und der US-PS 4 404 183 werden Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung beschrieben, die durch Auflösung eines Wirkmaterials mit einem polymeren Material und anschließendes Trocknen der Lösung unter Bildung eines amorphen Gemisches des Wirkmateriais und des Polymers erzeugt werden. Das amorphe Material wird in kleine Teilchen zerbrochen, welches dann in Hartgelatinekapselhüllen gefüllt werden. Als polymere Materialien werden entweder Carboxyvinylpolymer oder Polyvinylpyrrolidon beschrieben, die zur Erzeugung dieser Kapseln mit verzögerter Freisetzung verwendet werden können.

In der US-PS 4 126 672 werden pharmazeutische Kapseln mit verzögerter Freisetzung beschrieben, die Pulvergemische von Arzneimitteln mit einem Hydrokolloid oder einem Gemisch von Hydrokolloiden sind. Als eines der zur Erzielung solcher Kapseln mit verzögerter Freisetzung nützlichen Hydrokolloide wird Carboxyvinylpolymer beschrieben. Hierin wird beschrieben , daß "nach oraler Einnahme der Kapseln mit verzögerter Freisetzung ... sich die Kapselhülle auflöst und die Formulierung in Kontakt mit Magensaft beläßt. Beim Kontakt mit Magensaft hydratisiert das außenliegende hydrophile Kolloid unter Bildung einer äußeren Sperre, welche die Form der Kapsel im wesentlichen beibehält und daher bei der Verhinderung des Zerfalls der Masse wirksam ist." (Siehe Spalte 2, Zeilen 38 bis 44.) Diese hydratisierten Pulvermassen quellen im Magensaft derart, daß "sie eine Schüttdichte ... von weniger als eins haben und daher im Magensaft schwimmen und so im schwimmenden Zustand im Magen zurückgehalten werden, bis im wesentlichen das gesamte Heilmittel daraus freigesetzt ist." (Siehe Spalte 2, Zeilen 10-14.) "Nachdem im wesentlichen alle darin enthaltenen Heilmittel freigesetzt sind, dispergiert die gelatinöse Masse." (Siehe Spalte 2, Zeilen 35-37.)

In der FR-2 407 720 sind orale pharmazeutische Präparate in Hartgelatinekapseln enthalten, welche therapeutische Wirkstoffe mit einer verlängerten therapeutischen Wirksamkeit beinhalten, die auf der 2

AT 398 165 B

Verringerung der Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes in den Verdauungssäften beruht. Es wird darin beschrieben, daß die Verringerung durch Vereinigen des Hauptwirkstoffes mit einem Exzipienten erzielt wird, welcher bei Kontakt mit den Verdauungssäften quillt und mehr als 45 Gew.-% der Formel darstellt.

Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Kapseln mit verzögerter Freisetzung zur oralen Verabreichung eines Arzneimittelwirkstoffes zu schaffen.

Es ist auch ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Kapseln mit einer Kombination von verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung zur oralen Verabreichung eines Arzneimittelwirkstoffes zu schaffen.

Die vorliegende Erfindung sieht ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Kapseln mit verzögerter Freisetzung zur oralen Verabreichung vor, welches aus den folgenden Stufen besteht: (1) Vermischen von (a) 0,01 % bis 90 % eines Arzneimittelwirkstoffes, der eine schwache Säure, neutral oder eine schwache Base ist; (b) 5 % bis 96 % teilchenförmigem Polyvinylpyrrolidon; und (c) 4 % bis 40 % teilchenförmigem Carboxyvinylpolymer zu einem teilchenförmigen Gemisch, jeweils bezogen auf die Kapselfüllmasse; und (2) Einfüllen des genannten teilchenförmigen Gemisches in eine in einem Gastrointestinalsaft lösliche Kapselhülle; worin die Misch- und Einfüllstufen derart ausgeführt werden, daß das teilchenförmige Polyvinylpyrrolidon und das teilchenförmige Carboxyvinylpolymer in der Kapseldosierungsform im wesentlichen als getrennte Teilchen vorliegen.

Die vorliegende Erfindung sieht ferner ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Kapseln mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung vor, welches aus den folgenden Stufen besteht: (1) Vermischen von (a) 0,01 % bis 90 % eines ersten Arzneimittelwirkstoffes, weicher eine schwache Säure, neutral oder eine schwache Base ist; (b) 5 % bis 96 % teilchenförmigem Polyvinylpyrrolidon; und (c) 4 % bis 40 % teilchenförmigem Carboxyvinylpolymer, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse des in Stufe (1) erhaltenen Produktes, zu einem ersten teilchenförmigen Gemisch; (2) getrennte Herstellung eines zweiten teilchenförmigen Gemisches mit rascher Wirkstofffreisetzung, welches einen zweiten Arzneimittelwirkstoff enthält, das gegebenenfalls als Dosierungseinheitsform formuliert werden kann; und (3) Einfüllen der unter (1) und (2) erhaltenen teilchenförmigen Gemische in eine in einem Gastrointestinalsaft lösliche Kapselhülle unter Ausbildung einer ersten Schicht des genannten ersten teilchenförmigen Gemisches und einer zweiten Schicht des genannten zweiten teilchenförmigen Gemisches; worin die Misch- und Einfüllstufen derart ausgeführt werden, daß das teilchenförmige Polyvinylpyrrolidon und das teilchenförmige Carboxyvinylpolymer in der Kapseldosierungsform im wesentlichen als getrennte Teilchen vorliegen.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Kapseln mit verzögerter Freisetzung zur oralen Verabreichung, wobei ein teilchenförmiges Gemisch in einer in einem Gastrointestinalsaft löslichen Kapselhülle enthalten ist. "Teilchenförmiges Gemisch", wie im Rahmen der Erfindung verwendet, bedeutet ein Gemisch aus fließfähigen, teilchenförmigen Feststoffen, wie Pulvern, Körnern, Kristallen, Flocken usw. "Fließfähig", wie es im Rahmen der Erfindung verwendet wird, bedeutet, daß Teilchen des Gemisches sich unter geringer Belastung in bezug auf benachbarte Teilchen bewegen werden. (Die Teilchen solcher Gemische können eine mäßige Tendenz zeigen, an benachbarten Teilchen anzuhaften. Beispielsweise erfolgt bei einigen handelsüblichen Kapselfüllmaschinen ein geringes Zusammendrücken des teilchenförmigen, in die Kapselhüllen einzufüllenden Gemisches derart, daß ein "Pfropfen" des teilchenförmigen Gemisches gebildet wird. Ein solcher Materialpfropfen kann ausreichenden Zusammenhalt zeigen, um bei mäßiger Handhabung außerhalb der Kapselhülle intakt zu bleiben. Ein solcher Materialpfropfen kann jedoch unter geringem Druck leicht auseinandergebrochen werden, und derartiges Material wird im Rahmen der Erfindung als fließfähig angesehen.) Das teilchenförmige Gemisch enthält einen Arzneimittelwirkstoff, Polyvinylpyrrolidon und Carboxyvinylpolymer. Bevorzugte, erfindungsgemäß hergestellte, pharmazeutische Kapseln enthalten auch andere pharmazeutische Träger, welche die Herstellung der Kapseln unterstützen. Die notwendigen und fakultativen Bestandteile sind nachstehend näher beschrieben.

