DE3877764T2

DE3877764T2 - Ein freifliessendes granulat, enthaltend ibuprofen und ein herstellunsgverfahren.

Info

Publication number: DE3877764T2
Application number: DE8888908546T
Authority: DE
Inventors: E Denton
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 1987-09-17
Filing date: 1988-08-24
Publication date: 1993-05-13
Anticipated expiration: 2008-08-25
Also published as: EP0377658A1; AU623610B2; AU2385188A; EP0377658B1; WO1989002266A1; CA1309351C; US4837031A; DE3877764D1; ATE84705T1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

1. Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue und nützliche tablettierbare pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue und nützliche, Ibuprofen enthaltende Granulate, die zur Formung zu Tabletten außerordentlich geeignet sind, und Verfahren zur Herstellung dieser Granulate unter Benutzung einer Wirbelbettapparatur.

2. Beschreibung des Standes der Technik

Ibuprofen, der Gattungsname für 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure, ist ein gut bekanntes, entzündungshemmendes Arzneimittel, und es ist in den US-Patenten 3,228,831 und 3,385,886 beschrieben.
Normalerweise wird Ibuprofen zum Vertrieb an den Verbraucher in Form verpresster Tabletten oder Kapseln formuliert. Das US- Patent 4,609,675 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen, Ibuprofen enthaltenden Granulats, das zur Herstellung von Tabletten relativ hoher Dosis geeignet ist. Dies geschieht durch trockenes Mischen von Ibuprofen mit Croscarmellose- Natrium NF (vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose) in bestimmten relativen Mengen, Hindurchschicken des entstandenen Gemisches durch einen Walzenverdichter oder Verpressen der Zusammensetzung und danach Bringen des entstandenen verdichteten oder verpressten Produkts auf eine Größe.
Acetaminophen, der Gattungsname für N-Acetyl-p-aminophenol, ist ein gut bekanntes Analgetikum, und es ist beschrieben in dem US-Patent 2,998,450.
Das US-Patent 4,661,521 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen, Acetaminophen enthaltenden Granulats, das sich für die Formung zu Tabletten eignet. Dies erfolgt unter Benutzung eines Wirbelbett-Granulatortrockners, wobei man eine wässrige Trübe eines Teils von vorgelatinierter Stärke auf eine aufgewirbelte Acetaminophen-Zusammensetzung aufsprüht und danach dieselbe trocknet. Während oder nach der Trocknung kann ein Gleitmittel zugesetzt werden.
Ibuprofen enthaltende Granulate mit guten Kompressibilitätseigenschaften zur Tablettenbildung sind ein Wunsch seit langem. Wenn bisher Ibuprofenkörner komprimiert wurden, um eine gute Zerfallsbeständigkeit zu gewährleisten, ist die Auflösungsgeschwindigkeit der Tabletten kleiner als gewünscht.

