KR0140211B1 - 직접 타정 콜레스티라민 정제 및 그의 비용매코팅 - Google Patents

Abstract

요약서 없음.

Description

직접 타정 콜레스티라민 정제 및 그의 비용매(solvent-free) 코팅

제 1-4 도는 본 발명에 따라 제조된 콜레스티라민(cholestyramine) 정제에 대한 수분함유량, 타정력(打錠力) 및 평균 정제경도간의 관계를 나타낸 그래프.

제 5 도는 본 발명에 따른 콜레스티라민 괴상체(ZO620)로부터 제조된 콜레스티라민 정제와 본 발명에 따르지 않은 콜레스티라민 분제(R1735)로부터 제조된 콜레스티라민 정제에 대한 타정력 및 평균정제경도간의 관계를 나타낸 그래프.

제 6 도는 각각 본 발명에 따른 콜레스티라민 괴상체 ZO620 과 도웩스(DOWEX) 1-X2 및 앰벌라이트 (AMBERLITE) XE-268P 입제로부터 얻은 앰벌라이트 괴상체 그리고 앰벌라이트 XE-268P 분제수지입자 (R1734)로부터 제조된 직접 타정 콜레스티라민 정제에 대한 타정력 및 평균정제 경도간의 관계를 나타낸 그래프.

제 7 도는 본 발명에 따라 직접 타정될 수 있는 콜레스티라민 괴상체(제9도)를 제공하기 위하여 본 발명에 따라 처리될 수 있는 도웩스 1-X2 콜레스티라민 입제의 주사전자 광현미경사진,

제 8 도는 본 발명에 따라 직접 타정될 수 있는 콜레스티라민 괴상체(제10도)를 제공하기 위하여 본 발명의 방법에 따라 처리될 수 있는 앰벌라이트 XE-268P 콜레스티라민 입제의 주사전자 광현미경사진,

제 9 도는 본 발명에 따라 정제로 직접 타정될 수 있는 도웩스 1-X2 콜레스티라민 수지입제로부터 제조된 콜레스티라민 괴상체의 주사전자 광현미경사진,

제 10 도는 본 발명에 따라 정제로 직접 타정될 수 있는 앰벌라이트 XE-268P 수지입제로부터 제조된 콜레스티라민 괴상체의 주사전자 광현미경사진,

제 11 도는 직접 타정될 수 없는 콜레스티라민 앰벌라이트 XE-268P 분제수지입자(R1734)의 주사전자 광현미경 사진임.

염기성 음이온 교환수지의 염화물염인 콜레스티라민 수지 분제는 경구투여를 목적으로 하는 콜레스테롤 강하제이다. 콜레스티라민은 친수성이 크지만, 물에 불용성이며 소화관에서 흡수되지 않는다. 콜레스티라민은 브리스톨-마이어즈 컴페니사에 의하여 상표명 퀘스트란 (QUESTRAN)으로 분제로서 시판되고 있다. 분제는 건조형태로 섭취되지 않고 섭취전에 항상 물 또는 다른 용액과 혼합된다. 추천된 성인의 투여량은 1일 1-6회씩 콜레스티라민 수지 4g이다. 퀘스트란은 9g의 소포장 형태인 분제로 시판되고 있으면 이들 중 4g은 상대적으로 무수물인 콜레스티라민 수지이다. 나머지 5g은 수크로스, 향미료 및 분제를 보다 맛있게 만드는 다른 성분과 같은 첨가제로 이루어진다.

콜레스티라민 수지를 정제형태로 만들 수 있어서 섭취전에 분제를 물에서 혼합하는 것과 제품을 맛있게 유지시키기 위해 추가 물질을 첨가하는 것 두 가지 모두에 대한 필요성을 제거시킨다면 크게 바람직한 것이다. 직접 타정은 습식 또는 건식입자화 방법과 비교할 때 훨씬 바람직한 경제화 방법이므로 콜레스티라민 수지가 직접 타정될 수 있다면 보다 바람직하다. 그러나, 매우 한정된 수의 약제물질만이 미리 입자화할 필요 없이 직접 타정이 가능할 정도로 충분한 응집강도 및 유동성(flowability)을 가지고 있다. 사실, 조제분야에서 정제화에 사용되는 모든 물질 중 약 20%만이 직접 타정될 수 있다고 평가되고 있다. 이와 같은 방법을 보다 넓은 범위로 사용하기 위히여, 제조 초기 단계에서 원료들을 여러 가지 특수한 방식으로 처리하거나, 활성성분과 혼합되어 유동성이 있고 타정이 쉬운 혼합물을 형성하는 직접 타정 담체를 첨가함으로써 많은 원료가 변형된다. 물론 직접 타정 담체의 첨가없이 조성물을 직접 타정할 수 있는 것이 바람직하다. 따라서 콜레스티라민 수지를 정제로, 보다 바람직하게는 직접 타정 담체의 도움 없이 타정할 수 있는 것이 바람직할 것이다.

성공적으로 콜레스티라민을 정제로 직접 타정할 수 있다 하더라도 아직 극복해야만 하는 문제점이 있다. 콜레스티라민은 극도로 흡습성이 크며 따라서 콜레스티라민 정제를 삼키는 것을 매우 어렵게 만든다. 입에 넣은 콜레스티라민은 가능한 습기를 쉽게 함유함으로서 신속히 습윤된다. 그 결과 입안이 매우 건조해지며, 정제가 혀에 붙고 따라서 편하게 삼킬 수 없다. 따라서, 삼키기 쉽도록 정제를 피복시키는 것이 바람직하다.