Wird eine pharmazeutische Kapsel mit verzögerter Freisetzung, hergestellt gemäß der vorliegenden Erfindung oral einem Patienten verabreicht, so schluckt der Patient die Kapsel derart, daß sie den Magen 3

AT 398 165 B unversehrt erreicht. Die Kapselhülle besteht im allgemeinen aus solchem Material, daß sie sich im Magen im sauren Magensaft auflöst. Nach Auflösung der Kapselhülle benetzt der Magensaft das teilchenförmige Gemisch, das innerhalb der Kapselhülle war. Statt zur Dispergierung der Teilchen im Magensaft führt die Benetzung der Außendicke des teilchenförmigen Gemisches zur Bildung einer zusammenhängenden Masse, die sich nicht dispergiert oder im wesentlichen quillt, sondern im Magensäuremedium unversehrt verbleibt.

Nach Übergang aus dem sauren Magenmedium in die alkalischere Umgebung des Darmes erweicht die zusammenhängende Masse und wird langsam ausgewaschen. Auf diese Weise wird eine verzögerte Freisetzung des Arzneimittelwirkstoffes im Darm bewirkt, so daß das Arzneimittel dort seine Wirksamkeit entfalten kann, oder zur Absorption in das systemische System zur Verfügung steht.

Bei den erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Kapseln mit verzögerter Freisetzung ist gefunden worden, daß Polyvinylpyrrolidon ein notwendiger Bestandteil ist, um eine verzögerte Freisetzung des betreffenden Arzneimittelwirkbestandteiles zu erzielen. Im Rahmen der Erfindung bedeutet "Polyvinylpyrrolidon" oder "PVP" Poly[1-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)ethylen]:

CH- CH 2 n (Siehe "7594". Povidone". The Merck Index, 10. Aufl. (1983), S. 1106.)

Das im Rahmen der vorliegenden Erfindung nützliche Polyvinylpyrrolidon wird technisch in Form einer Reihe von Produkten erzeugt, die mittlere Molekulargewichte im Bereich von 5000 bis 1,000.000 aufweisen. Im Rahmen der Erfindung bevorzugt verwendetes Polyvinylpyrrolidon hat ein mittleres Molekulargewicht von 7000 bis 700.Ό00.

Der erstrangige Zweck des Polyvinylpyrrolidons in den erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Kapseln mit verzögerter Freisetzung besteht darin, rasch,nach Benetzung durch Gastrointestinalsaft, wenn die Kapselhülle vom Saft durchdrungen ist, die Bildung der zusammenhängenden Masse sicherzustellen. Ohne das Vorliegen von Polyvinylpyrrolidon in dem teilchenförmigen Gemisch bildet sich entweder keine zusammenhängende Masse, oder es bildet sich eine Masse,die aber keine genügende Struktur hat, um die gewünschte Funktion der verzögerten Freisetzung auszuüben. Wenn genügend Polyvinylpyrrolidon in dem teilchenförmigen Gemisch vorliegt, um anfänglich eine stabile, zusammenhängende Masse zu bilden, so hat ein größerer Prozentsatz von Polyvinylpyrrolidon in dem teilchenförmigen Gemisch geringe oder keine Wirkung auf die Dauer der verzögerten Freisetzung des Arzneimittelwirkstoffes aus der zusammenhängenden Masse.

Das teilchenförmige Gemisch zur erfindungsgemäßen Herstellung der pharmazeutischen Kapseln mit verzögerter Freisetzung enthält 5 % bis 96 % Polyvinylpyrrolidon, vorzugsweise 10 % bis 80 % Polyvinylpyrrolidon, in höher bevorzugtem Maßen 15 % bis 70 % Polyvinylpyrrolidon, in noch höher bevorzugtem Maße 20 % bis 60 % Polyvinylpyrrolidon. Die Teilchengröße des Polyvinylpyrrolidons in dem teilchenförmigen Gemisch ist vorzugsweise derart, daß 100 % der Teilchen durch ein 60-Maschensieb (US-Standardsieb) hindurchgehen werden.

Carboxyvinylpolymer ist ein anderer, notwendiger Bestandteil, um die pharmazeutischen Kapseln mit verzögerter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zu erhalten. Der Ausdruck "Carboxyvinylpolymer", wie er im Rahmen der Erfindung verwendet wird, bezeichnet eine Familie von Verbindungen, die in der US-PS- 2 798 053 beschrieben ist.

Ein Carboxyvinylpolymer ist ein Interpolymer eines monomeren Gemisches, enthaltend eine monomere, olefinisch ungesättigte Carbonsäure und etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% der Gesamtmonomere eines Polyethers eines mehrwertigen Alkohols, welcher mehrwertige Alkohol wenigstens 4 Kohlenstoffatome enthält, an die wenigstens 3 Hydroxylgruppen gebunden sind, wobei der Polyether mehr als eine Alkenylgruppe je Molekül enthält. Andere monoolefinische Monomermaterialien können gewünschtenfalls selbst in überwiegendem Anteil in dem Monomergemisch vorliegen. Carboxyvinylpolymere sind im wesentlichen in flüssigen, flüchtigen, organischen Kohlenwasserstoffen unlöslich, und sind, wenn sie Luft ausgesetzt werden, dimensionsstabil. 4

AT398 165 B

Bevorzugte mehrwertige Alkohole, die zur Erzeugung von Carboxyvinylpolymeren verwendet werden, umfassen Polyole, ausgewählt aus der aus Oligosacchariden, reduzierten Derivaten davon, in welchen die Carbonylgruppe in eine Alkoholgruppe umgewandelt ist, und Pentaerythrit bestehenden Klasse; in höherem Maße bevorzugt sind Oligosaccharide, wobei Saccharose in höchstem Maße bevorzugt ist. Es wird bevorzugt, daß die Hydroxylgruppen des Polyols, welche modifiziert sind, mit Allylgruppen verethert sind, wobei das Polyol wenigstens 2 Allyiethergruppen je Polyolmolekül aufweist. Falls das Polyol Saccharose ist, wird es bevorzugt, daß die Saccharose wenigstens etwa 5 Allyiethergruppen je Saccharosemolekül aufweist. Es wird bevorzugt, daß der Polyether des Polyols 0,1 % bis 4 % der gesamten Monomere, in höher bevorzugtem Maße 0,2 % bis 2,5 % davon, ausmacht.

