PT93452B

PT93452B - Processo para a preparacao de uma pastilha de colestiramina

Info

Publication number: PT93452B
Application number: PT93452A
Authority: PT
Inventors: Robert J Bequette; Bruce A Bonenberger; Claude E Gallian; John R Reckelhff
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1989-03-16
Filing date: 1990-03-15
Publication date: 1996-12-31
Also published as: AU617601B2; HUT54489A; EP0387885B1; ZA902001B; KR900013946A; DE69022452T2; CY1899A; IE70591B1; AU5136790A; RO106953B1; HU901429D0; DK0387885T3; US4956182A; ZW1890A1; DE69022452D1; NO901183D0; NZ232864A; AR246012A1; IL93720A0; EG19669A

Description

BRISTOL-MYEFS SÇUIEB COMPANY

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO EE UMA PASTILHA.

DE COLESTIRAMINA

Antecedentes ds Invenção;

O po de resina de colestiramina, que é o cloreto de ums resina permutador? sniónica básica, é um agente de abaixamento do colesterol utilizado para administração oral. Embora a colestiramir.a seja muito hidrófila, e insolúvel em água e não e absorvida pelo tracto digestivo. A colestirsmina é vendida por

Bristol-Myers Company como um pó sob ε marca comercial QUESTRAN. 0 pó não é tomado na sua forma seca mas sempre misturado com água ou outros fluídos antes da ingestão. A dose re comendada, para adulto, é 4 gramas de resina colestirsmina de uma a seis vezes, por dis. A QUESTRAN existe disponível como um pó em bolsas de 9 gramas, sendo 4 g de resina colestiramina relativamente anidra. Os 5 ê- restantes incluem outros aditivos tais como sacarose, agentes aromatizantes e outros ingredientes para tornar o pó mais agradável ao paladar.

Obviamente, é francamente desejável que ε resina de colestiramina se possa por na forma de cocpriíridos eliminando sssim tanto a necessidade de misturar o pó na água antes da ingestão como a adição de produtos para tornar o produto agradável ao paladar. É ainca mais desejável que a resina de colesti ramina se possa tornar dírectamente compressível num comprimido uma vez que a compressão directa é, de longe, o método mais

adequado para fazer comprimidos, quando comparado coe os métodos de granulação a húmico e a seco. Contudo, apenas um número mui to limitado àe substâncias farmacêuticas possuem resistência coesiva e capacidade de fluir suficientes para permitir a compressão directa sem granulação prévia. De facto, estimou-se que apenas cerca de 20 por cento de todos os materiais utilizados para fazer pastilhas no campo farmacêutico , se podem comprimir directamente. Para utilizar este método numa maior exten são, muitos materiais são modificados quer por tratamento do material de alguma forma especial, durante as primeiras fases de preparação, quer por adição de um veículo de compressão directo que se misture com o ingrediente activo e forme uma mistura fluí da e facilmente compressível. ]?, evidentemente desejável conseguir-se a compressão directa de uma composição sem a adição de veículos de compressão directa. Assim, é desejável conseguir-se a compressão directa da resina de colestiramina num comprimido, de preferência sem o auxílido de veículos de compressão directa.

Mesmo quando a colestiramina se comprime, com sucesso, directamente num comprimido, há um problema adicional que tem ainda de ser resolvido. A colestiramina é extremamente higros copica, o que torna os comprimidos de colestiramina muito difíceis de engolir. Um comprimido de colestiramina colocado na bo ca aumenta rapidamerte de tamanho por absorção rápida de húmida, de disponível. Uma boca muito seca leva a que o comprimido adi ra à língua, e assim nao possa ser confortavelmente engolido. Assim, é desejável revestir o comprimido de forma a torná-lo fácil de engolir.

Contudo as tentativas para revestir comprimidos de coles tiramina encontra dificuldades devido aos revestimentos inclui rem normalmente agua ou um dissolvente orgânico. E impossível revestir comprimidos de colestiramina com um revestimento s ba se de água porque os comprimidos higroscópicos’aumentam de tamanho durante o processo de revestimento. Embora não seja dificil revestir a colestiramina com um revestimento à base de dissolvente, a colestiramina tem uma afinidade para o dissolvente, o qual é retido mesmo depois dos processos de secagem. Isto é, a resina de colestiramina retem o dissolvente na própria matriz- do comprimido a níveis considerados geralmente ina ceitáveis. Tais dissolventes incluem muitas vezes um álcool (por exemplo etanol) e cloreto de metileno. Embora o álcool retido possa ser aceitável, o cloreto de metileno retido não o é. Assim, torna-se necessário um revestimento que não seja à base de água nem de dissolvente, e que proporcione à colestira mina ou a outros comprimidos farmacêuticos a capacidade de se poderem engolir.

A patente de Invenção norte-americana N2 3·3θ3·237 de Tuerck descreve um revestimento isento de dissolvente aplicado no estado de fusão a uma temperatura compreendida entre 60 e 130°C. Tuerck descreve uma composição para revestimento constituída por 60 3 90 % em peso de polietilenoglicol (PEG) com um peso molecular médio compreendido entre 1000 e 9000, e com 10 a 40 % em peso de uma ou mais resinas e gomas sintéticas ou naturais que são misciveis numa solução de PEG a tempera, turas compreendidas entre 4-5 e 200°C. 0 método de aplicação des crito inclui o rolar dos comprimidos numa autoclave (pan”) de revestimento rotativo, pré-aquecimento e manutenção dos compri

ί mióos a uma temperatura compreendida entre 30 e 4O°C, aplicação contínua da composição fundida, a temperaturas compreendidas entre 60 e 130°C, sobre os comprimidos, até se obter a espessura de revestimento desejada, e então rolar/arrefecer os com primidos para solidificar o revestimento.

