DD292837A5

DD292837A5 - Verfahren zur herstellung von cholestyramin-tabletten

Info

Publication number: DD292837A5
Application number: DD90338766A
Authority: DD
Inventors: Robert I Bequette; Bruce A Bonenberger; Claude E Gallian; John R Reckelhoff
Original assignee: ��`��@��@��k��
Priority date: 1989-03-16
Filing date: 1990-03-15
Publication date: 1991-08-14
Also published as: AR246012A1; OA09198A; HK51396A; KR900013946A; PT93452B; HU901429D0; NO901183L; FI92464B; NO901183D0; PL163301B1; EP0387885A3; EG19669A; HU209958B; ES2078917T3; NO176043B; NZ232864A; CS277488B6; JP2974719B2; KR0140211B1; DE69022452T2

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cholestyramintabletten, die direkttablettierbar sind und einen loesungsmittelfreien UEberzug aufweisen. Der innere Kern der Tabletten besteht aus Cholestyraminagglomeraten, die aus einer Vielzahl kleiner, unregelmaeszig geformter Fragmente mit gezackten Kanten aufgebaut sind, die relativ wenige ebene oder glatte Flaechenabschnitte besitzen und einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 8 bis 14 * aufweisen. Die loesungsmittelfreie Beschichtung umfaszt etwa 60 bis etwa 95 * Stearinsaeure und etwa 5 bis etwa 40% Polyethylenglykol.{Verfahren; Herstellung; Tabletten; Cholestyramin; Cholestyraminagglomerate; Direkttablettierung; loesungsmittelfreie Beschichtung; Cholesterinspiegel}

Description

Hierzu 7 Seiten Zeichnungen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cholestyramintabletten, welche zur Senkung des Cholesterinspiegels verabreicht werden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Cholestyraminharzpulver, das dem Chloridsalz eines basischen Anionenaustauschharzes entspricht, ist eine auf orale Verabreichung ausgelegte Verbindung zur Senkung des Cholesterinspiegels. Obwohl Cholestyramin ziemlich hydrophil ist, ist es dennoch in Wasser unlöslich und wird vom Verdauungstrakt nicht absorbiert. Cholestyramin wird als Pulver unter dem Handelsnamen QUESTRAN durch die Bristol-Myers Company vertrieben. Das Pulver wird jedoch nicht in trockener Form aufgenommen, sondern jeweils mit Wasser oder anderen Flüssigkeiten vor der Einnahme gemischt. Die empfohlene Dosis für einen Erwachsenen beträgt 1-6mal täglich 4g. Questran ist als Pulver in Mengen von 9 g erhältlich, wovon 4g relativ wasserfreies Cholestyramin sind. Die übrigen 5 g umfassen andere Additive wie Sucrose, Geschmackstoffe und andere Zusätze um das Pulver schmackhafter zu machen.

Es wäre sehr wünschenswert, das Cholestyraminharz in Tablettenform zu bringen, wodurch sich das Vermischen des Pulvers mit Wasser vor der Einnahme sowie die Zugabe von zusätzlichem Material, um das Produkt schmackhafter zu machen, erübrigen würde. Noch wünschenswerter wäre es, wenn das Cholestyraminharz direkt zu Tabletten verarbeitet werden könnte, da eine Direkttablettierung die weitaus wünschenswerteste Tablettierungsmethode im Vergleich zu Naß- oder Trockengranulierungsmethoden ist. Allerdings besitzt nur eine sehr begrenzte Anzahl von pharmazeutischen Substanzen eine ausreichende Bindungskraft und Fließfähigkeit, die eine Direkttablettierung ohne vorhergehende Granulierung erlauben. Es wird geschätzt, daß nur etwa 20% aller zur Tablettierung verwendeten Materialien auf dem Gebiet der Pharmazie direkt tablettiert werden können. Um dieses Verfahren in größerem Umfang benutzen zu können, werden sehr viel mehr Materialien entweder

durch Behandlung des Materials auf eine bestimmte Weise im Verlauf der ersten Herstellungsstufen, oder durch Zugabe eines Direkttablettierungs-Vehikels, das sich mit dem aktiven Bestandteil mischt und ein fließfähiges und leicht komprimierbares Gemisch bildet, modifiziert. Es ist natürlich erstrebenswert, ein Mittel ohne Zugabe eines Direkttablettierungs-Vehikels tablettieren zu können. Es ist somit erstrebenwert, Cholestyraminharz in Tabletten, vorzugsweise ohne Zugabe eines Direkttablettierungs-Vehikels tablettieren zu können.

Selbst wenn man in der Lage wäre, Cholestyramin direkt in Tablettenform zu bringen, dann wäre ein weiteres Problem zu überwinden. Cholestyramin ist extrem hygroskopisch, weshalb es sehr schwierig ist, Cholestyramintabletten zu schlucken. Eine in den Mund genommene Cholestyramintablette quillt schnell auf, indem es die verfügbare Feuchtigkeit direkt aufnimmt. Die Folge ist ein trockener Mund und die Tablette klebt an der Zunge und kann somit nicht bequem geschluckt werden. Demgemäß wäre es wünschenswert, die Tablette zu beschichten, um sie leichter schluckbar zu machen. Versuche zur Beschichtung von Cholestyramintabletten bringen jedoch Schwierigkeiten mit sich, da die Beschichtungsmaterialien normalerweise entweder Wasser oder ein organisches Lösungsmittel umfassen. Es ist nicht möglich, Cholestyramintabletten mit einer Beschichtung auf Wasserbasis zu beschichten, da die hygroskopischen Tabletten während des Beschichtungsvorgangs quellen würden. Es bereitet zwar keine Schwierigkeit, Cholestyramin mit einer Beschichtung auf Lösungsmittelbasis zu beschichten, doch besitzt Cholestyramin eine Affinität für Lösungsmittel, welche dadurch auch nach den Trocknungsschritten zurückgehalten werden. Dies bedeutet, daß Cholestyraminharze das Lösungsmittel direkt in der Tablettenmatrix in im allgemeinen unakzeptablen Mengen zurückhalten. Solche Lösungsmittel sind häufig Alkohol (z. B. Äthanol) und Methylenchlorid. Im Gegensatz zu Alkohol kann zurückgehaltenes Methylenchlorid nicht akzeptiert werden. Es besteht daher das Bedürfnis nach einer Beschichtung, welche weder auf Wasser noch auf einem Lösungsmittel basiert, mit deren Hilfe Cholestyramintabletten oder andere pharmazeutische Tabletten besser schluckbar gemacht werden.

