PL163301B1

PL163301B1 - Method of making colestyramine tablets

Info

Publication number: PL163301B1
Application number: PL90284320A
Authority: PL
Inventors: Robert J Bequette; Bruce A Bonenberger; Claude E Gallian; John R Reckelhoff
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1989-03-16
Filing date: 1990-03-15
Publication date: 1994-03-31
Also published as: NO176043C; EG19669A; PT93452A; IE70591B1; US4956182A; AR246012A1; FI901241A0; FI92464B; ATE128031T1; CY1899A; KR900013946A; PT93452B; CS277488B6; GR3017460T3; BG91463A; DE69022452D1; ZA902001B; HUT54489A; EP0387885A2; AU617601B2

Abstract

1. Sposób wytwarzania tabletki kolestyraminy, znamienny tym, ze miele sie wilgotne kuleczki kolestyram iny w bijakowym mlynie m ikropylowym, suszy sie zmielone kuleczki w tem peraturze 48-58°C do poziom u wilgotnosci 8-14% wagowych, wysuszonemu materialowi nadaje sie odpowiednia wielkosc droga mielenia i prasow ania, a nastepnie tak otrzym ane aglom eraty kolestyram iny podgrzew a sie i natryskuje sie na nie zewnetrzna, bezrozpuszczalni- kowa powloke ze stopionej mieszaniny zawierajacej 60-95% wagowych kwasu stearynowego i 5-40% wagowych glikolu, polietylenowego. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania bezpośrednio prasowanej, bezrozpuszczalnikowo powlekanej tabletki kolestyraminy.

Żywica kolestyraminowa w postaci proszku, stanowiąca sól zasadowej żywicy anionitowej, a mianowicie chlorek, jest czynnikiem obniżającym poziom cholesterolu, przeznaczonym do podawania doustnego. Aczkolwiek kolestyramina jest całkowicie hydrofitowa, jest ona nierozpuszczalna w wodzie i nie jest absorbowana z przewodu pokarmowego. Kolestyramina jest sprzedawana przez Bristol-Myers Company jako proszek pod nazwą handlową QUESTRAN. Proszku nie przyjmuje się w formie suchej, ale zawsze miesza się go z wodą lub innymi płynami przed połknięciem. Zalecana dawka dla dorosłych wynosi 4 g żywicy kolestyraminowej 1-6 razy dzienie. QUESTR AN jest dostępny jako proszek w torebkach po 9 g, z których 4 gramy stanowią względnie bezwodną kolestyraminę. Pozostałych 5 gramów stanowi inne dodatki, takie jak sacharoza, składniki smokowo-zapachowe i inne dla nadania proszkowi przyjemniejszego smaku.

Oczywiście, byłoby bardzo pożądane, aby żywicę kolestyraminową przeprowadzić w postać tabletek, eliminując tym samym potrzebę mieszania proszku z wodą przed połknięciem, jak i dodania materiałów uzupełniających w celu nadania produktowi przyjemnego smaku.. Byłoby jeszcze bardziej pożądane żywicę kolestyraminową uczynić nadającą się do bezpośredniego prasowania w tabletkę, gdyż bezpośrednie prasowanie jest, w porównaniu z metodami granulacji na mokro lub na sucho, bardziej pożądaną metodą. Tym niemniej jednak, tylko bardzo ograniczona ilość substancji farmaceutycznych ma wystarczającą wytrzymałość rozdzielczą i zdolność płynięcia, pozwalającą na bezpośrednie prasowanie bez uprzedniej granulacji. I rzeczywiście, oszacowano, że tylko około 20% wszystkich materiałów stosowanych w tabletkowaniu w praktyce farmaceutycznej można prasować bezpośrednio. W celu wykorzystania tej metody w szerszym zakresie, materiały modyfikuje się albo za pomocą działania na materiał w pewien specjalny sposób podczas wczesnych etapów przygotowywania, albo za pomocą dodania nośnika do bezpośredniego prasowania, który mieszając ze składnikiem czynnym tworzy mieszaninę zdolną do swobodnego spływania i łatwo prasowalną. Jest oczywiście pożądana taka zdolność środka, aby mógł być bezpośrednio prasowanym bez dodatku nośników do prasowania. Tak więc byłaby pożądana

163 301 3 możliwość bezpośredniego prasowania żywicy kolestyraminowej w tabletkę, bez pomocy nośników do bezpośredniego prasowania.

Dodatkowym problemem, który ciągle jeszcze należy pokonać jest fakt, że kolestyramina jest skrajnie higroskopijna, co czyni tabletkę kolestyraminy bardzo trudną do połknięcia. Tabletka kolestyraminy umieszczona w jamie ustnej pęcznieje szybko przez łatwe pobieranie dostępnej wilgoci. Jama ustna staje się bardzo sucha, tabletka przywiera do języka, a przez to nie może być wygodnie połknięta. Dlatego, pożądane byłoby powleczenie tabletki powłoką, która uczyniłaby ją łatwą do połknięcia.

Jednak działania zmierzające do powleczenia tabletek kolestyraminy napotkały na trudności, gdyż powłoki zwykle zawierają albo wodę, albo rozpuszczalnik organiczny. Niemożliwe jest powlekanie tabletek kolestyraminy powłoką na bazie wody, ponieważ higroskopijne tabletki pęczniałyby w trakcie procesu powlekania. Aczkolwiek nie jest rzeczą trudną powlekanie kolestyraminy powłoką na bazie rozpuszczalnika, to jednak kolestyramina wykazuje powinowactwo do rozpuszczalnika utrzymywane nawet po procesach suszenia. Tak więc żywica kolestyraminowa zatrzymuje rozpuszczalnik w samej matrycy tabletkowej na poziomie ogólnie uważanym za niedopuszczalny. Rozpuszczalniki takie często obejmują alkohol (np. etanol) i chlorek metylenu. Podczas, gdy zatrzymany alkohol mógłby być dopuszczalny, to jednak zatrzymany chlorek metylenu jest niedopuszczalny. Tak więc, istnieje potrzeba uzyskania powłok nie na bazie wody, lub rozpuszczalnika, które nadawałyby tabletkom kolestyraminy, możliwość ich połknięcia.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki 3 383 237 Tuercka wskazuje bezrozpuszczalnikową powłokę nanoszoną w stanie stopionym w temperaturze 60-130°C. Tuerck wskazuje kompozycję powlekającą zawierającą 60-90% wag glikolu polietylenowego (PEG) o średniej masie cząsteczkowej 1000-9000 i 10-40%· wag jednej lub większej ilości syntetycznych albo naturalnych żywic i gum, które miesza się w roztworze PEG w temperaturze 45-200°C. Opisany sposób nanoszenia obejmuje bębnowanie tabletek w obracającym się bębnie drażerskim, ogrzewanie wstępne i utrzymywanie tabletek w temperaturze 30-40°C, ciągłe nanoszenie na tabletki stopionej kompozycji w temperaturze 60-130°C aż do osiągnięcia pożądanej grubości powłoki, a następnie bębnowanie (chłodzenie tabletek do zestalenia się powłoki).