그러나 콜레스티라민 정제를 피복하려는 시도는 코팅이 보통물 또는 유기용매를 함유하므로 어려움을 겪게 된다. 콜레스티라민 정제를 물기재 코팅으로 피복시키는 것은 코팅과정 중 이 흡습성 정제가 습윤되므로 불가능하다. 콜레스티라민을 용매기재 코팅으로 피복시키는 것은 어렵지 않지만 콜레스티라민은 건조과정 후 조차 보유된 용매에 대한 친화성을 가지고 있다. 즉, 콜레스티라민 수지는 일반적으로 허용될 수 없는 수준으로 정제기질 자체내에 용매를 보유한다. 이와 같은 용매는 때로 알코올(예, 에탄올) 및 염화메틸렌을 함유한다. 보유된 알코올은 허용될 수 있지만, 보유된 염화 메틸렌은 허용되지 않는다. 따라서, 물 또는 용매를 기초로 하지 않으면서 콜레스티라민 또는 다른 약제정제를 삼킬 수 있도록 하는 코팅에 대한 필요성이 존재한다.

Tuerck의 미국특허 제3,383,237호에서는 60℃-130℃의 온도에서 용융상태로 사용된 비용매 코팅을 기재하고 있다. Tuerck는 평균 분자량 1000-9000인 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 60-90중량%, 및 45℃-200℃의 온도에서 PEG 용액에 혼합될 수 있는 한가지 이상의 합성 또는 천연수지와 검 10-40 중량%로 이루어진 코팅을 제시하고 있다. 기재된 사용방법은 회전식 코팅팬에서 정제를 진동시키면서 예열시키고 30℃-40℃의 온도에서 정제를 유지시켜 용융된 조성물을 필요로 한 코팅두께가 얻어질 때까지 60℃-130℃의 온도에서 정제에 연속적으로 공급한 후 코팅을 응고시키기 위하여 그 정제를 진동/냉각시키는 것으로 이루어진다.

Tuerck외 그의 공동연구자의 제 2 문헌인 Formula Modifications in a Solvent-Free Tablet Film Coat, J. Pharm. Sci., Vol. 62, 1534-37(1973)에서 10% 셀락(shellac)과 90% PEG 또는 20% 셀락과 80% PEG를 함유한 가열용융 조성기재를 변형시키는데 사용된 스테아린산을 비롯한 17가지 물질의 선별연구결과를 기재하고 있다. 총 조성의 10% 수준에서 상기 물질을 각각 두 종류의 가열용융 조성기재에 첨가하였다. 다른 수준은 평가하지 않았다. 그 후 변형된 조성물을 Tuerck의 특허에 기재된 장치 및 방법을 사용하여 정제에 접촉시켰다. Tuerck의 그의 공동연구자는 평가된 첨가제 중에서 캐스터오일, 코코아버터 및 이소프로필 마이리스테이트 만이 기초 배합물을 개선시킨다는 것을 발견하였다. 폴리에틸렌 글리콜은 약간 좋지 못한 탄맛을 가지고 있다. 또한 정제 코팅에서 포리에틸렌 글리콜의 높은 함유량은 거칠게 보이거나 울퉁불퉁한 결을 가진 정제를 초래한다는 것이 발견되었다. 더구나, 폴리에틸렌 글리콜 함유량이 어떤 % 보다 많아지면 취급 중 균열에 의하여 확인되듯이 코팅 내구성을 감소시킨다. 일반적으로, PEG는 거부 할 만한 맛과 냄새 때문에 높은 농도로 정제 코팅에 사용되지 못한다. 따라서, 폴리에틸렌 클리콜의 높은 농도에 의한 단점을 제거한 비용매 코팅으로 배합하는 것이 바람직하다.

따라서, 본 발명의 목적은 직접 타정 콜레스티라민 정제의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 부형제 또는 첨가제가 실질적으로 없는 정제로 직접 타정될 수 있는 괴상 콜레스티라민 입자를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 소량의 폴리에틸렌 글리콜을 함유하고 콜레스티라민과 같은 정제를 피복시키는데 사용될 수 있는 매끄러운 비용매 코팅을 제공하는 것이다.

본 발명에 의해 직접 타정될 수 있는 콜레스티라민 괴상입자(괴상체)가 제공된다. 괴상체는 약 8 중량 % - 약 14 중량 %의 수분을 함유하고 거의 매끄럽거나 편평한 면을 가지지 않으며 불규칙 형태의 뾰족한 가장자리를 가지는 다수의 작은 입자로 만들어진다. 또, 직접 타정될 수 있는 콜레스티라민 괴상체를 만드는 방법외에도 주로 상기에 기재된 콜레스티라민 괴상입자로 이루어진 약제정제가 제공된다.

또한 스테아린산 약 60 중량 % - 약 95 중량 %, 및 폴리에틸렌 글리콜 약 5 중량 % - 약 40 중량 % 로 이루어지는 비용매 코팅이 제공되고 있다. 비용매 코팅은 본 발명에 따라 제조된 콜레스티라민 정제를 비룟한 약제정제를 피복시키는데 사용될 수 있다.

위에서 논의된 콜레스티라민은 극도롤 흡습성이 높으며 따라서 입의 점막과 접촉으로부터 보호되어야 한다. 따라서 본 발명에 따라 제조된 정제는 다음에 기재된 코팅과 같은 비용매 코팅에서 캡슐화된 직접 타정 콜레스티라민 중심정으로 이루어진다.