Das US-Patent 3383237 von Tuerck beschreibt eine lösungsmittelfreie Beschichtung, welche im geschmolzenen Zustand bei Temperaturen von 60⁰C bis 130⁰C aufgetragen wird. Tuerck beschreibt ein Beschichtungsmittel, welches 60 bis 90Gew.-% Polyethylenglykol (PEG) mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1000 bis 9000 und 10 bis 40Gew.-% eines oder mehrerer synthetischer oder natürlicher Harze und Gummisorten umfaßt, welche in einer Lösung von PEG bei Temperaturen von 45°C bis 200⁰C mischbar sind. Bei den beschriebenen Applikationsverfahren werden unter anderem die Tabletten in einer rotierenden Beschichtungspfanne gerührt, vorgeheizt und bei einer Temperatur von 3O-40°C gehalten. Das geschmolzene Gemisch wird kontinuierlich bei Temperaturen von 60 bis 130°C auf die Tabletten aufgetragen, bis die gewünschte Beschichtungsdicke erreicht ist. Anschließend wird weitergerührt und gekühlt, um die Beschichtung zu verfestigen. Eine weitere Publikation, nämlich Tuerck et al.. Formula Modifications in a Solvent-Free Tablet Film Coat, J. Pharm. Sei., Vol.62,1534-37 (1973) beschreibt die Ergebnisse einer Screening-Studie mit 17 Materialien, einschließlich Stearinsäure, die dazu verwendet wurden, um ein 10% Schellack und 90% PEG oder ein 20% Schellack und 80% PEG enthaltendes, heiß schmelzendes Basismittel zu modifizieren. Die Materialien wurden einzeln zu den beiden heiß schmelzenden Basismitteln in einem Anteil von 10% bezogen auf das gesamte Mittel hinzugegeben. Andere Zugabemengen wurden nicht untersucht. Die modifizierten Mittel wurden anschließend unter Anwendung der in dem Patent von Tuerck beschriebenen Ausrüstung und Verfahren auf Tabletten angewendet. Tuerck et al. fanden heraus, daß von den untersuchten Zusätzen lediglich Kastoröl, Kakaobutter und Isopropylmyristat die Basisformulierung verbesserten.

Polyethylenglykol besitzt einen etwas unangenehmen, brennenden Geschmack. Es wurden weiterhin gefunden, daß ein hoher Gehalt an Polyethylenglykol in Tablettenüberzügen Tabletten mit rauhem Aussehen oder einer unebenen Texturierung ergibt. Darüber hinaus scheint eine Erhöhung des Polyethylenglycolgehaltes über bestimmt Prozentwerte zu einer Abnahme der Haltbarkeit der Beschichtung zu führen, was sich durch Zerbrechen während der Handhabung äußert. Im allgemeinen wird PEG zur Beschichtung von Tabletten auf Grund des unangenehmen Geschmacks und Geruchs nicht in hohen Konzentrationen verwendet. Es ist daher erstrebenswert, eine lösungsmittelfreie Beschichtung zu formulieren, welche die Nachteile eines hohen Polyethylenglykolgehaltes eliminiert.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Cholestyramin in Tablettenform.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Cholestyramintabletten bereitzustellen, welche mit einem lösungsmittelfreien Überzug beschichtet sind.

Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung direkttablettierbarer Cholestyramintabletten.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind agglomerierte Cholestyraminpartikel, welche direkt tablettiert werden können und im wesentlichen keine Exzipienten oder Additive enthalten.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Cholestyramintabletten, die mit einem weichen, lösungsmittelfreien Überzug, der geringe Mengen Polyethylenglykol enthält, versehen sind.

Erfindungsgemäß wird direkttablettierbares, agglomeriertes Cholestyramin (Agglomerate) bereitgestellt. Die Agglomerate bestehen aus einer Vielzahl kleiner, unregelmäßig geformter Partikel mit gezackten Kanten, welche relativ wenige, flache oder glatte Oberflächenabschnitte aufweisen und einen Feuchtigkeitsgehalt im Bereich von etwa 8 bis etwa 14Gew.-% besitzen.

Pharmazeutische Tabletten, welche überwiegend aus den oben beschriebenen agglomerierten Cholestyraminpartikeln bestehen, werden ebenfalls bereitgestellt, ebenso wie ein Verfahren zur Herstellung direkt komprimierbarer (tablettierbarer) Cholestyraminagglomerate.

Weiterhin wird eine lösungsmittelfreie Beschichtungsmasse bereitgestellt, welche etwa 60 bis etwa 95Gew.-% Stearinsäure sowie etwa 5 bis etwa 40Gew.-% Polyethylenglykol umfaßt. Diese lösungsmittelfreie Beschichtungsmasse kann zum Beschichten pharmazeutischer Tabletten, einschließlich der erfindungsgemäß bereitgestellten Cholestyramintabletten verwendet werden.

Kurzbeschreibung der Figuren:

Die Figuren 1 bis 4 sind graphische Darstellungen des Zusammenhangs zwischen Feuchtigkeitsgehalt, Kompressionskraft und durchschnittlicher Tablettenhärte für die erfindungsgemäß hergestellten Cholestyramintabletten.

Figur 5 ist eine graphische Darstellung des Zusammenhangs zwischen Kompressionskraft und durchschnittlicher Tablettenhärte für Cholestyramintabletten, welche aus erfindungsgemäßen Cholestyraminagglomeraten (Z0620) bestehen, beziehungsweise für Cholestyramintabletten, welche aus nicht erfindungsgemäßen, pulverförmigen Cholestyraminpartikeln (R 1734) hergestellt wurden.

Figur 6 ist eine graphische Darstellung des Zusammenhangs zwischen Kompressionskraft und durchschnittlicher Tablettenhärte für direkttablettierte Cholestyramintabletten, welche aus Cholestyraminagglomeraten Z0620 und AMBERLITE Agglomeraten aus DOWEX1-X2 bezhiehungsweise AMBERLITE XE-268P Perlen gemäß der vorliegenden Erfindung beziehungsweise aus pulverförmigen AMBERLITE XE-268 P Harzpartikeln (R 1734) hergestellt wurden.

Figur 7 zeigt eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von DOWEX 1-X2 Cholestyraminperlen, welche gemäß der vorliegenden Erfindung zu den Cholestyraminagglomeraten (Fig.9) weiter verarbeitet werden können, welche dann erfindungsgemäß direkt tablettierbar sind.

Figur 8 zeigt eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von AMBERLITE XE-268 P Cholestyraminperlen, welche gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zu Cholestyraminagglomeraten (Fig. 10) weiterverarbeitet werden können, die dann erfindungsgemäß direkt tablettierbar sind.

Figur 9 zeigt eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von Cholestyraminagglomeraten, welche aus DOWEX 1-X2 Cholestyraminharzperlen hergestellt wurden, die erfindungsgemäß direkt zu Tabletten gepreßt werden können.