Druga publikacja, Tuerck i in., Formula Modyfications in a Soivent-Free Tablet Film Coat, J. Pharm. Sci., tom 62,1534-1537 (1973), opisuje wyniki badań screeningowych 17 materiałów, w tym kwasu stearynowego, stosowanych do modyfikowania zasadniczej kompozycji w stanie gorącego stopu, zawierającej albo 10% szelaku i 90% PEG, albo 20% szelaku i 80% PEG. Materiały dodawano pojedyńczo do dwóch zasadniczych kompozycji w stanie gorącego stopu na poziomie 10% całkowitej kompozycji. Nie oceniano innych poziomów. Następnie zmodyfikowane kompozycje nanoszono na tabletki stosując wyposażenie oraz sposób opisany w opisie patentowym Tuercka. Co do ocenianych dodatków, Tuerck i inni stwierdzili, że tylko olej rycynowy, masło kakaowe i mirystynian izopropylu polepszały właściwości podstawowych kompozycji.

Glikol polietylenowy ma nieprzyjemny, palący smak. Stwierdzono także, że wysoka zawartość glikolu polietylenowego w powłokach tabletkowych sprawia że wysoka zawartość glikolu polietylenowego w powłokach tabletkowych sprawia że tabletki są szorstkie w dotyku lub mają nierówną strukturę. Co więcej, wzrost zawartości glikolu polietylenowgo powyżej pewnego udziału procentowego obniża trwałość powłoki, o czym świadczy jej pękanie podczas manipulowania. Na ogół, nie używa się w powłokach tabletkowych PEG w dużym stężeniu, z powodu nieprzyjemnego smaku i zapachu. Tak więc, jest pożądane opracowanie bezrozpuszczalnikowej powłoki nie wykazującej wad wynikających z wysokiej zawartości glikolu polietylenowego.

Celem wynalazku jest zatem dostarczenie sposobu wytwarzania bezpośrenio prasowanych tabletek kolestyraminy z gładką, bezrozpuszczalnikową powłoką zawierającą glikol polietylenowy jedynie w niewielkiej ilości.

Cechą sposobu według wynalazku jest to, że miele się wilgotne kuleczki kolestyraminy w bijakowym młynie mikropyłowym suszy się zmielone kuleczki w temperaturze 48-58°C do poziomu wilgotności 8-14% wagowych, wysuszonemu materiałowi nadaje się odpowiednią wielkość drogą mielenia i prasowania, a następnie tak otrzymane aglomeraty kolestyraminy podgrzewa

163 301 się i natryskuje się na nie zewnętrzną, bezrozpuszczalnikową powłokę ze stopionej mieszaniny zawierającej 60-95% wagowych kwasu stearynowego i 5-40% wagowych glikolu polietylenowego.

Figury 1-4 są wykresami przedstawiającymi zależność między zawartością wilgoci, siłą ściskania i średnią twardością tabletki dla tabletek kolestyraminy wytwarzanych sposobem według wynalazku, a mianowicie: Fig. 1 - przedstwia wpływ zawartości wilgoci i siły ściskania na średnią twardość tabletki dla 1,0 g tabletek kolestyraminy; Fig. 2 - przedstawia wpływ zwiększenia zawartości wilgoci na przesuszone aglomeraty kolestyraminy dla 1,0 g tabletek kolestyraminy; Fig. 3 -przedstawia wpływ zawartości wilgoci i siły ściskania na średnią twardość tabletki dla 1,0 g tabletek kolestyraminy; Fig. 4 - przedstawia wpływ zwiększenia zawartości wilgoci na przesuszone aglomeraty kolestyraminy dla 1,0 g tabletek kolestyraminy.

Fig. 5 jest wykresem przedstawiającym zależność między siłą ściskania a średnią twardością tabletki dla tabletek kolestyraminy wytwarzanych z aglomeratów kolestyraminy (Z0620) sposobem według wynalazku wobec tabletek kolestyraminy wytwarzanych z cząstek sproszkowanej kolestyraminy (R1734). Fig. 6 jest wykresem przedstawiającym (prasowalność) zależność między siłą ściskania a średnią twardością taletki dla tabletek kolestyraminy bezpośrednio prasowanych wytwarzanych z aglomeratów kolestyraminy Z0620 i aglomeratów AMBERLITE otrzymanych z kuleczek, odpowiednio, DOWEX 1-Χ) i AMBERLITE ΧΕ-268Ρ sposobem według wynalazku oraz cząstek sproszkowanej żywicy AMBERLITE ΧΕ-268 (R1734). Fig. 7 jest elektronową fotomikrografią skaningową kuleczek kolestyraminy DOWEX 1-Χ2, które można poddać obróbce sposobem według wynalazku w celu zapewnienia aglomeratów kolestyraminy (Fig. 9), które można bezpośrednio prasować sposobem według wynalazku. Fig. 8 jest elektronową fotomikrografią skaningową kuleczek kolestyraminy AMBERLITE ΧΕ-268Ρ, które można poddać obróbce sposobem według wynalazku w celu zapewnienia aglomeratów kolestyraminy (Fig. 10), które można bezpośrednio prasować sposobem według wynalazku. Fig. 9 jest elektronową fotomikrografią skaningową kolestyraminy otrzymanych z kuleczek żywicy kolestyraminowej DOWEX 1Χ-2, które to aglomeraty można bezpośrednio prasować w tabletkę sposobem według wynalazku. Fig. 10 jest elektronową fotomikrografią skaningową aglomeratów kolestyaminy otrzymanych z kuleczek żywicy AMBERLITE ΧΕ-268 P, które to aglomeraty można bezpośrednio prasować w tabletkę sposobem według wynalazku. Fig. 11 jest elektronową fotomikrografią skaningową cząstek sproszkowanej żywicy kolestyraminowej AMBERLITE ΧΕ-268Ρ, w niniejszym opisie R1734, których nie można bezpośrednio prasować.