Uma segunda publicação, Tuerck e outros, Formula Modifications in a Solvent-Free Tablet Film Coat, J. Pharm Sei., Volume 62 (1973)> 153^-37, descreve os resultados de um estudo de rastreio de 17 materiais, incluindo ácido esteárico, utilizado para modificar uma composição básica fundida a quente con tendo 10 % de goma laca e 90 % de PEG ou 20 % de goma laca e 80 % de PEG . Os materiais foram adicionados individualmente, às duas composições básicas fundidas a quente a um nível de 10 % da composição total. Não foram calculados quaisquer outros níveis. Aplicaram-se então as composições modificadas aos comprimidos utilizando o equipamento e processos descritos na patente de invenção de Tuerck. Dos aditivos avaliados, Tuerck e outros verificaram-se apenas o óleo de rícino, a manteiga de cacau e o miristato de isopropilo melhoravam as formu lações básicas.

polietilenoglicol tem um sabor ardente algo desagradável. Verificou-se também, que um teor elevado de polietilenoglicol nos revestimentos de comprimidos origina comprimidos com um aspecto rugoso ou uma textura com buracos. Além disso, o aumento do teor de polietilenoglicol para além de determinadas percentagens parece diminuir a durabilidade do revestimento como é evidenciado pelo estalar durante o manuseamento. Em gsral, não se utiliza o

P^G em revestimento de comprimidos,

em concentrações elevadas, devido ao sabor e odor rejeitáveis. Assim, é desejável formular o revestimento isento de dissolven te que elimine as desvantagens resultantes de teores elevados de polietilenoglicol.

Assim, e um objectivo desta invenção proporcionar um processo para a preparação de comprimidos de colestiramina com pressíveis directamente.

Outro objectivo da presente invenção e proporcionar par tículas aglomeradas de colestiramina que possam ser directamen te comprimidos num comprimido, não tendo essencialmente quaisquer excipientes ou aditivos.

Ê ainda outro objectivo desta invenção proporcionar um revestimento liso, isento de dissolvente que contenha pequenas quantidades de polietilenoglicol e que possa ser utilizado para revestir comprimidos, nomeadamente de colestiramina.

Sumário da Invenção:

Proporcionam-se partículas aglomeradas de colestirami na directamente compressíveis (aglomerados). Os aglomerados são feitos de numerosos fragmentos pequenos, de forma regular e arestas denteadas, com relativamente poucas superfícies lisas ou planas com um teor de humidade compreendido entre cerca de 8 % e cerca de 14 % em peso. Proporcionam-se também compri midos farmacêuticos que incluem predominantemente as partículas aglomeradas de colestiramina descritas antes, assim como um processo para a preparação dos aglomerados de colestiramina direta.mente compressíveis.

Proporciona-se também um revestimento isento de dissol6

vente, que contém entre cerca de 60 e cerca de 95 % em peso de ácido esteárico e entre cerca de 5 s cerca de 4-0 % em peso de polietilenoglicol. 0 revestimento isento de dissolvente pode utilizar-se para revestir comprimidos farmacêuticos, incluindo comprimidos de colestiramina preparados de acordo com esta invenção .

Descrição Resumida dos Desenhos

As Figuras 1 a 4 são gráficos que mostram a relação entre o teor de humidade, a força de compressão e a dureza média do comprimido, no caso de comprimidos de colestiramina pre parados de acordo com a presente invenção.

A Figura 5 e um gráfico que mostra a relação entre a força de compressão e a dureza média do comprimido, para comprimidos de colestiramina preparados a partir de aglomerados de colestiramina ( ZOÓ2O, de acordo com esta invenção), versus com primidos de colestiramina preparados a partir de partículas em pó de colestiramina (R173M não de acordo com esta invenção.

A Figura 6éum gráfico que mostra a relação entre a for ça de compressão e a dureza média do comprimido para comprimidos de colestiramina directamente comprimidos preparados a par tir de aglomerados de colestiramina Z0Ó20 e de aglomerados de AMBERLITS obtidos a partir de pérolas de DOWEX 1-X2 e de AMBERLITE XS-268P, respectivamente, de acordo com a presente in venção e partículas de resina em pó AMEERLITE XE-268P (RI73I+;.

A Figura 7 e uma fotomicrograf ia electrónica de varrimento de pérolas de colestiramina DOWEX 1-X2 que podem ser processadas de acordo com a presente invenção para se obter /ν Ζ (

V aglomerados de colestiramina (Figura 9) que podem ser directa?·.. mente comprimidos de acordo com a invenção.

A Figura 8 é uma fotomicrografia electrdnica de varrimento de pérolas de colestirsmina AKEERLITE ΧΞ-268Ρ que podem ser processsdas de acordo com a presente invenção para se obter aglomerados de colestiramina (Figura 10) que podem ser directamente comprimidos de acordo com a invenção.

A Figura 9 é uma fotomicrografia electrdnica de varrimento de aglomerados de colestiramina preparados a partir de pérolas de resina de colestiramina DOWEX 1-X2 que podem ser directamente comprimidos num comprimido de acordo com a presen te invenção.

A Figura 10 é uma fotomicrografia electrdnica de varri mento de aglomerados de colestiramina preparados a partir de pérolas de resina AMBERLITE XE-26ÔP que podem ser directamente comprimidos num comprimido de acordo com a presente invenção.

A Figura 11 é uma fotomicrografia electrdnica de varrimen to de partículas de resina em pd de colestiramina AMBERLITE XE-268P, aqui designada que nâo podem ser directamente comprimidas.