Figur 10 zeigt eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von Cholestyraminagglomeraten, welche aus AMBERLITE XE-268 P Harzperlen hergestellt wurden, die zu den erfindungsgemäßen Tabletten direkt verarbeitet werden können.

Figur 11 zeigt eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von pulverförmigen Cholestyramin AMBERLITE XE-268 P Harzpartikeln (R 1734), welche nicht direkt tablettierbar sind.

Detaillierte Beschreibung der vorliegenden Erfindung:

Wie oben bereits erwähnt wurde, ist Cholestyramin extrem hygroskopisch, so daß ein Kontakt mit der Mundschleimhaut vermieden werden sollte. Erfindungsgemäß werden daher Tabletten bereitgestellt, welche einen direkttablettierten Cholestyramin-„Tablettenkern" umfassen, welcher in einem lösungsmittelfreien Überzug, wie z. B. dem im folgenden beschriebenen Überzug eingekapselt ist. Durch die lösungsmittelfreie Beschichtung wird eine leicht schluckbare Tablette bereitgestellt.

I. Der direkttablettierte Cholestyramintablettenkern

Es wurde gefunden, daß agglomerierte Cholestyraminpartikel von besonderer Form und bestimmtem Wassergehalt zu pharmazeutischen Tabletten mit akzeptierbaren Härtewerten direkttablettierbar sind. Es konnte insbesondere gezeigt werden, daß Cholestyraminpartikel direkttablettierbar sind, wenn sie aus agglomerierten Partikeln aus einer Vielzahl kleiner, unregelmäßig geformter Fragmente mit gezackten Kanten und, wenn überhaupt vorhanden, wenigen ebenso oder glatten Oberflächenabschnitten und einem Feuchtigkeitsgehalt von etwa 8 bis 14Gew.-% bestehen. Die Schüttdichte der agglomerierten Partikel beträgt im lose geschütteten Zustand etwa 0,35 bis 0,37g/ml, bestimmt in einem Sargent-Welch Volumeter und im gerüttelten Zustand etwa 0,45 bis 0,5g/ml, bestimmt mit einem Tap-Рак Volumeter.

Ein Verfahren, welches zur Herstellung der oben beschriebenen Cholestyraminpartikel verwendet werden kann ist im folgenden beschrieben. Nasse Cholestyraminperlen (annähernd 70% Wasser) werden in diesem Zustand in einer Hammermühle gemahlen. Besonders bevorzugtes Ausgangsmaterial für Cholestyraminperlen sind von der Firma Dow Chemical Company unter dem Handelnahmen DOWEX1-X2 Harz (im folgenden als DOWEX-Perlen bezeichnet) erhältlich. Wie in der mikrophotographischen Aufnahme (30Ox) in Figur 7 zu sehen ist, besitzen diese Perlen eine im wesentlichen kugelige Form, wobei wenige der Perlen eine teilweise eingedrückte Oberfläche aufweisen. AMBERLITE XE-268 P Cholestyraminperlen (im folgenden als AMBERLITE Perlen bezeichnet) von Rohm und Haas, Mozzanica, Italien, können ebenfalls verwendet werden, doch benötigen die mit Hilfe des vorliegenden Verfahrens daraus hergestellten Cholestyraminpartikel einen deutlich höheren Kompressionsdruck, um zu beständigen Tabletten geformt werden zu können. Wie der mikrophotographischen Aufnahme (300x) der Figur 8 zu entnehmen ist, besitzen die AMBERLITE Perlen ebenfalls eine annähernd kugelförmige Gestalt. Sie unterscheiden sich jedoch von den DOWEX Perlen (Fig.7) dadurch, daß die AMBERLITE Perlen Bruchstellen aufweisen, die annähernd zu halbkugelförmigen Perlen führen, welche relativ große, glatte, flache Oberflächenabschnitte im Bereich des Bruches aufweisen während DOWEX Perlen keine sichtbaren Bruchstellen besitzen und nur wenige Perlen teilweise eingedrückte Oberflächenabschnitte zeigen. Die Perlen werden in einem Mikro-Pulverisator des Typs 2-DH oder 1 SH der Firma Pulverizing Machinery, Summit NJ behandelt. Die Mühle ist mit einem 1 /4" Spaltenrost (jump gap screen) und sechs Eingängen für die Mahl kammer ausgestattet. Bei geeigneter Anpassung sind auch andere Typen herkömmlicher Mahlvorrichtungen geeignet.

Das in der Hammermühle gemahlene Perlenmaterial wird dann bis zum gewünschten Feuchtigkeitsgehalt von etwa 8 bis etwa 14Gew.-%, vorzugsweise von etwa 9 bis etwa 13Gew.-% und besonders bevorzugt von etwa 12 bis 13% in einem Fließbett, Wirbelbett oder in einer anderen Vorrichtung getrocknet. Beim Trocknen des gemahlenen Materials in einem Wirbelbett, wie z. B. einem „Aeromatic"oder einem „Procedyne" Trockner, sollte die Einlaßtemperatur vorzugsweise48 bis 58°C und insbesondere 53⁰C betragen. Eine Trocknung außerhalb des bevorzugten Temperaturbereiches ist jedoch ebenfalls möglich. Beispielsweise können Temperaturen von über 58"C zu Beginn des Trocknungszyklus verwendet werden. Die Temperatur muß jedoch auf 48 bis 58 ⁰C verringert werden, wenn sich der Feuchtigkeitsgehalt des Materials dem Bereich von 8 bis 14% nähert. Versäumt man eine Temperaturverminderung, so führt dies zur Zersetzung des Harzes unter Bildung von Trimethylamin. Temperaturen unter 48°C können ebenfalls verwendet werden, doch verlängert sich damit die Trocknungszeit, so daß diese Temperaturen nicht wirtschaftlich sind. Während des Trocknungsvorganges besitzt das gemahlene Material die Tendenz, Klumpen zu bilden und wird auf die gewünschte Größe agglomerierter Cholestyraminpartikel gebracht. Hierzu verwendet man eine Vorrichtung mit der Bezeichnung Model D Fitzmill, welche mit einer #000 Platte und Schlaghämmern ausgestattet ist und auf hohe Geschwindigkeit eingestellt ist. Es können auch andere Mühlen verwendet werden, welche man üblicherweise zur Zerkleinerung von Partikeln verwendet.