Bevorzugte, monomere, olefinisch ungesättigte Carbonsäuren zur Verwendung bei der Erzeugung von im Rahmen der Erfindung verwendeten Carboxyvinylpolymeren umfassen monomere, polymerisierbare, a,0-monoolefinisch ungesättigte niedrige aliphatische Carbonsäuren; in höherem Maße bevorzugt sind monomere, monoolefinische Acrylsäuren der Struktur:

R

I CH2=C- COOH , worin R ein Substituent ist, der aus der aus Wasserstoff und niedrigen Alkylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählt ist; in höchstem Maße bevorzugt ist Acrylsäure.

Bevorzugte Carboxyvinylpolymere, die in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, haben ein Molekulargewicht von wenigstens etwa 750.000; in höherem Maße bevorzugt sind CarboxyVinylpolymere, die ein Molekulargewicht von wenigstens etwa 1,250.000 haben: in höchstem Maße bevorzugt sind Carboxyvinylpolymere, die ein Molekulargewicht von 2,500.000 bis 4,500.000 haben.

Verschiedene Carboxyvinylpolymere sind im Handel von der Firma B.F. Goodrich Company, Cleveland, Ohio, unter dem Handelsnamen Carbopol erhältlich. Carboxyvinylpolymere, die zur Verwendung in den pharmazeutischen Kapseln mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung bevorzugt werden, umfassen Carbopol 940, das ein Molekulargewicht von 4,000.000 aufweist, und Carbopol 941, das ein Molekulargewicht von 1,250.000 aufweist. In hohem Maße bevorzugtes Carbopol 934 ist ein sehr schwach vernetztes Carboxyvinylpolymer, das ein Molekulargewicht von 3,000.000 aufweist. Es ist als eine Polyacrylsäure mit hohem Molekulargewicht beschrieben worden, die mit 1 % Polyallylsaccharose vernetzt ist, welche im Durchschnitt 5,8 Allylgruppen je Saccharosemolekül aufweist.

Die erstrangige Funktion des Carboxyvinylpolymers in den pharmazeutischen Kapseln mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung besteht in der Regelung der Dauer der verzögerten Freisetzung des Arzneimittelwirkstoffes. In dem Maße, wie der Prozentsatz von Carboxyvinylpolymer in dem teilchenförmigen Gemisch erhöht wird, nimmt die Dauer der verzögerten Freisetzung des Arzneimittelwirkstoffes zu; es wird daher der Prozentsatz von Carboxyvinylpolymer eingestellt, um die gewünschte Geschwindigkeit der verzögerten Freisetzung des Arzneimittelwirkstoffes zu erzielen.

Das teilchenförmige Gemisch der pharmazeutischen Kapseln mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung enthält 4 % bis 40 % Carboxyvinylpolymer, vorzugsweise 5 % bis 25 % Carboxyvinylpolymer, in höher bevorzugtem Maßen 6 % bis 15 % Carboxyvinylpolymer, und in noch höher bevorzugtem Maße 7 % bis 10 % Carboxyvinylpolymer. Die Teilchengröße des Carboxyvinylpolymers in dem teilchenförmigen Gemisch ist vorzugsweise derart, daß 100 % der Teilchen durch ein 60-Maschensieb (US-Standardsieb) hindurchgehen werden. (Wegen des Anhaftens der Carboxyvinylpolymerteilchen aneinander kann ein Kraftaufwand erforderlich sein, um die Carboxyvinylpolymerteilchen durch ein solches Sieb hindurchzuführen.)

Die erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Kapseln mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung enthalten in dem teilchenförmigen Gemisch eine sichere und wirksame Menge eines Arzneimittelwirkstoffes, der eine schwache Säure, neutral, oder eine schwache Base ist. Der Ausdruck "Arzneimittelwirkstoff", wie er im Rahmen der Erfindung verwendet wird, beschreibt irgendeine pharmazeutische Substanz, von der zu erwarten ist, daß sie eine therapeutische Wirkung ausübt, wenn die Kapsel einem Patienten verabreicht wird. Im Rahmen der Erfindung bedeutet "schwache Säure" eine Säure, die eine Dissoziationskonstante von weniger als etwa 10-z aufweist,· vorzugsweise hat eine schwache Säure als Arzneimittelwirkstoff eine Dissoziationskonstante von weniger als etwa IO“4. Im Rahmen der Erfindung bedeutet "schwache Base" eine Base mit einer Dissoziationskonstante von weniger als etwa 10-z; vorzugsweise hat eine solche schwache Base als Arzneimittelwirkstoff eine Dissoziationskonstante von 5

AT 398 165 B weniger als 10“*.

Im Rahmen der Erfindung bezieht sich der Ausdruck "sichere und wirksame Menge" auf die Menge eines Wirkbestoffes, die ausreichend ist, um eine gewünschte therapeutische Reaktion ohne unzulässige nachteilige Wirkungen (wie Toxizität, Reizung oder allergische Reaktion) hervorzurufen, die mit einem vertretbaren Vorteils-/Risiko-Verhältnis in Einklang steht. Die spezifische sichere und wirksame Menge wird mit solchen Faktoren, wie dem besonderen zu behandelnden Zustand, dem physischen Zustand des Patienten, der Art der gegebenenfalls angewendeten gleichzeitigen Therapie und dem spezifischen Arzneimittelwirkstoff sowie der angewendeten Formulierung variieren.

Eine umfassende Vielfalt von Arzneimittelwirkstoffen, welche oral verabreicht werden, kann den Kapseln mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung einverleibt werden. Diese umfaßt die folgenden Beispiele, ist jedoch nicht darauf beschränkt:

Sulfonamide, wie Sulfadiazin, Sulfamethoxazol, Sulfamerazin; Penicilline, wie Benzylpenicillin, Ampicillin, Cloxacillin; Tetracycline, wie Tetracyclin, Chlortetracyclin, Demeclocyclin, Methacyclin; Nitrofurane, wie Nitrofurantoin und Furazolidon; Nalidixinsäure; Pilzbekampfungsmittel, wie Griseofulvin und Flucytosin; Antiarrhythmika, wie Procainamid, Propranolol, Verapamil; Diuretika, wie Acetazolamid, Chlorothiazid, Furo-samid; hypotensive Mittel, wie Hydralazin, Clonidin, Prazosin; Antiasthmamittel, wie Theophyllin; Antihistamine, wie Chlorpheniramin, Methapyrilin, Diphenhydramin; Glucocorticoide, wie Cortison und Methylprednisolon; hypoglykämische Mittel, wie Tolbutamid; Diphosphonate, wie Etidronat; Sympathicusstimulantien, wie Levodopa; sympathomimetische Amine, wie Ephedrin, Phenylephrin, Phenenylpropanolamin; Muskelrelax-antien, wie Dantrolen und Carisoprodol; analgetische und entzündungshemmende Mittel, wie Acetylsalicylsäure, Acetaminophen, Phenylbutazon, lndomethacin und Ibuprofen: Expectorantien und Antitussiva, wie Guaifenesin und Dextromethorphan; Sedativa, wie Chloralhydrat, Meprobamat, Diazepam; Antituberkulosemittel, wie Isoniazid; Anticonvulsiva, wie Phenobarbital, Phenytoin; Tranquilizer, wie Chlorpromazinhaloperi-dol; Stimulantien, wie Imipramin.

