JPH03236326A - 直接圧縮コレスチラミン錠剤及びその無溶剤被覆物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の産業上の利用分野） 本発明は、直接圧縮コレスチラミン錠剤及びその無溶剤
被覆物に関する。

（従来の技術） コレスチラミン樹脂粉末は、塩基性アニオン交換樹脂の
塩であり、経口投与用のコレステロール低下剤である。

コレスチラミンは全く親水性であるが、それは水に不溶
性であり、消化管から吸収されない。コレスチラミンは
、商品名クエストラン（ＱＵＥＳＴＲＡＮ）としてブリ
ストルーマイヤーズ　カンパ＝イ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍ
ｙｅｒｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ）により粉末として市販され
る。粉末はその乾燥形態で入手されないが、消化前に常
に水またはその他の液体と混合される。推奨される成人
投薬量は、毎日１〜６回で４ｇのコレスチラミンである
。クエストランは９ｇの小包中の粉末として入手でき、
そのうち４ｇは比較的無水のコレスチラミン樹脂である
。残りの５ｇは、蔗糖、着香剤（ｆ　Ｉａｖｏｒ　ｉｎ
ｇ）及びその他の成分の如きその他添加剤を含み、粉末
を一層口に合うものにする。

明らかに、コレスチラミン樹脂が錠剤形態にすることが
でき、それにより消化前に粉末を水に混合すること及び
更に別の材料を添加して製品を口に合うものにすること
の両方に対する必要をなくすことが、大いに望ましい。

コレスチラミン樹脂が錠剤に直接圧縮し得るようにする
ことは、更に望ましい。何となれば、直接圧縮は湿式ま
たは乾式の造粒法に較べて、はるかに望ましい錠剤成形
方法であるからである。しかしながら、非常に限られた
数の製薬物質のみが、先の造粒を用いないで、直接圧縮
を可能にするのに充分な凝集強さ及び流動性を有する。

事実、製薬分野に於いて錠剤成形に使用される全ての材
料のわずかに２０％が直接圧縮し得ると概算される。こ
の方法を更に広範に使用するために、多くの材料が、材
料を調製の早い段階中に或種の特別な方法で処理するこ
とにより、あるいは活性成分と混合し流動性で且つ容易
に圧縮し得る混合物を形成する直接圧縮ビヒクルを添加
することにより改質される。勿論、直接圧縮ビヒクルの
添加なしに組成物を直接圧縮し得ることが望ましい。か
くして、好ましくは直接圧縮ビヒクルによらないで、コ
レスチラミン樹脂を錠剤に直接圧縮し得ることが望まし
い。

例え、コレスチラミンを錠剤にうまく直接圧縮したとし
ても、未だ解決しなければならない別の問題がある。コ
レスチラミンは極めて吸湿性であり、これがコレスチラ
ミン錠剤を飲み込み難いものにする。日中に入れられた
コレスチラミンは利用し得る水分を容易に吸収すること
により迅速に膨張する。非常に乾燥した口となり、錠剤
が舌にくっ着き、こうして快適に飲み込むことができな
い。それ故、錠剤を容易に飲み込めるようにするため錠
剤を被覆することが望ましい。

しかしながら、コレスチラミン錠剤を被覆する試みは難
問に行き当たる。何となれば、被覆物は通常水または有
機溶剤のいずれかを含むからである。コレスチラミンを
水系被覆物で被覆することは不可能である。何となれば
、吸湿性錠剤が被覆工程中に膨潤するからである。コレ
スチラごンを溶剤系被覆物で被覆することは難しくない
が、コレスチラミンは、溶剤に対して親和性を有し、溶
剤が乾燥工程後でさえも保持される。即ち、コレスチラ
ミン樹脂は、錠剤マトリックスそれ自体中の溶剤を、一
般に許容し得ないと考えられる水準で保持する。このよ
うな溶剤は、しばしばアルコール（例えばエタノール）
及び塩化メチレンを含む。保持されるアルコールは許容
し得るが、保持される塩化メチレンは許容し得ない。か
くして、水系または溶媒系のいずれでもなく、しかもコ
レスチラミンまたはその他の製薬錠剤に飲み込み易さを
与える被覆物に対して要望がある。

テユルク（Ｔｕｅｒｃｋ）の米国特許第３．３８３．２
３７号は、６０℃〜１３０℃の温度で溶融状態で適用さ
れる無溶剤被覆物を教示している。テユルクは、数平均
分子量１０００〜９０００を有するポリエチレングリコ
ール（ＰＥＧと称する）６０〜９０重量％と、ＰＥＧの
溶液に４５℃〜２００℃の温度で混和性である、一種以
上の合成もしくは天然の樹脂及びゴム１０〜４０重量％
とを含む被覆組成物を教示している。この特許に記載さ
れた適用方法は、錠剤を回転する被覆パン中で混転し、
錠剤を３０℃〜４０℃の温度で予熱し、保ち、溶融組成
物を所望の被覆厚さが得られるまで６０℃〜１３０℃の
温度で錠剤に連続的に適用し、ついで錠剤を混転／冷却
して被覆物を固化することを含む。