Descrição Pormenorizada da Invenção

Como atrás higmscdpicc , .elo brana mucosa da bo do com a presente co 1 e s t i ra min* , d e mento descrito ?c'· discutido, a colestiramina é extrer.an.erte que deve ser protegida do contacto com a mem ca. Assim, os comprimidos preparados de acor invenção inclue.:. um núcleo de comprimido de compressão directa, encapsulado num revesticnte. 0 revestimento isento ^d® dissolvente f

permite obter um comprimido fácil de engolir.

1. Núcleo_de_Comgrimido_de_Colestiramina de_Compressão Directa

Descobriu-se que as partículas aglomeradas de colestiramina de uma dada forma e com um certo teor de água são directa mente compressíveis em comprimidos farmacêuticos que têm valores de dureza aceitáveis. Em particular, descobriu-se que as partículas de colestiramina são directamente compressíveis quan do constituídas por partículas aglomeradas feitas de numerosos fragmentos pequenos, de forma irregular e arestas denteadas, com poucas ou nenhumas superfícies lisas ou planas e com um teor de humidade compreendido entre cerca de 8 e 14 % em peso. A densidade a granel das partículas aglomeradas está compreendida entre cerca de 0,35 e 0,37 g/ml quando livres, tal como determinado com o aparelho Sargent-Welch Volumeter e entre cerca de 0,45 e 0,5 g/ml depois de batidas, tal como determinado com um Tap-Pak Volumeter.

Um processo que se pode utilizar para preparar as partículas de colestiramina descritas antes é a descrita a seguir. Moem-se a húmido num moinho de martelos pérolas de colestirami na húmidas (aproximadamente 70 % de água). A matéria-prima de pérolas de colestiramina particularmente preferida pode obter-se na Dow Chemical Company sob a marca comercial DOWEX 1-X2 Resin (aqui pérolas de DOWEX. Tal como se vê na fotomicrografia da Figura 7 (300 x), estas pérolas são, em geral, de forma esférica, apresentando algumas pérolas uma superfície can colapso parcial. Podem utilizar-se pérolas de colestiramina AMBERLITE XE-268P (aqui pé rolas de AMBERLITS) fornecidas por Rohm and Haas Mozzanica, Italia, mas as partículas de colestiraraina preparadas a partir delas de acordo coe o presente processo necessitam de forças de compressão apreciavelmente maiores para se ooter comprimidos duráveis. Tal como se vê na fotomicrograf ia da Figura 8 (300 x), as pérolas de AMBERLITR são tambe'm, ger.-lmente, de forma esférica, mas distinguem-se das pérolas de DOWSá (Figura 7) pelo facto de as pérolas AMBERLITS serem fracturadas originando pérolas aproximadamente semi-esféricas com superfícies relativamente grandes, lisas e planas na área da fractura enquanto as pérolas de DOWEX não têm fracturas visíveis havendo poucas bolas com superfícies com colapso parcial. As pérolas passam através de um micro-pulverizador do tipo 2-DH ou do tipo 1SH da Pulverizing Machinery , Summit, NJ . 0 moinho é equipado com um crivo com aberturas de de polegada (0,64 cm) e seis aberturas de entrada na câmara de moagem. Os outros tipos de equipamentos de moagem convencionais sao adequados com adaptações apropriadas.

material de pérolas moído no moinho de martelos é então seco até ao teor de humidade desejado compreendido entre cerca de 8 % e cerca de 14 % em peso, de preferência entre cer ca de 9 % e cerca de 13 % em peso, e mais desejavelmente, entre cerca de 12 e 13 X, num leito fluidizado ou outro equipamento de secagem. Quando se seca 0 material moído num leito fluidizado tal como Aeromatic ou Procedyne Drier a temperatura de entrada deve, de preferência, estar compreendida entre 48 e 58°C e com maior preferência deve ser igual a 53°C.

Contudo é possível secar a temperaturas fora do intervalo pre10 .Μ ferido. ?or exemplo, pocem utilizar-se temperaturas superiores a 53°C no início do ciclo de secagem, mas devem diminuir-se até um intervalo compreendido entre +8 e 5S°C quando o teor de humidade do material se aproxima de 3 a 14- %. Uma deficiência na redução da temperatura origina a decomposição da resina com formação de trimetilamina. Podem utilizar-se tempe raturas inferiores a 48°C mas tem que se prolongar o tempo de secagem e não são assim economicamente exequíveis. Durante a secagem, o material moído tem tendência para formar amontoados e é agregado no tamanho desejado de partículas aglomeradas de colestiramina por utilização de um Fitzmill Modelo D equipado com uma placa K² 000, martelos de impacto e regulado para velocidade elevada. Podem também utilizar-se outros moínhos con vencionais para ajustar o tamanho das partículas.

A secagem é crítica para proporcionar comprimidos de durabilidade adequada. Por exemplo, como se vê na Figura 1, quando o material moído atra's descrito tem um teor de humidade de cerca de 9 uma compressão de 3000 kg origina um comprimi do com uma dureza de cerca de 5 unidades Strong Cobb (SOU). Se se aumenta o teor de humidade até cerca de 12,5 %, a mesma compressão origina um comprimido com uma dureza de cerca de 14 SCU. 0 aumento da pressão para 4000 a 6000 kg proporciona comprimidos com uma dureza de cerca de 13 a 22 SCU, a qual esta dentro da gama de 13 a 26 SCU desejada para a produção em grande escala.

aumento do teor ce humidade acima ce cerca de 12,5 % procuz pouca ou nenhuma diferença aprecia'vel na dureza para forças de compressão de 6000 kg e superiores. Teores de humidade de cer ca de 14 % podem originar problemas de lubrificação durante a compressão .