In Abhängigkeit von seiner Löslichkeit in dem Gastrointestinalsaft in Kontakt mit der zusammenhängenden Masse und vom Molekulargewicht kann ein Teil des Arzneimittelwirkstoffes aus der zusammenhängenden Masse nach deren Bildung im Gastrointestinaltrakt diffundieren. Arzneimittelwirkstoffe, die schwache Basen sind, werden im allgemeinen leichter in den sauren Magensaft des Magens diffundieren, während Arzneimittelwirkstoffe, die schwache Säuren sind, im allgemeinen leichter in die basischen Intestinalsäfte diffundieren werden. Bei vielen Arzneimittelwirkstoffen, insbesondere jenen, die in einem Gastrointestinalsaft oder mehreren Gastrointestinalsäften nur wenig löslich sind, diffundiert nur sehr wenig Arzneimittelwirkstoff aus der zusammenhängenden Masse in jenen Teil des Gastrointestinaltraktes, wo ein solcher Saft bzw. wo solche Säfte vorhanden sind. Arzneimittelwirkstoffe, bei denen nur eine geringe oder keine Diffusion aus der zusammenhängenden Masse in den Magen auftritt, werden für die erfindungsgemäß hergesteilten pharmazeutischen Kapseln mit verzögerter Freisetzung bevorzugt.

Bei den erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Kapseln mit verzögerter Freisetzung enthält das teilchenförmige Gemisch 0,01 % bis 90 % eines Arzneimittelwirkstoffes, vorzugsweise 1 % bis 70 % eines Arzneimittelwirkstoffes, und in höher bevorzugtem Maße 10 % bis 60 % eines Arzneimittelwirkstoffes.

Es ist wichtig, daß der Arzneimittelwirkstoff, das Polyvinylpyrrolidon und das Carboxyvinylpolymer in dem teilchenförmigen Gemisch der pharmazeutischen Kapseln mit verzögerter Freisetzung der Erfindung im wesentlichen gleichförmig vermischt sind. Um ein solches, im wesentlichen gleichförmiges Gemisch zu erzielen, wird es bevorzugt, daß der Arzneimittelwirkstoff einen Teilchengrößenbereich aufweist, der jenem des Polyvinylpyrrolidons und des Carboxyvinylpolymers ähnlich ist. Die Teilchengröße des Arzneimittelwirkstoffes ist vorzugsweise derart, daß 100 % der Teilchen durch ein 60-Maschensieb (US-Standardsieb) hindurchgehen werden.

Notwendige Bestandteile bei den erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Kapseln mit verzögerter Freisetzung sind, wie oben beschrieben, der Arzneimittelwirkstoff, Polyvinylpyrrolidon und Carboxyvinylpolymer. Andere pharmazeutische Träger können zur Schaffung von Kapseln mit den gewünschten Kennmerkmalen oder als Produktionshilfsmittel zugesetzt werden. Unter "pharmazeutischem Träger" sind im Rahmen der Erfindung ein oder mehrere verträgliche, feste Füllstoffverdünnungsmittel oder feste oder flüssige Substanzen zu verstehen, die zur Unterstützung der Erzeugung der Kapseln zugesetzt werden, wie Schmiermittel zur Verringerung der Reibung und Gleitmittel zur Verbesserung des Flusses der teilchenförmigen Gemische . Unter "verträglich" ist im Rahmen der Erfindung zu verstehen, daß die Komponenten vermengt werden können, ohne untereinander in einer Weise in Wechselwirkung zu treten, durch welche die pharmazeutische Wirksamkeit der Kapseln unter üblichen Gebrauchsbedingungen wesentlich verringert werden würde.

Einige Beispiele von Substanzen, die als pharmazeutische Träger dienen können, sind Zucker, wie Lactose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und ihre Derivate, 6

AT 398 165 B wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetat; pulverförmiger Traganth; Malz; Gelatine; Talk; Stearinsäure; Magnesiumstearat; Zinkstearat; Calciumsulfat; Siliciumdioxid; pflanzliche Öle, wie Erdnußöl, Baumwolisamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Theobromaöl; Polyole, wie Propylenglykol, Glycerin, Sorbit, Mannit und Polyethylenglykol; Agar; und Alginsäure; sowie andere, in pharmazeutischen Formulierungen verwendete,nicht-toxische, verträgliche Substanzen. Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, sowie Färbemittel, Schmiermittel, Exzipienzien, Stabilisatoren, Antioxydationsmittel und Konservierungsmittel,können auch vorliegen.

Die erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Kapseln mit verzögerter Freisetzung enthalten ein teilchenförmiges Gemisch in einer Kapselhülle, die in einem Gastrointestinalsaft löslich ist. Die bevorzugten Kapselhüllen, die für Kapseln der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind Hartgelatinekapseln. Hartgelatinekapseln sind im Magensaft löslich. Wie oben beschrieben, bildet das teilchenförmige Gemisch der Kapseln mit verzögerter Freisetzung der Erfindung eine zusammenhängende Masse, welche im Magensaft sehr wenig ausgelaugt wird. Bei vielen Arzneimitteiwirkstoffen verhindert eine solche zusammenhängende Masse jedwede wesentliche Diffusion des Arzneimittelwirkstoffes aus der Masse, während sie sich im Magensaft des Magens befindet. Daher ergeben - außer es ist nötig, zu verhindern, daß jedwede Menge des Arzneimitteiwirkstoffes Magen freigesetzt wird -, Hartgelatinekapselhüllen die notwendige Struktur, um die Masse des Arzneimittelwirkstoffes in den Darm freizusetzen, wo eine verzögerte Freisetzung des Arzneimittelwirkstoffes erfolgt.

Falls es nötig sein sollte, jedwede Freisetzung des Arzneimittelwirkstoffes im Magen zu verhindern, könnte eine Kapselhülle oder eine überzogene Kapselhülle verwendet werden, deren Löslichkeit pH-abhängig ist, sodaß sich die Kapselhülle oder der Kapselüberzug erst auflöst, bis sie bzw. er den Darm erreicht. Eine weitere Einstellung des Hüllmaterials der Kapsel oder des Überzugsmaterials könnte zu einer späteren Auflösung der Kapselhülle im Dünndarm oder selbst im Colon, führen, falls es erwünscht ist, mit der verzögerten Freisetzungswirkung der Kapseln in jenen Bereichen des Gastrointestinaltraktes zu beginnen.

Die Arzneimittelwirkstoff-, Polyvinylpyrrolidon- und Carboxyvinylpolymerrohmaterialien zur Erzeugung der pharmazeutischen Kapseln mit verzögerter Freisetzung werden jeweils vorzugsweise in fester, teilchenförmiger Form, entweder als Granulate oder als Pulver, erhalten. Diese gesonderten Rohmaterialien sind vorzugsweise Pulver.