Jak to przedstawiono powyżej, kolestyramina jest skrajnie higroskopijna i dlatego powinna być chroniona przed zetknięciem się z błoną śluzową jamy ustnej. Zgodnie z tym, tabletki wytwarzane sposobem według wynalazku zawierają bezpośrednio prasowaną „tabletkę rdzeniową zamkniętą w bezrozpuszczalnikowej powłoce, takiej jak powłoka opisana poniżej. Bezrozpuszczalnikowa powłoka sprawia, że tabletka jest łatwa do połknięcia.

Bezpośrenio prasowana tabletka rdzeniowa kolestyraminy.

Stwierdzono, że zaglomerowane cząstki kolestyraminy o szczególnym kształcie i zawartości wilgoci nadają się do bezpośreniego prasowania w tabletkę farmaceutyczną o nadającej się do przyjęcia wartości. W szczególności stwierdzono, że cząstki kolestyraminy nadają się do bezpośredniego prasowania, gdy składają się one ze zagłomerowanych cząstek złożonych z licznych niewielkich, nieregularnie ukszatłtowanych, strzępiasto zakończonych fragmentów o względnie niewielu głaskich czy płaskich powierzchniach i o zawartości wilgoci od około 8 do 14% wag. Gęstość nasypowa zaglomerowanych cząstek wynosi od około 0,35 do 0,37 g/ ml gdy są luzem, jak określono za pomocą aparatu Sargent-Welch Volumeter, a od około 0,45 do 0,5g/ml, po ostukaniu, jak określono za pomocą apartu Tap-Pak Bolumeter.

Sposób, którego można użyć do wyprodukowania powyżej opisanych cząstek kolestyroaminy jest następujący. Mokre (około 70% wody) kuleczki kolestyraminy miele się w młynie bijakowym na mokro. Szczególnie korzystne kuleczki kolestyraminy jako materiał surowy otrzymać można z Dow Chemical Company pod nazwą handlową DOWEX 1-Χ2 Resin (w niniejszym opisie kuleczki DOWEX). Jak przedstawiono na fotomikrografii z fig. 7 (300 X) kuleczki te są na ogół sferyczne pod względem kształtu, przy czym występują też nieliczne kuleczki o częściowo zapadniętej powierzchni. Można użyć kołeczek kolestyraminy AMBERLITE ΧΕ-268Ρ (w niniejszym opisie

163 301 kuleczki AMBERLITE) dostarczanych przez firmę Rohm and Haas; Mozzanica, Włochy, jednakże wytwarzane z nich sposobem według wynalazku cząstki kolestyraminy wymagają znacznie większej siły ściskania dla wytworzenia trwałych tabletek.

Jak przedstawiono na fotomikrografii z Fig. 8 (300 X ), kuleczki AMBERLITE także są na ogół sferyczne pod wzgędem kształtu, ale odróżniają się od kuleczek DOWEX (fig. 7) tym, że kuleczki AMBERLITE są popękane, w wyniku czego kuleczki w postaci w przybliżeniu półkuli mają względnie duże, gładkie płaskie powierzchnie w obszarze pęknięcia, podczas gdy kuleczki DOWEX nie mają widocznych pęknięć, przy występowaniu nielicznych kuleczek o częściowo zapadniętej powierzchni. Kuleczki przeprowadza się przez Mikro-Pulverizer albo typu 2-DH albo typu 1SH produkcji Pulberizing Machinery, Sumit NJ. Młyn wyposażony jest w sito o rozstępie skoku 6,35 mm oraz 6 otworów wlotowych otwartych na komorę mielącą. Po właściwym przystosowaniu odpowiednie do użycia są tu też zwykłe urządzenia do mielenia innych typów.

Materiał w postaci kuleczek poddanych zmieleniu w młynie bijakowym suszy się następnie do pożądanej zawartości wilgoci od około 8 do około 14% wag., korzystnie od około 9 do około 13% wag., a najkorzystniej od około 12 do 13% wag. w złożu fluidalnym lub innym urządzeniu do suszenia. Gdy suszenie zmielonego materiału zachodzi w złożu fluidalnym, takim jak Aeromatic lub Procedyne Drier, temperatura wlotowa powinna być nastawiona korzystnie na 48 do 58°C, a najkorzystniej na 53°C. Możliwe jest jednak suszenie poza korzystnym zakresem temperatury. I tak np., można użyć temperatury przekraczającej 58°C na początku cyklu suszenia, ale trzeba ją obniżyć do wartości w zakresie 48-58°C gdy zawartość wilgoci w materiale osiągnie 8-14%. Zaniechanie obniżenia temperatury spowoduje rozkład żywicy z utworzeniem trimetyloaminy. Można zastosować temperaturę poniżej 48°C, ale przedłuży to czas suszenia i wobec tego nie jest możliwe do przeprowadzenia ze względów ekonomicznych. Podczas suszenia zmielony materiał wykazuje tendencję do tworzenia skupień i jego wielkość doprowadza się do pożądanej wielkości aglomeratów kolestyraminy przy zatosowaniu Fitzmill Model D wyposażonego w płytę nr 000, młotki uderzające i nastawionego na dużą prędkość. Można tu wykorzystać także inne młyny zazwyczaj stosowane do nadawania cząstkom odpowiedniej wielkości.