第二の刊行物、即ちテユルクら著、“ＦｏｒｍｕｌａＭ
ｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ａ　５ｏｌｖｅｎｔ
−Ｆｒｅｅ　Ｔａｂｌｅｔ　ＦｉｌｍＣｏａ　ｔ″　Ｊ
、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、＋　６２巻、１５３４〜３
７頁（１９７３年）は、１０％のセラック及び９０％の
ＰＥＧあるいは２０％のセラック及び８０％のＰＥＧの
いずれかを含む基本的なホントメルト組成物を改質する
のに使用された、ステアリン酸を含む、１７の材料のス
クリーニング研究の結果を記載している。これらの材料
は、全組成物に対して１０％の量で二つの基本的なホッ
トメルト組成物に夫々添加された。その他の量は評価さ
れなかった。ついで、改質された組成物が、テユルクの
特許に記載された装置及び方法を用いて適用された。テ
ユルクらは、評価した添加剤の中で、ひまし油、ココア
バター及びξリスチン酸イソプロピルのみが基本配合物
を改良することを見い出した。

ポリエチレングリコールは、若干不快なひどい味をもつ
。また、錠剤被覆物中のポリエチレングリコールの高含
量は、粗く見えるか、あるいはでこぼこの表面Ｍｉ織の
錠剤を生じることがわかった。

更には、ポリエチレングリコール含量を成る割合を過ぎ
て増大すると、取扱い中の亀裂により明らかなように、
被覆物の耐久性を減少するようである。一般に、ＰＥＧ
は不快な味及び臭気のために高濃度で錠剤被覆物に使用
されない。かくして、多量のポリエチレングリコールに
帰因する欠点を解消する無溶剤被覆物を配合することが
望ましい。

（発明が解決しようとする課題） 従って、本発明の目的は、直接圧縮可能なコレスチラミ
ン錠剤の製造方法を提供することである。

本発明の別の目的は、賦形剤または添加剤を本質的に有
しない錠剤に直接に圧縮し得る凝集コレスチラミン樹脂
を提供することである。

本発明の更に別の目的は、少量のポリエチレングリコー
ルを含み、且つコレスチラミンの如き錠剤を被覆するの
に使用し得る、平滑な無溶剤被覆物を提供することであ
る。

（課題を解決するための手段） 直接圧縮可能なコレスチラミン凝集粒子（凝集物〉が提
供される。凝集物は約８重量％〜約１４重量％の範囲の
含水率を有し、比較的少ない平滑もしくは平らな表面を
有する多数の小さな不規則な形状のぎざぎざの端部の断
片からつくられる。

上記のコレスチラミン凝集粒子を主として含む製薬錠剤
並びに直接圧縮可能なコレスチラミン凝集物の製造方法
がまた提供される。

また、無溶剤被覆物が提供され、この被覆物は約６０重
量％〜約９５重量％のステアリン酸及び約５重量％〜約
４０重量％のポリエチレングリコールを含む。無溶剤被
覆物は、本発明に従って調製されたコレスチラミン錠剤
を含む、製薬錠剤を被覆するのに使用し得る。

（発明の詳細な説明） 上記の如く、コレスチラミンは極めて吸湿性であり、そ
れ故口の粘膜との接触から防止されるべきである。それ
故、本発明に従って調製された錠剤は、以下に記載され
る被覆物の如き無溶剤被覆物中に封入された直接圧縮コ
レスチラミン“コア錠剤”を含む。無溶剤被覆物は、容
易に飲み込むことができる錠剤を与える。

１、　　　　　コレスチラよンコア 特別の形状及び含水率のコレスチラミン凝集粒子は、許
容し得る硬度値を有する製薬錠剤に直接圧縮し得ること
がわかった。特に、コレスチラミン粒子は、それらが、
あったとしても、少ない平滑もしくは平らな表面及び約
８〜１４重量％の含水率を有する多数の小さい不規則な
形状のぎざぎざの端部の断片からつくられた凝集粒子か
らなる時に、直接圧縮し得ることがわかった。凝集粒子
の嵩密度は、サージェントーウェルチボルメータ（Ｓａ
ｒｇｅｎｔ−Ｗｅｌｃｈ　Ｖｏｌｕｍｅｒｅｒ）装置で
測定して為容器に入れていない（ｌｏｏｓｅ）場合には
、約０．３５〜０．３７ｇ／−であり、タソプーパソク
ボルメーター（ｔａｐ−Ｐａｋ　Ｖｏｌｕｍｅｔｅｒ）
で測定してタソプド（ｔａｐｐｅｄ）の場合には、約０
．４５〜０．５ｇ／−である。

上記のコレスチラミン粒子を製造するのに使用し得る方
法は、以下のとおりである。湿った（約７０％の水）コ
レスチラミンビードレットは、そのままハンマーミルに
かけられる。特に好ましいコレスチラミンビードレート
原料は、ダウ・ケミカル・カンパニ４　　（Ｄｏｗ　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）から商品名ダウエッ
クス１−Ｘ２樹脂（本明細書中、ダウエックスビードレ
ットと称する）として入手し得る。第７図の顕微鏡写真
（３００倍）に示されるように、これらのビードレット
は一般に球形であり、わずかなビードレットが部分的に
崩壊された表面を有する。ローム・アンド・ハース（Ｒ
ｏｈｍ　ａｎｄ　Ｈａａｓ）　（モザニカ（Ｍｏｚｚａ
ｎｉｃａ）　、イタリア）から供給されるアンバーライ
ト（ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ）ＸＥ−２６８Ｐコレスチラミ
ンビードレツト　（本明細書中、アンバーライトビード
レットと称する）が使用し得るが、本性に従ってそれか
ら調製されたコレスチラミン粒子は、耐久性の錠剤を得
るために明らかに一層大きな圧縮力を必要とする。第８
図の顕微鏡写真（３００倍）に示されるように、アンバ
ーライトビードレットはまた球形であるが、アンバーラ
イトビードレフトは破壊されて、破壊領域で比較的大き
な平滑で平らな平面を有するほぼビードレット半球体を
生じ、一方ダウニツクスピードレットは目視し得る破壊
部分をもたず、少しのビードレットが部分的に崩壊した
表面を有するという点で、ダウエックスピードレット（
第７図）から区別される。ビードレフトは、パルパライ
ジング・マシナリイ（Ｐｕｌｖｅｒｉｚｉｎｇ　Ｍａｃ
ｈｉｎｅｒｙ　、。