Der Arzneimittelwirkstoff, das Polyvinylpyrrolidon, das Carboxyvinylpolymer und irgendwelche pharmazeutischen Trägerpulverkomponenten werden vorzugsweise trocken vermischt, bis das teilchenförmige Gemisch im wesentlichen gleichförmige Zusammensetzung aufweist.

Bei einem pharmazeutischen Träger oder Arzneimittelwirkstoff, der dem teilchenförmigen Gemisch als eine Flüssigkeit einzuverieiben ist, kann eine solche Flüssigkeit durch Aufsprühen oder andere Zugabemittel und Mischen des teilchenförmigen Gemisches, bis die Flüssigkeit darin gleichmäßig verteilt ist, eingebracht werden. Obgleich auf diese Weise dem teilchenförmigen Gemisch etwas Flüssigkeit zugeführt werden kann, behält es seine fließfähige, teilchenförmige Form bei.

Das teilchenförmige Gemisch wird dann vorzugsweise unter Verwendung von Standardfüllmethoden für pharmazeutische Kapseln in die Kapselhüllen eingefüllt. Die Bildung der zur Erzielung der verzögerten Freisetzung des Arzneimittelwirkbestandteils notwendigen,zusammenhängenden Masse erfolgt erst, nachdem sich die Kapselhülle im Gastrointestinaltrakt auflöst und der Gastrointestinalsaft das teilchenförmige Gemisch, das in der Kapselhülle war, benetzt.

Bei den meisten Arzneimittelwirkstoffen gibt es eine therapeutische Mindestkonzentration des Arzneimittelwirkstoffes, die in einem Zielgewebe erreicht werden muß, wenn die gewünschte pharmazeutische Wirkung auftreten soll. Durch eine pharmazeutische Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung wird im allgemeinen nur sehr wenig auf einmal eines Arzneimittelwirkstoffes zur Absorption und/oder Anwendung im Körper eines Patienten während eines ausgedehnten Zeitraumes verfügbar gemacht. Wenn der Arzneimittelwirkstoff im Körper des Patienten metabolisiert oder auf andere Weise eliminiert wird, kann es sehr lange dauern, bis der Arzneimittelwirkstoff eine solche therapeutische Mindestkonzentration im Zielgewebe bzw. in den Zielgeweben des Patienten erreicht, oder diese Konzentration wird niemals erreicht. Um dem abzuhelfen, ist es oft erforderlich, eine Anfangsdosis des Arzneimittelwirkstoffes mit rascher Freisetzung vorzusehen, um eine solche therapeutische Mindestkonzentration rasch zu erzielen. Sobald eine solche therapeutische Mindestkonzentration in dem Zielgewebe bzw. in den Zielgeweben überschritten wird, kann sie mit der Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung dadurch aufrecht erhalten werden, daß der Arzneimittelwirkstoff in ausreichenden Mengen freigesetzt wird, um die Menge des Arzneimittelwirkstoffes zu kompensieren, der im Zielgewebe bzw. in den Zielgeweben metabolisiert oder aus diesem in anderer Weise ausgeschieden wird. 7

AT 398 165 B

Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Kapsel mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung, die sowohl die rasche Freisetzung des Arzneimittelwirkstoffes zur raschen Erzielung der therapeutischen Mindestkonzentration des Arzneimittelwirkstoffes in dem Zielgewebe bzw. in den Zielgeweben eines Patienten als auch eine Dosis des Arzneimitteiwirkstoffes mit verzögerter Freisetzung zur Beibehaltung einer solchen therapeutischen Mindestkonzentration oder einer höheren Konzentration in dem Zielgewebe bzw. in den Zieigeweben während eines ausgedehnten Zeitraumes sicherstellen kann. Der Teil mit rascher Freisetzung dieser Kapsel mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung kann durch Einschluß einer gesonderten, unversehrten Dosierungseinheitsform für den Teil mit rascher Freisetzung in der Kapselhülle, z.B. eines Kügelchens, einer Tablette, einer kleinen Kapsel usw., erreicht werden.

Die erfindungsgemäß hergesteliten pharmazeutischen Kapseln mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung für orale Verabreichung enthalten in einer Kapselhülle, die in einem Gastrointestinalsaft löslich ist: (1) eine erste Schicht eines ersten, teilchenförmigen Gemisches, wobei das genannte erste teilchenförmige Gemisch das gleiche ist wie das oben beschriebene teilchenförmige Gemisch mit verzögerter Freisetzung; und (2) eine zweite Schicht eines zweiten teilchenförmigen Gemisches, welches vorzugsweise den gleichen Arzneimittelwirkstoff wie in dem genannten ersten teilchenförmigen Gemisch enthält. Die erste Schicht der pharmazeutischen Kapseln mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung ergibt eine verzögerte Freisetzung des Arzneimittelwirkstoffes in der gleichen Weise wie bei den oben beschriebenen, pharmazeutischen Kapseln mit verzögerter Freisetzung. Die zweite Schicht ergibt einen Teil des Arzneimittelwirkstoffes mit rascher Freisetzung durch Schaffung eines zweiten teilchenförmigen Gemisches, welches den Arzneimittelwirkstoff enthält, wobei das zweite teilchenförmige Gemisch derart formuliert ist, daß es sich nach Auflösung der Kapselhülle in dem Gastrointestinaltrakt rasch verteilt. Das zweite Gemisch ist ein Gemisch des Arzneimittelwirkstoffes und vorzugsweise eines oder mehrerer pharmazeutischer Träger, das derart formuliert ist, daß eine solche rasche Verteilung in dem Gastrointestinaltrakt erreicht wird.

Die erfindungsgemäß hergestellten Kapseln mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung können gewünschtenfalls in einer Dosierungseinheitsform eine rasche Freisetzung eines ersten Arzneimittelwirkstoffes und eine verzögerte Freisetzung eines zweiten Arzneimittelwirkstoffes ergeben, indem verschiedene Arzneimittelwirkstoffe in das erste oben beschriebene teilchenförmige Gemisch und das zweite oben beschriebene teilchenförmige Gemisch einverleibt werden.

Die Kapselhülle der Kapseln der vorliegenden Erfindung mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung wird vorzugsweise derart hergestellt, daß sie sich in dem Teil des Gastrointestinaltraktes auflöst, wo der Arzneimittelwirkstoff des Gemisches mit rascher Freisetzung (zweites, teilchenförmiges Gemisch) leicht verwertet, absorbiert oder in sonstiger Weise zu dem Zielgewebe bzw. den Zielgeweben, wo dessen Wirksamkeit ausgenützt wird, transportiert wird.

Die erfindungsgemäß herstellbaren pharmazeutischen Kapseln mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung können leicht und billig unter Anwendung von Standardmisch- und -Kapselfüllanlagen der pharmazeutischen Industrie erzeugt werden.