Convenientemente, as partículas ce colestiramina que se tinha secado até teores de humidade inferiores às gamas preferidas, podem ser simplesmente re-humedecidas para as gamas preferenciais para se obter uma compressibilidade semelhan te à das partículas que não foram secas em excesso, tal como se vê nas Figuras 2 e 4·.

A adição de um agente lubrificante tal como um esteara, to de magnésio é útil para facilitar a expulsão dos comprimidos dos moldes (dies) depois da compressão e para evitar a aderência dos comprimidos às superfícies do punção. Uma quantidade de cerca de 0,3 % em peso proporcionou resultados aceitáveis, enquanto quantidades superiores tendem a proporcionar valores de dureza menores.

Opcionalmente, podem adicionar-se outros diluentes às partículas de colestiramina directamente compressíveis. Contudo, tais diluentes não são necessários porque uma mistura para núcleos de comprimidos de colestiramina com os teores de humi dade descritos antes é suficientemente compressível para propor cionar núcleos de comprimidos aceitáveis. Além disso, a presença de outros diluentes pode ter um efeito prejudicial na du reza, desintegração e/ou estabilidade. Os outros diluentes in cluem um amido de milho pregelatinizado , lactose monohidrataria, celulose microcristalina , fosfato de cálcio, amido de milho não-gelatinizado.e dextrose. A formulação para núcleos de de comprimidos pode também conter agentes de desagregação, que são substâncias que facilitam a desagregação da pastilha na presença de agua ou fluídos biologicos, e assi® acelera a li12

bertsção dos ingredientes activos. A mistura para núcleos de comprimidos pode conter também agentes deslizantes, que são com postos utilizados para melhorar a fluidez da mistura para núcleos de comprimidos e minimizar a variação de peso dos compri midos. Tais ingredientes adicionais são facilmente evidentes para os especialistas e a determinação dos níveis óptimos de tais ingredientes faz parte dos conhecimentos das pessoas que utilizam a experimentação de rotina.

Como se descreveu antes o processo para a preparação de aglomerados de colestiramina a partir de pérolas de colestirami na, em que os referidos aglomerados podem ser directamente comprimidos em comprimidos, compreende;

(a) A passagem das pérolas húmidas através de um micropulverizador de moinho de martelos para moer as pero las ;

(b) A secagem das pérolas moídas a 48^ο0 e 5Ô°C até um nível de humidade de 8 a 14 / em peso:

(c) A agregação do material seco para proporcionar aglomerados de colestiramina que podem ser directamen te comprimidos em comprimidos, sendo os aglomerados de forma irregular e de arestas denteadas com relati vamente poucas superfícies planas.

Os aglomerados de colestiramina, em conjunto com quais, quer ingredientes adicionais, são misturados e transformados em comprimidos utilizando meios convencionais de fazer comprimidos, os quais são facilmente evidentes para os especialistas na matéria.

II.

Revestimento Isento de Dissolvente

Como se referiu antes a colestiramina é higroscopica e tem por isso de ser revestida para poder ser engolida. Infelizmente não se podem utilizar as técnicas convencionais de revestimento (dissolventes equosós a orgânicos) para reves. tir a colestiramina porque as resinas tem uma elevada afinida. de para os dissolventes. Assim, descobriu-se um novo revesti mento que se pode aplicar fundido a quente e que, depois de arrefecer, proporciona um revestimento semelhante a cera que facilita o engolir por um ligeiro atrazo na desagregação do ccmprimido. 0 revestimento tem um ponto de f_usão compreendido entre cerca de 55 e 60°C.

novo revestimento é constituído por cerca de 60 % a 95 % em peso de ácido esteárico e por cerca de 5θ a 4-0 % em pe so de polietilenoglicol, o qual proporciona miscibilidade em água. De preferência, o revestimento é constituído por 80 a 95 % em peso de ácido esteárico e por 5 a 20 % em peso de poli etilenoglicol. Opcionalmente, o revestimento pode também conter cerca de 10 a 20 % em peso de oleo vegetal parcialmente hidrogenado, tal como o de soja ou de semente de algodão, etc.,

A adição do último ingrediente proporciona um comprimido reve^ tido possuindo formas e arestas melhor definidas. Um oleo de soja parcialmente hidrogenado adequado está disponível na Durkee Foods sob a marca comercial DURKZ3 17. Um revestimen to particularmente bom é constituído por cerca de 80 % de áci do esteárico, cerca de 15 % de oleo de soja parcialmente hidrogenado e cerca de 5 % de polietilenoglicol.

revestimento pode naturalmente, conter outros aditivos tais como corantes, aromatizantes e agentes de processa mento. Tais aditivos sao facilmente evidentes para os especialistas na matéria.

processo geral para aplicação do revestimento está descrito por Tuerck na patente de invenção norte-americana N^a 3.3θ3·237, incorporada aqui como referência, e consiste na fusão e mistura dos ingredientes de revestimento, pré—aqueci mento dos comprimidos e aplicação do revestimento fundido uti lizanco um aparelho de atomização (spray) ate se aplicar re vestimento suficiente para proporcionar o tempo desejado de desagregação do comprimido. Geralmente, um revestimento de cerca de 50 a 150 por grama de comprimido é satisfatório, sendo preferencial um peso médio de revestimento compreendido entre Ô0 e 100 mg. 0 equipamento básico para este processo in clui uma autoclave (pan) de revestimento (de preferência com chicanas) com uma fonte para o ar de processo aquecido, um apa relho aquecido para fusão e bombagem/recirculsção dos materiais de revestimento, e o sistema de atomização utilizando ar de ato mização aquecido para aplicar os materiais de revestimento.