비용매 코팅은 쉽게 삼킬 수 있는 정제를 제공한다.

I. 직접 타정 콜레스티라민 중심정(cholestyramine core tablet)

특수한 형태와 물함유량을 가진 콜레스티라민 괴상입자는 허용되는 경도치를 가진 약제 정제로 직접 타정될 수 있다는 것이 발견되었다. 특히 콜레스티라민 입자는 그들이 매끈하거나 편평한 표면을 거의 가지지 않으며 약 8-14 중량%의 수분을 함유하는 불규칙적인 형태의 뾰족한 가장자리를 가지는 다수의 작은 입자로 만들어진 괴상입자로 구성될 때 직접 타정될 수 있다는 것이 발견되었다. 괴상입자의 벌크밀도는 다지지 않은 상태에서 Sargent-Welch 부피측정기구에 의하여 측정될 때 약 0.35 - 0.37g/mL 이며 다진 상태에서 Tap-Pak 부피계에 의하여 측정될 때 약 0.45 - 0.5g/mL 이다.

위에 기재된 콜레스티라민 입자를 제조하는데 사용될 수 있는 방법은 다음과 같다. 습윤(약 70% 물) 콜레스티라민 알맹이를 습윤상태대로 해머분쇄한다. 특히 바람직한 콜레스티라민 알맹이의 원료물질은 상표명 도웩스 1-X2 수지(도웩스 입제로 칭함)로 다우 케미칼사로부터 얻을 수 있다. 제 7 도의 광현미경사진 (300x)에 도시된 것처럼 이들 입제는 일반적으로 구형이며 몇몇은 부분적으로 찌그러진 면을 가지고 있다. 이태리 모자니카의 롬앤드 하스사에 의하여 제공된 앰벌라이트 XE-268P 콜레스티라민 입제 (앰벌라이트 입제로 칭함)가 사용될 수 있으나 본 발명에 따라 이들로 부터 제조된 콜레스티라민 입자는 내구성 있는 정제를 얻기 위하여 다소 큰 타정력이 요구된다. 제8도의 광현미경사진 (300x)에 도시된 것처럼, 앰벌라이트 입제도 일반적으로 구형이나 파쇄부에서 비교적 크고, 매끄럽고, 편평한 표면을 가진 반구의 입제를 초래토록 파쇄되는 반면 도웩스 입제는 부분적으로 찌그러진 면을 가진 몇몇의 입제를 포함하나 가시적인 파쇄는 없다는 점에서 앰벌라이트 입제는 도웩스 입제(제7도)와 구별된다. 상기 입제를 펄버라이징 머쉬너리 (Pulverizing Machinery, Summit NJ)사제 2-DH 또는 ISH형 미세 분쇄기를 통과시킨다. 상기의 분쇄기는 연마실 위에 1/4 점프갭의 막과 여섯개의 유입구 기공을 갖추고 있다. 다른 형태의 종래 분쇄설비도 적합히 조절하면 적당하다.

그 후 멤버 분쇄도니 입제물질을 유동층 또는 다른 건조 설비에서 약 8-14 중량%, 바람직하게는 약 9-13 중량%, 가장 바람직하게는 약 12-13%의 원하는 수분함유량으로 건조시킨다. 분쇄된 물질을 에어로매틱(Aeromatic) 또는 프로세다인(Proce dyne) 건조기와 같은 유동층에서 건조시킬 때 유입구 온도를 48℃-58℃, 가장 바람직하게는 53℃로 맞추는 것이 바람직하다. 그러나, 바람직한 범위를 벗어나서 건조시킬 수도 있다. 예를 들어, 58℃를 초과한 온도는 건조주기의 초기에 사용될 수 있으나 물질의 수분 함유량이 8-14% 에 근접하면 48℃-58℃ 이내로 감소시켜야 한다. 온도 감소의 실패는 트리메틸아민 형성 및 수지 분해를 초래할 것이다. 48℃ 이하에서도 수행될 수 있으나 건조시간을 연장시키므로 경제적으로 실행될 수 없다. 건조중 분쇄된 물질은 덩어리를 형성하는 경향이 있으며 #000판, 충격용 햄머가 부착되고 고속으로 조절된 모델 D 피츠밀 (Fitzmill)을 이용하여 원하는 콜레스티라민 괴상 입자크기로 맞춘다. 입자크기를 맞추기 위한 종래의 다른 분쇄기도 사용될 수도 있다.

건조는 정제에 적합한 내구성을 제공하는데 중요하다. 예를 들어, 제 1 도에 도시된 것처럼, 상기에 기재된 분쇄물질이 약 9%의 수분 함유량을 가질 때, 3000Kg의 압축은 약 5 SCU (Strong Cobb Unit)의 경도를 가진 정제를 얻는다. 수분 함유량이 약 12.5%로 증가된다면, 동일한 압축은 경도 약 14 SCU를 가진 정제를 만든다. 압력을 4000-6000Kg으로 증가시키면 대규모 생산에 필요한 경도범위인 18-26 SCU 내인 약 18-22 SCU의 경도를 가진 정제를 제공한다. 수분 함유량을 약 12.5% 이상으로 증가시키면 타정력 6000Kg 및 그 이상에서 경도 차이가 거의 없다. 약 14% 이상의 수분함유량은 타정중 윤활문제를 초래할 수 있다.

편리하게도 수분 함유량이 바람직한 범위 아래로 건조된 콜레스티라민 입자는 제 2 도 및 제 4 도에 도시된 것처럼 과건조되지 않은 입자와 유사한 타정성을 제공하도록 바람직한 범위내로 간단히 재습윤화될 수 있다.