ÜBERBLICK ÜBER DIE ERFINDUNG

Kurz gesagt schafft die vorliegende Erfindung ein neues freifliessendes, pharmazeutisches, trockenes, Ibuprofen enthaltendes Granulat. Das Granulat eignet sich zur direkten Formung zu Tabletten und hat ausgezeichnete Kompressibilitätseigenschaften, so daß die aus dem Granulat gepressten Tabletten einen guten Zerbröckelwiderstand ohne bedeutende Beeinträchtigung der Auflösungsgeschwindigkeit der Tablette haben.
Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung einer freifliessenden Teilchenzusammensetzung, die direkt zu einer Tablette mit großer Härte, kurzer Zerfallzeit und schneller Auflösungsgeschwindigkeit geformt werden kann, ohne daß sie unzulässig leicht zerbrückelbar ist.
Die Zusammensetzung ist ein freifliessendes, teilchenförmiges, Ibuprofen enthaltendes Granulat, das direkt zu einer pharmazeutisch annehmbaren Tablette mit einer Härte von 5 kp oder mehr, einer Zerfallszeit von 5 Minuten oder weniger und einer Auflösungszeit von weniger als 10 Minuten (T80) geformt werden kann, und umfaßt
(a) 50 bis 85 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, Ibuprofenpulver von weniger als 60 Maschen (kleiner als 250 um),
(b) 1 bis 5 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, einer innen vernetzten Alkalicarboxymethylcellulose,
(c) 0,1 bis 3,0 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, eines pharmazeutisch zulässigen Gleitmittels,
(d) 10 bis 25 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, eines vorgelatinierten Stärke-Bindemittels, und
(e) 1,0 bis 5,0 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, Wasser, wobei das Ibuprofen und ein Teil der Alkalicarboxymethylcellulose mit dem genannten Bindemittel beschichtet sind.
Es ist zu bemerken, daß die Zusammensetzung als cellulosisches Desintegrationsmittel eine innen vernetzte Alkali- (z.B. Natrium-) carboxymethylcellulose in einer wirksamen Menge von 1 bis 5 Gew.- Prozent enthält. Zusätzlich kann die Zusammensetzung 6 bis 18 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht, einer mikrokristallinen Cellulose als zusätzliches Binde- und Desintegrationsmittel enthalten.
Wahlweise kann die Zusammensetzung ferner Povidon als pharmazeutisch annehmbares Bindemittel enthalten, typischerweise in einer Menge von 0,1 bis 3,0 Gewichtsprozent.
Die Dosierung des aktiven Ibuprofen-Bestandteils liegt normalerweise in dem Bereich von 100 bis 300 mg je aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung hergestellter Tablette.
Die Zusammensetzung der Erfindung kann durch ein Verfahren hergestellt werden, bei dem man
(a) ein 50 bis 85 Prozent des Gesamtgewichts der körnigen Zusammensetzung ausmachendes Ibuprofenpulver von bis zu 60 Maschen (weniger als 250 um) und einen Teil der innen vernetzten Alkalicarboxymethylcellulose aufwirbelt,
(b) während der Aufwirbelung das aufgewirbelte Pulver mit einer wässrigen Dispersion eines vorgelatinierten Stärke-Bindemittels mit 5 bis 15 Gew.-Prozent Feststoffen in ausreichender Menge besprüht, um 10 bis 25 Prozent der Gesamtgewichts der Zusammensetzung von dem genannten vorgelatinierten Stärke-Bindemittel aufzubringen,
(c) die Aufwirbelung fortsetzt, bis der Feuchtigkeitsgehalt 1,0 bis 5,0 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, erreicht,
(d) die Aufwirbelung beendet, und
(e) das getrocknete Granulat mit 0,1 bis 3,0 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, eines pharmazeutisch annehmbaren Gleitmittels und mit ausreichender, zusätzlicher innen vernetzter Carboxymethylcellulose mischt, um deren Gehalt auf 1 bis 5 Prozent des Gesamtgewichts der Zusammensetzung zu erhöhen.
Es ist zu beachten, daß die Bestandteile der Zusammensetzungen der entstandenen Granulate durch ein Wirbelbett-Granulierungstrocknungsverfahren zusammengebracht werden mit den Stufen der
(a) Beschickung eines Wirbelbett-Granulator-Trockners mit dem Ibuprofen und einem Teil des cellulosischen Desintegrationsmittels,
(b)Aufwirbelung des Ibuprofens und des Cellulose-Desintegrationsmittels bis zur vollständigen Mischung,
(c) Dispergierung von vorgelatinierter Stärke und Wasser mit einem Mischer mit hoher Scherung unter Bildung einer Dispersion mit 5 bis 15 Gewichtsprozent Feststoffen,