Os Exemplos 1 e 2 ilustram o efeito acentuado do teor de humidade na compressibilidade dos aglomerados de colestiramina de acordo com a presente invenção.

Exemplo 1

Efeito de Humidade nos Comprimidos Preparados a Partir de Aglomerados de Colet iramina Obtidos por Moagem Húmi da de Pérolas de DQWEX li

Sfectuou-se uma experiência para determinar a influen cia do teor de humicsde nas características de compressão dos aglomerados de colestiramina de acordo com esta invenção. Preparou-se colestiramina moíca, seca a partir de pérolas de DOWSà como se descreveu antes. 0 teor de humidade era de 8,5; como determinado pela perda na secagem (ló horas, 70°C, forno sob vazio). Manteve-se uma porção do material como tal. Alterou-se o teor de humidade das outras porções para se obter os teores de humidade alvo de aproximadamente 5,C a, 7,5 a,

12,0% ou 15 Isto efectuou-se por secagem do material num forno de ar forçado (22 horas a 53°C e depois 8 horas a ó5°C) ou por secagem num forno sob vazio a 70°C durante 5,5 horas ou por adição de quantidades calculadas de égua. Quando se adicionou agua, misturou-se o material durante 5 minutos num misturador Lodige de 19 litros (0,67 cuft)a 210 rpm com os cutelos desligados. Peneirou-se então o material humedecido, ma nualmente, através de um crivo de malha 30 e misturou-se duran te mais 5 minutos. Além disso, levou-se o teor de humidade do material seco sob vazio até ao teor de humidade original por adição de uma quantidade calculada de agua e mistura como se descreveu antes. Mantiveram-se todas as amostras num recicien te de vidro fechado durante pelo menos 24- horas antes da utili zação.

Prepararam-se misturas para comprimidos por mistura de uma mistura comum de excipientes inactivos com cada porção ce colestiramina no misturador Lodige , durante 5 minutos a 210 rpm com os cutelos desligedos» Comprimiram-se as misturas nu ma prensa para comprimidos com instrumentação \ Manestry D3E a lá /

utilizando instrumentos de cm (0,835 x 0,360). Regisutilizadas para fazer os com dos comprimidos obtidos com odeio HT-300).

diferentes forças de compressão moldar cápsulas ce 2,1 cm x 0,9 taram-se as forças de compressão primidos. Mediram-se as durezas um Pharmatest Hardness Tester (M

Resultados e Discussão

Os perfis de compressão, comparando a força de compressão com a dureza do comprimido obtido para cada mistura para comprimidos são ilustrados na Figura 1. Sstes resultados mostram claramente que o teor de humidade de colestiramina afecta a compressibilidade da mistura para comprimidos, isto é, quando o teor de humidade aumenta podem obter-se comprimidos mais duros e é necessário menor força de compressão para se obterem durezas de comprimido comparáveis. Este efeito diminui, contudo, quando o teor de humidade excede 12,6 % e não se notou qualquer diferença nítida entre misturas contendo colestiramina com teores de humidade de 12,6 /í e 1*+,1 %.

Apenas ocorreram problemas na produção dos comprimidos quando a mistura de compressão continha colestiramina com o teor de humióace mais elevado (14,1 ..'). Ssta mistura levou a que os instrumentos de fazer comprimidos aderissem aos moldes (dies). Aumentou-se a concentração de estearato de magnésio para 7 ir.g por comprimido, o que eliminou a aderência do punção mas afectou desfavoravelmente a compressão. Os valores de dureza mais elevados atingíveis foram 10,5 SCU.

Quando o teor de humidade da porção mais seca de coles, tiramina (5,2 ç) foi restabelecido para aproximadamente o seu / ΙΖ

teor originei de humidade (9,9 ,0 , a mistura resultante tinha aproximadamente o mesmo perfil de compressão da mistura feita com colestiramina original. Este fenómeno é ilustrado na Figura 2 e indica que porções de colestiramina excessivamente secas podem tornar-se compressíveis por adição de quan tidades apropriadas de água. D©tectou-se odor de trimetilamina (TMA) na colestiramina excessivamente seca (5,2 /_·).

teor de TMA para o material de 5,2 % era de 41 ppm e de 17 PP» para o material original. Assim, a secagem em ex cesso da colestiramina origina concentrações mais elevadas de TMA .

Em conclusão, este exemplo ilustra como o teor de humidade de aglomerados de colestirsmina de acordo com a presen te invenção influencia as características de compressão dos comprimidos obtidos deste modo. As características de compressão de misturas para comprimidos melhoram quando se aumen ta o teor de humidade ate cerca de 12,6 Estes lotes exces. sivamente secos de colestiramina podem ser recuperados, em termos de compressibilidade, mediante adição de quantidades apropriadas de ãgua.

Exemplo 2

Efeito na Dureza do Comprimido da Adiçao de Humidade a

Aglomerados de Colestiramina Excessivamente Secos

Obtidos por Moa gem Húmid a de Pérolas de DOWEX

Repetiu-se o Exemplo 1 utilizando um lote diferente de pérolas de DOWEX para determinar a reprodutibilidade dos resultados. 0 teor de humidade era de 9,1 % como determinado pelas perdas na secagem (16 horas, 70°C, forno sob vazio).