サミソトＮＪ）から販売されるミクローパルパライザー
（Ｍｉｋｒｏ−Ｐｕｌｖｅｒｉｚｅｒ）型２−ＤＨまた
はＩＳＨのいずれかに通される。ミルは、Ａ“ジャンプ
ギヤツブスクリーン及び粉砕室の上に開いた６つの入口
を備えている。その他の型の通常の微粉砕装置が、適当
な調整でもって好適である。

ハンマミルにかけられたビードレフト材料は、次に、流
動床その他の乾燥装置中で約８重量％〜約１４重量％、
好ましくは約９重量％〜約１３重量％、最も望ましくは
約１２〜１３％の所望の含水率まで乾燥される。微粉砕
された材料をアエロマチインク・ドライヤー（Ａｅｒｏ
ｍａｔｉｃ　Ｄｒｉｅｒ）またはプロセダイン・ドライ
ヤー（Ｐｒｏｃｅｄｙｎｅ　Ｄｒｉｅｒ）の如き流動床
中で乾燥する場合、入口温度は好ましくは４８℃〜５８
℃、最も好ましくは５３℃に七ソ卜すべきである。しか
しながら、好ましい範囲の外の温度で乾燥することが可
能である。例えば、５８℃を越える温度が乾燥サイクル
の開始時に使用し得るが、材料の含水率が８〜１４％に
近づく時には、４８℃〜５８℃の範囲内に低下されるべ
きである。温度を低下することを失敗すると、トリエチ
ルアミン生成と共に樹脂の分解を生じる。

４８℃未満の温度が使用し得るが、乾燥時間を延長し、
それ故経済的に実行し得ない。乾燥中、微粉砕された材
料は塊を形成する傾向があり、＃０００プレート、衝撃
ハンマーを備え高速にセットされたモデルＤフィッツミ
ル（Ｍｏｄｅｌ　　ＤＦｉｔｚｍｉｌｌ）を使用するこ
とにより、所望のコレスチラミン凝集粒子の大きさに分
粒される。粒子を分粒するのに通常使用されるその他の
ミルが、また使用できる。

乾燥は、充分な耐久性の錠剤を与えるのに重要である。

例えば、第１図に示されるように、上記の微粉砕された
材料が約９％の含水率を有する場合には、３０００　ｋ
ｇの圧縮は、約５のストロング・コンブ・コニソト（Ｓ
ｔｒｏｎｇ　Ｃｏｂｂ　Ｕｎｉｔｓ）（ＳＣＵ）の硬度
を有する錠剤を生しる。含水率が約１２．５％に増加さ
れる場合には、同し圧縮は約１４５ＣＵの硬度を有する
錠剤を生しる。圧力を４０００〜６０００瞳に増加する
と、約１８〜２２ＳＣＵの硬度を有する錠剤を与え、こ
れは大量生産に所望される１８〜２６ＳＣＵ範囲内にあ
る。含水率を約１２．５％より上に増加すると、６００
０　ｋｇ以上の圧縮力で、あったとしても、わずかに認
められる硬度の差を生じる。約１４％より上の含水率は
圧縮中に潤滑上の問題を生じることがある。

都合のよいことに、好ましい範囲より低い含水率に乾燥
されたコレスチラミン粒子は、好ましい範囲内に簡単に
再び湿らせて、第２図及び第４図に示されるように過度
に乾燥されなかった粒子の圧縮性と同様の圧縮性を得る
ことができる。

ステアリン酸マグネシウムの如き滑剤の添加は、圧縮後
にダイから錠剤を取り出すことを容易にすること、及び
パンチ面への錠剤の粘着を防止することに有益である。

約０．３重量％の量は、許容し得る結果を与えたが、そ
れより多い量では、減少した硬度値を与える傾向がある
。

必要により、その他の希釈剤が直接圧縮し得るコレスチ
ラミン粒子に添加し得る。しかしながら、このような希
釈剤は必要ではない。何となれば、上記の含水率を有す
るコレスチラミンのコア錠剤ブレンドは、許容し得るコ
ア錠剤を得るのに充分に圧縮可能であるからである。更
に、その他の希釈剤の存在は、硬度、面前、及び／また
は安定性に有害な作用を及ぼすことがある。その他の希
釈剤は、前糊化トウモロコシ澱粉、ラクトース−水和物
、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、未糊化トウ
モロコシ澱粉、及びデキストロースを含む。また、コア
錠剤配合物は面前剤を含んでもよく、これは水または生
理液の存在下で錠剤の崩壊を容易にし、かくして活性成
分の放出を早める物質である。また、コア錠剤ブレンド
は滑剤を含んでもよく、これはコア錠剤ブレンドの流れ
を改良し、且つ錠剤の重量変化を最小にする化合物であ
る。このような付加的な成分は、当業者に明らかであり
、このような成分の最適量の決定は、日常の実験を用い
て当業者の通常の技能の範囲内にある。