(d) Aufsprühen der Stärke-Dispersion auf das Wirbelbett aus aktiven Bestandteilen und Cellulose-Desintegrationsmittel mit einer ausreichenden Geschwindigkeit, daß die Wirbelbettfeuchtigkeit in dem Bereich von 5 bis 20 Gewichtsprozent gehalten wird,
(e) Fortsetzung der Trocknung nach dem Aufsprühen der gesamten Dispersion bis zum Erreichen einer Bettfeuchtigkeit von 5 Gewichtsprozent oder weniger,
(f) Beendigung der Aufwirbelung,
(g) Überführung des getrockneten Produkts der Aufwirbelung in einen Mischer,
(h) Zugabe eines Gleitmittels zu dem Mischer, und
(i) Mischung des Gleitmittels in die aufgewirbelte Zusammen-Setzung.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Der Ibuprofen-Bestandteil liegt vorzugsweise als ein Pulver oder in einer anderen feinteiligen Form vor. Das Ibuprofenpulver sollte von hoher Reinheit mit mehr als 99% sein. Es wurde gefunden, daß die Kompressibilität des Granulats nachteilig beeinflußt wird, wenn mehr als 30 Gew.-% des Ibuprofenpulvers eine Korngröße von mehr als 60 Maschen (US-Standard-Sieb) hat, d.h. größer als 250 um ist. Für den Einsatz bei der vorliegenden Erfindung sollte das gesamte Ibuprofenpulver durch ein Sieb mit 60 Maschen hindurchgehen und daher eine Teilchengröße von weniger als 250 um haben. Insbesondere sollten 95% des Ibuprofenpulvers durch ein Seib mit 100 Maschen hindurchgehen und demzufolge eine Teilchengröße von weniger als 150 um haben. In höchstem Maße bevorzugt wird eine Teilchengröße des Ibuprofenpulvers von 15 bis 60 Mikron (15 bis 60 um).
Die innen vernetzten Alkalicarboxymethylcellulose-Bestandteile der direkt tablettierbaren Zusammensetzung der Erfindung können von irgendwelchen bekannten Herstellern bezogen werden, wie z.B. von FMC Corporation, Philadelphia, Pennsylvania. Natriumcarboxymethylcellulose ist ein Celluloseäther, der durch Umsetzung von Alkalicellulose mit Natrium-Monochloracetat unter streng kontrollierten Bedingungen hergestellt wird. Dieses Cellulosematerial begünstigt in festen pharmazeutischen Zusammensetzungen die Auflösungsgeschwindigkeiten und Zerfallseigenschaften und muß alle NF-Anforderungen für ein solches Material erfüllen.
Die vorgelatinierte Stärke kann von irgendeinem bekannten Hersteller bezogen werden, wie z.B. von National Starch Corporation. Die bei der vorliegenden Erfindung brauchbaren vorgelatinierten Stärken sollten allen NF-Anforderungen an diese Stärken entsprechen.
Povidon kann als wahlweise zusätzliches Bindemittel enthalten sein und ist ein Polymeres des Vinylpyrrolidons und wird kommerziell in einer Reihe von Produkten mit mittleren Molekulargewichten in dem Bereich von etwa 10 000 bis 700 000 hergestellt. Povidon ist als pharmazeutischer Arzneimittelträger ebenfalls von verschiedenen Herstellern leicht erhältlich.
Die Gleitmittelkomponente kann irgendein geeignetes, pharmazeutisch annehmbares Gleitmittel sein, das beispielsweise hydrophil oder hydrophob sein kann. Dieser Bestandteil liegt in einer Gleitmittelwirkung erzeugenden Menge vor, die wenigstens ausreicht, um den aus den Zusammensetzungen gebildeten Tabletten genügende Entformungseigenschaften zu verleihen, und die vorzugsweise ungenügend ist, um die Zerfalls- und Auflösungszeit dieser Tabletten zu steigern, und auch vorzugsweise ungenügend ist, um die Härte der Tabletten aus den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen herabzusetzen, die geringere Gleitmittelmengen desselben Gleitmittels enthalten.
Geeignete Gleitmittel für den Einsatz als Gleitmittelbestandteil sind beispielsweise Stearinsäure, Metallstearate, wie Natrium-Calcium-, Magnesium- und Zinkstearat usw., Natriumlaurylsulfat, Polyäthylenglykol, hydrierte pflanzliche Öle, Talkum und kompressible Gemische aus zwei oder mehreren dieser Materialien. Stearinsäure und Calciumstearat werden einzeln oder in Kombination miteinander bevorzugt.
Im allgemeinen kann das Gleitmittel in einer Menge von 0,1 bis 3,0 Prozent, vorzugsweise von 0,5 bis 1,5 Prozent und insbesondere etwa 1 Prozent vorliegen, bezogen auf das Gesamttrockengewicht der Zusammensetzung.