Uma porção do material manteve-se como tal. Alterou-se o teor de humidade das outras porções para se obterem os teores de humidade alvo de cerca de 5,0 %, 7,5 %, 12,0 % ou 15,0 %. Isto realizou-se por secagem do material num forno sob vazio a 70°C durante 2,5 horas ou 5,5 horas ou por adição de quantidades calculadas de água. Quando se adicionou água, misturou-se o material durante 5 minutos num misturador Lodige de 19 litros (0,67 cuft) a 210 rpm com o cutelo desligado. Peneirou-se então o material humedecido, manualmente, através de um crivo de malha 30 e misturou-se durante mais 5 minutos. Além disso, ajustou-se o teor de humidade do material seco sob vazio para aproximadamente o teor de humidade original por adição de uma quantidade calculada de água e misturando como se descreveu antes. Mantiveram-se todas as amostras num recipiente de vidro fechado durante, pelo menos, 24 horas antes da uti lização.

Prepararam-se as misturas para comprimidos por mistura de uma mistura comum de excipientes inactivos com cada porção de colestiramina no misturador Lodige, durante 5 minutos a 210 rpm com os cutelos desligados. Comprimiram-se as misturas numa prensa para comprimidos com instrumentação Manesty D3B, a diferentes forças de compressão utilizando instrumentos de moldar cápsulas de 2,1 cm x 0,9 cm (0,835 x x 0,360). Registaram-se as forças de compressão utilizadas para fazer os comprimidos. Mediram-se as durezas dos comprimi dos obtidos com um Pharmatest Hardness Tester (modelo HT-300).

Resultados e Discussão

Os perfis de compressão, comparando a força de compres, são com a dureza dos comprimidos octidos para cada mistura para comprimidos são ilustrados na Figura 3- Os perfis eram semelhantes aos do Exemplo 1 (Figura 1) e demonstram claramente que o teor de humidade da colestiramina afecta a comp res sitili. dade dos aglomerados ce colestiramina de acordo com a presente invenção, isto é, à medida que o teor de humidade aumenta podem produzir-se pastilhas mais duras e é necessário uma força de compressão menor para se obterem durezas de comprimido comparáveis. Este efeito diminui, contudo, quando o teor de humica. de èxçede 12,0 % e não se notou qualquer diferença nítida entre as misturas contendo colestiramina com teores de humidade de 12,0 % e 14,9 í.

Apenas ocorreram problemas na produção de comprimidos quando se comprimiu a mistura contendo colestiramina com o teor de humidade mais elevado (14,9 λ). Esta mistura levou a que os instrumentos de fazer comprimidos aderissem aos moldes (dies). Aumentou-se o teor de estearato de magnésio até 6 mg por comprimido, mas não se eliminou a aderência ao punção. Além disso, a compressão foi afectada desfavoravelmente pelo aumento do estearato de magnésio, isto é, o valor de dureza mais elevado atingível foi de 12,5 SCU. Os resultados do Exemplo 1 indicam que 7 mg Por comprimido eliminam a aderên cia ao punção mas afectam a compressão num grau mais elevado. Isto é, apenas se atinge uma dureza de 10,5 SCU.

Quando o teor de humidada da porção mais seca de coles tiramina (5,ç %) f_Oi restabelecido até aproximadamente o teor de humidade original (3,8 %), a mistura resultante tinha aproximadamente o mesmo perfil de compressão da mistura feita com a colestiramina original. Os perfis sao ilustrados na Figura 4e estão de acordo com o Exemplo 1 (Figura 2), o que indica que os lotes de colestiramina excessivamente secos se podem tornar compressíveis por adiçao de quantidades apropriadas de água. Detectou-se ds novo o odor de TFA na colestiramina excessivamente acuecid? (5,8 %).. o teor de TFA para o material de >,8/ foi de 4-8 ppm e de 10 ppm para o material original. Assim, tal como se descreveu no Exemplo 1, a secagem excessiva de colestiramina origina concentrações mais elevadas de TKA .

Em conclusão, o Exemplo 2 ilustra que o teor de humidade das partículas de colestiramina moídas secas, de acordo com a presente invenção, influencia as caracteristicas de compressão dos comprimidos obtidos deste modo. As caracteristicas de compressão das misturas para comprimidos melhoram quando se au menta o teor de humidade ate 12,0 %. Os lotes de colestiramina excessivamente secos podem ser recuperados, em termos de com pressibilidade, mediante adição de quantidades apropriadas de a'gua . Os resultados destes estudos são compara'veis aos resultados do Exemplo 1.

Os Exemplos 3, 4 e 5 mostram que os aglomerados ce colestiramina, de acordo com esta invenção, são directamente compressíveis e que as partículas de colestiramina que não estão de acordo com a presente invenção não têm propriedades semelhan tes .

Nestes exemplos compararam-se as resinas em pó AFEZRLITE com aglomerados de colestir?min? obtidos de acordo com o

presente processo. Tal como se mostra no Quadro 1 adiante, o tamanho das partículas dos aglomerados de DOWEX (Z02620) , dos aglomerados de AMEERLITE e das resinas em po AMBERLITE (R173M são aproximadamente os mesmos

Quadro 1

Distribuição do Tamanho das Partículas (Alpine Sieve Aparelho)

Percentagem Retida

	Tamanho da Malha	Z0620	Aglomerados de AMBERLITE	R173¹*
	60	5	0	0
	80	2	6	0
	100	6	2	3
	200	37	36	30
	325	33	1+6	3^
l	Através 325	17	10	33

Contudo, ss fotomicrografias electrdnicas de varrimen to (250 x) (Figuras 9, 10 e 11) dos aglomerados e das resinas em po R173¹* tiradas com uma ampliação de 250 x mostram diferenças significativas no aspecto das partículas. Tal como é ilustrado pela Figura 9, o tamanho total das parti ml a g de Z06 20 é semelhante ou ligeiramente maior do que o dos aglomerados ce AMBERLITE ou das resinas em po R173¹⁺· A Figura 10 mostra que os aglomerados de AMBERLITE são constituídos por pequenas partículas ligadas a uma partícula-núcleo maior. Como se vê na Figura 11, o pd de R173^!+ teo uma predominância de portícd las individuais grandes com cuito pouco material aglomerado.