Suszenie jest decydujące jeśli chodzi o zapewnienie tabletek o odpowiedniej trwałości. I tak np., jak przedstawiono na Figurze 1, gdy powyżej opisany materiał zmielony wykazuje zawartość wilgoci około 9%, siła ściskania wynosząca 2,94. ΚΓΝ daje w wyniku tabletkę o twardości około 5 Strong Cobb Units (SCU) Jeśli zawartość wilgoci wzrasta do około 12,5%, wynikiem takiego samego ściskania jest tabletka o twardości około 14 SCU. Przy zwiększaniu nacisku do 3,925,88.10⁴N zapewnia się tabletki o twardości 18-20 SCU, a to mieści się w zakresie pożądanym jeśli chodzi o produkcję na wielką skalę, a mianowicie w zakresie 18-26 SCU. Wzrost zawartości wilgoci o ponad około 12,5% daje niewielką (jeżeli w ogóle daje) dostrzegalną różnicę twardości przy sile ściskania 5,88.10⁴N lub wyższej. Zawartość wilgoci ponad około 14% może doprowadzić do problemów związanych ze smarowaniem podczas prasowania.

Cząstki kolestyraminy, które zostały wysuszone do zawartości wilgoci poniżej korzystnego zakresu, można w prosty sposób ponownie nawilżyć w celu zapewnienia prasowalności podobnej do prasowalności w przypadku cząstek, które nie zostały przesuszone, jak przedstawiono na Fig. 2 i 4.

Dodanie środka poślizgowego, takiego jak stearynian magnezowy jest pomocne w ułatwieniu usunięcia tabletek z matryc po prasowaniu oraz w zapobieganiu przywierania tabletek do powierzchni czołowej stempli. Ilość około 0,3% wag. zapewni nadające się do przyjęcia wyniki, gdy przy wyższych ilościach występuje tendencja do zmniejszenia twardości.

Ewentualnie można zastosować dodatkowe rozcieńczalniki do cząstek kolestyraminy nadające się do bezpośredniego prasowania. Jednak te rozcieńczalniki nie są niezbędne, ponieważ mieszanka do wytwarzania tabletek rdzeniowych z kolestyraminy o wyżej opisanej zawartości wilgoci jest wystarczająco prasowalna, aby zapewnić tabletki rdzeniowe możliwe do zaakceptowania. Oprócz tego, obecność innych rozcieńczalników może mieć szkodliwy wpływ na twardość, rozpad i/lub stabilność. Do innych rozcieńczalników należą poddana wstępnemu żelowaniu skrobia kukurydziana, monohydrat laktozy, celuloza mikrokrystaliczna, fosforan wapniowy, nie poddana wstępnemu żelowaniu skrobia kukurydziana i glukoza. Preparat w postaci tabletki

163 301 rdzeniowej może także zawierać środki rozsadzające, stanowiące substancje ułatwiające rozpad tabletki w obecności wody lub płynów biologicznych, a przez to przyspieszające uwolnienie składników czynnych. Mieszanka do wytwarzania tabletek rdzeniowy może również zawierać glidanty, to jest związki polepszające spływanie mieszanki do wytwarzania tabletek rdzeniowych i minimalizujące zmienność tabletek. Te dodatkowe składniki będą oczywiste dla fachowców w tej dziedzinie techniki, a określenie ich optymalnego poziomu mieści się w zakresie normalnej wiedzy i wymaga zastosowania jedynie rutynowych metod doświadczalnych.

Aglomeraty kolestyraminy, łącznie z innymi składnikami dodatkowymi miesza się i tabletkuje stosując zwykłe urządzenia do tabletkowania, które łatwo staną się oczywiste dla fachowców w tej dziedzinie techniki.

Bezrozpuszczalnikowe powlekanie.

Jak wspomniano powyżej, kolestyramina jest higroskopijna, powinno się ją więc powlekać, aby nadawała się do połykania. Niestety, zwykłych technik powlekania (wodnych i z udziałem rozpuszczalników organicznych) nie można wykorzystać do powlekania kolestyraminy, ponieważ żywica ma wysokie powinowactwo do rozpuszczalników. Tak więc, wynaleziono nową powłokę, którą można nanosić w postaci gorącego stopu, a po ochłodzeniu zapewnia ona woskopodobną powłokę ułatwiającą połykanie przy nieznacznym opóźnieniu rozpadu tabletki. Temperatura topnienia powłoki wynosi około 55-60°C.

Nowa powłoka zawiera od około 60 do 95% wag. kwasu stearynowego i od około 5 do 40% wag. glikolu polietylenowego, który zapewnia mieszanie się z wodą. Korzystnie powłoka zawiera 80-95% wag. kwasu stearynowego i od 5 do 20% wag. glikolu polietylenowego. Ewentualnie powłoka może również zawierać od około 10 do 20% wag. częściowo utwardzonego oleju roślinnego, takiego jak olej sojowy, z nasion bawełny itp. Dodanie tego ostatniego składnika powoduje że tabletka powlekana ma lepiej określony kształt i krawędzie. Odpowiedni, częściowo utwardzony olej sojowy jest dostępny z firmy Durkee Foods pod nazwą handlową DURKEE 17. Szczególnie dobra powłoka zawiera około 80% kwasu stearynowego, około 15% częściowo utwardzonego oleju sojowego i około 5% glikolu polietylenowego.

Powłoka może oczywiście zawierać inne dodatki, takie jak barwniki, czynniki smakowozapachowe i ułatwiające obróbkę. Te dodatki staną się łatwo oczywiste dla fachowców w tej dziedzinie techniki.

Ogólny sposób nanoszenia powłoki jest opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki 3 383 237 Tuercka, i obejmuje on stapianie i mieszanie powlekających składników, wstępne ogrzewanie tabletek i nanoszenie stopionego materiału powłokowego za pomocą aparatu do natryskiwania, aż do naniesienia powłoki wystarczającej do zapewnienia pożądanego czasu rozpadu tabletki. Na ogół, zadawalająca jest powłoka odpowiadająca około 50-150 mg/g tabletki, przy czym korzystny jest średni ciężar powłoki 80-100 mg. Zasadnicze wyposażenie do tego procesu obejmuje bęben drażerski (korzystnie żebrowany) ze źródłem ogrzewanego powietrza technologicznego, ogrzewany aparat do stopienia i przepompowania/zawracania do obiegu materiałów powlekających, oraz układ natryskujący z użyciem ogrzanego, rozpylającego powietrza do nanoszenia materiałów powlekających.

Powyższe przykłady objaśniają ogromny wpływ zawartości wilgoci na prasowalność aglomeratów kolestyraminy wytarzanych sposobem według wynalazku.

Przykład I. Wpływ wilgoci na tabletki wytarzane z aglomeratów kolestyraminy otrzymanych za pomocą zmielenia na mokro kuleczek DOWEX.