上記の如く、コレスチラミン凝集物が錠剤に直接圧縮し
得る、コレスチラミンビードレートからコレスチラミン
凝集物の製造方法は、 （ａ）　　湿ったコレスチラミンビードレフトをハンマ
ーミル微粉砕機に通してビードを粉砕し、わ）粉砕され
たビードを８〜１４重量％の水分水準まで４８℃〜５８
℃で乾燥し、 （ｃ）　　乾燥物質を分粒して、錠剤に直接圧縮し得る
コレスチラミン凝集物質（この凝集物は不規則な形状で
あり、ぎざぎざの端部であり、比較的に少ない平らな表
面をもつ）を得る ことを含む。

コレスチラミン凝集物は、付加的な成分と一緒に、ブレ
ンドされ、当業者に明らかな通常の錠剤成形手段を用い
て錠剤に成形される。

■、無溶剤被覆物 上記の如く、コレスチラミンは吸湿性であり、それ故、
飲み込み可能であるために被覆すべきである。不運なこ
とに、通常の被覆技術（水性溶剤及び有機溶剤）はコレ
スチラミンを被覆するのに使用し得ない。何となれば、
その樹脂は溶剤に対して高い親和性を有するからである
。それ故、ホットメルトとして適用でき、冷却すると、
錠剤崩壊をわずかに遅延することにより飲み込みを容易
にするワックス状の被覆物を与える、新規な被覆物が発
見された。被覆物は約５５℃〜６０℃の融点を有する。

新規な被覆物は、約６０〜９５重量％のステアリン酸、
及び約５〜４０重量％のポリエチレングリコール（これ
は水混和性を与える）を含む。好ましくは、被覆物は８
０〜９５重量％のステアリン酸及び５〜２０重量％のポ
リエチレングリコールを含む。また、被覆物は、必要に
より、約１０〜２０重量％の部分水素化された植物油、
例えば大豆油、綿実油、等を含んでもよい。後者の成分
の添加は、良好な輪郭の形状及び端部を有する被覆錠剤
を与える。好適な部分水素化大豆油は、デュルキイ・フ
ーズ（Ｄｕｒｋｅｅ　Ｆｏｏｄｓ）から商品名デュルキ
イ１７として入手し得る。特に良好な被覆物は、約８０
％のステアリン酸、約１５％の部分水素化大豆油、及び
約５％のポリエチレングリコールを含む。

被覆物は、勿論、着色剤、着香剤及び加工助剤の如き、
その他の添加剤を含んでもよい。このような添加剤は、
当業者に明らかである。

被覆物を適用するための一般的な方法は、テユルクの米
国特許第３，３８３．２３７号（本明細書に参考として
含まれる）に記載されており、この方法は被覆物成分を
溶融、混合し、錠剤を予熱し、ついで所望の錠剤崩壊時
間を得るのに充分な被覆物が適用されるまで、噴霧装置
を用いて溶融被覆物を適用することからなる。一般に、
錠剤１ｇに対し約５０〜１５０■の被覆物が満足であり
、８０〜１００■の平均被覆重量が好ましい。この方法
のための基本装置は、加熱プロセス空気の源を備えた被
覆パン（好ましくは、じゃま板付き）、被覆材料を加熱
し、ポンプ輸送／再循環するための加熱装置、及び加熱
された噴霧用空気を利用して被覆材料を適用する噴霧系
を含む。

実施例１及び２は、本発明に従って、コレスチラミン凝
集物の圧縮性に及ぼす含水率の著しい効果を説明する。

実施例　１ ダウエックスピードレックスを湿式微粉砕することによ
り得られたコレスチラミン凝集物から　　された　　に
　ぼす　　の 本発明に従って、コレスチラミン凝集物の圧縮特性に及
ぼす含水率の影響を測定するため、実験を行なった。粉
砕され乾燥されたコレスチラミンを、上記のようにして
、ダウエックスビードレットから調製した。含水率は、
乾燥（１６時間、７０℃、減圧オーブン）の際の損失に
より測定して８．８％であった。材料の一部をそのまま
保った。

その他の部分の含水率を変えて目標の約５．０％、７．
５％、１２．０％または１５．０％の含水率を得た。

これは、材料を強制熱風炉中で乾燥すること（５３℃で
２２時間、ついで６５℃で８時間）、または減圧オープ
ン中７０℃で５．５時間乾燥すること、または計算量の
水を添加することにより行なった。水を添加した時、材
料を０．６７立方フイートのロジゲ（Ｌｏｄｉｇｅ）　
　ミキサー中でチョッパーをオフにして２１０ｒｐｎ＋
で５分間ブレンドした。

ついで、湿った材料を３０メツシユの篩で手動で篩分け
し、更に５分間ブレンドした。加えて、減圧乾燥された
材料の含水率は、計算量の水を添加し、上記のようにブ
レンドすることにより、もとの含水率に戻した。全ての
試料を、使用前に密閉ガラス容器中で少なくとも２４時
間保った。

錠剤ブレンドは、不活性な賦形剤の通常のブレンドを、
ロジゲミキサー中でチョッパーをオフにして２１Ｏｒｐ
ｍで５分間、コレスチラミンの各部分と混合することに
より調製した。ブレンドを、０．８３５’　Ｘｏ、３６
０’のカプセル形成形用具を用いて、異なる圧縮力で計
装マネストリイ（Ｍａｎｃｓ−ｔｒｙ）　Ｄ　３　Ｂ錠
剤成形プレスで圧縮した。錠剤をつくるのに使用した圧
縮力を記録した。得られた錠剤の硬度を、ファーマチス
ト・ハードネス・テスター（Ｐｈａｒｍａｔｅｓｔ　Ｈ
ａｒ＋ｊｎｅｓｓ　Ｔｅ５ｔｅｒ）　（型式ＨＴ−３０
０）で測定した。