As fotomicrografiss mostram também diferenças r.a forma. As partículas de ZOÓ2O (i igara ;) sao de forma irregular, assim, como ss partículas dos outros dois pds. Contudo, ^rz rartícu las de ZCÚLJ têm aressas der.ts-'d?s s têm relativamente poucas superfícies grandes lisas/planss. As partículas de AMBERLITE (Figura 10) são mais semelhantes aos aglomerados de Z0Ó20 do que a resina em pd R173^j mas nota-se que algumas partículas têm superfícies lisas/planas. 0 po' de R173^ (Figura 11) é constituído predominantemente, por partículas com superfícies relativamente largas, lisas/planas. £ assim evidente que as partículas adequadas para a compressão directa devem ser cons, tituídas por aglomerados formados por partículas muito pequenas, de forma irregular e de arestas denteadas. Estas partículas são mais coesivas e têm assim tendência para aglomerarem e para se ligarem facilmente durante a compressão, para produzirem comprimidos duráveis para baixas formas de compres são .

Determinou-se a densidade a granel dos aglomerados de DOWEX e de AMBERLITE e da resina em pd AMBERLITE com o objectivo de comparação. Os resultados típicos do Quadro 2 adiante mostram que a Z0Ó20 é a menos densa, seguida dos aglomera dos de AMBERLITE e, finalmente, do pd de R1734 que tem a densidade mais elevada (batida).

Qua2 3

Quadro 2

Densidade a Granel

Densidade (g/ml) . . _T . * τ-. · j ** ?o Livre Batida

Z0Ó20	0,363	0,478
Aglomerados de AMBERLITE	0,370	0,4ó5
RI 734	0,382	0,525

* Sargent Welch Volumeter x* Tap-Pak Volumeter

Assim, os aglomerados de colestiramina adequados para compre^ são directa têm uma densidade a granel, quando livres, compre endida entre 0,35 ® 0,37 g/ml β uma densidade a granel depois de batidos compreendida entre 0,45 e 0,5 g/ml com uma densidade a granel,depois de batidos, preferencial compreendi da entre 0,4? e 0,49 g/ml.

Exemplo 3

Comparação da compressibilidade da Resina em Pó

AMBERLITE R1734 com os Aglomerados de Colestiramina

Desta Invenção

Utilizaram-se dois lotes diferentes de resina em po AMEERLITS R1734 para preparar duas porções de 1 g de comprimi dos de colestiramina. 0 primeiro lote continha cerca de 9,2 / em peso de humidade e o segundo lote continha cerca de 8,4 % em peso de humidade. Os valores de dureza mais elevados que se atingiram para as porções de comprimidos foram 7,0 SCU e

7.5 SCU, e os comprimidos produzidos não foram duráveis, uma vez que falharam no ensaio de friabilidade de 100 gotas. Pelo contrário, quando se utilizarem partículas de acordo com esta invenção em composições aproximadamente idênticas, obte ve-se uma dureza de comprimido de 21 SCU. Os comprimidos com primidos dentro da gama de processo de 18 SCU a 26 SCU passa ram no ensaio de friabilidade.

Utilizou-se um outro lote de resina em pó AMBERLITE R1734 com um teor de humidade médio de 9,0 %, em peso de água numa tentativa sem sucesso de fabricar núcleos de comprimidos de colestiramina de 1 g. 0 valor mais elevado da dureza de comprimido que se atingiu para a força de compressão de cerca de 7 a 9 quilogramas foi apenas de 10 SCU e os comprimidos não eram duráveis. Pelo contrário, produziram-se, com sucesso, várias porções de núcleos de comprimidos com aglomerados de colestiramina, de acordo com a presente inven ção, com teores de humidade compreendidos entre 7,6 % e

10.5 % em peso. Os comprimidos foram comprimidos até 22 SCU (considerada a dureza óptima) e eram suficientemente duráveis para passar no ensaio de friabilidade e para resistirem a um processo de revestimento.

Este estudo demonstra que a selecção de aglomerados de colestiramina de acordo com a presente invenção é crítica para proporcionar comprimidos obtidos por compressão directa, de dureza adequada.

fl\

Exemplo )+

Comparação da Compressibilidade do Efeito da humidade nos comprimidos preparados a partir de Resina em pó

AKBERLITE R173^ θ a partir de Partículas de

Colestiramir.a cesta Invenção

Efectuou-se uma experiência para comparar as proprieda des de compressão de pastilhas preparadas a partir de aglomera dos de colestiramina da presente invenção com 12,5 % em peso de humidade, com t-rês lotes de resina em pó AKBERLITE RI73I+ com 10 %, 12,5 % θ 15 % em peso de humidade. Os resultados apresentam-se na Figura 5·

Este estudo demonstra que as características de compres, são da resina em pd AKBERLITE R173^!+ são inaceitáveis relativa, mente ao teor de humidade. 0 valor mais elevado de dureza do comprimido que se pode atingir, de 12 a 13 SCU, obteve-se apenas por utilização de uma força de compressão excessiva. Pelo contrário, os comprimidos obtidos por compressão directa de aglomerados de colestiramina (aqui designados DOWEX Z0Ó20) resultante de pérolas de DOWEá, de acordo com a presente invenção, cumpriam facilmente os critérios de compressão de lfi a 26 SCU e, de facto, puderam comprimir-se até valores de dureza superiores a 18 SCU sem uma força de compressão excessiva.