Eksperyment prowadzi się w celu określenia wpływu zawartości wilgoci na cechy charakterystyczne odnoszące się do prasowalności aglomeratów kolestyraminy wytwarzanych sposobem według wynalazku. Zmieloną, wysuszoną kolestyraminę otrzymuje się z kuleczek DOWEX powyżej opisanym sposobem. Zawartość wilgoci wynosi 8,8% (jak określano na podstawie straty przy suszeniu w ciągu 16 godzin w temperaturze 70°C, w suszarce próżniowej). Część materiału utrzymuje się w stanie nie zmienionym, natomiast w innych porcjach materiału zmienia się zawartość wilgoci w celu uzyskania docelowej zawartości wilgoci około 5,0%, 7,5%, 12,0% lub 15,0%. Dokonuje się tego za pomocą suszenia materiału w piecu z wymuszonym przepływem powietrza w ciągu 22 godzin w temperaturze 53°C, a następnie 8 godzin w temperaturze 65°C, względnie za

163 301 Ί pomocą suszenia w suszarce próżniowej w temperaturze 70°C w ciągu 5,5 godziny, albo za pomocą dodania obliczonej ilości wody.

W przypadku dodawania wody, materiał miesza się w ciągu 5 minut w 18,97 dcm3 mieszarce Lodige przy 210obr/min z wyłączonym siekaczem. Nawilżony materiał przesiewa się następnie ręcznie przez sito 30 (ok. 0,5 mm) i miesza w ciągu dodatkowych 5 minut. Dodatkowo przywraca się zawartość wilgoci w materiale z suszenia próżniowego do wyjściowego zawartości wilgoci za pomocą dodania obliczonej ilości wody i mieszania powyżej opisanym sposobem. Wszystkie próbki przetrzymuje się w zamkniętym pojemniku szklanym w ciągu co najmniej 24 godzin przed użyciem.

Mieszanki tabletkowe przygotowuje się za pomocą zmieszania nieaktywnych zarobek z każdą z porcji kolestyraminy w mieszarce Lodige w ciągu 5 minut przy 210obr/min z wyłączonym siekaczem. Mieszanki prasuje się w oprzyrządowanej tabletkarce Manestry D3B przy różnych siłach ściskania stosując 21,2 X 9,1 mm oprzyrządowanie o kształcie kapsułki. Rejestruje się siły ściskania stosowane przy wytwarzaniu tabletek. Twardość powstałych tabletek mierzy się za pomocą Pharmatest Hardness Tester (Model HT-300).

Profile prasowalności porównujące siłę ściskania i w wyniku twardość tabletek dla każdej mieszanki tabletkowej zawartość wilgoci w kolestyraminie wpływa na prasowalność mieszanki tabletkowej, to jest gdy zawartość wilgoci wzrasta można wytwarzać twardsze tabletki i wymagana jest mniejsza siła ściskania dla osiągnięcia porównywalnej twardości tabletki. Wpływ ten zanika jednak wtedy, gdy zawartość wilgoci przekracza 12,6% i nie ma oczywistej, godnej uwagi różnicy między mieszankami zawierającymi kolestyraminę przy zawartości wilgoci 12,6 lub 14,1%.

Jedyny paroblem związany z tabletkowaniem powstaje przy prasowaniu mieszanki zawierającej kolestyraminę przy najwyższej zawartości wilgoci (14,1%). Mieszanka powoduje, że oprzyrządowanie tabletkowe zakleszcza się w matrycach. Wzrost stężenia stearynianu magnezowego do Ί mg na tabletkę eliminuje zakleszczanie się stempla, lecz szkodliwie wpływa na proces prasowania. Najwyższa osiągalna twardość wynosi 10,5 SCU.

Gdy zawartość wilgoci w porcji wysuszonej kolestyraminy (5,2%) przywróci się do bliskiej wyjściowej zawartości wilgoci w kolestyramienie (9,9%), powstała mieszanka ma profil prasowalności bliski profilowi mieszanki wytworzonej z użyciem wyjściowej kolestyraminy. Zjawisko to jest przedstawione na Figurze 2 i wskazuje, że przesuszonym szarżom kolestyraminy można przywrócić prasowalność za pomocą dodania odpowiedniej ilości wody. W przypadku przesuszonej kolestyraminy wykrywa się zapach trimetyloaminy (TMA) (5,2%). Zawartość TMA w przypadku 5,2% materiału wynosi 41 części na milion, a w przypadku materiału wyjściowego 1Ί części na milion. Tak więc, przesuszenie kolestyraminy spowoduje wzrost stężenia TMA.

Przykład ten pokazuje, jak zawartość wilgoci w aglomeratach kolestyraminy wytwarzanych sposobem według wynalazku wpływa na cechy charakterystyczne pod względem prasowalności wytworzonych z nich tabletek. Cechy charakterystyczne mieszanek tabletkowych pod względem prasowalności polepszają się, gdy zawartość wilgoci wzrasta do około 12,6%. Przesuszonym szarżom kolestyraminy można przywrócić użyteczność, pod względem prasowalności, za pomocą dodania odpowiedniej ilości wody.

Przykład II. Wpływ dodania wody do przesuszonych aglomeratów kolestyraminy, wytworzonych za pomocą zmielenia na mokro kuleczek DOWEX, na twardość tabletki.

Powtarza się postępowanie z przykładu I z zastosowaniem wsadów kuleczek DOWEX w celu określenia powtarzalności wyników. Zawartość wilgoci wynosi 9,1% (jak określono na podstawie straty przy suszeniu w ciągu 16 godzin w temperaturze 70°C w suszarce próżniowej). Część materiału utrzymuje się w stanie nie zmienionym, a zawartość wilgoci w innych częściach zmienia się w celu osiągnięcia docelowej zawartości wilgoci około 5,0%, Ί,5%, 12,0% lub 15%. Dokonuje się tego za pomocą suszenia materiału w suszarce próżniowej w temperaturze 70°C w ciągu 2,5 godziny albo 5,5 godziny, lub też za pomocą dodania obliczonej ilości wody. W przypadku dodawania wody, materiał miesza się w ciągu 5 minut w 18,9Ί dcm³ mieszarce Lodige przy 210obr/min z wyłączonym siekaczem. Następnie nawilżony materiał przesiewa się ręcznie przez

163 301 sito 30 (ok. 0,5 mm) i miesza w ciągu dodatkowych 5 minut. Oprócz tego, przywraca się zawartość wilgoci w materiale z suszenia próżniowego do wartości bliskiej wyjściowej zawartości wilgoci za pomocą dodania obliczonej ilości wody i mieszania jak powyżej opisano. Wszystkie próbki przetrzymuje się w zamkniętym pojemniku szklanym w ciągu co najmniej 24 godzin przed użyciem.