Der Trocknungsvorgang ist wichtig für die Bereitstellung von Tabletten geeigneter Stabilität. Wie beispielsweise in Figur 1 gezeigt ist, führt eine Kompression mit 3000 kg eines wie oben beschriebenen, gemahlenen Materials mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 9% zu Tabletten, welche eine Härte von 5 Strong Cobb-Einheiten (SCU) aufweisen. Wird der Feuchtigkeitsgehalt auf etwa 12,5% erhöht, so erhält man bei gleichem Druck Tabletten mit einer Härte von etwa 14 SCU. Erhöht man den Druck auf 4000 bis 6000 kg, dann erhält man Tabletten mit einer Härte von 18 bis 22 SCU. Diese Werte liegen in dem für die großtechnische Produktion gewünschten Bereich von 18 bis 26 SCU. Erhöht man den Feuchtigkeitsgehalt auf über 12,5%, so führt dies, wenn überhaupt, zu kaum nennenswerten Unterschieden in der Härte bei Kompressionskräften von 6000kg und darüber. Feuchtigkeitsgehalte oberhalb von etwa 14% können während des Preßvorganges zu Schmierungsproblemen führen. Cholestyraminpartikel, welche auf einen Feuchtigkeitsgehalt gebracht wurden, der unterhalb des bevorzugten Bereiches liegt, können in einfacher Weise auf den bevorzugten Gehalt angefeuchtet werden, so daß man eine Kompressibilität erhält, ähnlich derjenigen von Partikeln, welche nicht übertrocknet wurden. Dies ist in den Figuren 2 und 4 gezeigt. Die Zugabe eines Gleitmittels, wie Magnesiumstearat, erleichtert die Ausstoßung der Tabletten aus der Form nach der Tablettierung und verhindert ein Ankleben der Tabletten an den Stempelflächen. Eine Menge von etwa 0,3Gew.-% ergibt akzeptierbare Resultate, größere Mengen führen jedoch zu verringerten Härtewerten.

Den direkttablettierbaren Cholestyraminpartikeln können gegebenenfalls andere Verdünnungsmittel hinzugegeben werden. Derartige Verdünnungsmittel sind jedoch nicht notwendig, da eine Tablettenkernmischung aus Cholestyramin, welche einen oben beschriebenen Feuchtigkeitsgehalt aufweist, ausreichend komprimierbar ist, um einen akzeptablen Tablettenkern zu bilden. Darüber hinaus kann die Anwesenheit anderer Verdünnungsmittel unter Umständen einen schädlichen Einfluß auf Härte, Zerfall und/oder Stabilität besitzen. Zusätzliche Verdünnungsmittel sind beispielsweise vorgelatinierte Maisstärke, Laktosemonohydrat, mikrokristalline Zellulose, Calcium phosphat, ungelatinierte Maisstärke und Dextrose. Die Tablettenkern-Formulierung kann weiterhin Zerfallbeschleuniger enthalten. Dies sind Substanzen, welche den Zerfall der Tablette in Gegenwart von Wasser oder biologischen Flüssigkeiten erleichtern und somit die Freisetzung der aktiven Komponente beschleunigen. Die Tablettenkern-Mischung kann zusätzlich Gleitmittel enthalten. Dies sind Verbindungen, welche zur Verbesserung der Fließfähigkeit der Tablettenkern-Mischung und zur Minimierung von Gewichtsschwankungen der Tabletten verwendet werden. Derartige Zusätze sind dem Durchschnittsfachmann bekannt, ebenso wie die Bestimmung der optimalen Menge für solche Zusätze unter Verwendung von routinemäßigen Experimenten dem Allgemeinwissen des Durchschnittsfachmannes entspricht. Wie bereits erwähnt, ist das Verfahren zur Herstellung von Cholestyraminagglomeraten aus Cholestyraminperlen, wobei die Agglomerate direkttablettierbar sind, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) die nassen Perlen in einem Hammermühlen-Mikropulverisator vermahlt;

b) die gemahlenen Perlen bei 48°C bis 58°C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 8 bis 14Gew.-% trocknet;

c) das getrocknete Material siebt, um Cholestyraminagglomerate zu erhalten, welche direkt tablettierbar sind, wobei die Agglomerate eine unregelmäßige Form mit gezackten Kanten und relativ wenigen flachen Oberflächenabschnitten aufweisen.

Die Cholestyraminagglomerate werden zusammen mit weiteren Zusätzen gemischt und unter Verwendung herkömmlicher Tablettierungsvorrichtungen tablettiert.

II. Lösungsmittelfreie Beschichtung

Wie bereits eingangs erwähnt, ist Cholestyramin hygroskopisch und ist daher zu beschichten, um geschluckt werden zu können.

Zur Beschichtung von Cholestyramin können jedoch keine herkömmlichen Beschichtungstechniken (wäßrige oder organische Lösungsmittel) verwendet werden, da das Harz eine hohe Lösungsmittelaffinität besitzt. Daher wurde eine neue Beschichtungsmasse entwickelt, welche als Heiß-Schmelzbeschichtung angewendet wird und im abgekühlten Zustand eine wachsähnliche Beschichtung ergibt, welche das Hinunterschlucken erleichtert, indem es den Zerfall der Tablette geringfügig verzögert. Die Beschichtung besitzt einen Schmelzpunkt von etwa 55°C bis 60⁰C.

Die erfindungsgemäße Beschichtungsmasse umfaßt etwa 60 bis 95Gew.-% Stearinsäure und etwa 5 bis 40Gew.-% Polyethylenglykol, das zur Wassermischbarkeit beiträgt. Vorzugsweise umfaßt die Beschichtung 80 bis 95Gew.-% Stearinsäure und 5 bis 20Gew.-% Polyethylenglykol. Die Beschichtung kann außerdem gegebenenfalls etwa 10 bis 20 Gew.-% eines teilweise hydrierten Pflanzenöles wie z. B. Sojabohnen- und Baumwollsamenöl usw. enthalten. Durch Zugabe dieses Zusatzes erhält man eine beschichtete Tablette mit besser definierter Form und besser definierten Kanten. Ein geeignetes teilweise hydriertes Sojabohnenöl ist unter dem Handelsnamen DURKEE 17 von Durkee Foods erhältlich. Eine besonders geeignete Beschichtungsmasse umfaßt etwa 80% Stearinsäure, etwa 15% teilweise hydriertes Sojabohnenöl und etwa 5% Polyethylenglykol.

Die Beschichtungsmasse kann natürlich weitere Zusätze wie Farbstoffe, Geschmackstoffe und Verarbeitungsstoffe enthalten.

Derartige Zusätze sind dem Durchschnittsfachmann bekannt.