Die Zusammensetzung enthält auch Wasser in einer Menge, die zur Unterstützung der direkten Tablettenbildung wirksam ist. Eine solche wirksame Menge liegt im allgemeinen zwischen 1,0 und 5,0 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorzugsweise in dem Bereich von 2,3 bis 3,3 Prozent auf der gleichen Basis.
Um die Lagerfähigkeit der Tabletten zu erhöhen, kann die Zusammensetzung auch eine wirksame Menge eines Konservierungsmittels enthalten. Geeignete Konservierungsmittel umfassen Methylparaben, das der Methylester der p-Hydroxybenzoesäure ist, und Propylparaben, das der Propylester der p-Hydroxybenzoesäure ist. Beide Ester sind bekannte Substanzen zur Verhinderung mikrobieller Verunreinigung. Wenngleich die Konservierungsmittel in jeder Stufe beim Aufbau des erfindungsgemäßen Granulats zugesetzt werden können, werden sie vorzugsweise während der Sprühstufe zugegeben.
Wahlweise kann die Zusammensetzung ferner ein pharmazeutisch annehmbares, die Kompressibilität begünstigendes Bindemittel als zusätzliches Bindemittel in einer Menge enthalten, die zur Steigerung der erreichbaren Härte der aus derZusammensetzung gebildeten Tabletten wirksam ist. Materialien, die sich für die wahlweise enthaltenen Bindemittel eignen, sind beispielsweise Stärkepaste, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Gelatine, mikrokristalline Cellulose, Naturgummi, z.B. Arabingummi, Traganthgummi usw., Saccharose, Mannit, Äthylcellulose, in der Industrie eingesetzte synthetische Polymerbinder und verträgliche Gemische aus zwei oder mehreren dieser Materialien. Polyvinylpyrrolidon (PVP) wird bevorzugt (insbesondere PVP(R)K-90). Im allgemeinen liegt eine solche wirksame Menge des wahlweisen Binders im Bereich von 0,5 oder weniger bis 2,5 oder mehr Trockengewichtsprozent, vorzugsweise bei nicht mehr als 1,5, insbesondere bei etwa 1,0 Trockengewichtsprozent der Zusammensetzung.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt die folgenden Bestandteile in den angegebenen Mengen. TABELLE 1 Bestandteil ungefähre Menge Wirkstoff innen vernetzte Alkalicarboxymethylcellulose zusätzliche Bindemittel/Desintegrationsmittel Gleitmittel
Die in Tabelle 1 angegebenen Mengen sind Teile je 100 Teile der Granulatzusammensetzung auf Trockenbasis.
Die Zusammensetzung der besten Ausführungsform der Erfindung zur Zeit der Ausarbeitung dieser Patentanmeldung ist nachfolgend angegeben, wobei die Mengen in Teilen je 100 Gewichtsteile der Granulatzusammensetzung auf Trockenbasis angegeben sind. TABELLE 2 Bestandteil ungefähre Menge Ibuprofen innen vernetzte Na-carboxymethylcellulose vorgelatinierte Stärke mikrokristalline Cellulose Gleitmittel Povidon Konservierungsmittel
Im allgemeinen kann die eben erwähnte Zusammensetzung wiederholt zu Tabletten mit einer Härte von 5 kp oder mehr und einer Zerfallsgeschwindigkeit von 5 Minuten oder weniger geformt werden.
Die Granulate der Erfindung können zur Verwendung mit Vorteil so zusammengestellt werden, daß sie andere aktive Bestandteile und/oder andere Arzneimittelträger enthalten. Diese zusätzlichen Substanzen können vor der Zusammenstellung der Bestandteile zum Granulat oder nach der Bildung der Zusammensetzung (z.B. durch trockenes Mischen des zusammengesetzten Granulats mit diesen Bestandteilen) zugesetzt werden. Danach kann die Zusammensetzung direkt zu Tabletten mit außergewöhnlich günstigen Härte- und Zerfallsgeschwindigkeitswerten für verschiedene Verwendungen einschließlich der Bildung Tabletten und Kapseln komprimiert werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden vorzugsweise hergestellt nach dem oben genannten Verfahren unter Benutzung eines Wirbelbett-Granulator-Trockners. Ein geeignet bemessener Wirbelbett-Granulator-Trockner wird mit Ibuprofen und einem Teil des Cellulose-Desintegrationsmittels beschickt. Die Menge des zugesetzten Cellulosematerials ist 1 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Vorzugsweise wird das Wirbelbett mit etwa 1,5 Prozent Cellulosematerial beschickt. Die dem Granulator-Trockner zu Anfang zugesetzten Substanzen werden aufgewirbelt, bis sie vollständig gemischt sind. Ein zweiter Anteil Cellulosematerial wird unter Benutzung eines Mischers mit hoher Scherung in Wasser zu einer Trübe mit zwischen 5 und 