Mieszanki tabletkowe przygotowuje się za pomocą zmieszania nieaktywnych zarobek z każdą z porcji kolestyraminy w mieszance Lodige w ciągu 5 minut przy 210obr/min z wyłączonymi siekaczami. Mieszanki prasuje się w oprzyrządowanej tabletkarce Manestry D3B przy różnych siłach ściskania stosując 21,2 X 9,1 mm oprzyrządowanie o kształcie kapsułki. Rejestruje się siły ściskania stosowane przy wytwarzaniu tabletek. Twardość powstałych tabletek mierzy się za pomocą Pharmatest Hardness Tester (model HT-300).

Profile prasowalności porównujące siłę ściskania i wynikającą twardość tabletki dla każdej mieszanki tabletkowej przedstawione są na Figurze 3. Profile te są podobne do profili z przykładu I (Figura 1) i jasno wykazują, że zawartość wilgoci w kolestyraminie wpływa na prasowalność agregatów kolestyraminy wytwarzanych sposobem według wynalazku, to jest gdy zawartość wilgoci wzrasta, można wytwarzać twardsze tabletki i wymagana jest mniejsza siła ściskania dla osiągnięcia porównywalnej twardości tabletki. Wpływ ten zanika jednak wtedy, gdy zawartość wilgoci przekracza 12,0% i nie ma oczywistej, godnej uwagi różnicy między szankami zawierającymi kolestyraminę przy zawartości wilgoci 12,0 lub 14,9%.

Jedyny problem związany z tabletkowaniem przy prasowaniu mieszanki zawierającej kolestyraminę występuje przy najwyższej zawartości wilgoci (14,9%). Ta mieszanka powoduje, że oprzyrządowanie tabletkowe zakleszcza się w matrycach. Zawartość stearynianu magnezowego została zwiększona do 6 mg na tabletkę, ale nie eliminuje to zakleszczania się stempla, zwiększanie ilości stearynianu magnezowego szkodliwie wpływa na proces prasowania, to jest najwyższa osiągalna twardość wynosi 12,5 SCU. Wyniki z przykładu I wskazują, że 7 mg na tabletkę eliminuje zakleszczanie się stempla, lecz wpływ na proces prasowania wystąpił w wyższym stopniu, to jest osiągalna była tylko twardość 10,5 SCU.

Gdy zawartość wilgoci w porcji wysuszonej kolestyraminy (5,2%) przywróci się do bliskiej wyjściowej zawartości w kolestyraminie (8,8%), powstała mieszanka ma profil prasowalności bliski profilowi mieszanki wytworzonej z użyciem wyjściowej kolestyraminy. Profile te przedstawione są na Figurze 4 i są zgodne z przykładem I (Figura 2), co wskazuje, że przesuszonym szarżom kolestyraminy można przywrócić prasowalność za pomocą dodania odpowiedniej ilości wody. I znowu w przypadku przesuszonej kolestyraminy wykrywa się zapach TMA (5,8%). Zawartość TMA w przypadku 5,8% materiału wynosi 48 części na milion, a w przypadku wyjściowego materiału 10 części na milion. Tak więc, jak zaobserwowano w przykładzie I, przesuszenie kolestyraminy powoduje wzrost stężenia TMA.

Przykład II pokazuje, że zawartość wilgoci w zmielonych,wysuszonych cząstkach kolestyraminy wytworzonych sposobem według wynalazku wpływa na cechy charakterystyczne pod względem prasowalności wytworzonych z nich tabletek. Cechy charakterystyczne mieszanek tabletkowych pod względem prasowalności polepszają się, gdy zawartość wilgoci wzrasta do około 12,0%. Przesuszonym szarżom kolestyraminy można przywrócić użyteczność pod względem prasowalności, za pomocą dodania odpowiedniej ilości wody. Wyniki tych badań są porównywalne z wynikami z przykładu I.

Przykłady III, IV i V pokazują, że aglomeraty kolestyraminy wytwarzane sposobem według wynalazku nadają się do bezpośredniego prasowania i że cząstki kolestyraminy, które nie są wytwarzane sposobem według wynalazku, nie mają podobnych właściwości.

W przykładach tych porównuje się sproszkowaną żywicę AMBERLITE z aglomeratami kolestyraminy wytwarzanymi sposobem według wynalazku. Jak to jest widoczne z Tablicy 1 poniżej, wielkość cząstki aglomeratów DEWEX (Z0620), aglomeratów AMBERLITE i sproszkowanej żywicy AMBERLITE (R1734) jest w przybliżeniu taka sama.

163 301

Tabela 1

Rozkład wielkości cząstek (Alpine Sieve Apparatus)

Wielkość . (mm)	% zatrzymywany
Ζ0620	Aglomeraty	R1734
0,250	5	0	0
0,177	2	6	0
0,149	6	2	3
0,074	37	36	30
0,044	33	46	3»
Frakcja poniżej
0,044	17	10	33