스테아린산 마그네슘과 같은 활택제를 첨가하면 타정 후 주형으로부터 정제를 쉽게 방출 시킬 수 있으며 펀치면에 정제의 고착을 방지하는데 도움이 된다. 약 0.3 중량%의 양을 사용하는 경우 허용되는 결과를 얻을 수 있으며, 보다 높은 양은 경도치를 감소시키는 경항이 있다.

임의로, 다른 희석제가 직접 타정 콜레스티라민 입자에 첨가될 수 있다. 그러나, 상기에 기재된 수분함유량을 가진 콜레스티라민의 중심정 혼합물이 허용되는 중심정을 제공하도록 충분히 타정될 수 있기 때문에 이와 같은 희석재는 불필요하다. 더구나, 다른 희석제의 존재는 경도, 붕괴작용 및/또는 안정성에 유해효과를 가질 수 있다. 다른 희석제는 예비 젤라틴화 옥수수 전분, 락토오스 모노하이드레이트, 미세결정질 셀룰로스, 인산칼슘, 비젤라틴화 옥수수전분, 및 덱스트로스를 포함한다. 또, 중심정 배합물은 물 또는 생리액의 존재시 정제의 붕괴작용을 용이하게 하고 따라서 활성성분의 유리를 촉진시키는 물질인 붕해제를 함유할 수 있다. 또, 중심정 혼합물은 중심정 혼합물의 유동을 증가시키고 정제 증량변화를 최소화하는데 사용되는 화합물인 활제를 함유할 수 있다. 이러한 추가의 성분은 본 기술에 숙련된 자들에게 쉽게 명백할 것이며 이러한 성분의 최적수준의 결정은 정규실험으르 수행하는 자들의 통상의 숙련내에 속한다.

콜레스티라민 입제로부터 정제로 직접 타정될 수 있는 콜레스티라민 괴상체를 제조하는 방법은 다음과 같이 구성된다.

(a) 습윤한 입제를 햄머 밀 미세 분쇄기로 통과시켜 알맹이를 연마하고;

(b) 연마된 알맹이를 48℃-58℃에서 수분 8-14 중량%로 건조시키고 ;

(c) 건조된 물질의 크기를 분류하여 정제로 직접 타정될 수 있고 상대적으로 편평한 면이 거의 없는 불규칙적인 형태와 뾰족한 가장자리를 가지는 콜레스티라민 괴상체를 제공한다.

콜레스티라민 괴상체를 어떠한 추가의 성분과 함께,

본 기술에 숙련된 자에게 쉽게 명백할 종래의 정제화수단을 이용하여 혼합하고 정제화한다.

II. 비용매 코팅

상기에 언급된 것처럼 콜레스티라민은 흡습성이며 따라서 삼킬 수 있도록 코팅되어야 한다. 불행하게도, 종래의 코팅기술(수용성 및 유기용매)은 수지가 용매에 대한 높은 친화성을 가지고 있으므로 콜레스티라민을 코팅하는데 사용될 수 없다. 따라서, 열용융 상태로 사용할 수 있고 냉각시 정제붕괴작용의 약간의 지연에 의하여 쉽게 삼킬 수 있는 왁스상 코팅응ㄹ 제공하는 신규의 코팅을 발견하였다. 상기의 코팅은 융점이 약 55℃-60℃이다.

신규의 코팅제는 스테아린산 약 60-95 중량% , 및 폴리에틸렌 글리콜 약 5-40 중량%로 구성되며 물혼화성을 제공한다. 상기 코팅제는 스테아린산 80-95중량% 및 폴리에틸렌 글리콜 5-20중량%로 이루어진다. 임의로, 코팅은 또한 대두유, 면실유 등과 같은 부분적으로 수소화된 식물성유 약 10-20 중량 %를 함유할 수 있다. 후자 성분의 첨가는 보다 양호한 뚜렷한 형태 및 가장자리를 가진 코팅정제를 제공한다. 적합한 부분 수소화 대두유는 상표명 더키 (DURKEE) 17 로 더키 풋즈(Durkee fodds)사로부터 얻을 수 있다. 특히 양호한 코팅제는 스테아린산 약 80%, 부분적으로 수소화된 대두유 약 15% 및 폴리에틸렌 글리콜 약 5%로 이루어진다.

물론, 코팅제는 착색제, 향미료 및 처리제와 같은 다른 첨가제를 함유할 수 있다. 이와 같은 첨가제는 본 기술에 숙련된 자들에게 쉽게 명백할 것이다.

코팅제를 코팅하는 일반적인 방법은 본 발명의 참고문헌에 속하는 Tuerck의 미국특허 제 3,383,237호에 기재되어 있는 바 코팅 성분을 용융시켜 혼합하고, 정제를 예열시키고 충분한 코팅제가 접촉되어 원하는 정제붕괴시간을 제공할 때까지 분무기구를 사용하여 용융된 코팅제를 접촉시키는 것으로 구성되어 있다. 일반적으로, 정제 그람당 약 50-150mg의 코팅제가 좋다. 평균 코팅 중량이 80-100mg이고, 이와 같은 방법을 위한 기초설비는 가열된 공기제공원을 가진 코팅팬(바람직하게는 배플(baffle)이 있는), 코팅물질의 용융 및 펌핑/재순환용 가열기구, 및 가열된 분무기 공기를 사용하여 코팅물질을 접촉시키는 분무장치로 구성되어 있다.