15 Gewichtsprozent Feststoffen dispergiert. Gewünschtenfalls können andere Bestandteile der trockenen Mischung oder der Trübe zugesetzt werden, wenn es nötig ist. Die entstandene Dispersion wird dann auf das Wirbelbett aus Ibuprofen und dem Cellulosematerial mit einer Geschwindigkeit aufgesprüht, die ausreicht, um die Bettfeuchtigkeit zwischen 5 und 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise zwischen 10 und 16 Gewichtsprozent zu halten. Nach der vollständigen Zugabe der Dispersion zu dem Wirbelbett wird die Aufwirbelung fortgesetzt, bis die Bettfeuchtigkeit auf 2 bis 5 Prozent zurückgegangen ist. Die Aufwirbelung wird dann abgestellt. Nach der Beendigung der Aufwirbelung wird das Material unter Benutzung einer geeigneten Einrichtung, etwa eines Glatt-Quick-Siebs oder eines Stoke'schen Granulators auf die gewünschten anteiligen Teilchendimensionen größenmäßig sortiert. Ein Gleitmittel wird mit dem geeignet sortierten Granulat unter Benutzung einer geeigneten Mischvorrichtung, wie etwa eines vorzugsweise benutzten Doppelkonus-Mischers gemischt.
Der Wirbelbett-Granulator-Trockner kann unter den folgenden Bedingungen betrieben werden: Ein Strom Warmluft wird am Boden des Wirbelbettes mit genügender Geschwindigkeit und Energie eingeführt, um das Pulverbett aus Ibuprofen und dem Cellulose-Desintegrationsmittel aufzuwirbeln, sowie mit einer ausreichenden Temperatur, um das Pulverbett auf eine Temperatur zwischen 20ºC und 50ºC zu erwärmen. Die Luftgeschwindigkeit, die Lufteingangstemperatur und die Pulverbett-Temperatur sind abhängig von der Chargengröße, dem Taupunkt der Luft und der Sprühgeschwindigkeit der Bindemittellösung während der Granulationsphase und werden daher demgemäß eingestellt. Die Teilchengröße des Bettmaterials wird durch den zum Aufsprühen der Granulierdispersion benutzten Zerstäubungsdruck sowie durch den Feuchtigkeitsgehalt des Wirbelbetts während der Granulierungsstufe beeinflußt. Durch die Einstellung der Betriebsparameter kann die gewünschte Teilchengröße und Teilchengrößenverteilung des Granulats erhalten werden. Nötigenfalls kann eine weitere Klassierung des trockenen Granulats zwecks Erzielung einer engen Teilchengrößenverteilung durch Benutzung eines Glatt- Quick-Siebs oder einer anderen geeigneten Größensortiereinrichtung erreicht werden. Das gebildete Granulat hat vorzugsweise eine Teilchengröße von 140-225 um.
Der Terminus "direkte Tablettierung" und ähnliche Bezeichnungen, wie sie hier benutzt werden, bedeuten, daß die Zusammensetzung unter Benutzung herkömmlicher Tablettiervorrichtungen und -verfahren zu einer Tablette geformt werden kann, ohne daß der Zusammensetzung irgendwelche Hilfsmaterialien zugesetzt werden müssen, Der hier benutzte Ausdruck "kp" bedeutet Kilopond, eine bekannte Krafteinheit, um die Härte oder Zerkleinerungsfestigkeit pharmazeutischer Tabletten auszudrücken, wenn diese Härte auf einem Schleuniger-Tablettenhärteprüfer bestimmt wird.
Die folgenden Beispiele und Tabellen erläutern die Erfindung. Die hier benutzten folgenden Ausdrücke haben die angegebenen Bedeutungen:
a) "Desintegrationszeit" bedeutet die Zeit, die nach der Desintegrationszeitprüfmethode gemessen wurde, die in U.S. Pharmacoepia (Nachfolgend "USP") XXI für unbeschichtete Tabletten angegeben ist mit der Abweichung, daß die Scheiben nicht benutzt wurden;
b) "Auflösungszeit" bedeutet die Zeit, die nach der Auflösungszeitprüfmethode gemessen wurde, die in USP XXI für Ibuprofen- Tabletten angegeben ist;
c) "Härte" bedeutet die Härte, die auf einem Tablettenhärteprüfgerät nach Schleuniger gemessen wurde;
d) "maximale Härte" bedeutet die maximale Härte, bei der die Tabletten im wesentlichen frei von Schichtung sind;
e) "Brüchigkeit" bedeutet die Brüchigkeit, die auf einem Roche-Friabulator für 20 Tabletten und 100 Umdrehungen gemessen wurde.
Wenn nichts anderes angegeben ist, werden alle Tablettenhärtewerte über 10 Tabletten gemittelt und alle Tablettengewichte sind Mittelwerte, die durch Wiegen von 20 Tabletten insgesamt und Teilen durch 20 erhalten wurden. Wenn nichts anderes angegeben ist, wurden die Tablettenzerfallzeiten an Tabletten mit einer Härte von etwa 9 kp gemessen.