Jednakże, elektronowe fotomikrografie skaningowe (250x) (Fig. 9, 10 i 11) algomeratów i sproszkowanej żywicy R1734 wykonane przy powiększeniu 250x wykazują zasadnicze różnice w wyglądzie cząstek. Jak przedstawiono na fig. 9, ogólna wielkość cząstek Z0620 jest podobna, lub nieznacznie większa od wielkości aglomeratów AMBERLITE lub sproszkowanej żywicy R1734. Fig. 10 pokazuje, że aglomeraty AMBERLITE składają się z małych cząstek przylegających do większych cząstek rdzeniowych. Jak to jest widoczne z Fig. 11, proszek R1734 wykazuje przewagę dużych pojedyńczych cząstek z bardzo niewielką ilością materiału zaglomerowanego. Różnice w kształcie są także widoczne na fotomikrografiach. Cząstki Z0620 (Fig. 9) są nieregularne w kształcie, tak jak i cząstki dwóch innych proszków. Jednakże cząstki Z0620 są strzępiasto zakończone i mają względnie niewiele dużych gładkich/płaskich powierzchni. Cząstki AMTERLITE (Fig. 10) są bardziej podobne do aglomeratów Z0620 aniżeli do sproszkowanej żywicy R1734, ale występują w pewnej ilości cząstki mające gładkie/płaskie powierzchnie. Proszek R1734 (Fig. 11) składa się głównie z cząstek mających względnie duże, gładkie/płaskie powierzchnie. Jest więc jasne, że cząstki nadające się do bezpośredniego prasownia powinny składać się z aglomeratów utworzonych przez liczne, niewielkie, nieregularnie ukształtowane, strzępiasto zakończone cząstki. Cząstki te są bardziej spoiste i przez to wykazują tendencję do aglomeraji i łatwo wiążą się podczas prasowania z utworzeniem trwałych tabletek przy niskiej sile ściskania.

Gęstość nasypową aglomeratów DOWEX i AMBERLITE oraz sproszkowanej żywicy oznaczono dla celów porównawczych. Typowe wyniki w Tablicy 1 pokazują, że Z0620 jest najmniej gęsty, następne są aglomeraty AMBERLITE, kończąc na proszku R1734, który ma najwyższą (po ostukaniu) gęstość.

Tabela 2 Gęstość nasypowa

Proszek	Gęstość (g/ml)
luzem*	po ostukaniu ^Kr
Z0620	0,363	0,478
Aglomeraty AMBERLITE	0,370	0.485
R1734	0,382	0,525 '

W powyższej tabeli 2 użyto następując) ch oznaczeń:

Sergent Welch Volumetcr Tap-Pak Volumeter.

Tak więc, algomeraty kolestyraminy nadające się do bezpośredniego prasowania mają, luzem, gęstość nasypową 0,36 do 0,37 g/ml i, po ostukaniu, gęstość nasypową 0,45 do 0,5g/ml przy korzystnej, po ostukaniu, gęstości nasypowej 0,47 do 0,49g/ml.

Przykład III. Porównanie prasowalności sproszkowanej żywicy AMBERLITE R1734 i aglomeratów kolestyraminy wytwarzanych sposobem według wynalazku.

Do przygotowania 2 szarż 1 g tabletek kolestyraminy stosuje się dwie różne serie sproszkowanej żywicy AMBERLITE R1734. Pierwsza seria zawiera 9,2% wag. wilgoci, a druga seria zawiera 8,4% wag. wilgoci. Najwyższa osiągalna twardość dla szarż tabletek wynosi 7,0 SCU i 7,5 SCU, a

163 301 wytworzone tabletki nie są trwałe, gdyż nie spełniają wymogów testu kruchości-100 kropli. Przeciwnie, gdyż używa się cząstek wytwarzanych sposobem według wynalazku o prawie identycznym składzie, osiąga się twardość tabletki 21 SCU. Tabletki prasowane znajdujące się w zakresie wynalazku (18 do 26 SCU) przechodzą test kruchości.

Inną serię sproszkowanej żywicy AMBERLITE R1734 o średniej zawartości wilgoci 9,0% wag. stosuje się, bez powodzenia, do wytworzenia 1 g tabletek rdzeniowych kolestyraminy. Najwyższa osiągalna twardość tabletki przy sile ściskania około 6,86-8,82.10⁴ N wynosi tylko 10 SCU i tabletki nie są trwałe. Przeciwnie, kilka serii tabletek rdzeniowych wytwarza się z powodzeniem z użyciem aglomeratów kolestyraminy wytwarzanych sposobem według wynalazku o zawartości wilgoci w zakresie od 7,6 do 10,5% wag. Tabletki poddaje się prasowaniu z otrzymaniem tabletek do 22 SCU (co się uważa za optymalną twardość) i są one wystarczająco trwałe, aby przejść test kruchości i wytrzymać proces powlekania.

Badanie to wykazuje, że wyrób aglomeratów kolestyraminy wytwarzanych sposobem według wynalazku jest istotny do zapewnienia bezpośrednio prasowanych tabletek z odpowiedniej twardości.

Przykład IV. Porównanie prasowalności z uwzględnieniem wpływu wilgoci na tabletki wytworzone ze sporszkowanej żywicy AMBERLITE R1734 i cząstek kolestyraminy wytwarzanych sposobem według wynalazku.

Eksperyment przeprowadza się w celu porównania właściwości związanych z prasowalnością tabletek otrzymanych z aglomeratów kolestyraminy wytwarzanych sposobem według wynalazku o 12,5% wag zawartości z otrzymanymi z 3 serii sproszkowanej żywicy AMBERLITE o 10,12,5 i 15% wag zawartości wilgoci. Wyniki są przedstawione na Figurze 5.

Badanie to wykazuje, że cechy charakterystyczne sproszkowanej żywicy AMBERLITE R1734 pod względem prasowalności są nie do przyjęcia bez względu na zawartość wilgoci. Do najwyższej osiągalnej twardości tabletki 12-13 SCU można doprowadzić tylko przez zastosowanie nadmiernej siły ściskania. Przeciwnie, bezpośrednio prasowane tabletki wytworzone z użyciem aglomeratów kolestyraminy (w niniejszym opisie oznaczonych DOWEX Z0620) wytworzonych z kuleczek DOWEX sposobem według wynalazku łatwo spełniają wymagania dotyczące prasowalności (18 do 26 SCU) i rzeczywiście można je prasować do twardości przekraczającej 18 SCU bez stosowania nadmiernej siły ściskania.

Przykład V. Porównanie prasowalności aglomeratów kolestyraminy wytwarzanych z kuleczek DOWEX i AMBERLITE sposobem według wynalazku i sproszkowanej żywicy AMBERLITE R1734.

Eksperyment przeprowadza się w celu porównania właściwości związanych z prasowalnością aglomeratów kolestyraminy wytwarzanych sposobem według wynalazku i sproszkowanej żywicy AMBERLITE (R1734). Aglomeraty kolestyraminy i sproszkowana żywica AMBERLITE R1734 wykazują zawartość wilgoci wynoszącą 9-10%.