Exem f 26

Exemplo 5

Comparação da Compressibildade de Aglomerados de Colestlramina Obtidos de Pérolas de DOWEX e AMEERLITE de acordo com esta Invenção e de Resina em Po'

AMEERLITE R1734

Efectuou-se uma experiência pera comparar as propriedades de compressão de aglomerados de colestiramina deste inven ção com as de resina em pó AMEERLITE (R1734). Os aglomerados de colestiramina e a resina em pó AMBERLITE R1734 tinham um teor de humidade compreendido entre 9 e 10 ;í.

Para o fabrico em grande escala, os comprimidos têm que ter valores médios de dureza compreendido entre ló e 26 SCU, de preferência, entre 20 e 24 SCU e mais preferencialmente entre 22 e 23 SCU para resistirem ao manuseamento durante o revestimento e o acondicionamento.

A Figura 6 apresenta os resultados do estuco e é eviden te que na gama de dureza aceita'vel apenas os aglomerados de DOWEX (20620) e os aglomerados de AMEERLITE obtidos de acordo com o presente processo podem ser directamente comprimidos para proporcionarem comprimidos com a dureza desejada. A Figura 6 demonstra também que as pérolas de DOWEX são preferenciais relatívamente às pérolas de AMEERLITE, como matéria-prima , uma vez que se obtêm comprimidos mais duros com partículas DOWEX.

Este estudo comparativo mostra que os comprimidos obti dos por compressão directa de resina em ?o AMEERLITE R1734

Ζ * são nitidamente inferiores relativamente à dureza e durabilidade do comprimido em comparaçao com os comprimidos obtidos a partir de aglomerados de colestiramina da presente invenção.

Exemplo 6

Preparação de Comprimidos de 1,0 g de Colestiramina Revestidos por compressão Directa

Prepararam-se comprimidos por compressão de uma mistura de colestiramina (99,7 ® estearato de magnésio (0,3 em comprimidos moldados em cápsulas de 0,9 ^x 2,1 cm (0,300 x 0,535), pesando, aproximadamente, 1120 mg cada uma.

Preparou-se a composição de revestimento fundida, cons tituída por ácido esteárico (50 %), dleo de soja parcialmente hidrogenado (15 a) e 5 7- de polietilenoglicol 3350 (peso mole cular compreendido entre 3θ15 ® 3685), por mistura dos componentes num recipiente e aquecimento a uma temperatura compreendida entre 90 e 100°C, com agitação, para formar uma mistura fundida uniforme.

Colocaram-se aproximadamente 6000 comprimidos (ó,7kg) numa autoclave (pan) Acela-Cota de 60 cm e aqueceram-se a uma temperatura compreendida entre 4-0 e 4-5°C, por introdução de ar aquecido na autoclave. Fizeram-se rolar as pastilhas na autoclave (rotação a 10 rpm), e continuando a introduzir ar aquecido na autoclave, revestiram-se com o material de revesti mento fundida. 0 aparelho utilizado para aplicar o revestimen to as pastilhas é constituído por um sistema de Bomba/linha de / 2ο transferência aquecido ligado a um sistema de atomização (Spray) pneumático de quatro bocais. Forneceu-se ar aqueci do a 110 - 120°C ao sistema de atomização para aquecer os bocais e atomizar o.material de revestimento funcido. Prossegue-se a aplicação do revestimento até se obter um revestimen to pesando cerca de I30 mg por comprimido. Esta aplicação ne cessita de 4-0 a 4-5 minutos para se completar. Deixou-se então que os comprimidos revestidos rolassem e arrefecessem du rante cerca de 10 minutos.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparaçao de uma pastilha de colestiramina, caracterizado pelo facto de se incorporar:

a) um núcleo interno comprimido directamente de aglomerados de colestiramina, tendo os referidos aglomerados uma massa específica a granel, depois de espremida, de 0,45 a 0,5 g/ml e um teor de humidade compreendido entre 8 e 14% e formado a partir de muitas partículas pequenas de arestas denteadas e de forma irregular com relativamente poucas superfícies grandes lisas ou planas em que os referidos aglomerados, quando directamente comprimidos, proporcionam um núcleo interno possuindo uma dureza compreendida entre 18 e 26 SCU; e

b) um revestimento exterior isento de dissolvente contendo entre

-30cerca de 60 e 95% em peso de ãcido esteárico e entre cerca de 5 e 40% em peso de polietileno-glicol.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os aglomerados de colestiramina serem obtidos por um processo que compreende:

a) fazer passar pérolas de colestiramina húmidas através de ura micropulverizador de moinho de martelos para triturar as pérolas;

b) secar as pérolas trituradas a uma temperatur,a compreendida entre 48°C e 58°C até um nível de humidade compreendido entre 8 e 14% em peso; e

c) agregar o material seco para proporcionar os aglomerados de colestiramina.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de as pérolas de colestiramina serem geralmente de for ma esférica, possuindo algumas pérolas uma superfície parcialmente deformada.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o teor de humidade dos aglomerados de colestiramina estar compreendido entre 8 e 14%.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o teor de humidade dos aglomerados de colestiramina

X* estar compreendido entre 12 e 13%.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o revestimento exterior isento de dissolvente conter cerca de 80 a 95% em peso de ácido esteárico e entre 5 e 20% em peso de polietileno-glicol.

)
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o revestimento exterior isento de dissolvente conter entre cerca de 10 e 20% em peso de óleo vegetal parcialmente hidrogenado.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o revestimento exterior isento de dissolvente conter cerca de 80% em peso de ácido esteárico, cerca de 15% em peso de óleo de soja parcialmente hidrogenado e cerca de 5% em peso de polietileno-glicol.