실시예 1 과 2는 본 발명에 따른 콜레스티라민 괴상체의 타정성에 대한 수분함유량의 극적인 효과를 예시한다.

실시예 1

도웩스 입제를 습식 분쇄하여 얻은 콜레스티라민 괴상체로부터 제조된 정제에 대한 수분효과

실험을 수행하여 본 발명에 따른 콜레스티라민 괴상체의 타정 특성에 대한 수분 함유량의 영향을 측정하였다. 위에 기재된 바와 같이 도웩스 입제로부터 연마, 건조된 콜레스티 라민을 제조하였다. 건조(16시간, 70℃, 진공오븐)시 손실에 의하여 측정할 때 수분함유량은 8.8%이었다. 물질의 일부를 그대로 두고 다른 부분의 수분 함유량을 변경시켜 약 5.0%, 7.5%, 12.0%, 또는 15.0% 의 목적 수분 함유량을 얻었다. 강제공기오븐(53℃에서 22시간 그 후 65℃에서 8시간)에서 그 물질을 건조시키거나 또는 진공오븐에서 5.5시간동안 70℃에서 건조시키거나 또는 계산된 수분량을 첨가시킴으로서 성취하였다. 물을 첨가할 때, 초퍼(chopper)를 끈 채로 210rpm 에서 0.67 ft³의 로디그(Lodige)혼합기에서 5분간 물질을 혼합하였다. 그 후 습윤된 재료를 30 메쉬 스크린을 통과시켜 수동으로 걸러내고 다시 5분 동안 혼합시켰다. 여기에, 계산된 양의 수분을 첨가하고 앞에서와 같이 혼합시켜 진공건조된 물질의 수분 함유량을 최초 수분량으로 되돌렸다. 사용전 적어도 24시간 동안 모든 시료를 폐쇄된 유리용기에 방치하였다.

초퍼를 끈 상태로 210rpm에서 5분간 로디그 혼합기로, 콜레스티라민과 불활성 부형제의 통상의 혼합물을 혼합하여 정제 혼합물을 제조하였다. 서로 다른 타정력에서 0.835 x 0.360 캡슐형 공구를 이용한 기기 Manestry D3B 정제 프레스에서 상기 혼합물을 타정하였다. 정제를 만드는데 사용된 타정력을 기록하였다. 합성 정제의 경도를 파마테스트 경도시험기(모델 HT-300)로 측정하였다.

결과 및 논의

각 정제 혼합물에 대한 타정력 및 얻은 정제의 경도를 비교한 타정 프로파일을 제1도에 도시한다. 이들 결과는 콜레스티라민 수분함유량이 정제 혼합물의 타정성에 영향을 미치는 것, 즉, 수분 함유량이 증가함에 따라 보다 견고한 정제가 제조될 수 있으며 비교할 만한 정제 경도를 얻는데 보다 낮은 타정력이 필요하다는 것을 명백하게 제시하고 있다. 그러나, 이와 같은 효과는 수분 함유량의 12.6%를 초과하면 감소되며 12.6% 또는 14.1% 수분 함유량의 콜레스티라민을 함유한 혼합물간에 차이가 크지 않다는 것이 명백하였다.

가장 높은 수분 함유량(14.1%)의 콜레스티라민을 함유한 혼합물을 타정시킬 때 유일한 정제화 문제점이 발생하였다. 이와 같은 혼합물을 정제공구가 주형에서 결합되도록 만들었다. 스테아린산 마그네슘 농도를 정제당 7mg으로 증가시키면 펀치결합은 제거되나 반대로 타정에 영향을 끼쳤다. 성취할 수 있는가장 높은 경도는 10.5 SCU 이었다.

가장 건조된 콜레스타라민 부분의 수분함유량(5.2%)을 그의 최초 수분함유량 (9.9%)에 근접하여 복귀시킬 때, 그 결과 얻어진 혼합물은 최초 콜레스티라민으로 만들어진 혼합물과 거의 동일한 타정 프로파일을 가지고 있었다. 이와 같은 현상은 제 2 도에 도시되며 과건조된 콜레스티라민은 적당량의 물을 첨가함으로써 타정될 수 있다는 것을 제시한다. 트리메틸아민 (TMA) 냄시가 과건조된 콜레스티라민(5.2%)으로부터 검출되었다. 5.2% 물질에 대한 TMA 함유량은 41ppm 이었고 최초물질에 대하여는 17ppm 이었다. 따라서, 콜레스티라민의 과건조는 보다 높은 TMA 농도를 초래할 것이다.

결론적으로, 본 실시예는 본 발명에 따른 콜레스티라민 괴상체의 수분함유량이 이로부터 제조된 정제의 타정 특성에 어떻게 영향을 미치는지를 예시한다. 정제 혼합물의 타정 특성은 수분함유량이 약 12.6%까지 증가됨에 따라 개선될 것이다. 과건조된 콜레스티라민은 타정성에 있어서 적당량의 물을 첨가함으로서 회복될 수 있다.