Do wytwarzania na wielką skalę, tabletki powinny wykazywać twardość o średniej wartości 18 do 26, korzystnie 20 do 24 i najkorzystniej 22 do 23, aby wytrzymać manipulowanie podczas powlekania i pakowania.

Figura 6 przedstawia wyniki badania i jest widoczne, że w nadającym się do przyjęcia zakresie twardości jedynie aglomeraty DOWEX (Z0620) i AMBERLITE wytworzone sposobem według wynalazku można bezpośrednio prasować z zapewnieniem tabletek o pożądanej twardości. Fig. 6 także pokazuje, że kuleczki DOWEX są korzystniejsze od kuleczek AMBERLITE jako materiał surowy pod tym względem, że przy użyciu cząstek DOWEX wytwarza się względnie twardsze tabletki.

To badanie porównawcze jasno wykazuje, że bezpośrednio prasowane tabletki wytworzone z użyciem sproszkowanej żywicy AMBERLITE R1734 są wyraźnie gorsze pod względem twardości i trwałości tabletki w porównaniu z tabletkami wytworzonymi z aglomeratów kolestyraminy wytwarzanych sposobem według wynalazku.

Przykład VI. Wytwarzanie bezpośrednio prasowanych i powlekanych l,0g tabletek kolestyraminy.

163 301 11

Tabletki wytwarza się za pomocą prasowania mieszaniny 99,7% kolestyraminy i 0,3% stearynianu magnezowego w 9,1 X 21,2 mm tabletki o kształcie kapsułki, każdą o ciężarze 1120 mg.

Przygotowuje się stopioną kompozycję powlekającą, składającą się z 80% kwasu stearynowego, 15% częściowo utwardzonego oleju sojowego i 5% glikolu polietylenowgo 3350 (zakres masy cząsteczkowej 3015-3685) za pomocą połączenia składników w pojemniku i ogrzewania w temperaturze 90-100°C, przy mieszaniu w celu utworzenia jednolitej, stopionej mieszaniny.

Około 6000 (6,7 kg) tabletek umieszcza się w 60,96 cm bębnie drażerskim Accela-Cota i ogrzewa do temperatury 40-45°C za pomocą wprowadzania do bębna ogrzewanego powietrza. Ogrzane tabletki bębnuje się następnie w bębnie drażerskim obracającym się z szybkośią 10 obr/min i przy kontynuowaniu wprowadzania do bębna ogrzanego powietrza powleka się tabletki stopionym materiałem powlekającym. Aparat stosowany do powlekania tabletek składa się z ogrzewanego układu pompa/linia przesyłowa, połączonego z 4-dyszowym pneumatycznym układem do natryskiwania. Do układu do natryskiwania doprowadza się ogrzewane powietrze w celu ogrzewania dysz i rozpylania stopionego materiału powlekającego. Nanoszenie powłoki kontynuuje się aż do osiągnięcia powłoki ważącej 130 mg/tabletkę. Do całkowitego naniesienia potrzeba 40-45 minut. Następnie powleczone już tabletki bębnuje się i chłodzi w ciągu około 10 minut.

fig . 11

Twordość LscuJ Twardość (scuJ

Kluca: i Z0620 ♦ Aglomeraty Amberufe δ R1734

FIG. 6

KluCZ· o ZO62O, l2.5 7· M20 Δ R1734,15‘/. H2O ♦ R1734, tf.5% H70 V R1734 , 10/. H2O

FIG.5 iuiardośc tabletki (scu) ♦ 20 16 12 8 i 0

24 i 3 20 ί s,»i i

° 11 i ’ I

Ot o!

I __oo o oo o ♦ •-5,8·/· ui|aod 0-9,1·/, ullooci ♦~e,8·/. utlgoci

-4 — 4 — 4 —

3 6 9 12 15 18 21 24 27 Sita ściskania lio* kg)

FIG. 4 ^^25: 3 2>,1 l I ^20*5 % 16 •Sie •a a el oi o oo oo « · » « »- 5,0 ·/· wilgoci ♦ - 7,0 ·/· wilgoci ♦ - 9,1 ·/· wilgoci ♦ -12,0 ·/· wilgoci 0-14,9 ·/· wilgoci

-4 —- ♦ —- ♦ 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Sita ściskania (103 kg]

FIG, 3 «4 ♦ o o 00 O O o o o ·- 5,2*/. uilgoci - 7,7/o wilgoci »- 8,8·/· wilgoci 0-12,6·/· ullgotl ♦-14.17· wilgoci

324, ♦ ^20

C ja ¹ ί •U* s 12 · |B

O OOO o 00 • -5,2·;. wilgoci ♦ -8,8·/. wilgoci 0-9,97. wilgoci

3 6 9 12 15 18 21 24 27 Sita ściskania (io³ KG)

FIG.1 ♦ -* — ♦ — 4- — 4 — 4 —— 4 -4- 4 ♦ —

3 6 9 12 15 18 21 24 27

Sita ściskania (IO³ KG)

FIG.2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład ⁹⁰ egz.

Cena 10 ⁰⁰⁰ zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania tabletki kolestyraminy, znamienny tym, że miele się wilgotne kuleczki kolestyraminy w bijakowym młynie mikropyłowym, suszy się zmielone kuleczki w temperaturze 48-58°C do poziomu wilgotności 8-14% wagowych, wysuszonemu materiałowi nadaje się odpowiednią wielkość drogą mielenia i prasowania, a następnie tak otrzymane aglomeraty kolestyraminy podgrzewa się i natryskuje się na nie zewnętrzną, bezrozpuszczalnikową powłokę ze stopionej mieszaniny zawierającej 60-95% wagowych kwasu stearynowego i 5-40% wagowych glikolu polietylenowego.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się zewnętrzną powłokę bezrozpuszczalnikową, która zawiera 80-95% wagowych kwasu stearynowego i 5-20% wagowych glikolu polietylenowego.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się zewnętrzną powłokę bezrozpuszczalnikową, która zawiera 10-20% wagowych częściowo utwardzonego oleju sojowego.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się zewnętrzną powłokę bezrozpuszczalnikową, która zawiera około 80% wagowych kwasu stearynowego, około 15% wagowych częściowo utwardzonego oleju sojowego i około 5% wagowych glikolu polietylenowego.