Es werden zwei gesonderte teilchenförmige Gemische erzeugt. Das erste teilchenförmige Gemisch ist das gleiche wie oben für die pharmazeutischen Kapseln mit verzögerter Freisetzung beschrieben. Das zweite teilchenförmige Gemisch enthält einen Arzneimittelwirkstoff, und vorzugsweise werden irgendwelche pharmazeutischen Träger, wie sie oben beschrieben sind, benötigt, um ein zweites teilchenförmiges Gemisch zu erhalten, das unter Verwendung einer Kapselfüllmaschine bequem in Kapseln eingefüllt werden kann, und um zu erreichen, daß das zweite teilchenförmige Gemisch in dem Gastrointestinalsaft rasch verteilt wird, wenn sich die Kapselhülle auflöst. Die Formulierung solcher zweiter teilchenförmiger Gemische mit rascher Wirkstofffreisetzung liegt klar innerhalb des Wirkungsbereiches eines Fachmannes auf dem Gebiet der Formulierung pharmazeutischer Kapselzusammensetzungen.

Die teilchenförmigen Gemische mit verzögerter Freisetzung bzw. rascher Freisetzung werden dann in gesonderten Schichten, vorzugsweise unter Verwendung von pharmazeutischen Standardkapselfüllmaschinen, in eine Kapselhülle eingefüllt. Die Reihenfolge, in welcher die Gemische mit verzögerter Freisetzung bzw. rascher Freisetzung in die Kapseihülle eingefüllt werden, ist nicht wichtig. Für die pharmazeutischen Kapseln mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung wird es bevorzugt, daß eine einzige Schicht des Gemisches mit verzögerter Freisetzung (erstes, teilchenförmiges Gemisch) und eine einzige Schicht des Gemisches mit rascher Freisetzung(zweites, teilchenförmiges Gemisch) vorliegt. In solche Kapseln könnten jedoch auch mehr als eine Schicht eines oder beider teilchenförmiger Gemische eingeschlossen werden.

Die folgenden Beispiele beschreiben die erfindungsgemäße Herstellung von pharmazeutischen Kapseln mit verzögerter Freisetzung und pharmazeutischen Kapseln mit kombinierter verzögerter Freiset-

S

AT 398 165 B zung/rascher Freisetzung BEISPIEL 1

Kapseln mit verzögerter Freisetzung werden gemäß der folgenden Formulierung erfindungsgemäß hergestellt:

Bestandteile Masse (g) je Ansatz Masse (mg) je Kapsel Masse-% Nitrofurantoinmonohydrat 15,00 150,0 42,4 Carbopol 934P 1,77 17,7 5,0 PVP C-15 18,10 181,0 51,1 Talk 0,35 3,5 1,0 Zinkstearat 0,18 1,8 0,5 Summe 35,40 354,0 100,0

Carbopol 934P (pharmazeutische Qualität von Carbopol-934, B.F. Goodrich Chemical Company, Cleveland, Ohio), PVP C-15 (mittleres Molekulargewicht etwa 8000, GAF Corporation, Wayne, New Jersey), Talk und Zinkstearat werden in einem Mörser vereinigt und gut verrieben. Das Nitrofurantoinmonohydrat (Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., Norwich, New York) wird diesem Gemisch im Mörser zugesetzt und gut verrieben, bis ein im wesentlichen gleichförmiges, teilchenförmiges Gemisch erzielt ist. Das entstandene teilchenförmige Gemisch wird händisch in Hartgelatinekapselhüllen der Größe 1 eingefüllt.

Proben der Kapseln werden einer Auflösungsprüfung unter Anwendung von USP Apparatus 2 (U.S. Pharmacopeia XXI, 1985, S. 1243-4) gesondert in simulierter Magenflüssigkeit (SGF) vom pH 1,2 (U.S. Pharmacopeia XXi, 1985, S. 1424), und in simulierter Intestinalflüssigkeit (SIF) vom pH 7,5 (U.S. Pharmacopeia XXI, 1985, S. 1424), als Auflösungsmedien bei einer Rührgeschwindigkeit von 100 UpM und einer Temperatur von 37* C unterworfen. Dem Auflösungsmedium werden im Zeitpunkt O und in Abständen von je 1/2 Stunde Proben entnommen und auf Arzneimittelwirkstoffgehalt geprüft, bis festgestellt wird, daß 90 % des Arzneimittelwirkstoffes in Lösung gegangen sind. Die simulierte Magenflüssigkeit und die simulierte Intestinalflüssigkeit sind die gleichen, wie sie in der USP vorgesehen sind, mit der Ausnahme, daß sie die Enzyme nicht enthalten. Die Kapseln werden in dem Auflösungskolben beschwert, indem ein Draht um diese gewickelt wird.

Das Nitrofurantoin wird in den Auflösungsmedien ermittelt, indem Proben des Mediums spektrophoto-metrisch bei 367 nm für SGF und bei 383 nm für SIF überwacht und mit geeichten Lösungen mit bekanntem Nitrofurantoingehalt verglichen werden.

Die Leistung der Kapseln bezüglich verzögerter Freisetzung wird durch die Zeit demonstriert, die erforderlich ist, um 50 % (TSo) und 90 % (T30) des Arzneimittelwirkstoffes im Auflösungsmedium zu ermitteln. Bei den nach diesem Beispiel 1 erzeugten Kapseln wurde T50 und T90 in SGF nicht bestimmt, da nach 2 Stunden nur 8 % des Nitrofurantoins im Auflösungsmedium festgestellt wurden: in SIF betrug T50 = 1,5 h und T90 = 4,0 h. BEISPIEL 2

Bestandteile Masse (g) je Ansatz Masse (mg) je Kapsel Masse-% Nitrofurantoin wasserfreie Säure 15,00 150,0 42,4 Carbopol 934P 2,66 26,6 7,5 PVP K-90 17,21 172,1 48,6 Talk 0,35 3,5 1,0 Zinkstearat 0,18 1,8 0,5 Summe 35,40 354,0 100,0

Ein teilchenförmiges Gemisch aus Nitrofurantoin (wasserfreie Säure, Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., Norwich, New York), PVP K-90 (mittleres Molekulargewicht etwa 630.000, GAF Corporation, Wayne, 9

AT 398 165 B

New Jersey) und den anderen obigen Bestandteilen wird hergestellt, und es werden Kapseln nach den in Beispiel 1 beschriebenen Methoden erzeugt und geprüft. Die entstandenen Kapseln haben eine Tso = 2,0 h und eine Tgo = 6,0 h in SIF; nach 2 Stunden wurden nur 8 % des Nitrofurantoins in SGF-Medium ermittelt. BEISPIEL 3

Bestandteile Masse (g) je Ansatz Masse (mg) je Kapsel Masse-% Nitrofurantoi n monohydrat 2152 215,2 43,5 Carbopol 941 495 49,5 10,0 PVP K-29/32 1238,7 123,87 25,0 Talk 49,5 4,95 1,0 Cabosil 49,5 4,95 1,0 Dipac 866,3 86,63 17,5 Magnesiumstearat 99 9,9 2,0 Summe 4950 495,0 100,0