실시예 2

도웩스 입제를 습식 분쇄하여 얻은 과건조된 콜레스티라민 괴상체에 수분을 첨가한 경우 정제 경도에 미치는 효과

도웩스 입제의 서로 다른 회분을 사용하여 실시예 1을 반복하였고 그 결과의 재현성을 측정하였다. 건조시 (16시간, 70℃, 진공오븐) 손실에 의하여 측정할 때 수분함유량은 9.1% 이었다. 물질의 일부는 그대로 두고 다른 부분의 수분함유량을 변경시켜 목적 수분 함유량 약 5.0%, 7.5%, 12.0%, 또는 15.0%를 성취하였따. 상기 물질을 진공오븐에서 70℃ 2.5시간 또는 5.5시간 건조시키거나 또는 계산량의 물을 첨가하여 이와 같이 얻었다. 물을 첨가할 때 초퍼를 끈채로 210rpm 의 0.67ft³로디그 혼합기에서 5분간 그 물질을 혼합하였다. 그 후 30 메쉬 스크린을 통과시켜 습윤한 물질을 수동으로 걸러내고 다시 5분간 더 혼합하였다. 이에 더하여, 계산량의 물을 첨가시키고 이전에 기재된 대로 혼합시켜 진공건조된 물질의 수분 함유량을 최초 수분함유량에 근접하게 되돌렸다. 사용전 적어도 24시간 동안 폐쇄된 유리용기에 모든 시료를 방치하였다.

초퍼를 끈 상태로 210rpm에서 5분간 로디그 혼합기로, 콜레스티라민과 각 부분과 불활성 부형제의 통상의 혼합물을 혼합시켜 정제 혼합물을 제조하였다. 0.835인치 x 0.360인치의 캡슐형 공구를 사용하여 서로 다른 타정력에서 기구 마네스티 D3B 정제 프레스에서 상기 혼합물을 타정하였다. 정제를 만드는데 사용된 타정력을 기록하였다. 합성 정제의 경도를 파마테스트 경도시험기(모델 HT-300)로 측정하였다.

결과 및 논의

각 정제 혼합물에 대한 타정력 및 얻은 정제의 경도를 비교한 타정 프로파일을 제3도에 도시한다. 프로파일은 실시예 1(제 1 도)과 유사하였고 콜레스티라민 수분함유량이 본 발명에 따른 콜레스티라민 괴상체의 타정성에 영향을 미친다는 사실 즉, 수분 함유량이 증가함에 따라 보다 견고한 정제가 제조될 수 있으며 비교할 만한 정제 경도를 얻는데 보다 낮은 타정력이 필요하다는 것을 명백히 제시하고 있다. 그러나, 수분 함유량이 12.0%를 초과할 때 이와 같은 효과가 감소되며 12.0% 또는 14.9% 수분 함유량을 가진 콜레스티라민을 함유한 혼합물간에 큰 차이가 없다는 것이 명백하였다.

가장 높은 수분 함유량(14.9%)을 가진 콜레스티라민을 함유한 혼합물을 타정시킬 때 유일한 정제화 문제점이 발생하였다. 이와 같은 혼합물은 정제공구가 주형에 결합되도록 만들었다. 스테아린산 마그네슘은 정제당 6mg으로 증가되었지만 펀치결합을 제거시키지 못했다. 더구나, 스테아린산 마그네슘을 증가시킴으로서 반대로 타정의 영향을 받았으며, 즉 성취될 수 있는가장 높은 경도는 12.5 SCU 이었다. 실시예 1 로부터 결과는 정제당 7mg이 펀치결합을 제거시키지만 타정에 더 영향을 끼친다는 것을 나타내었다. 즉, 10.5 SCU 의 경도만이 성취될 수 있다.

가장 건조된 (5.8%) 콜레스타라민의 수분함유량(5.2%)이 그의 최초 수분함유량 (8.8%)에 근접되게 복귀될 때, 그 결과 얻어진 혼합물은 최초 콜레스티라민으로 만들어진 혼합물과 거의 동일한 타정 프로파일을 가지고 있었다. 그 프로파일은 제 4 도에 도시되어 있으며 과건조된 콜레스티라민이 적당량의 물을 첨가하여 타정될 수 있다는 것을 나타내는 실시예 1(제 2 도)과 동일하다. 과건조된 콜레스티라민 (5.8%)으로부터 TMA 냄새가 다시 검출되었다. 5.8% 물질에 대한 TMA 함유량은 48ppm 이었고 최초물질에 대하여는 10ppm 이었다. 따라서, 실시예 1에서 관찰되는 것처럼, 콜레스티라민의 과건조는 보다 높은 TMA 농도를 초래할 것이다.

결론에 있어서, 실시예 2는 본 발명에 따른 연마되고 건조된 콜레스티라민 입자의 수분함유량이 이로부터 제조된 정제의 타정 특성에 영향이 있다는 것을 예시한다. 정제 혼합물의 타정 특성은 수분함유량이 약 12.0%까지 증가됨에 따라 개선될 것이다. 콜레스티라민은 과건조된 회분은 적당량의 물을 첨가함으로써 타정성을 회복 할 수 있다. 이와 같은 연구결과는 실시예 1로부터 그 결과와 비교할 만하다.

실시예 3, 4 및 5는 본 발명에 따른 콜레스티라민 괴상체가 직접 타정될 수 있고 본 발명에 따른 따르지 않은 콜레스티라민 입자가 유사한 특성을 가지지 않는다는 것을 예시하고 있다.

이들 실시예에서, 앰벌라이트 분제수지를 본 방법에 따라 얻은 콜레스티라민 괴상체와 비교하였다.

다음의 표1에 제시된 것처럼, 도웩스 괴상체(ZO620), 앰벌라이트 괴상체 및 앰벌라이트 분제수지(R1734)의 입자 크기는 거의 동일하다.