結果及び解説 圧縮力及び各錠剤ブレンドに関して得られた錠剤硬度を
比較する圧縮プロフィールが、第１図に示される。これ
らの結果は、コレスチラミン含水率が錠剤ブレンドの圧
縮性に影響することを明らかに示す。即ち、含水率が増
加した時、−層硬い錠剤を得ることができ、匹適する錠
剤硬度を得るには、−層重さい圧縮力が必要とされた。

しかしながら、含水率が１２．６％を越えた場合には、
この効果は減少し、含水率１２．６％または含水率１４
．１％のコレスチラミンを含むブレンド間では、著しい
相違が明らかではなかった。

最高の含水率（１４，１％〉を有するコレスチラミンを
含むブレンドを圧縮した場合に、唯一の錠剤成形上の問
題が生じた。このブレンドは、錠剤成形用具がグイ中で
動かなくなることをひき起した。ステアリン酸マグネシ
ウムの濃度を錠剤当り７■に増加したところ、パンチが
動かなくなることを解消したが、圧縮に悪影響を及ぼし
た。得ることができた最高の硬度は１０．５　Ｓ　ＣＵ
であった。

最も乾燥したコレスチラミン部分の含水率（５，２％）
を、そのもとの含水率（９，９％）付近に回復した時、
得られたブレンドはもとのコレスチラミンでつくられた
ブレンドとほぼ同し圧縮プロフィールを有していた。こ
の現象は、第２図に示されており、コレスチラミンの過
度に乾燥されたバンチが適当な量の水を添加することに
より圧縮可能にし得ることを示す。トリメチルアミン（
ＴＭＡ）が、過度に乾燥されたコレスチラミン（５，２
％）から検出された。５．２％の材料のＴＭＡ含量は４
１ｐｐｍであり、もとの材料では１７ｐｐｍであった。

かくして、コレスチラミンの過度の乾燥は、−層高いＴ
ＭＡｆ１度を生じる。

結論として、この実施例は、本発明に従ってコレスチラ
ミンの凝集物の含水率が、それからつくられた錠剤の圧
縮特性に、如何に影響するかを説明する。含水率が約１
２．６％まで増加されると、錠剤ブレンドの圧縮特性が
改善する。コレスチラミンの過度に乾燥されたハツチは
、適当量の水を添加することにより、圧縮性に関して、
救済される。

実施例　２ ダウエックスピードレフトを湿式微粉砕することにより
得られた過度に乾燥されたコレスチラミン凝集物へ水分
を添加することの錠剤に及ぼす　果 結果の再現性を測定するために、ダウエックスピードレ
ットの異なるバッチを用いて実施例１を繰返した。含水
率は、乾燥（１６時間、７０℃、減圧オーブン）の際の
損失により測定して９．１％であった。材料の一部をそ
のまま保った。その他の部分の含水率を変えて、目標の
約５．０％、７．５％、１２．０％、または１５．０％
の含水率を得た。

これは、材料を減圧オーブン中７０℃で２．５時間また
は５．５時間乾燥すること、または計算量の水を添加す
ることにより行なった。水を添加した時、材料を０．６
７立方フイートのロジゲミキサー中でチョッパーをオフ
にして２１０ｒｐｍで５分間ブレンドした。ついで、湿
った材料を３０メツシユの篩で手動で篩分けし、更に５
分間ブレンドした。

加えて、減圧乾燥された材料の含水率は、計算量の水を
添加し、上記のようにブレンドすることにより、そのも
との含水率付近に戻した。全ての試料を、使用前に密閉
ガラス容器中で少なくとも２４時間保った。

錠剤ブレンドは、不活性な賦形剤の通常のブレンドを、
ロジゲミキサー中でチョッパーをオフにして２１０ｒｐ
ｏ＋で５分間、コレスチラミンの各部分と混合すること
により調製した。ブレンドを、０、８３５インチＸ０．
３６０インチのカプセル形成形用具を用いて、異なる圧
縮力で計装マネスティ（Ｍａｎｅｓｔｙ）　Ｄ　３　Ｂ
錠剤成形プレスで圧縮した。錠剤をつくるのに使用した
圧縮力を記録した。得られた錠剤の硬度を、ファーマチ
スト・ハードネス・テスター（型式ＨＴ−３００）で測
定した。

猪果反墾脛説 圧縮力及び各錠剤ブレンドに関して得られた錠剤硬度を
比較する圧縮プロフィールが、第３図に示される。これ
らのプロフィールは実施例１のプロフィール（第１図）
と同様であり、本発明に従って、コレスチラミンの含水
率がコレスチラミン凝集物の圧縮性に影響することを明
らかに示す。

即ち、含水率が増加した時、−層硬い錠剤を製造するこ
とができ、匹適する錠剤硬度を得るには、−層重さい圧
縮力が必要とされた。しかしながら、含水率が１２．０
％を越えた場合には、この効果は減少し、そして含水率
１２．０％または含水率１４．９％のコレスチラミンを
含むブレンド間では、著しい相違が明らかではなかった
。

最高の含水率（１４，９％）を有するコレスチラピンを
含むブレンドを圧縮した場合に、唯一の錠剤成形上の問
題が生じた。このブレンドは、錠剤成形用具がダイ中で
動かなくなることをひき起した。ステアリン酸マグネシ
ウムの濃度を錠剤１個当り６■に増加したが、パンチが
動かなくなることを解消しなかった。更に、ステアリン
酸マグネシウムを増加することにより、圧縮が悪影響さ
れ、即ち得ることができた最高の硬度は１２．５３ＣＵ
であった。実施例１からの結果は、錠剤１個当り７■が
パンチが動かなくなることを解消したが、圧縮が大きく
影響されたことを示した。即ち、わずかに１０．５ＳＣ
Ｕの硬度が得られた。