Nitrofurantoinmonohydrat, Carbopol 941 (B.F. Goodrich Chemical Co., Cleveland, Ohio), PVP K-29/32 (mittleres Molekulargewicht etwa 40.000, GAF Corporation, Wayne, New Jersey), Cabosil (kolloidales Siliciumdioxid, Commercial Chemicals, inc., Buffalo, New York) und Talk werden in einem V-Mischer (Patterson-Kelly Co., East Stroudsburg, Pennsylvania) 10 Minuten lang gemischt. Das Gemisch wird dann durch ein 60-Maschensieb (US-Standardsieb) unter Verwendung eines Stokes Oscillating Granulator (Model 900-43-6, Sharples-Stokes Division, Pennwalt Corp., Warminster, Pennsylvania) geführt, um etwaige Agglo-merate oder Klumpen von Material zu eliminieren: Klumpen werden aufgebrochen, und das gesamte Material wird durch das Sieb getrieben. Das Gemisch wird weiterhin in dem V-Mischer unter aufeinanderfolgender Zugabe des Dipac (verpreßbarer Zucker, Amstar Corp., Brooklyn, New York) und des Magnesiums-tearats vermischt, bis ein im wesentlichen gleichförmiges, teilchenförmiges Gemisch erhalten ist.

Unter Verwendung einer technischen Kapselfüllmaschine (Harro Hofliger Model KFM/3, M.O. Industries, East Hanover, New Jersey) werden Kapseln erzeugt, indem 495 mg des teilchenförmigen Gemisches in Hartgelatinekapseln der Größe O eingefüllt werden. Die Eigenschaften der Kapseln betreffend verzögerte Freisetzung werden nach der in Beispiel 1 angegebenen Methode geprüft; Tso = 3,0 h und T90 = 7,0 h in SIF; nach 2 Stunden werden nur 6 % des Nitrofurantoins in SGF ermittelt. BEISPIEL 4

Bestandteile Masse (g) je Ansatz Masse (mg) je Kapsel Masse-% Nitrofurantoinmonohydrat 15,00 150,0 42,4 Carbopol 934P 5,31 53,1 15,0 PVP C-15 14,56 145,6 41,1 Talk 0,35 3,5 1,0 Zinkstearat 0,18 1,8 0,5 Summe 35,40 354,0 100,0

Es wird ein teilchenförmiges Gemisch aus Natrium-nitrofurantoin (Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., Norwich, New York) und den anderen oben angegebenen Bestandteilenhergestellt, und es werden Kapseln nach den in Beispiel 1 beschriebenen Methoden hergestellt und geprüft. Die entstandenen Kapseln haben eine Tso = 4,0 h und eine T30 = 8,0 h in SIF; nach 2 Stunden werden nur 5 % des Nitrofurantoins In SGF ermittelt. 10

AT 398 165 B BEISPIEL 5

Bestandteile Masse (g) je Ansatz Masse (mg) je Kapsel Masse-% Nitrofurantoinmonohydrat 15,00 150,0 42,4 Carbopol 934P 8,85 88,5 25,0 PVP C-15 11,02 110,2 31,1 Talk 0,35 3,5 1,0 Zinkstearat 0,18 1,8 0,5 Summe 35,4 354,0 100,0

Es wird ein teiichenförmiges Gemisch der obigen Bestandteile hergesteilt, und es werden Kapseln nach den im Beispiel 1 beschriebenen Methoden hergestellt und geprüft. Die entstandenen Kapseln haben eine Tso= 5,5 h und eine Tgo = 11,0 h in SIF; nach 2 Stunden werden nur 3 % des Nitrofurantoins in SGF ermittelt. BEISPIEL 6

Bestandteile Masse (g) je Ansatz Masse (mg) je Kapsel Masse-% Theophyllin 15,00 150,0 42,4 Carbopol 934P 2,66 26,6 7,5 PVP C-15 17,21 172,1 48,6 Talk 0,35 3,5 1,0 Zinkstearat 0,18 1,8 0,5 Summe 35,40 354,0 100,0

Ein teilchenförmiges Gemisch aus Theophyllin (MWM Chemical Corp., New York, New York) und den anderen, obigen Bestandteilen wird hergestellt, und es werden Kapseln nach den Methoden hergestellt und geprüft, die im Beispiel 1 beschrieben sind, mit der Ausnahme, daß bei der Methode zur Ermittlung von Theophyllin eine Wellenlänge von 270 nm in SGF und 272 nm in SIF angewendet wird. Die entstandenen Kapseln haben eine T50 = 1 h und eine T90 = 4 h in SGF, und eine T50 = 2,5 h und eine T90 = 5 h in SIF. BEISPIEL 7

Bestandteile Masse (g) je Ansatz Masse (mg) je Kapsel Masse-% Guaifenesin 15,00 150,0 42,4 Carbopol 934P 2,66 26,6 7,5 PVP C-15 17,21 172,1 48,6 Talk 0,35 3,5 1,0 Zinkstearat 0,18 1,8 0,5 Summe 35,40 354,0 100,0

Es wird ein teilchenförmiges Gemisch aus Guaifenesin (Rhone-Poulenc Corp., Monmouth Junction, New Jersey) und den anderen, obigen Bestandteilen hergestellt, und es werden Kapseln nach den in Beispiel 1 beschriebenen Methoden hergestellt und geprüft, mit der Ausnahme, daß bei der Methode zur Ermittlung 11