Das allgemeine Verfahren zur Auftragung der Beschichtung ist in dem US-Patent 3383237 von Tuerck, auf das hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird, beschrieben und besteht aus dem Schmelzen und Mischen der Beschichtungsbestandteile, dem Vorwärmen der Tabletten und dem Auftragen der Beschichtung unter Verwendung einer Sprühapparatur, bis eine ausreichend starke Schicht aufgetragen ist, um die gewünschte Tabletten-Zerfallszeit zu erreichen. Im allgemeinen ist eine Beschichtungsmasse von 50 bis 150mg pro Gramm Tablette ausreichend, wobei ein durchschnittliches Beschichtungsgewicht von 80 bis 100 mg bevorzugt ist. Die Grundausstattung für dieses Verfahren umfaßt eine Beschichtungspfanne (vorzugsweise mit Einbauten [baffled]) mit einer Quelle für erhitzte Prozeßluft, einem heizbaren Apparat zum Schmelzen und Pumpen/ Rezirkulieren des Beschichtungsmaterials und einem Sprühsystem, das erhitzte Zerstäubungsluft verwendet, um das Beschichtungsmaterial aufzutragen.

Die Beispiele 1 und 2 veranschaulichen den Einfluß des Feuchtigkeitsgehaltes auf die Kompressibilität der erfindungsgemäßen Cholestyraminagglomerate.

-5- 292 837 Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

Einfluß der Feuchtigkeit auf Tabletten, hergestellt aus Cholestyraminagglomeraten, erhalten durch Naßvermahlung von DOWEX-Perlen.

Es wird ein Experiment durchgeführt, um den Einfluß des Feuchtigkeitsgehaltes auf dieTablettierungscharakteristikvon erfindungsgemäßen Cholestyraminagglomeraten zu bestimmen. Zerkleinertes, getrocknetes Cholestyramin wird, wie oben beschrieben, aus Dowexperlen hergestellt. Der Feuchtigkeitsgehalt beträgt 8,8%, bestimmt durch den Trocknungsverlust (16 Stunden, 70°C, Vakuumofen). Ein Teil des Materials läßt man unbehandelt. Der Feuchtigkeitsgehalt weiterer Portionen wird verändert, um Feuchtigkeitsgehalte von etwa 5%, 7,5%, 12,0% oder 15% zu erhalten. Dies erreicht man dadurch, daß man das Material in einem Umluftopfen (22 Stunden bei 53⁰C und anschließend 8 Stunden bei 65°C) oder durch Trocknung in einem Vakuumofen bei 70⁰C und einer Dauer von 5,5 Stunden erhitzt oder eine berechnete Wassermenge zugibt. Nach einer Zugabe von Wasser wird das Material 5 Minuten in einem Lödige Mischer (18,961) bei 210Upm ohne Anwendung des Zerhackers gemischt. Das befeuchtete Material wird durch ein 30mesh Sieb (600pm Maschenweite) gesiebt und weitere 5 Minuten gemischt. Zusätzlich wird der Feuchtigkeitsgehalt des vakuumgetrockneten Materials durch Zugabe einer berechneten Wassermenge und durch Mischen, wie oben beschrieben, auf den ursprünglichen Feuchtigkeitsgehalt eingestellt. Sämtliche Proben werden mindestens 24 Stunden vor der Verwendung in einem geschlossenen Glasbehälter aufbewahrt. Die Tablettenmischungen werden hergestellt, indem man eine herkömmliche Mischung von inaktiven Exzipienten mit jeweils einer Portion Cholestyramin in dem Lödige Mischer 5 Minuten bei 210Upm ohne Zerhacker gemischt. Die Mischungen werden unter Verwendung eines 0,835" χ 0,366" (0,914cm x 2,121 cm) kapseiförmigen Preßwerkzeugs in einer instrumentierten Manestry D3 B Tablettenpresse unter Verwendung unterschiedlicher Druckkräfte tablettiert. Die jeweils zur Herstellung der Tablette verwendete Druckkraft wird aufgezeichnet. Die Härte der gebildeten Tabletten wird mit einem Pharmatest Härtetester (Modell HT-300) bestimmt.

Ergebnisse und Diskussion

Druckprofile, welche die Druckkraft und die resultierende Tablettenhärte für jede Tablettenmischung vergleichen, sind in Figur 1 dargestellt. Diese Ergebnisse zeigen deutlich, daß der Feuchtigkeitsgehalt von Cholestyramin die Kompressibilität der Tablettenmischung beeinflußt, d. h., daß mit zunehmendem Feuchtigkeitsgehalt härtere Tabletten hergestellt werden können und daß eine geringere Druckkraft erforderlich ist, um vergleichbare Tablettenhärten zu erzeugen. Dieser Effekt wird jedoch geringer, wenn der Feuchtigkeitsgehalt 12,6% überschreitet, so daß kein nennenswerter Unterschied zwischen Mischungen beobachtet werden kann, welche Cholestyramin mit 12,6% oder 14,1 % Feuchtigkeitsgehalt enthalten. Schwierigkeiten bei der Tablettierung sind nur beim Pressen derjenigen Mischung zu beobachten, welche Cholestyramin mit dem höchsten Feuchtigkeitsgehalt (14,1 %) enthält. Diese Mischung bewirkt, daß der Druckstempel von dem Tablettierwerkzeug zurückgehalten wird. Erhöht man die Magnesiumstearatkonzentration auf 7mg pro Tablette, wodurch ein Festsetzen des Stempels vermieden wird, erhält man eine ungünstige Beeinflussung der Tablettierung. Die höchste erzielbare Härte beträgt 10,5SCU.

Wenn der Feuchtigkeitsgehalt der am meisten getrockneten Cholestyraminprobe (5,2%) annähernd auf den ursprünglichen Feuchtigkeitsgehalt (9,9%) zurückgebracht wird, so zeigt die resultierende Mischung ein Druckprofil, welches annähernd dem des ursprünglichen Cholestyramins entspricht. Dieses Phänomen wird durch Figur 2 veranschaulicht, die zeigt, daß zu stark getrocknete Cholestyraminchargen durch Zugabe einer geeigneten Wassermenge wieder tablettierungsfähig gemacht werden können. Bei zu stark getrocknetem Cholestyramin (5,2%) konnte Trimethylamin (TMA)-Geruch festgestellt werden. Der TMA-Gehalt für das Material mit 5,2% Feuchtigkeit beträgt 41 ppm gegenüber 17ppm für das ursprüngliche Material. Übermäßiges Trocknen von Cholestyramin führt somit zu höheren TMA-Konzentrationen.

Zusammenfassend kann gesagt werden, daß dieses Beispiel veranschaulicht, in welcher Weise der Feuchtigkeitsgehalt der erfindungsgemäßen Cholestyraminagglomerate die Tablettierungseigenschaften der daraus hergestellten Tabletten beeinflußt. Die Tablettierungseigenschaften von Tablettenmischungen werden durch Erhöhung des Feuchtigkeitsgehaltes auf Werte von bis zu 12,6% verbessert. Zu stark getrocknete Cholestyraminchargen können hinsichtlich ihrer Tablettierbarkeit durch Zugabe geeigneter Wassermengen wieder brauchbar gemacht werden.