最も乾燥したコレスチラミン部分の含水率（５，８％）
を、そのもとの含水率（８，８％）付近に回復した時、
得られたブレンドは、もとのコレスチラミンでつ（った
ブレンドとほぼ同し圧縮プロフィールを有する。これら
のフロフィールは第４図に示され、実施例１　（第２図
〉と一致し、これは、コレスチラミンの過度に乾燥され
たバッチが適当量の水を添加することにより圧縮可能に
し得ることを示す。再度、ＴＭＡ臭気が過度に乾燥され
たコレスチラミン（含水率５．８％）から検出された。

５．８％の含水率の材料に関してＴＭＡ含量は４８ｐｐ
ｍであり、もとの材料では１０ｐｐｍであった。かくし
て、実施例１に観察されたように、コレスチラミンの過
度の乾燥は、−層高いＴＭＡ濃度を生じる。

結論として、実施例２は、本発明に従って粉砕され乾燥
されたコレスチラミン粒子の含水率が、それからつくら
れた錠剤の圧縮特性に影響することを説明する。含水率
が約１２．０％まで、増加される時に、錠剤ブレンドの
圧縮特性が改善する。

コレスチラミンの過度に乾燥されたバ・ソチは、適当量
の水を添加することにより、圧縮性に関して、救済し得
る。この研究の結果は、実施例１の結果に匹適する。

実施例３．４、及び５は、本発明のコレスチラミン凝集
物が直接圧縮し得ること、及び本発明に従うものではな
いコレスチラミン粒子が同様の性質をもたないことを説
明する。

これらの実施例に於いて、アンバーライト粉末樹脂を、
本坊に従って得られたコレスチラミン凝集物と比較した
。下記の表１に示されるように、ダウエックス凝集物（
ＺＯ６２０）、アンバーライト凝集物及びアンバーライ
ト粉末樹脂（Ｒ１７３４）の粒径はほぼ同しであった。

表　　　　　　Ｉ 粒径分布 アルピン・シーブ・アパレータス （Ａｌ　ｉｎｅ　５ｉｅｖｅ　Ａ　　ａｒａｔｕｓ）０ ０ ００ ００ ２５ ３２５を通過 ７ ３ ７ ６ ６ ０ ０ ４ ３ しかしながら、２５０倍の倍率で撮られた、凝集物及び
Ｒ１７３４の走査電子顕微鏡写真（２５０Ｘ）（第９図
、第１０図及び第１１図）は、これらの粒子の外観に有
意な差を示す。第９図に示されるように、２０６２０粒
子の全サイズはアンバーライト凝集物またはＲ１７３４
粉末樹脂と同様であるか、またはわずかに大きい。第１
Ｏ図は、アンバーライト凝集物が大きなコア粒子に付着
された小さな粒子からなることを示す。第１１図に見ら
れるように、Ｒ１７３４粉末は、非常に少ない凝集材料
と共に多数の大きな単一粒子を有する。また、形状の差
が、これらの顕微鏡写真に示される。２０６２０粒子（
第９図）は、その他の粉末からの粒子と同様に、形状が
不規則である。

しかしながら、２０６２０粒子はぎざぎざの端部及び比
較的少ない大きな平滑表面／平らな表面を有する。アン
バーライト粒子（第１０図）は、Ｒ１７３４粉末樹脂よ
りも２０６２０凝集物に似ているが、平滑表面／平らな
表面を有する幾つかの粒子の形跡を示す。Ｒ１７３４粉
末（第■１図）は、比較的に大きな平滑表面／平らな表
面を有する粒子から主として戒る。それ故、直接圧縮に
適した粒子は多くの少さな不規則の形状のぎざぎざの端
部の粒子から猛威された凝集物からなるべきであること
が明らかである。

これらの粒子は一層凝集性であり、かくして圧縮中に凝
集し容易に結合して低い圧縮力で耐久性の錠剤を生成す
る傾向を有する。

ダウエックス凝集物及びアンバーライト凝集物及びアン
バーライト粉末樹脂の嵩密度を、比較目的で測定した。

下記の表■中の典型的な結果は、ＺＯ６２Ｑが最も稠密
ではなく、次にアンバーライト凝集物であり、最後にＲ
１７３４粒末が最高の（タソプド）密度を有することを
示す。

表 ■ Ｚ０６２０　　　　　　　　０．３６３　　　　　０．
４７８アンバ　−　ライト　凝集物　　　　０．３７０
　　　　　　　０．４８５Ｒ１７３４０，３８２０，５
２５ ＊　　サージェント・ヘルチ・ポリュメーター＊＊　タ
ソブーパクボリューメーター かくして、直接圧縮に適したコレスチラごン凝集物は、
０．３５〜０．３７　ｇ／ｄのルース嵩密度及び０．４
５〜０．５ｇ／−のタフブト嵩密度を有し、０．４７〜
０．４９ｇ／−のタフブト嵩密度が好ましい。

実施例　３ アンバーライ）Ｒ１７３４粉末樹脂及び氷見のコレスチ
ラミン凝　　の　　　の比較アンバーライトＲ１７３４
粉末樹脂の二つの異なるロフトを使用して１ｇのコレス
チラミン錠剤の二つのバッチを調製した。第一のロフト
は約９．２重量％の水分を含み、第二のロフトは約８．
４重量％の水分を含んでいた。これらの錠剤バッチに関
して得ることができる最高の硬度は７．０３ＣＵ及び？
、５ＳＣＵであり、製造した錠剤は、それらが１００回
落下の脆砕性試験に不合格であったので、耐久性ではな
かった。対照的に、本発明の粒子をほぼ同じ瓶底物中に
使用した時、２１ＳＣＵの錠剤硬度を得ることができた
。１８ＳＣＵ〜２６ＳＣＵの工程内範囲内で圧縮された
錠剤は脆砕性試験に合格した。