BEISPIEL 1

Unter Benutzung der oben beschriebenen Arbeitsweise wurde ein direkt tablettierbares Granulat in einem Wirbelbett-Granulator-Trockner (Aeromatic, Inc.,Modell STREA-1) aus den folgenden Bestandteilen gebildet, deren Mengen auf Trockengewichtsprozent basis angegeben sind. TABELLE 3 Bestandteile ungefähre Mengen, % Ibuprofen Povidon K-90USP TABELLE 3 (Fortsetzung) Bestandteile ungefähre Mengen, % vorgelatinierte Stärke USP Na-Carboxymethylcellulose Maisstärke Calciumhydrogenphosphat Magnesiumstearat
Das Chargengewicht ohne das zugesetzte Wasser betrug 1,0 kg. Die Zusammensetzung wurde auf einen Endfeuchtigkeitsgehalt von 2,4 Prozent getrocknet.
Das Granulat wurde direkt zu Tabletten von 9,5 mm Durchmesser geformt, die die in der nachfolgenden Tabelle 4 angegebenen physikalischen Eigenschaften hatten. TABELLE 4 Eigenschaften Werte Tablettengewicht Tablettenhärte maximale Härte Tablettenzerfallszeit Tablettenauflösungszeit (T80) Tablettenbrüchigkeit

BEISPIEL 2

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise wurde wie in Beispiel 1 ein direkt tablettierbares Granulat aus den folgenden Bestandteilen hergestellt, deren Mengen auf Trockengewichtsprozentbasis angegeben sind. TABELLE 5 Bestandteile ungefähre Mengen Ibuprofen vorgelatinierte Stärke USP Calciumhydrogenphosphat Na-Carboxymethylcellulose Magnesiumstearat Methylparaben Propylparaben
Die Chargenmenge unter Ausschluß des zugesetzten Wassers war 1,0 kg. Die Zusammensetzung wurde auf einen Endfeuchtigkeitsgehalt von 3,1 Prozent getrocknet.
Das Granulat wurde direkt zu Tabletten von 9,5 mm Durchmesser geformt, welche die in der Tabelle 6 unten angegebenen physikalischen Eigenschaften hatten TABELLE 6 Eigenschaften Werte Tablettengewicht Tablettenhärte maximale Härte Tablettenzerfallszeit Tablettenauflösungszeit (T80) Tablettenbrüchigkeit

BEISPIEL 3

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise wurde ein direkt tablettierbares Granulat in einem Wirbelbett-Granulator-Trockner (Glatt Air Technique, Inc.) aus den folgenden, auf Trockengewichtsbasis angegebenen Bestandteilen hergestellt. TABELLE 7 Beschickung zum Wirbelbett Ibuprofen vorgelatinierte Stärke NF mikrokristalline Cellulose Na-Carboxymethylcellulose Dispersion Methylparaben Propylparaben Povidon (PVP K-90) USP vorgelatinierte Stärke NF Beschickung zum Mischer Stearinsäure NF Ca-Stearat NF Na-Carboxymethylcellulose mikrokristalline Cellulose
Die Chargenmenge ohne zugesetztes Wasser war 452,1 kg. Die Zusammensetzung wurde auf einen Endfeuchtigkeitsgehalt von 2,8 Prozent getrocknet und hat eineDichte von 0,51 g/cm³. Das Granulat wurde unter Benutzung eines Glatt-Quick-Siebes auf die nachfolgend angegebene Teilchengrößenverteilung klassiert TABELLE 8 Maschen Kum. %, zurückgehalten
Das Granulat wurde direkt zu Tabletten von 10,3 mm Durchmesser geformt, die die in der Tabelle 9 unten angegebenen physikalischen Eigenschaften hatten. TABELLE 9 Eigenschaften Werte Tablettengewicht Tablettenhärte maximale Härte Tablettenzerfallszeit Tablettenauflösungszeit (T80) Tabletten-brüchigkeit