표 1

그러나, 250x의 배율에서 취한 괴상체 및 R1734 분제수지의 주사전자 광현미경사진 (250x)은 입자 모양에서 중요한 차이를 나타내고 있다. 제9도에 도시된 것처럼, Z0620의 전체크기는 앰벌라이트 괴상체 또는 R1734 분제수지와 같거나 약간 크다. 제 10도는 앰벌라이트 괴상체가 상대적으로 큰 중심입자에 부착된 조그마한 입자로 구성되어 있다는 것을 나타내고 있다. 제11도에 도시된 것처럼 R1734 분제는 괴상물질을 매우 적으며, 단일입자가 매우 많다. 형태차이가 광현미경사진에 또한 도시되어 있다. Z0620 입자 (제9도)는 나머지 두개의 분제의 입자들과 같이 형태가 불규칙적이다. 그러나, Z0620 입자는 뾰족한 가장자리를 가지며 매끄러운/편평한 큰 표면은 적다. 앰벌라이트 입자 (제 10도)는 R1734 분제수지보다 Z0620 괴상체에 더 유사하지만 몇몇 입자가 매끄럽고/편평한 표면을 가진다는 것을 보여준다. R1734 분제 (제11도)는 비교적 매끄럽고/편평한 표면을 가진 입자로 주로 구성되어 있다. 따라서, 직접 타정에 적합한, 불규칙적인 형태의 뾰족한 가장자리를 가지며 작은 많은 입자로 형성된 괴상체로 구성된다는 것이 확실하다. 이들 입자는 보다 응집성이 많으며 따라서 타정중 괴상화하고 쉽게 결합하는 경향이 있어서 낮은 타정력에서 내구성 있는 정제를 제조한다.

도웩수와 앰벌라이트 괴상체 및 앰벌라이트 분제수지의 벌크밀도를 비교목적으로 측정하였다. 다음의 표2의 전형적인 결과는 Z0620이 앰벌라이트 괴상체 및 최종적으로 가장 높은 (탭시) 밀도를 가진 R1734 분제에 이어서 가장 낮은 밀도를 나타낸다.

표2

* 사전트 벨흐 부피계

** 탭-팍 부피계

따라서, 직접 타정에 적합한 콜레스티라민 괴상체는 0.35-0.37g/mL의 다지지 않은 상태의 벌크밀도 및 0.45-0.5m/mL의 다진 상태의 벌크밀도, 바람직하게는 0.47-0.49g/mL의 다진 상태의 벌크 밀도를 가진다.

실시예 3

앰벌라이트 R1734 분제수지와 본 발명의 콜레스티라민 괴상체의 타정성 비교

앰벌라이트 R1734 분제수지의 서로 다른 두개의 롯트를 1g 콜레스티라민 정제의 두개 회분을 제조하는데 사용하였다. 제 1 롯트는 수분 약 9.2 중량 %를 함유하였고 제 2 롯트는 수분 약 8.4 중량 %를 함유하였다. 정제회분에 대한 성취할 수 있는 가장 높은 경도는 7.0 SCU와 7.5 SCU 이었고 제조된 정제는 100 방울의 마손도 시험에 불합격하였으므로 내구성이 없다. 비교로서 본 발명에 따른 입자가 거의 동일한 조성으로 사용될 때, 21 SCU의 정제경도를 얻을 수 있었다. 18 SCU-26 SCU의 중간범위내에서 타정된 정제는 마손도 시험을 통과하였다.

평균 수분함유량 9.0 중량 %를 가진 앰벌라이트 R1734 분제수지의 또 다른 롯트를 바람직하지 못한 시도로서 1g의 콜레스티라민 중심정을 제조하는데 사용하였다. 타정력 약 7-9kg에서 성취할 수 있는 가장 높은 정제경도는 오직 10 SCU 이었고 정제는 내구성이 없었다. 비교로서 7.6 중량 % - 10.5 중량 %의 수분 함유량을 가진 본 발명에 따른 콜레스티라민 괴상체로써 중심정의 여러가지 회분을 성공적으로 제조하였다. 정제를 22 SCU (최적경도로 생각됨)로 타정시켰고 마손도시험을 통과하고 코팅공정을 제거할 정도로 충분히 견고성이 있었다.

이와 같은 연구는 이러한 발명에 따른 콜레스티라민 괴상체의 선택이 적합한 경도의 직접 타정된 정제를 제공하는데 제한적이라는 것을 나타낸다.

실시예 4

앰벌라이트 R1734 분제수지와 본 발명의 콜레스티라민 입자로 부터 제조된 정제에 대한 수분효과의 타정성 비교

수분 10 중량 %, 12.5 중량 % 및 15 중량 % 를 가진 앰벌라이트 R1734 분제수지 3롯트와 함께 수분 12.5 중량%를 가진 본 발명의 콜레스티라민 괴상체로부터 제조된 정제의 타정특성을 비교하는 실험을 수행하였다. 결과를 제5도에 도시한다.

이와 같은 연구는 앰벌라이트 R1734 분제수지의 타정특성이 수분 함유량에 관계없이 허용될 수 없다는 것을 나타내고 있다. 성취할 수 있는 가장 높은 정제경도 12-13 SUC은 과량의 타정력을 사용하여야만 얻어졌다. 비교로서, 본 발명에 따른 도웩스 입제로부터 얻은 콜레스티라민 괴상체(도웩스 Z0620 으로 칭함)로서 제조된 직접 타정정제는 타정 규격 18-26 SCU와 쉽게 일치하며 사실 과량의 타정력 없이 18 SCU를 초과하는 경도치로 타정될 수 있었다.