Beispiel 2

Einfluß von zugesetzter Feuchtigkeit auf die Tablettenhärte von stark getrockneten Cholestyraminagglomeraten, hergestellt durch Naßvermahlung von DOWEX-Perlen.

Beispiel 1 wird unter Verwendung einer anderen Charge von DOWEX-Perlen wiederholt, um die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse zu bestimmen. Der Feuchtigkeitsgehalt beträgt 9,1 %, bestimmt durch den Trocknungsverlsut (16 Stunden, 70⁰C, Vakuumofen). Ein Teil des Materials wurde nicht weiter modifiziert, während der Feuchtigkeitsgehalt anderer Proben verändert wurde, um Feuchtigkeitsgehalte von 5,0%, 7,5%, 12,0% oder 15,0% einzustellen. Dies wurde erreicht durch Trocknen des Materials in einem Vakuumofen bei 70°C entweder über einen Zeitraum von 2,5 Stunden oder 5,5 Stunden oder durch Zugabe vorausberechneter Wassermengen. Nach Zugabe des Wassers wird das Material 5 Minuten in einem Lödige Mischer (18,96 Liter) bei 210Upm ohne Zerhacker gemischt. Das angefeuchtete Material wird anschließend durch ein 30mesh-Sieb (600 μνη Maschenweite) handgesiebt und weitere 5 Minuten gemischt. Außerdem wird der Feuchtigkeitsgehalt des vakuumgetrockneten Materials wieder in etwa auf den ursprünglichen Feuchtigkeitsgehalt zurückgebracht, indem man eine vorher berechnete Wassermenge hinzugibt und wie oben beschrieben mischt. Sämtliche Proben werden wenigstens 24 Stunden vor der Verwendung in einem geschlossenen Glasgefäß aufbewahrt.

Man stellt Tablettenmischungen her, indem man eine herkömmliche Mischung inaktiver Exzipienten mit jeder Cholestyraminprobe in dem Lödige-Mischer 5 Minuten bei 210Upm ohne Zerhacker gemischt. Die Mischungen werden unter Anwendung unterschiedlicher Druckkräfte in einer instrumentierten Manesty D3B Tablettenpresse mit einem kapseiförmigen 0,835 inch x 0,360 inch (0,914cm χ 2,121 cm) Preßwerkzeug tablettiert. Die zur Herstellung der Tabletten verwendete Druckkraft werden aufgezeichnet. Die Härte der hergestellten Tabletten wird mit einem Pharmatest Härtetester (Modell HT-300) bestimmt.

Ergebnisse und Diskussion

Druckprofile, welche Kompressionskraft und resultierende Tablettenhärte für jede Tablettenmischung vergleichen, sind in Figur 3 dargestellt. Die Profile verlaufen ähnlich wie diejenigen des Beispiels 1 (Fig. 1) und zeigen deutlich, daß der Feuchtigkeitsgehalt von Cholestyramin die Tablettierbarkeit (Kompressibilität) von erfindungsgemäßen Cholestyraminagglomeraten beeinflußt, d.h., daß mit zunehmendem Feuchtigkeitsgehalt härtere Tabletten hergestellt werden können und daß weniger Druckkraft erforderlich ist, um vergleichbare Tablettenhärten zu erreichen. Dieser Effekt verschwindet jedoch, wenn der Feuchtigkeitsgehalt 12,0% überschreitet und man erhält keine nennenswerte Differenz der einzelnen cholestyraminhaltigen Mischungen bei 12% oder 14,9% Feuchtigkeitsgehalt.

Schwierigkeit beim Tablettieren ergeben sich lediglich beim Komprimieren desjenigen Gemisches, welches Cholestyramin mit dem höchsten Feuchtigkeitsgehalt (14,9%) enthält. Diese Mischung bewirkt nämlich, daß das Tablettierwerkzeug den Preßstempel zurückhält. Eine Erhöhung des Magnesiumstearatgehaltes auf 6mg pro Tablette verhindert ein Festsetzen des Stempels nicht. Darüber hinaus wird die Kompression durch Erhöhung des Magnesiumstearatgehaltes nachteilig beeinflußt, d.h. die höchste erzielbare Härte beträgt 12,5SCU. Beispiel 1 ergab, daß 7mg pro Tablette ein Festsetzen des Stempels verhindern, die Kompression aber in stärkerem Ausmaß beeinflussen, da eine Härte von nur 10,5SCU erreichbar war. Wird der Feuchtigkeitsgehalt der am stärksten getrockneten Cholestyraminprobe (5,8%) in etwa auf den ursprünglichen Feuchtigkeitsgehalt eingestellt (8,8%), so zeigt das resultierende Gemisch annähernd das gleiche Druckprofil wie das ursprüngliche Cholestyramin. Die Profile sind in Figur 4 dargestellt und stimmen mit Beispiel 1 überein (Fig. 2), was darauf hinweist, daß zu stark getrocknete Chargen von Cholestyramin durch Zugabe einer geeigneten Wassermenge wieder tablettierbar gemacht werden können. Bei zu stark getrocknetem Cholestyramin (5,8%) ist erneut TMA-Geruch feststellbar. Der TMA-Gehalt für Material mit 5,8% Feuchtigkeit beträgt 48ppm gegenüber 10ppm für ursprüngliches Material. In Übereinstimmung mit Beispiel 1 führt somit eine zu starke Trocknung von Cholestyramin zu höheren TMA-Konzentrationen. Beispiel 2 verdeutlicht somit, daß der Feuchtigkeitsgehalt von zerkleinerten, getrockneten erfindungsgemäßen Cholestyraminpartikeln die Kompressionseigenschaften der daraus hergestellten Tabletten beeinflußt. Die Kompressionseigenschaften von Tablettenmischungen werden durch Erhöhung des Feuchtigkeitsgehaltes bis auf etwa 12,0% verbessert. Zu stark getrocknete Chargen von Cholestyramin können hinsichtlich ihrer Kompressibilität durch Zugabe geeigneter Wassermengen wieder verwendet werden. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind mit den Ergebnissen des Beispiel 1 vergleichbar.

Die Beispiele 3,4 und 5 zeigen, daß die erfindungsgemäßen Cholestyraminagglomerate direkt tablettierbar sind und daß nicht erfindungsagemäße Cholestyraminpartikel keine ähnlichen Eigenschaften besitzen. In diesen Beispielen wird ein pulverförmiges AMBERLITE-Harz mit den erfindungsgemäß erhältlichen Cholestyraminagglomeraten verglichen. Wie aus folgender Tabelle I hervorgeht, ist die Partikelgröße der DOWEX-Agglomerate (Z0620), der AMBERLITE-Agglomerate und des pulverförmigen AMBERLITE-Harzes (R 1734) annähernd gleich.