BEISPIEL 4

In diesem Beispiel wurden die gleichen Bestandteile in den gleichen Anteilen wie bei der Bildung der Tabletten des Beispiels 3 physikalisch zusammengemischt, ohne daß sie dem erfindungsgemäßen Verfahren unter Benutzung der Wirbelschichttechnik unterworfen wurden. Es wurde gefunden, daß die physikalische Mischung infolge der schlechten Fließeigenschaften nicht tablettiert werden konnten.

BEISPIEL 5

In diesem Beispiel wurde nach der Arbeitsweise des Beispiels 4 des US-Patents 4,661,521 gearbeitet mit der Abweichung, daß Ibuprofen anstelle von Acetaminophen als Wirkstoff eingesetzt wurde. Es wurde gefunden, daß aus dem Ibuprofen enthaltenden Granulat hergestellte Tabletten im Vergleich zu Tabletten aus dem Acetaminophen enthaltenden Granulat schlechtere Auflösungs- und Zerfallseigenschaften hatten. Ferner ist bei dem Ibuprofen-Granulat das Tablettengleitvermögen sehr gering.

Claims

1. Eine freifliessende, teilchenförmige, Ibuprofen enthaltende, körnige Zusammensetzung, die direkt zu einer pharmazeutisch annehmbaren Tablette mit einer Härte von 5 kp oder mehr, einer Zerfallszeit von 5 Minuten oder weniger und einer Auflösungszeit von weniger als 10 Minuten (T80) geformt werden kann, dadurch gekennzeichnet, daß sie

(a) 50 bis 85 Prozent, bezogen auf das Geamtgewicht der Zusammensetzung, Ibuprofen-Pulver von weniger als 60 Maschen (kleiner als 250 um),

(b) 1 bis 5 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, einer innen vernetzten Alkalicarboxymethylcellulose,

(c) 0,1 bis 3,0 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, eines pharmazeutisch zulässigen Gleitmittels,

(d) 10 bis 25 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, eines vorgelatinierten Stärke-Bindemittels und

(e) 1,0 bis 5,0 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, Wasser umfaßt, wobei das Ibuprofen und ein Teil der Alkalicarboxymethylcellulose mit dem genannten Bindemittel beschichtet sind.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gleitmittel Stearinsäure, Calciumstearat oder ein Gemisch aus Stearinsäure und Calciumstearat ist und 0,1 bis 3,0 Gewichtsprozent ausmacht, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner wenigstens ein zusätzliches pharmazeutisch zulässiges Bindemittel aufweist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte, wenigstens eine zusätzliche Bindemittel Stärkepaste oder Povidon ist.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner ein Konservierungsmittel in einer wirksamen Menge enthält, um die entstandene Granulation und die daraus gebildeten Tabletten zu konservieren.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Konservierungsmittel Methylparaben, Propylparaben oder ein Gemisch aus Methylparaben und Propylparaben ist.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie

(a) 63 Prozent Ibuprofen auf Basis des Trockengewichts,

(b) 3 Prozent innen vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose auf Basis des Trockengewichts,

(c) 15 Prozent mikrokristalline Cellulose auf Basis des Trockengewichts,

(d) 17,4 Prozent vorgelatinierte Stärke auf Basis des Trockengewichts,

(e) 0,5 Prozent Povidon auf Basis des Trockengewichts,

(f) ein unter Methylparaben, Propylparaben und deren Gemischen ausgewähltes Konservierungsmittel,

(g) 1 Prozent auf Basis des Trockengewichts eines pharmazeutisch zulässigen Gleitmittels, das aus einem gleichteiligen Gemisch aus Stearinsäure und Calciumstearat besteht, und

(h) Wasser in einer Menge von 1 bis 5 Prozent des Gesamtgewichts der Zusammensetzung aufweist,

und daß das Ibuprofen, eine Hälfte der genannten Natriumcarboxymethylcellulose, zwei Drittel der genannten mikrokristallinen Cellulose und etwa 80 Prozent der vorgelatinierten Stärke zu Granulat vereinigt werden, das mit einem Gemisch beschichtet wird, das den Rest der vorgelatinierten Stärke, das Povidon und das Konservierungsmittel enthält.