Claims

AT 398 165 B von Guaifenesin eine Wellenlänge von 273 nm sowohl in SGF als auch in SIF angewendet wird. Die entstandenen Kapseln haben eine T50 = 1 h und eine T90 = 4 1/2 h in SGF, und eine Tso = 3,5 h und eine T90 = 7 h in SIF. BEISPIEL 8 Kapseln mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung werden gemäß der folgenden Formulierung erfindungsgemäß hergestellt: Gemisch mit verzögerter Freisetzung Bestandteile Masse (g) je Ansatz Masse (mg) je Kapsel Masse-% Nitrofurantoinmonohydrat 1614 161,4 45,6 Carbopol 934P 283,2 28,32 8,0 PVP C-15 881,7 88,17 24,9 Talk 35,4 3,54 1,0 Cabosil 35,4 3,54 1,0 Dipac 619,5 61,95 17,5 Magnesiumstearat 70,8 7,08 2,0 Summe 3540 354,0 100,0 Das teilchenförmige Gemisch mit verzögerter Freisetzung wird aus den obigen Bestandteilen nach der in Beispiel 3 beschriebenen Methode hergestellt. Gemisch mit rascher Freisetzung Bestandteile Masse (g) je Ansatz Masse (mg) je Kapsel Masse-% Macrodantin® 500 50,0 15,4 Talk 230 23,0 7,1 Stärke 380 38,0 11,7 Lactose, wasserfrei 2140 214,0 65,8 Summe 3250 325,0 100,0 Das teilchenförmige Gemisch mit rascher Freisetzung wird hergestellt, indem die Nitrofurantoinkristalle (Macrodantin® (Oberflächen bereich von 120cm2/g bis 1000cm2/g) (Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., Norwich, New York) und die anderen obigen Bestandteile einem V-Mischer zugegeben und 10 Minuten lang gemischt werden. Kapseln werden hergestellt, indem zuerst 325 mg des teilchenförmigen Gemisches mit rascher Freisetzung als eine erste Schicht in Hartgelatinekapselhüllen der Größe 0 unter Verwendung der in Beispiel 3 beschriebenen Kapselfüllmaschine eingefüllt werden. Nachdem eine solche erste Schicht in die Kapselhüllen eingefüllt ist, werden die erhaltenen, teilweise gefüllten Kapseln erneut in die Kapselfüllmaschine eingeführt, und es werden 354 mg des teilchenförmigen Gemisches mit verzögerter Freisetzung in jede Kapselhülle als eine zweite Schicht oberhalb des teilchenförmigen Gemisches mit rascher Freisetzung eingefüllt. Die Kapseln werden nach den in Beispiel 1 beschriebenen Methoden getestet, mit der Ausnahme, daß nur ein Test ausgeführt wird, in weichem SGF das Auflösungsmedium während der ersten Stunde des Tests ist, und dann SIF das Auflösungsmedium für den Rest des Tests darstellt. Nach der einen Stunde in SGF sind 15 % der gesamten Nitrofurantoindosis aus der Kapsel in Lösung: T50 = 6 h. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Kapsel zur oralen Verabreichung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, dadurch gekennzeichnet, daß es aus den folgenden Stufen besteht: (1) Vermischen von (a) 0,01 % bis 90 % eines Arzneimittelwirkstoffes, der eine schwache Säure, neutral oder eine schwache Base ist; 12 AT 398 165 B (b) 5 % bis 96 % teilchenförmigem Polyvinylpyrrolidon; und (c) 4 % bis 40 % teilchenförmigem Carboxyvinylpolymer zu einem teilchenförmigen Gemisch, jeweils bezogen auf die Kapselfüllmasse; und (2) Einfällen des genannten teilchenförmigen Gemisches in eine in einem Gastrointestinalsaft lösliche Kapselhülle; worin die Misch- und Einfüllstufen derart ausgeführt werden, daß das teilchenförmige Polyvinylpyrrolidon und das teiichenförmige Carboxyvinylpolymer in der Kapseldosierungsform im wesentlichen als getrennte Teilchen vorliegen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (1) zur Herstellung des teilchenförmigen Gemisches 10 % bis 70 % des genannten Arzneimittelwirkstoffes, 10 % bis 70 % Polyvinylpyrrolidon und 5 % bis 25 % Carboxyvinylpolymer, jeweils bezogen auf die Kapselfüllmasse, einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (1) als das genannte Carboxyvinylpolymer ein solches mit einem Molekulargewicht von wenigstens 1,250.000 einsetzt, und daß man als genannte Kapselhülle eine im Magensaft lösliche Hartgelatinekapsel verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet daß man in Stufe (1) zur Herstellung des teilchenförmigen Gemisches Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 7.000 bis 700.000 und 7 % bis 10 % Carboxyvinylpolymer mit einem Molekulargewicht von 3,000.000 einsetzt, wobei das genannte Carboxyvinylpolymer eine Polyacrylsäure ist, die mit 1 % Polyallylsaccharose mit im Durchschnitt 5,8 Allylgruppen je Molekül Saccharose vernetzt ist.
5. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Kapsel zur oralen Verabreichung mit kombinierter verzögerter Wirkstofffreisetzung/rascher Wirkstofffreisetzung, dadurch gekennzeichnet, daß es aus den folgenden Stufen besteht: (1) Vermischen von (a) 0,01 % bis 90 % eines ersten Arzneimittelwirkstoffes, welcher eine schwache Säure, neutral oder eine schwache Base ist; (b) 5 % bis 96 % teilchenförmigem Polyvinylpyrrolidon; und (c) 4 % bis 40 % teilchenförmigem Carboxyvinylpolymer, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse des in Stufe (1) erhaltenen Produktes zu einem ersten teilchenförmigen Gemisch; (2) getrennte Herstellung eines zweiten teilchenförmigen Gemisches mit rascher Wirkstofffreisetzung, welches einen zweiten Arzneimittelwirkstoff enthält, das gegebenenfalls als Dosierungseinheitsform formuliert werden kann; und (3) Einfüllen der unter (1) und (2) erhaltenen teilchenförmigen Gemische in eine in einem Gastrointestinalsaft lösliche Kapselhülle unter Ausbildung mindestens einer Schicht des genannten ersten teilchenförmigen Gemisches und mindestens einer Schicht des genannten zweiten teilchenförmigen Gemisches; worin die Misch- und Einfüllstufen derart ausgeführt werden, daß das teilchenförmige Polyvinylpyrrolidon und das teilchenförmige Carboxyvinylpolymer in der Kapseldosierungsform im wesentlichen als getrennte Teilchen vorliegen.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (1) zur Herstellung des ersten teilchenförmigen Gemisches 10 % bis 70 % des ersten Arzneimittelwirkstoffes, 10 % bis 70 % Polyvinylpyrrolidon und 5 % bis 25 % Carboxyvinylpolymer, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse des in Stufe (1) erhaltenen ersten teilchenförmigen Gemisches, einsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als den genannten ersten und zweiten Arzneimittelwirkstoff den gleichen Arzneimittelwirkstoff einsetzt, als das genannte Carboxyvinylpolymer ein solches verwendet, das ein Molekulargewicht von wenigstens 1,250.000 hat, und daß man als genannte Kapselhülle eine im Magensuft lösliche Hartgelatinekapselhülle verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (1) zur Herstellung des ersten teilchenförmigen Gemisches Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 7.000 bis 700.000 und 7 % bis 10 % Carboxvinyipolymer, bezogen auf die Gesamtmasse des in Stufe (1) erhaltenen ersten teilchenförmigen Gemisches, mit einem Molekulargewicht von 3,000.000 einsetzt, 13 AT 398 165 B wobei das genannte Carboxyvinylpolymer eine Polyacrylsäure ist, die mit 1 % Polyallylsaccharose mit im Durchschnitt 5,8 Allylgruppen je Molekül Saccharose vernetzt ist.
9. Verfahren nach den Ansprüchen 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (3) als den Teil mit rascher Wirkstofffreisetzung, welcher die zweite Schicht des genannten zweiten teilchenförmigen Gemisches der Kapsel mit kombinierter verzögerter Wirkstofffreisetzung/rascher Wirkstofffreisetzung bildet, eine gesonderte, unversehrte Dosierungseinheitsform mit rascher Wirkstofffreisetzung, bestehend aus einem Arzneimittelwirkstoff und gegebenfalls einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern, in die Kapselhüile einfüllt. 14