Tabelle I	Z 0620	Zurückgehaltener Anteil (%)	R 1734
	5	AMBERLITE	0
Verteilung der Teilchengröße	2	Agglomerate	0
(Alpine Siebapparatur)	6	0	3
	37	6	30
	33	2	34
Mesh-Größe		36
60		46
80
100
200
325

325Durchlauf 17 10 33

Rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen (25Ox) Fig. 9,10 und 11) der Agglomerate und des pulverformigen R1734 Harzes ergaben jedoch bei einer 250fachen Vergrößerung signifikante Unterschiede im Aussehen der Partikel. Wie in Figur 9 veranschaulicht, ist die Gesamtgröße der Z0620 Partikel gleich der oder geringfügig größer als die Größe der AMBERLITE-Agglomerate oder des pulverförmigen R1734 Harzes. Figur 10 zeigt, daß das AMBERLITE-Agglomerat aus kleinen Partikeln besteht, welche an einen größeren Partikelkern angelagert sind. Wie der Figur 11 zu entnehmen ist, liegen im R1734 Pulver überwiegend große Einzelpartikel und sehr wenig agglomeriertes Material vor. Unterschiede in der Form sind den mikrophotographischen Aufnahmen ebenfalls zu entnehmen. Die Z0620 Partikel (Fig. 9) besitzen eine unregelmäßige Form, ebenso wie die Partikel der beiden anderen Pulversorten. Die Z0620 Partikel weisen jedoch gezackte Kanten auf und besitzen relativ wenige glatte/ebene Oberflächenabschnitte. Die AMBERLITE-Partikel (Fig. 10) sind den Z0620 Agglomeraten ähnlicher als die pulverförmigen R1734 Harzpartikel, wobei jedoch einige Partikel offensichtlich ebene/flache Oberflächenabschnitte aufweisen. Das R1734 Pulver (Fig. 11) besteht überwiegend aus Partikeln mit relativ großen, ebenen/flachen Oberflächenabschnitten. Daraus geht hervor, daß Partikel, welche zur Direkttablettierung geeignet sind, aus Agglomeraten bestehen sollten, welche aus einer Vielzahl kleiner, unregelmäßig geformter Partikel mit gezackten Kanten gebildet werden. Diese Partikel sind kohäsiver und besitzen somit die Neigung zu agglomerieren und während der Kompression leicht aneinander zu binden, wodurch dauerhafte Tabletten bei niedrigen Druckkräften entstehen.

Die Schüttdichte für DOWEX- und AMBERLITE-Agglomerate und das pulverförmige AMBERLITE-Harz wird zu Vergleichszwecken bestimmt. Typische Ergebnisse sind in folgender Tabelle Il zusammengestellt und zeigen, daß Z0620 die geringste Dichte aufweist, gefolgt von den AMBERLITE-Agglomeraten und schließlich vom R1734 Pulver, welches die höchste (gerüttelte) Dichte besitzt.

Tabelle II	lose*	Dichte (g/l)
Schüttdichte	0,363	gerüttelt··
Pulver	0,370	0,478
	0,382	0,485
Z 0620		0,525
AMBERLITE-Agglomerate
R 1734
* Sargent Welch Volumeter
·· Тар-Рак Volumeter

Die zur Direkttablettierung geeigneten Cholestyraminagglomerate besitzen somit eine lose Schüttdichte von 0,35 bis 0,37g/ml und eine gerüttelte Schüttdichte von 0,45 bis 0,5g/ml mit der bevorzugten gerüttelten Schüttdichte von 0,47 bis 0,49g/ml.

Beispiel 3

Vergleich der Kompressibilität des pulverförmigen AMBERLITE R1734 Harzes und der erfindungsgemäßen Cholestyraminagglomerate.

Zwei verschiedene Lots des pulverförmigen AMBERLITE R1734 Harzes werden verwendet um zwei Chargen von Cholestyramintabletten zu 1 g herzustellen. Die erste Charge enthält etwa 9,2 Gew.-% Feuchtigkeit und die zweite Charge enthält etwa 8,4 Gew.-% Feuchtigkeit. Die höchste erzielbare Härte für die beiden Tablettenchargen beträgt 7,0 SCU und 7,5 SCU und die hergestellten Tabletten sind nicht beständig, da sie die 100-Tropfen-Bindigkeitsprüfung nicht bestehen. Wenn dagegen erfindungsgemäße Partikel in nahezu identischen Zusammensetzungen verwendet werden, erhält man eine Tablettenhärte von 21SCU. Die Tabletten, welche im Prozeßbereich von 18SCU bis 26SCU hergestellt wurden, bestehen die Bindigkeitsprüfung. Ein weiteres pulverförmiges AMBERLITE R1734 Harz-Lot mit einem durchschnittlichen Feuchtigkeitsgehalt von 9 Gew.-% Wasser wird in einem erfolglosen Versuch zur Herstellung von Cholestyramintablettenkernen zu 1 g verwendet. Die höchste erzielbare Tablettenhärte bei einer Kompressionskraft von etwa 7 bis 9kg beträgt lediglich 10SCU und die Tabletten sind nicht dauerhaft. Dem gegenüber können mehrere Chargen von Tablettenkernen mit den erfindungsgemäßen Cholestyraminagglomeraten mit Feuchtigkeitsgehalten im Bereich von 7,6 bis 10,5 Gew.-% erfolgreich hergestellt werden. Die Tabletten werden auf 22 SCU komprimiert (dies wird als optimale Härte betrachtet) und zeigen eine vorteilhafte Beständigkeit, so daß sie die Bindigkeitsprüfung bestehen und dem Beschichtungsvorgang standhalten.

Die Studien zeigen, daß die Auswahl der erfindungsgemäßen Cholestyraminagglomerate entscheidend für die Bereitstellung voln direktkomprimierbaren Tabletten mit geeigneter Härte ist.

Beispiel 4

Vergleich der Kompressibilität von Tabletten aus pulverförmigem AMBERLITE R1734 Harz und erfindungsgemäßen Cholestyraminpartikeln mit unterschiedlichem Feuchtigkeitsgehalt

Ein Experiment wird durchgeführt, um die Kompressionseigenschaften von Tabletten, welche aus erfindungsgemäßen Cholestyraminagglomeraten mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 12,5 Gew.-% hergestellt wurden, mit 3 Lots von pulverförmigem AMBERLITE R1734 Harz zu vergleichen, welche Feuchtigkeitsgehalte von 10,12,5 und 15 Gew.-% aufweisen. Die Ergebnisse sind in Figur5 zusammengefaßt.