９．０重量％の水の平均含水率を有するアンバーライ）
Ｒ１７３４粉末樹脂の別のロフトを、不成功の試みで使
用して１ｇのコレスチラミンコア錠剤１ｇを製造した。

約７〜９　ｋｇの圧縮力で得ることができる最高の錠剤
硬度は、わずかにｌ０３ＣＵであり、錠剤は耐久性では
なかった。対照的に、７．６重量％〜１０．５重量％の
範囲の含水率を有する本発明のコレスチラミン凝集物を
用いて、コア錠剤の幾つかのバッチをうまく製造した。

錠剤を２２ＳＣＵ（最高の硬度と考えられる）に圧縮し
、脆砕性試験に合格し被覆方法に耐えるのに充分耐久性
であった。

この研究は、本発明によるコレスチラミン凝集物の選択
が好適な硬度の直接圧縮された錠剤を製造するのに重要
であることを説明する。

実施例　４ アンバーライトＲ１７３４粉末樹脂及び本発明のコレス
チラミン錠剤から調製した錠剤にぼす　　の　　の １２．５重量％の水分を有する本発明のコレスチラミン
凝集物から調製した錠剤の圧縮性を、１０重量％、１２
．５重量％及び１５重量％の水分を有するアンバーライ
トＲ１７３４粉末樹脂の三つのロフトと比較するために
実験を行なった。結果を第５図に示す。

この研究は、アンバーライ）Ｒ１７３４粉末樹脂の圧縮
特性が含水率にもかかわらず許容し得ないことを示す。

得ることができる最高の硬度１２〜１３ＳＣＵは、過剰
の圧縮力を使用することのみにより得られた。対照的に
、本発明に従ってダウエックスビードレフトから得られ
たコレスチラミン凝集物（本明細書中、ダウエックスＺ
　０６２０と称される）で製造した直接圧縮された錠剤
は、１８〜２６ＳＣＵの圧縮基準を容易に満足し、事実
、過剰の圧縮力を用いないで１８３ＣＵを超える硬度値
に圧縮することができた。

実施例　５ 本発明に従ってダウエックスビードレフト及びアンバー
ライトビードレットから得られたコレスチラミン凝集物
とアンバーライト粉末との 本発明のコレスチラミン凝集物の圧縮性をアンバーライ
ト粉末樹脂（Ｒ１７３４）と比較するために実験を行な
った。コレスチラミン凝集物及びアンバーライ）Ｒ１７
３４粉末樹脂は、９〜１０％の含水率を有していた。

大量生産の目的のため、錠剤は、被覆及び包装中の取扱
いに耐えるため、ＳＣＵ平均硬度値１８〜２６、好まし
くは２０〜２４、最も好ましくは２２〜２３を有する必
要がある。

第６図は、この研究の結果を示し、許容し得る硬度の範
囲で、本発明に従って得られたダウエ・７クス凝集物及
びアンバーライト凝集物のみが直接圧縮されて所望の硬
度を有する錠剤を得ることができることが明らかである
。また、第６図は、比較的硬い錠剤がダウエックス粒子
を用いて得られる点でダウエックスビードレフトがアン
バーライトビードレットよりも原料として好ましいこと
を説明する。

この比較研究は、アンバーライトＲ１７３４粉末樹脂を
用いてつくられた直接圧縮錠剤が、本発明のコレステラ
５ン凝集物からつくられた錠剤に較べて、錠剤硬度及び
耐久性に関して明らかに劣ることを説明する。

実施例　６ 直接圧縮され被覆されたコレスチラくン１．０の　　　
の コレスチラミン（９９，７％）とステアリン酸マグネシ
ウム（０，３％）との混合物を、夫々約１１２０■の重
量の０．３６０インチＸ０．８３５インチのカプセル形
錠剤に圧縮することにより錠剤を調製した。

ステアリン酸（８０％〉、部分水素化大豆油（１５％）
、及び５％ポリエチレングリコール３３５０　（分子量
範囲３０１５〜３６８５）からなる溶融被覆組成物は、
諸成分を容器中で合わせ、ついでそれらを攪拌しながら
９０〜１００℃の温度に加熱して均質な溶融混合物を生
成することにより調製した。

約６０００個の錠剤（６，７ｋｇ）を、２４インチのア
クセラーコタ（Ａｃｃｅｌａ−Ｃｏｔａ）パン中に入れ
、加熱空気をパン中に導入することにより４０〜４５℃
の温度に温めた。ついで、加熱した錠剤を、パン（１０
ｒｐｍで回転）中で、加熱空気をパンに導入し続けなが
ら、混転し、溶融被覆材料で被覆した。被覆物を錠剤に
適用するのに使用した装置は、４個のノズル空気噴霧系
に連結された加熱ポンプ／移送ライン系からなるもので
あった。