실시예 5

본 발명에 따른 도웩수 및 앰벌라이트 입제와 앰벌라이트 R1734 분제수지로부터 얻은 콜레스티라민 괴상체의 타정성 비교

앰벌라이트 분제수지(R1734)와 함께 본 발명의 콜레스티라민 괴상체의 타정특성을 비교하는 실험을 수행하였다. 콜레스티라민 괴상체와 앰벌라이트 R1734 분제수지는 수분 함유량 9-10%를 가지고 있었다.

대규모 제조목적으로 경제는 코팅 및 포장중 취급을 제외한 SCU 평균경도치 18-26, 바람직하게는 20-24 및 가장 바람직하게는 22-23을 가져야 한다.

제6도는 본 연구결과를 나타내며 허용되는 경도범위에 있어서 본 방법에 따라 얻은 도웩스 괴상체(Z0620)와 앰벌라이트 괴상체만이 필요로 한 경도를 가진 정제를 제공하도록 직접 타정될 수 있다는 것이 확실하다. 제6도는 또한 도웩스 입자로써 상대적으로 보다 견고한 정제가 얻어진다는 점에서 원료물로서 도웩스 입제가 앰벌라이트 입제보다 바람직하다는 것을 도시하고 있다.

이와 같은 비교연구는 앰벌라이트 R1734 분제수지로 만들어진 직접 타정된 정제가 정제경도 및 내구성에 대하여 본 발명의 콜레스티라민 괴상체로부터 제조된 정제와 비교하여 분명히 좋지 못하다는 것을 나타낸다.

실시예 6

직접 타정되고 피복된 콜레스티라민 1.0g 의 제조

정제를 콜레스티라민 (99.7%)과 스테아린산 마그네슘(0.3%)의 혼합물을 타정시켜 각각 약 1120mg의 중량을 가진 0.360 인치 x 0.835 인치 캡슐형 정제로 제조하였다.

스테아린산(80%), 부분적으로 수소화된 대두유(15%) 및 5% 폴리에틸렌 글리콜 3350 (분자량 3015-3685)로 구성된 용융코팅 조성물을 용기에서 그 성분들을 결합시키고 교반하면서 90-100℃의 온도로 가열시켜 제조하였고 일정한 용융 혼합물을 형성하였다.

약 6000 정제(6.7kg)를 24-인치 아셀라-코타 (Accela-Cota) 팬에 넣고 그 팬에 가열공기를 불어넣어 40-45℃의 온도로 가열하였다. 그후 가열된 정제를 팬 (10rpm 으로 회전됨)에서 뒤섞고 팬에 가열공기를 계속 불어넣고 용융된 코팅물질로 피복하였다. 정제에 코팅을 접촉시키는데 사용된 기구는 4개 노즐의 압축분무장치에 연결된 가열 펌프/전송라인장치로 구성되었다. 110-120℃에서 가열된 공기를 분무장치에 공급하여 노즐을 가열시키고 용융코팅 물질을 분무시켰다. 약 130mg/정제에 달하는 코팅이 피복될 때까지 코팅 작업을 계속하였다. 이와 같은 작업은 완료까지 40-45분이 필요하였다. 그 후 코팅된 정제를 뒤섞고 약 10분간 냉각시켰다.

Claims (8)

1. (a) 탭 벌크밀도가 0.45-0.5g/mL 이고 수분함유량이 8-14% 이며, 크고 매끄럽거나 평평한 표면이 상대적으로 적으며 불규칙적인 형태와 뾰족한 가장자리로 된 다수의 작은 입자로부터 형성되고, 직접 타정시 경도 18-26 SCU인 내부심(inner core)를 제공하는 콜레스티라민 괴상체의 직접 타정된 내부심과 ;

   (b) 스테아린산 60-95 중량 % 와 폴리에틸렌 글리콜 5-40 중량 %를 함유하는 비용매(solvent-free) 외부코팅으로 이루어지는 콜레스티라민 정제.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 콜레스티라민 괴상체가 (a) 습윤 콜레스티라민 입제를 햄머 및 미세분쇄기로 통과시켜 그 입제를 연마시키고 ; (b) 연마된 입제를 수분이 8-14 중량 %가 되도록 48℃-58℃에서 건조시킨 다음 ;

   (c) 콜레스티라민 괴상체를 제공하기 위해 상기 건조된 물질을 크기 분류하는 것으로 이루어진 공정에 의하여 얻어지는 콜레스티라민 정제.
3. 제 2 항에 있어서, 상기 콜레스티라민 입제가 제7도에 도시된 것 같이 일반적으로 구형이며, 부분적으로 찌그러진 표면을 가진 적은 수의 입제를 포함하는 콜레스티라민 정제.
4. 제 1 항에 있어서, 상기 콜레스티라민 괴상체의 수분함유량이 8-14%인 것을 특징으로 하는 콜레스티라민 정제.
5. 제 1 항에 있어서, 상기 콜레스티라민 괴상체의 수분함유량이 12-13%인 것을 특징으로 하는 콜레스티라민 정제.
6. 제 1 항에 있어서, 상기 비용매 외부코팅이 스테아린산 80-95 중량%와 폴리에틸렌 글리콜 5-20 중량%를 함유한 것을 특징으로 하는 콜레스티라민 정제.
7. 제 1항에 있어서, 상기 비용매 외부코팅이 부분적으로 수소화된 식물성유 10-20 중량%를 함유한 것을 특징으로 하는 콜레스티라민 정제.
8. 제 1 항에 있어서, 상기 비용매 외부코팅이 스테아린산 80중량%, 부분적으로 수소화된 대두유 15 중량 % 인 폴리에틸렌 글리콜 5 중량 %를 함유한 것을 특징으로 하는 콜레스티라민 정제.

Images