8. Eine Tablette, die aus einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 geformt ist.

9. Verfahren zum Aufbau einer freifliessenden, teilchenförmigen, Ibuprofen enthaltenden, körnigen Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) ein 50 bis 85 Prozent des Gesamtgewichtes der körnigen Zusammensetzung ausmachendes Ibuprofen-Pulver von bis zu 60 Maschen (weniger als 250 um) und einen Teil der innen vernetzten Alkalicarboxymethylcellulose aufwirbelt,

(b) während der Aufwirbelung das aufgewirbelte Pulver mit einer wässrigen Dispersion eines vorgelatinierten Stärke-Bindemittels mit 5 bis 15 Gew.-Prozent Feststoffen in ausreichender Menge besprüht, um 10 bis 25 Prozent des Gesamtgewichts der Zusammensetzung von dem genannten vorgelatinierten Stärke-Bindemittel aufzubringen,

(c) die Aufwirbelung fortsetzt, bis der Feuchtigkeitsgehalt 1,0 bis 5,0 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, erreicht,

(d) die Aufwirbelung beendet, und

(e) das getrocknete Granulat mit 0,1 bis 3,0 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, eines pharmazeutisch annehmbaren Gleitmittels und mit ausreichender, zusätzlicher innen vernetzter Carboxymethylcellulose mischt, um deren Gehalt auf 1 bis 5 Prozent des Gesamtgewichts der Zusammensetzung zu erhöhen.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Aufwirbelungsstufe (a) zusätzliches Stärke-Bindemittel mit dem genannten Ibuprofen und der genannten Alkalicarboxymethylcellulose vereinigt.

11. Verfahren nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Stärke-Bindemittel vorgelatinierte Stärke ist.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Sprühstufe (b) der eingesetzten wässrigen Dispersion Povidon in einer Menge zusetzt, die gleich 0,1 bis 3,0 Prozent des Trockengewichts der körnigen Zusammensetzung ist.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) Ibuprofen in einer Menge von 63 Prozent des Trockengewichts der körnigen Zusammensetzung, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose in einer Menge von 1,5 Prozent des Trockengewichts der körnigen Zusammensetzung, vorgelatinierte Stärke in einer Menge von 13 bis 14 Prozent des Trockengewichts der körnigen Zusammensetzung und mikrokristalline Cellulose in einer Menge von Prozent des Trockengewichts der körnigen Zusammensetzung aufwirbelt,

(b) während der Aufwirbelung das aufgewirbelte Pulver mit einer wässrigen, 5 bis 15 Gewichtsprozent Feststoffe enthaltenden Dispersion besprüht, die vorgelatinierte Stärke in einer Menge von 3,5 Prozent des Trockengewichts der körnigen Zusammensetzung, Povidon in einer Menge von 0,5 Prozent des Trockengewichts der körnigen Zusammensetzung und ein pharmazeutisch annehmbares Konservierungsmittel enthält,

(c) die Aufwirbelung fortsetzt, bis der Feuchtigkeitsgehalt 1,0 bis 5,0 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, erreicht,

(d) die Aufwirbelung anhält, und

(e) das getrocknete Granulat mit einem pharmazeutisch annehmbaren Gleitmittel in einer Menge von 1,0 Prozent des Trockengewichts der körnigen Zusammensetzung, zusätzlicher innen vernetzter Natriumcarboxymethylcellulose in einer Menge von 1,5 Prozent des Trockengewichts der körnigen Zusammensetzung und mikrokristalliner Cellulose in einer Menge von 5,0 Prozent des Trockengewichts der körnigen Zusammensetzung mischt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man der in der Sprühstufe (b) eingesetzten wässrigen Dispersion ein Konservierungsmittel in einer wirksamen Menge zusetzt, um das entstehende Granulat und die daraus gebildeten Tabletten zu konservieren.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Konservierungsmittel Methylparaben, Propylparaben oder ein Gemisch aus Methylparaben und Propylparaben ist.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Gleitmittel Stearinsäure, Calciumstearat oder ein Gemisch aus Stearinsäure und Calciumstearat ist.