Diese Untersuchung zeigt, daß das Kompressionsverhalten von pulverförmigem AMBERLITE R1734 Harz unabhängig vom Feuchtigkeitsgehalt unakzeptabel ist. Lediglich bei einer übermäßigen Kompressionskraft beträgt die höchste erzielbare Tablettenhärte 12 bis 13 SCU. Dem gegenüber erfüllen die direkttablettierten Tabletten aus Cholestyraminagglomeraten (mit der Bezeichnung DOWEX Z0620), erfindungsgemäß hergestellt aus DOWEX Perlen, das Tablettierkriterium von 18 bis 26SCU, wobei Härtewerte oberhalb von 18SCU ohne übermäßige Kompressionskraft erreicht werden können.

Beispiel 5

Vergleich der Kompressibilität von Cholestyraminagglomeraten aus DOWEX und AMBERLITE Perlen gemäß der vorliegenden Erfindung und pulverförmigem AMBERLITE R1734 Harz

Zum Vergleich der Kompressionseigenschaften von erfindungsgemäßen Cholestyraminagglomeraten und pulverförmigem AMBERLITE Harz (R 1734) wird ein weiteres Experiment durchgeführt. Die Cholestyraminagglomerate und das pulverförmige R1734 Harz besitzen jeweils einen Feuchtigkeitsgehalt von 9 bis 10%.

Für die großtechnische Produktion müssen Tabletten durchschnittliche SCU-Härtewerte von 18 bis 26, vorzugsweise von 20 bis 24 und besonders bevorzugt von 20 bis 23 aufweisen, um die Handhabung während der Beschichtung und der Verpackung zu überstehen.

Figur 6 zeigt das Ergebnis der Untersuchung und es wird deutlich, daß lediglich die mit Hilfe des vorliegenden Verfahrens erhältlichen DOWEX-Agglomerate (Z0620) und AMBERLITE-Agglomerate in einem akzeptierbaren Härtebereich direkttablettiert werden können, wobei man Tabletten mit der gewünschten Härte erhält. Figur 6 zeigt außerdem, daß DOWEX-Perlen gegenüber AMBERLITE-Perlen als Rohmaterial bevorzugt werden, da härtere Tabletten aus DOWEX-Partikeln hergestellt werden können.

Diese vergleichende Untersuchung zeigt deutlich, daß direkttablettierte Tabletten aus pulverförmigem AMBERLITE R1734 Harz hinsichtlich der Tablettenhärte und Dauerhaftigkeit im Vergleich zu den erfindungsgemäßen Cholestyraminagglomeraten deutlich unterlegen sind.

Beispiel 6

Herstellung von direkttablettierten, beschichteten Cholestyramintabletten zu 1,0g Durch Komprimieren eines Gemisches aus Cholestyramin (99,7%) und Magnesiumstearat (0,3%) stellt man kapseiförmige Tabletten (0,835 inch χ 0,360 inch; 0,914cm x 2,121cm) mit einem Gewicht von jeweils etwa 1120mg her. Die geschmolzene Beschichtungsmasse, welche aus Stearinsäure (80%) teilweise hydriertem Sojabohnenöl (15%) und 5% Polyethylenglykol 3350 (Molekulargewichtsbereich 3015 bis 3685) besteht, wird durch Vereinigung der Komponenten in einem Behälter und deren Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 90 bis 100⁰C unter Rühren hergestellt, wobei man eine einheitlich geschmolzene Mischung erhält.

Etwa 6000 Tabletten (6,7 kg) werden in einer Accela-Cota Pfanne (61 cm) vorgelegt und auf eine Temperatur von 44 bis 45"C durch Einleiten von erwärmter Luft in die Pfanne aufgewärmt. Die aufgewärmten Tabletten werden anschließend in der Pfanne gewendet (Drehung mit 10Upm) und unter weiterer Zufuhr von erwärmter Luft in die Pfanne mit dem geschmolzenen Beschichtungsmaterial beschichtet. Die Apparatur zum Auftragen der Beschichtung auf die Tabletten besteht aus einem beheizten System mit Pump/Transferleitungen, welche mit einem 4düsigen pneumatischen Sprühsystem verbunden sind. Das Sprühsystem wird mit erhitzter Luft von 110 bis 120°C zur Beheizung der Düsen und zur Zerstäubung des geschmolzenen Beschichtungsmaterials versorgt. Das Auftragen der Beschichtung wird so lange fortgesetzt bis eine Beschichtung mit einem Gewicht von etwa 130mg/Tablette aufgetragen ist. Die Auftragung ist nach etwa 40 bis 45 Minuten beendet. Die beschichteten Tabletten werden anschließend etwa 10 Minuten durchgerührt und abgekühlt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Cholestyramintabletten aus

a) einem direkttablettierten inneren Kern aus Cholestyraminagglomeraten, wobei die Agglomerate eine gerüttelte Schüttdichte von 0,45 bis 0,5g/ml und einen Feuchtigkeitsgehalt von 8 bis 14% besitzen und aus einer Vielzahl kleiner, unregelmäßig geformter Partikel mit gezackten Kanten und mit relativ wenigen flachen oder glatten Oberflächenabschnitten gebildet sind und bei der Direkttablettierung einen inneren Kern mit einer Härte von 18 bis 26SCU bilden; und

b) einer äußeren lösungsmittelfreien Beschichtung, welche etwa 60 bis 95Gew.-% Stearinsäure und etwa 5 bis 40Gew.-% Polyethylenglykol enthält,

dadurch gekennzeichnet, daß man die Cholestyraminagglomerate zur Tabletten verpreßt und anschließend mit dem lösungsmittelfreien Beschichtungsmittel beschichtet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cholestyraminagglomerate herstellt, indem man

a) nasse Cholestyraminperlen durch einen Hammermühlen-Mikropulverisator gibt, um die Perlen zu zerstoßen;

b) die vermahlenen Perlen bei 48°C bis 58°C bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 8 bis 14Gew.-% trocknet; und

c) das getrocknete Material zur Bereitstellung der Cholestyraminagglomerate klassiert.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Cholestyraminperlen im allgemeinen eine kugelförmige Gestalt besitzen, wobei wenige Perlen eine, wie in Figur 7 gezeigte, teilweise eingedrückte Oberfläche besitzen.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Feuchtigkeitsgehalt der Cholestyraminagglomerate 8-14% beträgt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Feuchtigkeitsgehalt der Cholestyraminagglomerate 12 bis 13% beträgt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der äußere lösungsmittelfreie Überzug etwa 80 bis 95Gew.-% Stearinsäure und 5 bis 20Gew.-% Polyethylenglykol enthält.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der äußere lösungsmittelfreie Überzug etwa 10 bis 20Gew.-% mindestens eines teilweise hydrierten Pflanzenöls enthält.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere lösungsmittelfreie Beschichtung etwa 80Gew.-% Stearinsäure, etwa 15Gew.-% teilweise hydriertes Sojabohnenöl und etwa 5Gew.-% Polyethylenglykol enthält.