１１０〜１２０℃に加熱された空気を噴霧系に供給して
、ノズルを加熱し、溶液被覆材料を噴霧した。錠剤１個
当り約１３０ｍｇの重量の被覆物が被覆されるまで、被
覆物の適用を続けた。この適用は、完結するまで４０〜
４５分を要した。ついで、被覆錠剤を約１０分間混転、
冷却した。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第４図は、本発明に従って調製されたコレスチ
ラミン錠剤に関して、含水率、圧縮力及び平均錠剤硬度
の関係を示すグラフである。 第５図は、本発明によらずにコレスチラミン粉末粒子（
Ｒ１７３４）から調製されたコレスチラミン錠剤に対し
、本発明に従ってコレスチラミン凝集物（２０６２０）
から調製されたコレスチラミン錠剤に関して、圧縮力と
平均錠剤硬度との関係を示すグラフである。 第６図は、本発明に従って、ダウエックス■Ｘ２ビード
レット及びアンバーライトＸＥ−２６８Ｐビードレット
から夫々得られたコレスチラミン凝集物２０６．２０及
びアンバーライト凝集物、並びにアンバーライトＸＥ−
２６８Ｐ粉末樹脂粒子（Ｒ１７３４）から調製された直
接圧縮コレスチラミン錠剤に関して、圧縮力と平均錠剤
硬度との関係を示すグラフである。 第７図は、本発明に従って直接圧縮し得るコレスチラミ
ン凝集物（第９図）を得るため、本発明に従って処理し
得るダウエックス１−Ｘ２コレスチラミンビードレツト
の粒子構造を示す走査電子顕微鏡写真である。 第８図は、本発明に従って直接圧縮し得るコレスチラミ
ン凝集物（第１０図）を得るため、本発明の方法に従っ
て処理し得るアンバーライトＸＥ２６８Ｐコレスチラミ
ンビードレットの粒子構造を示す走査電子顕微鏡写真で
ある。 第９図は、本発明に従って錠剤に直接圧縮し得る、ダウ
エックスｌＸ２コレスチラミン樹脂ビードレツトから調
製されたコレスチラミン凝集物の粒子構造を示す走査電
子顕微鏡写真である。 第１０図は、本発明に従って錠剤に直接圧縮し得る、ア
ンバーライトＸＥ−２６８Ｐ樹脂ビードレットから調製
されたコレスチラミン凝集物の粒子構造を示す走査電子
顕微鏡写真である。 第１１図は、直接圧縮し得ないコレスチラミンアンバー
ライ）ＸＥ−２６８Ｐ粉末樹脂粒子（本明細書中、Ｒ１
７３４と称される）の粒子構造を示す走査電子顕微鏡写
真である。 図面の浄書（内容に変更なし） ２０　◆ ２４　＋ ２０　◆ 圧縮力（ｌｏ００ｋｇ単位） Ａ　　　　９　　１２　　１５　　　（ｅ圧縮力（ｌｏ
ｏＯｋｇ単位） ＦＩＧＬＩＲＥ　２ １ ４ ７ ＦＩＧＵＲＥ　１ ２０　＋ ＦＩＧＵＲＥ　３ 盲 ］ ２０　＋ ０　＋ ２ ５ Ｂ １ 圧縮力（１０００ｋｇ単位） ＦＩＧＵＲＥ ４ ７ ＦＩＧＩＩＲＥ　５ 圧縮力（１０００ｋｇ単位） 記号の説明 ■２０６２０ ◇アンパ ライト凝集物 Δ　Ｒ１７３４ ／・り−ラ（ｈＸＥ　−２６８ＰＴ＋しｚ＋−ｉ　゛／
＠％ピー　Ｍしｙ　１ＦＩＧＵＲＥ　１１ ア／）ぐ ライトＸＥ ２６８Ｐ位ｊ月旨粉末

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ａ）スチラミン凝集物の直接圧縮された内部コ
   アであって、上記の凝集物は０．４５〜０．５ｇ／ｍｌ
   のタップド嵩密度及び８〜１４％の含水率を有し、比較
   的少ない大きな平滑もしくは平らな表面を有する多数の
   小さな不規則な形状のぎざぎざの端部の粒子から形成さ
   れ、上記の凝集物は直接圧縮されると１８〜２６ ＳＣＵの硬度を有する内部コアを与える、スチラミン凝
   集物の直接圧縮された内部コア、及び （ｂ）約６０〜９５重量％のステアリン酸及び約５〜４
   ０重量％のポリエチレングリコールを含む外部の無溶剤
   被覆物 を含むことを特徴とする、コレスチラミン錠剤。
2. （２）コレスチラミン凝集物が、 （ａ）湿ったコレスチラミンビードレットをハンマーミ
   ル微粉砕機に通してビードを粉砕し、 （ｂ）粉砕されたビードを８〜１４重量％の水分水準ま
   で４８℃〜５８℃で乾燥し、ついで （ｃ）乾燥物質を分粒してコレスチラミン凝集物を得る ことを含む方法により得られる、請求項１記載の錠剤。
3. （３）コレスチラミンビードレットが一般に球形であり
   、少数のビードレットが第７図に示されるような部分崩
   壊された表面を有する、請求項２記載の錠剤。
4. （４）コレスチラミン凝集物の含水率が８〜１４％であ
   る、請求項１記載の錠剤。
5. （５）コレスチラミン凝集物の含水率が１２〜１３％で
   ある、請求項１記載の錠剤。
6. （６）外部の無溶剤被覆物が８０〜９５重量％のステア
   リン酸及び５〜２０重量％のポリエチレングリコールを
   含む、請求項１記載の錠剤。
7. （７）外部の無溶剤被覆物が約１０〜２０重量％の部分
   水素化植物油を含む、請求項１記載の錠剤。
8. （８）外部の無溶剤被覆物が約８０重量％のステアリン
   酸、約１５重量％の部分水素化大豆油、及び約５重量％
   のポリエチレングリコールを含む、請求項１記載の錠剤
   。